JP4616839B2 - ヒドロキシアルキル置換ピリド−7−ピリミジン−7−オン類 - Google Patents
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Description
X1は、O、C=O又はS(O)n(ここで、nは0、1又は2である)であり;
Ar1は、アリール又はヘテロアリールであり;
R1は、アルコキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシシクロアルキルであり;そして
R2は、ヒドロキシアルキル、オキソアルキル又はヒドロキシシクロアルキルである]
の化合物を提供する。
R1が(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルであり、そしてR2が(R)−2−ヒドロキシプロピルであるか;
R1が(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルであり、そしてR2が(S)−2−ヒドロキシプロピルであるか;
R1が(S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルであり、そしてR2が(R)−2−ヒドロキシプロピルであるか;又は
R1が(S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルであり、そしてR2が(S)−2−ヒドロキシプロピルである、式Iの化合物を提供する。
mは0〜4であり;
各R3は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルキルであり;そして
R1及びR2は、ここで定義されたとおりである]
の化合物であり得る。
R1が(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルであり、そしてR2が(R)−2−ヒドロキシプロピルであるか;
R1が(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルであり、そしてR2が(S)−2−ヒドロキシプロピルであるか;
R1が(S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルであり、そしてR2が(R)−2−ヒドロキシプロピルであるか;又は
R1が(S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルであり、そしてR2が(S)−2−ヒドロキシプロピルである、式IIの化合物を提供する。
本発明のさらなる目的、利点及び新規の特性は、制限的なものではない以下の例示的な実施例を検討することにより、当業者に明らかになるであろう。
工程A:4−((S)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸エチルの調製
4−クロロ−2−メチルチオピリミジン−5−カルボン酸エチル(Aldrich、65g、280mmol)のTHF溶液500mLに、0℃で、トリエチルアミン(140mL 1000mmol)及び(S)−1−アミノ−2−プロパノール(21g、280mmol)を添加した。4時間攪拌した後,水(200mL)を添加し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、その残渣をジクロロメタンに溶解させ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、その濾液から揮発分を減圧下で蒸発させ、4−(S)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸エチル77gを、白色固体として得た。
水素化リチウムアルミニウム(5.7g、150mmol)を無水THF(500mL)中で5℃で攪拌し、4−((S)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸エチル(27g、100mmol)の無水THF溶液(450mL)を滴下した。その反応混合物を15分間攪拌し、次いで、水(18mL)を注意しながら滴下した。その反応物を30分間攪拌し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(15%、8.5mL)、続いて水(25.5mL)を滴下した。得られた懸濁液を、RTで17時間攪拌し、次いで濾過した。濾過残渣をイソプロパノール(2×100mL)で洗浄し、合わせた濾液と洗浄液から揮発分を減圧下で蒸発させ、4−((S)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−メタノール25.8gを得た。
4−((S)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−メタノール(26g、10mmol)及びジクロロメタン1Lを、攪拌しながら合わせ、二酸化マンガン(102g、1mol)により処理した。得られた懸濁液を24時間攪拌し、次いで、セライトで濾過した。濾過残渣をジクロロメタン(100mL)で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液から揮発分を減圧下で蒸発させ、4−((S)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルバルデヒド16.5gを、白色固体として得た。
工程A:6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンの調製
無水ジメチルホルムアミド(300mL)中の4−((S)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルバルデヒド(16.5g、73mmol)と(2,4−ジフルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(29.4g、145mmol)の混合物に、炭酸カリウム(30g、218mmol)を添加した。その反応混合物を60℃に加熱し、18時間後、反応混合物を冷却し、ジメチルホルムアミドを真空下で蒸留除去した。粗残渣を水(300mL)に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、真空下で濃縮し、粗物質41gを得て、それを1%メタノールを含むジクロロメタンで溶離させるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに供し、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(質量スペクトルM+1=274)30gを得た。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(29.7g、108mmol)のジクロロメタン(500mL)溶液に、5℃で、m−クロロ過安息香酸(55g、240mmol)を数回に分けて添加し、24時間攪拌した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、揮発分を蒸発させて、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メタンスルホニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(質量スペクトルM+1=412)24gを得た。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メタンスルホニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(400mg、1mmol)のTHF(5mL)溶液に、(S)−2−アミノ−1−プロパノール(0.38mL、5mmol)を添加し、RTで一夜攪拌した。真空下で濃縮し、2%メタノールを含むジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、そして塩酸塩に変換して、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−((S)−(+)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ)−8−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(質量スペクトルM+1=407、MP=175.1〜179.1℃)320mgを得た。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メタンスルホニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(400mg、1mmol)のTHF(5mL)溶液に、(R)−2−アミノ−1−プロパノール(0.38mL、5mmol)を添加し、RTで一夜攪拌した。真空下で濃縮し、2%メタノールを含むジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、塩酸塩に変換し、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ)−8−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(質量スペクトルM+1=407、MP=174.9〜178.1℃)370mgを得た。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メタンスルホニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(717mg、1.74mmol)のTHF(10mL)溶液に、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(1.55g、17.43mmol)を添加し、RTで一夜攪拌し、真空下で濃縮し、4%メタノールを含むジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、塩酸塩に変換した後、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ)−8−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン291mgを、白色固体として得た(質量スペクトルM+1=421、MP=187.4〜189.9℃)。
工程A:4−((R)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸エチルの調製
4−クロロ−2−メチルチオピリミジン−5−カルボン酸エチル(Aldrich、62.6g、269mmol)のTHF溶液1Lに、0℃で、トリエチルアミン(135mL 1000mmol)及び(R)−1−アミノ−2−プロパノール(30g、400mmol)を添加した。4時間攪拌した後、減圧下で揮発分を蒸発させ、4−(R)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸エチル66.6gを、白色固体として得た。
水素化リチウムアルミニウム(14g、368mmol)を、無水THF(500mL)中で5℃で攪拌し、4−(R)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸エチル(66.6g、246mmol)を含む無水THF(150mL)の溶液を滴下した。その反応混合物を15分間攪拌し、次いで、水(18mL)を注意しながら滴下した。その反応物を30分間攪拌し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(15%、8.5mL)、続いて水(25.5mL)を滴下した。得られた懸濁液をRTで17時間攪拌し、次いで濾過した。濾過残渣をイソプロパノール(2×100mL)で洗浄し、合わせた濾液と洗浄液から揮発分を減圧下で蒸発させ、4−(R)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−メタノール58.6gを得た。
4−(R)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−メタノール(58.6g、256mmol)及びジクロロメタン1Lを、攪拌しながら合わせ、二酸化マンガン(222g、2.560mol)により処理した。得られた懸濁液を24時間攪拌し、次いで、セライトで濾過した。濾過残渣をジクロロメタン(100mL)で洗浄し、合わせた濾液と洗浄液から揮発分を減圧下で蒸発させ、4−((R)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルバルデヒド34gを、白色固体として得た。
工程A:6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンの調製
無水ジメチルホルムアミド(300mL)中の4−((R)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルバルデヒド(17.7g、78mmol)と(2,4−ジフルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル(31.6g、156mmol)の混合物に、炭酸カリウム(30g、218mmol)を添加した。その反応混合物を60℃に加熱し、18時間後、反応混合物を冷却し、DMFを蒸留除去した。残渣を水(300mL)に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、真空下で濃縮し、粗物質29.5gを得て、それを1%メタノールを含むジクロロメタンで溶離させるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに供し、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン7−オン(質量スペクトルM+1=274)17.5gを得た。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(9.38g、24.7mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、5℃で、m−クロロ過安息香酸(12.5g、54mmol)を数回に分けて添加し、24時間攪拌した。その反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、揮発分を蒸発させ、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メタンスルホニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(質量スペクトルM+1=412)10.7gを得た。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メタンスルホニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(615mg、1.5mmol)のTHF(5mL)溶液に、(S)−2−アミノ−1−プロパノール(1.2mL、15mmol)を添加し、RTで一夜攪拌した。真空下で濃縮し、2%メタノールを含むジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、そして塩酸塩に変換して、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ)−8−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(質量スペクトルM+1=407、MP=186.0〜189.1℃)295mgを得た。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−2メタンスルホニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(400mg、1mmol)のTHF(5mL)溶液に、(R)−2−アミノ−1−プロパノール(0.38mL、5mmol)を添加し、RTで一夜攪拌した。真空下で濃縮し、2%メタノールを含むジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、そして塩酸塩に変換して、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ)−8−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(質量スペクトルM+1=407、MP=181.5〜184.4℃)350mgを得た。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メタンスルホニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(886mg、2.15mmol)と2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(5.15g、58mmol)の混合物を、窒素下で60℃に2時間加熱した。冷却し、2%メタノールを含むジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、塩酸塩に変換した後、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ)−8−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(質量スペクトルM+1=421、MP=182.0〜183.9℃)385mgを得た。
工程a:6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メタンスルホニル−8−(2−オキソプロピル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンの調製
塩化オキサリル(1.05mL、12mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、−60℃で、ジメチルスルホキシド(1.7mL、24mmol)及び6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メタンスルホニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(4.12g、10mmol)を添加した。この混合物にトリエチルアミン(7mL、50mmol)を添加し、一夜攪拌した。水(100mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ液を真空下で濃縮し、2%メタノールを含むジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、6−(2,4−フルオロフェノキシ)−2−メタンスルホニル−8−(2−オキソプロピル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(質量スペクトルM+1=410)1.0gを得た。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メタンスルホニル−8−(2−オキソプロピル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(412mg、1mmol)のTHF懸濁液に、RTで(S)−2−アミノ−1−プロパノール(0.39mL、5mmol)を添加し、一夜攪拌した。真空下で濃縮し、2%メタノールを含むジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、塩酸塩に変換した後、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ)−8−(2−オキソプロピル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(質量スペクトルM+1=405、MP=207.9〜214.6℃)330mgを得た。
6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−メタンスルホニル−8−(2−オキソプロピル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(417mg、1mmol)のTHF(10mL)懸濁液に、RTで(R)−(−)−2−アミノ−1−プロパノール(0.40mL、5mmol)を添加し、一夜攪拌した。真空下で濃縮し、22%メタノールを含むジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、塩酸塩に変換した後、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ)−8−(2−オキソプロピル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(質量スペクトルM+1=405、MP=207.8〜216.4℃)330mgを得た。
Ahn ら、J.Biol.Chem.266: 4220-4227(1991)に記載された方法をわずかに改良したものを使用して、p38キナーゼによるγ−33P−ATPからのミエリン塩基性タンパク質(MBP)へのγ−リン酸の転移を測定することにより、本発明の化合物のp38MAPキナーゼ阻害活性を決定した。組換えp38 MAPキナーゼのリン酸化型を大腸菌においてSEK−1及びMEKKと共発現させ(Khokhlatchev ら、J.Biol.Chem.272: 11057-11062(1997)を参照されたい)、次いで、ニッケルカラムを使用したアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。リン酸化されたp38 MAPキナーゼをキナーゼ緩衝液(20mM 3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸、pH7.2、25mM β−グリセロールリン酸、5mM エチレングリコールビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸、1mM オルトバナジン酸ナトリウム、1mM ジチオトレイトール、40mM 塩化マグネシウム)で希釈した。DMSOに溶解したテスト化合物又はDMSOのみ(対照)を添加し、試料を30℃で10分間インキュベートした。MBP及びγ−33P−ATPを含有している基質カクテルの添加により、キナーゼ反応を開始させた。30℃でさらに20分間インキュベートした後、0.75%リン酸を添加することにより反応を終了させた。次いで、リン酸化されたMBPをホスホセルロースメンブレン(Millipore, Bedford, MA)を使用して、残りのγ−33P−ATPから分離し、シンチレーションカウンター(Packard, Meriden, CT)を使用して定量した。上記のアッセイを使用したところ、本発明の化合物は、p38 MAPキナーゼの阻害剤であることが示された。本発明の化合物は、0.001未満〜0.1μMの範囲のp38 IC50値を示した。例えば、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−8−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(テトラヒドロピラン−4−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンは、上記のアッセイを使用して、0.0008μMというIC50値を示した。
この実施例は、本発明の化合物を評価するための、ヒト全血(HWB)インビトロアッセイ(すなわち、p38 MAPキナーゼの阻害を介した未希釈ヒト全血におけるLPSにより誘導されるIL−1β産生)、及び対応するアルキル類似体の比較結果を説明する。ヒト全血のLPS(リポ多糖)処理は、IL−1β特異ELISAにより測定できるIL−1β(インターロイキン−1β)産生を誘導する。ヒト全血を、示された濃度の本発明の化合物を含む0.5%DMSO(最終濃度)と共に37℃で30分間予備インキュベートした。試料を0.5μg/mLのリポ多糖(LPS、Sigma製)(最終濃度)により18時間刺激して、IL−1βの合成及び分泌を誘導し、それをIL−1β ELISAを使用して測定した。
DMSO(Sigma製)中6mMのストック溶液を、化合物を含むDMSOをDMSO 449μLに溶解させることにより調製した。6mMのストック溶液から、6回のDMSOにおける連続半対数(half−log)段階希釈を実施し、以下の濃度を得た:1.9mM、600、190、60、19及び6μM。チューブを1〜7と標識した。チューブ1には6mMストック溶液を入れ、チューブ2〜7の各々にはDMSO 216μLを入れた。チューブ1から、100μLをチューブ2に移した。チューブ2をボルテックス処理し、100μLをチューブ2からチューブ3へ移した。この過程をチューブ7まで繰り返した。
LPSの再生:LPSの10mgバイアルに、1×リン酸緩衝生理食塩水(すなわち、1×PBS、Gibco−BRL製)10mLを添加し、よく混合し、50mLチューブに移した。さらに10mLをLPSバイアルに添加した後、濯ぎ、この濯ぎ液を50mLチューブに添加し、よく混合した。溶液を濾過し、滅菌し、所望の量に等分した(4プレートにはアリコート100μLで十分である)。これは、0.5mg/mLストックを与え、それをプロトコルにおいて使用するため1/100に希釈した。使用直前に、LPSストックを100倍希釈した(RPMI 10mLに100μL)。
アッセイは、96穴U底プレート(Costar製)において実施した。化合物の非存在下でLPSを含むプラス対照及び含まないマイナス対照、二つの対照を各アッセイに含めた。全ての試料及び対照を3個の一組で実施した。ヒト血液(少なくとも14日間薬剤を受容しておらず、48時間アルコールを摂取していないドナーから)を、ヘパリン(19単位/ml)を含有するシリコン化バキュテイナーに収集した。5%DMSOを含むRPMI1640のアリコート25μLを対照ウェル(LPSプラス対照及びマイナス対照)に添加した。上記のように調製した各化合物濃度のアリコート25μLを、指定されたウェルへ分配した。ヒト全血200μLを各ウェルに添加し、37℃及び5%CO2で30分間インキュベートした。希釈されたLPS 25μLを、LPSマイナス対照ウェルを除き、全てのウェルに分配した。RPMI 25μLを、LPSマイナス対照ウェルに添加した。プレートを37℃と5%CO2で18時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを400×gで遠心分離してペレットセル化し、ペレットを乱さないよう注意しながら血漿を収集した。血漿を新たな96穴ポリプロピレンプレートに移した。直ちにELISAを実施し、残りの血漿は、再試験が必要とされる場合、−20℃で保存した。
IL−1βELISAは、2種の抗IL−1βモノクローナル抗体:ILβ1−H6(1mg/mL)及びILβ1−H67(2.71mg/mL)を使用した。
組換えヒトIL−1β(rhuIL−1β、2.5g/mL)は、R&Dシステムズ(R&D Systems)より得た。リン酸緩衝生理食塩水−ダルベッコ(1×PBS)は、Gibco−BRLより得た。リン酸緩衝生理食塩水(10×PBS)は、Gibco−BRLより得た。カルシウムとマグネシウムを含まないダルベッコ修飾、pH7.2。未開封のボトルをRTで保存した。ELISAインキュベーションバッファー(EIB):−0.1%BSA/PBS;1gウシ血清アルブミン(BSA);10×PBS 100mL;脱イオン水を1リットルまで添加し、4℃で保存した。ELISA洗浄バッファー(EWB):0.05%Tween/PBS;Tween20 0.5mL;10×PBS 100mL;脱イオン水を1リットルまで添加し、4℃で保存した。ブロッキングバッファー−3%無脂肪粉乳/PBS:無脂肪粉乳15g(Carnation);10×PBS 50mL;蒸留水を500mLまで添加し、4℃で保存した。ペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジン(Pharmingen製):EWBバッファーでおよそ1/3000に希釈した(10μL/30mL)。0.1Mクエン酸バッファー、pH4.5:クエン酸(MW192.1、Sigma製)9.6g;クエン酸三ナトリウム(MW294.1、Sigma製)14.7g;NaOHを使用してpH4.5に調整し、蒸留水を500mLまで添加した。4℃で保存する。OPD基質溶液:1mg/mL OPD/0.03%H2O2/クエン酸バッファー;o−フェニレンジアミン(OPD、Zymed製)1錠;30%過酸化水素12μL;0.1Mクエン酸バッファー12mL。
rhuIL−1β(2.5μg/mL)のストック溶液を、標準曲線を構築するために使用した。曲線のための濃度は:12500、4167、1389、463、154、51及び17pg/mLである。チューブを1〜8と標識した。rhuIL−1βストック溶液をチューブ1で1/500に希釈した(ストック3μL+EWB 597μL)。EWB 400μLをチューブ2〜8に分配した。チューブ1から200μLをチューブ2に移し、ボルテックス処理した。200μLをチューブ2からチューブ3に移した。この過程をチューブ7まで繰り返した。チューブ8をELISAアッセイブランクとして使用した。血漿試料をEWBで1/4に希釈した(血漿20μL+EWB 60μL)。
抗体ILβ1−H6を1×PBSで1/100に希釈し、10μg/mL溶液を作成した。1プレートにつき50μLの抗体をPBS 5mLで希釈した。抗体ILβ1−H67はEWBで100倍希釈し、2μg/mL溶液を作成した。1プレート当たり3.69μLの抗体をEIB 5mLで希釈した。
96穴EIAプレートを1ウェル当たり50μLの抗体ILβ1−H6(10μg/mL)でコーティングし、気泡がなくなるまで穏和に振とうし、プレートシーラーで密封し、4℃の加湿チャンバー内で一夜インキュベートした。プレートを空にし、リントフリーペーパータオル上で乾燥させた。1ウェル当たりブロッキングバッファー175μLで、RTで1〜2時間、非特異的結合部位をブロッキングした。プレートをEWBで1回洗浄した(すなわち、プレートを空にし、EWB 150μLを充填し、空にし、リントフリーペーパータオル上で乾燥させた)。3個で一組の標準のアリコート25μLを、適切なウェルに添加した。(各プレートがそれぞれの標準曲線を有する。)希釈した血漿25μLを、適切なウェルに添加した。全てのウェルにビオチン化モノクローナル抗体ILβ1−H67(2μg/mL)25μLを添加した。プレートをプレートシーラーで密封し、穏和に振とうしながらRTで2時間(又は、4℃で一夜)インキュベートした(Bellco Mini-Orbital Shaker、設定3.5)。インキュベーション後、プレートを(前記のように)EWBで3回洗浄した。EIBで1/3000に希釈したペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン50μLを、各ウェルに添加した。プレートをプレートシーラーで密封し、穏和に振とうしながらRTで1時間インキュベートし、前記のように3回洗浄した。OPD錠をクエン酸バッファーに溶解させ(クエン酸バッファー12mLに1錠)、30%H2O2 12μLをOPD/クエン酸バッファーに添加した。OPD基質溶液50μLを各ウェルに分配し、発色のためプレートを暗所でRTで30分間インキュベートした。プレートを二重の波長で読み取った:すなわち、サンプルフィルター=450nm/リファレンスフィルター=650nm。標準を含有している試料からの値を、未知の試料の濃度を決定するために使用される標準曲線(吸光度対濃度)をグラフ化するために使用した。
濃度−阻害曲線が50%の片側の点を含んでいない場合には、IC50は、>最高濃度又は<最低濃度として報告された。そうでない場合、濃度の数が≧5であった場合には、IC50を推定するために、データを以下の2−パラメータモデルに当てはめた。
(R2=ヒドロキシアルキルの場合のIL−1β産生のIC50阻害)/(R2=メチルの場合のIL−1β産生のIC50阻害)
Claims (7)
- 治療的に活性な物質として使用するための、請求項1記載の化合物。
- 請求項4記載の方法に従って調製された、請求項1記載の式Iの化合物。
- p38キナーゼにより媒介される障害の管理又は予防のための薬剤を製造するための、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
- 医薬的に許容される賦形剤と請求項1記載の式Iの化合物とを含む医薬組成物。
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