JP4601429B2 - 疼痛治療用４−テトラゾリル−４フェニルピペリジン誘導体 - Google Patents

疼痛治療用４−テトラゾリル−４フェニルピペリジン誘導体 Download PDF

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Description

本出願は、２００２年１１月１８日出願の米国特許仮出願番号６０／４２７，３８１号、２００３年４月３日出願の米国特許仮出願番号６０／４６０，２７８号、及び２００３年７月１７日出願の米国特許仮出願番号６０／４８８，４８８号の利益を請求するものである。前記各出願の開示は、すべてが参照として本明細書に組み込まれている。
（１．技術分野）
本発明は、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物；有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を含む組成物；及び有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物をかかる治療又は予防が必要な動物に投与することを含む動物における疼痛又は下痢の予防又は治療方法に関する。
（２．背景技術）
疼痛は、患者が医者の助言及び治療を求める最も一般的な症状である。疼痛は急性または慢性であり得る。急性疼痛は、通常、自己限定性であり、一方、慢性疼痛は、３ヶ月又はそれより長きにわたり持続することがあり、患者の人格、生活様式、機能能力又は総合的な生活の質におて著しい変化を招くことがある（K.M.Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107, J. C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996）。
疼痛は、非オピオイド鎮痛薬、例えば、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナール（diflusinal）及びナプロキセン；又はオピオイド鎮痛薬、例えば、モルフィン、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン及びオキシモルホンを投与することにより、従来から処理されている。
ヤクシュ（Yaksh）の米国特許第６，５７６，６５０号Ｂ１、同第６，１６６，０３９号及び同第５，８４９，７６１号、ならびにヤクシュらの米国特許第６，５７３，２８２号は、主張によると末梢作用性抗痛覚過敏オピエートとして有用な、１，４置換ピペリジン誘導体を記載している。
モギ（Mogi）らの米国特許第６，３６２，２０３号Ｂ１は、末梢鎮痛作用を示すと主張されている４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン誘導体を記載している。
キャロン（Carron）らのカナダ特許第９４９５６０号は、鎮痛薬として有用であると主張されている、１及び４位に置換基を有するピペリジン誘導体を記載している。
ダン（Dunn）らの国際公開公報第０２／３８１８５号Ａ２は、主張によると抗痛覚過敏オピエートとして有用である１，４−置換ピペリジン化合物を記載している。
国際公開公報第０１／７０６８９号Ａ１の要約書も、主張によるとオピオイドδ受容体作動薬として有用である、１及び４位に置換基を有するピペリジン誘導体を開示している。
伝統的なオピオイド鎮痛薬は、それらが血液脳関門を通過すると薬理活性を発揮する。しかし、この血液脳関門通過は、望ましくない中枢神経系媒介副作用、例えば、呼吸抑制、薬物耐性増加、薬物依存性増加、便秘及び望ましくない高揚感を招くことがある。
疼痛又は下痢の治療又は予防に有用であり、疼痛又は下痢を治療するための伝統的な治療法に随伴する１又はそれ以上の副作用を低下させるか回避する新薬が、依然として必要とされているのは明らかである。
本出願のセクション２におけるいずれの参照の引用も、そうした参照が本出願に先行する技術であることの承認ではない。
（３．発明の開示）
本発明は、下記式（Ｉａ）：
（式中、
Ａｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）であり；
Ａｒ２は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）であり；
Ｇは、−Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ＣＯ２Ｒ４、又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５であり；
Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ−；
Ｒ１＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、−ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であり；
Ｒ４＝−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、又は−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｒ５＝−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）；
ｍ＝０から４の範囲の整数；
ｎ＝１から４の範囲の整数；
ｐ＝０又は１；
ｑ＝０から３の範囲の整数；
ｒ＝１から６の範囲の整数）
を有する化合物及びはそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
本発明は、下記式（Ｉｂ）：
（式中、
Ａｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）であり；
Ａｒ２は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）であり；
Ｇ＝Ｈ、−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｌ（ＣＨ２）ｎＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ＣＯＯＲ４、又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５；
Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ−；
Ｒ１＝Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であり；
Ｒ４＝−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、又は−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｒ５＝−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）；
ｍ＝０から４の範囲の整数；
ｎ＝１から４の範囲の整数；
ｐ＝０又は１；
ｑ＝０から３の範囲の整数；
ｒ＝１から６の範囲の整数）
を有する化合物及びそれらの薬学的に許容される塩も包含する。
本発明は、下記式（Ｉｃ）：
（式中、
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）であり；
Ｇ＝Ｈ、−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｌ（ＣＨ２）ｎＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ＣＯＯＲ４、又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５；
Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ−；
Ｒ１＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であり；
Ｒ４＝−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、又は−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｒ５＝−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）；
ｍ＝０から４の範囲の整数；
ｎ＝１から４の範囲の整数；
ｐ＝０又は１；
ｑ＝０から３の範囲の整数；
ｒ＝１から６の範囲の整数）
を有する化合物及びそれらの薬学的に許容される塩も包含する。
本発明は、下記式（Ｉｄ）：
（式中、
Ａｒ３は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）であり；
Ｇ＝Ｈ、−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｌ（ＣＨ２）ｎＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ＣＯＯＲ４、又は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５；
Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、又は−ＳＯ−；
Ｒ１＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であり；
Ｒ４＝−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、又は−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；
Ｒ５＝−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ２基で置換されている）；
ｍ＝０から４の範囲の整数；
ｎ＝１から４の範囲の整数；
ｐ＝０又は１；
ｑ＝０から３の範囲の整数；
ｒ＝１から６の範囲の整数）
を有する化合物及びそれらの薬学的に許容される塩も包含する。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩（これらは、各々、「４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物」である）は、動物における疼痛又は下痢の治療又は予防に有用である。
本発明は、有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物にも関する。本組成物は、動物における疼痛又は下痢の治療又は予防に有用である。
本発明は有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を収容した容器及び疼痛又は下痢の治療又は予防にそれを使用するための指示を含むキットにも関する。
更に、本発明は、それらを必要とする動物に有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を投与することを含む、動物における疼痛又は下痢の予防方法に関する。
更に、本発明は、それらを必要とする動物に有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を投与することを含む、動物における疼痛又は下痢の治療方法に関する。
更に、本発明は、オピオイド受容体を発現することができる細胞を有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物と接触させることを含む、細胞におけるオピオイド受容体機能の刺激方法に関する。
尚、更に、本発明は、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物と薬学的に許容される担体又は賦形剤とを混合する段階を含む、医薬組成物の調製方法に関する。
本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示するための以下の詳細な説明及び実例となる実施例を参照することにより、さらに充分に理解することができる。
（４．発明の詳細な説明）
４．１ 定義
本明細書で用いられる場合、上で用いた用語は、以下の意味を有する：
「−Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１から３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の非環状炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖及び分枝鎖−Ｃ１〜Ｃ３アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル及びイソプロピルが挙げられる。
「−Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の非環状炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖−Ｃ１〜Ｃ４アルキルには、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル及び−ｎ−ブチルが挙げられる。代表的な分枝鎖−Ｃ１〜Ｃ４アルキルには、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル及び−ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
「−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の非環状炭化水素鎖を意味する。代表的は直鎖−Ｃ１〜Ｃ６アルキルには、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル及び−ｎ−ヘキシルが挙げられる。代表的な分枝鎖−Ｃ１〜Ｃ６アルキルには、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル及び３，３−ジメチルブチルが挙げられる。
「−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルには、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル及び−ｎ−デシルが挙げられる。代表的な分枝鎖−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルへキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル及び３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。
「−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン」は、１から５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の非環状二価炭化水素を意味する。代表的な直鎖−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン基は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、及び−（ＣＨ２）５−である。代表的な分枝鎖−Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基には、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ３）２（ＣＨ２）２Ｃ−及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。
「−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。代表的な−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル及び−シクロオクチルである。
「−（５員〜７員）ヘテロアリール」は、その環の少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択されたヘテロ原子で置換されている、５員〜７員芳香族複素環を意味する。この（５員〜７員）ヘテロアリール環は、少なくとも１個の炭素原子を含有する。代表的な−（５員〜７員）ヘテロアリールには、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。
「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
用語「動物」には、ウシ、類人猿、サル、チンパンジー、ヒヒ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びヒトが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で用いられる場合の「薬学的に許容される塩」という句は、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の酸性及び塩基性窒素基から形成される塩である。実例となる塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（glucaronate）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられるが、それらに限定されない。句「薬学的に許容される塩」は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基、及び薬学的に許容される無機又は有機塩基を有する４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の塩も指す。実例となる塩基には、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及びリチウム、の水酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウム、の水酸化物；他の金属、例えばアルミニウム及び亜鉛、の水酸化物；アンモニア；ならびに有機アミン、例えば、非置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−もしくはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどが挙げられるが、それらに限定されない。
疼痛又は下痢「の治療」及び「を治療すること」という用語は、疼痛もしくは下痢の重症度の低下又は疼痛もしくは下痢の停止を包含する。１つの実施形態において、「を治療すること」又は「の治療」は、疼痛又は下痢の総合的な症状発現頻度を抑えること、例えば減少させることを包含する。
疼痛又は下痢「の予防」及び「を予防すること」という用語は、疼痛又は下痢の発症の回避を包含する。
句「オピオイド受容体」は、δ−オピオイド受容体、κ−オピオイド受容体、μ−オピオイド受容体又はＯＲＬ−１受容体を意味する。
４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物に関して用いられる時の「有効量」という句は、動物における疼痛又は下痢の治療又は予防に有用であるか、細胞におけるオピオイド受容体機能の刺激に有用である４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の量を意味する。
別の治療薬に関して用いられる時の「有効量」という句は、その治療薬の治療効果を生じる量を意味する。
第一の基が、「１又はそれ以上の」第二の基「で置換されている」時、第一の基の１又はそれ以上の水素原子各々が、第二の基で置換されている。
１つの実施形態において、第一の基は、３個の第二の基で置換されている。
もう１つの実施形態において、第一の基は、１又は２個の第二の基で置換されている。
もう１つの実施形態において、第一の基は、１個だけの第二の基で置換されている。
４．２ ４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物
上述のように、本発明は下記式（Ｉａ）：
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１〜Ｒ３、Ｇ、ｍ、ｐ及びｑは、上で定義したとおりである）
を有する４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｈであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４＝Ｈであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４＝−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｒ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｈであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５、及びＲ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−Ｒ５、及びＲ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−Ｒ５、及びＲ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−Ｒ５、及びＲ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−Ｒ５、及びＲ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−Ｒ５、及びＲ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が、（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が、（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合している炭素原子が、（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が、（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合している炭素原子が、（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が、（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０、及びｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１、及びｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０、及びｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１、及びｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１がＨであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２のあるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−ＣＯＯＲ４であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−ＣＨＯであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−ＣＮであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が下記：
であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１が−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１がフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１が−（５員〜７員）ヘテロアリールであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１が１又はそれ以上のＲ２基で置換されているものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ２がフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ２が−（５員〜７員）ヘテロアリールであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ２が１又はそれ以上のＲ２基で置換されているものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１がシクロヘキシルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１がシクロヘキシルであり、Ａｒ２がフェニルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝０、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉａ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝１、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
式（Ｉａ）の実例となる４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、下記の構造：
及びその薬学的に許容される塩を有し、この式中のＧ及びＲ１は、次のとおりである：
本発明は下記式（Ｉｂ）：
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１〜Ｒ３、Ｇ、ｍ、ｐ及びｑは、上で定義したとおりである）
を有する化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を更に包含する。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ＧがＨであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝Ｈであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−Ｒ５であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｒ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｈであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が、（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１がＨであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２のあるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−ＣＨＯであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−ＣＮであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が、下記：
であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１が−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１がフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１が−（５員〜７員）ヘテロアリールであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１が１又はそれ以上のＲ２基で置換されているものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ２がフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ２が−（５員〜７員）ヘテロアリールであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ２が１又はそれ以上のＲ２基で置換されているものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１がシクロヘキシルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ１がシクロヘキシルであり、Ａｒ２がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝０、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝１、ならびにＡｒ１及びＡｒ２がフェニルであるものである。
式（Ｉｂ）の実例となる４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、下記の構造：
及びその薬学的に許容される塩を有し、この式中のＧ及びＲ１は、次のとおりである：
本発明は下記式（Ｉｃ）：
（式中、Ａｒ３、Ｒ１〜Ｒ３、Ｇ、ｍ、ｐ及びｑは、上で定義したとおりである）
を有する化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を更に包含する。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ＧがＨであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝Ｈであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｒ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｈであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１がＨであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２のあるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−ＣＨＯであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−ＣＮであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が、下記：
であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ３がフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ３が−（５員〜７員）ヘテロアリールであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ３が１又はそれ以上のＲ２基で置換されているものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ならびにＡｒ１及びＡｒ３がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ならびにＡｒ３がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ならびにＡｒ３がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝０、ならびにＡｒ３がフェニルであるものである。
式（Ｉｃ）の実例となる４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、下記構造：
を有し、この式中のＧ及びＲ１は、次のとおりである：
本発明は下記式（Ｉｄ）：
（式中、Ａｒ３、Ｒ１〜Ｒ３、Ｇ、ｍ、ｐ及びｑは、上で定義したとおりである）
を有する化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を更に包含する。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ＧがＨであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝Ｈであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４＝−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｒ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｒ５＝−ＮＨＳＯ２Ｈであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇが−Ｌ−（ＣＨ２）ｎＲ５であり、Ｌ＝−ＳＯ２−又は−ＳＯ−であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−ＣＨ２−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）２−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）３−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）４−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝−（ＣＨ２）５−Ｒ５であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝０であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｒ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であるものである。
もう１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｐ＝１、及びＲ３が−ＣＨ３であり、及びＲ３が結合している炭素原子が（Ｓ）立体配置であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝０、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ｍ＝１、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ２が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、又は−Ｆであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ３が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１がＨであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２のあるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−ＣＯＯＲ４であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−ＣＨＯであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−ＣＮであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｒ１が下記：
であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ３がフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ３が−（５員〜７員）ヘテロアリールであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ａｒ３が１又はそれ以上のＲ２基で置換されているものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｐ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ならびにＡｒ３がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｑ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ならびにＡｒ３がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝０であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、及びｍ＝１であるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ならびにＡｒ３がフェニルであるものである。
１つの実施形態において、式（Ｉｄ）の前記４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、Ｇ＝Ｈ、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝０、ならびにＡｒ３がフェニルであるものである。
式（Ｉｄ）の実例となる４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、下記の構造：
及びその薬学的に許容される塩を有し、この式中のＧ及びＲ１は、次のとおりである：
４．３ ４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を製造するための方法
本発明の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、従来の有機合成を用いて、及び下記の実例となる方法によって、製造することができる：
スキーム１は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２（式中、各Ｚは、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基であるか、両方のＺ基とそれらが結合している窒素原子とが共に、Ｎ−（４−Ｒ４）−Ｎ’−１−ピペラジニル、アジリジル、アゼチジル、ピロリジル、ピペリジル、ホモピペリジル、ピロリル又はモルホリニルを形成している）である４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を製造するための方法を図示するものである。ブロモ酸１を、チオニルクロライドを使用してブロモ酸クロライド２に転化させる（J. S. Pizey, Synthetic Reactions 2: 65 (1974)）。ブロモ酸クロライド２を、場合によってはＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下、Ｚ２ＮＨと反応させて、反応性中間体３を生じ、それを４−シアノ−４−フェニルピペリジン４（スキーム１０）で処理して、シアノフェニル化合物５を生じる。シアノフェニル化合物５を、Ｍｅ３ＳｎＮ３又はＭｅ３ＳｉＮ３及び酸化スズで処理して（S. J. Wittenberg et al., J. Org. Chem. 58: 4134 - 4141 (1993)）、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２であり、Ｇが−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物６を生じる。化合物６をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１は、水素を除く上で定義したすべてのＧであり、及びＸは、脱離基、例えば、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート又はトルエンスルホネートである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物７と８の混合物を生じる。化合物７と８は、通常の手段、例えばシリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー又は再結晶を用いて分離することができる。前記式Ｇ１−Ｘの化合物は、購入することができ、又は通常の有機合成法を用いて製造することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム２は、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ４である４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を製造するための方法を図示するものである。ブロモ酸クロライド２（スキーム１）を、場合によっては塩基、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン又はヒューニッヒ（Hunig's）塩基の存在下、Ｒ４ＯＨと反応させて、ブロモエステル９を生じる。ブロモエステル９を４−シアノ−４−フェニルピペリジン４（スキーム１０）と反応させて、シアノフェニル化合物１０を生じ、それを、Ｍｅ３ＳｎＮ３又はＭｅ３ＳｉＮ３及び酸化スズで処理して（S. J. Wittenberg et al., J. Org. Chem. 58: 4139-4141 (1993)）、Ｒ１がＲ４ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｇが−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物１１を生じる。化合物１１をＧ１Ｘ（式中、Ｇ１及びＸは、上で定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物１２と１３の混合物を生じる。化合物１２と１３は、上に記載した通常の手段を用いて分離することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム３は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を製造するための方法を図示するものである。化合物１１（スキーム２）を塩基安定性保護基、例えばメシチレンスルホンアミド、シクロヘキシルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、Ｎ−（１−エトキシ）エチル基、又は同様の保護基（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 615-631 (1999) 参照）で保護して、保護化合物１４を生じる。化合物１４を、場合によってはメタノールの存在下、水酸化物塩基を用いて加水分解して、処理後、酸１５を生じ、それを、（Ｃ１〜Ｃ４）ＮＨ２を用いてアミド化して、保護化合物１６を生じる。化合物１６を、強酸（Greeneの615-631）を用いて脱保護して、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｇが−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物１７を生じる。化合物１７をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１及びＸは、上で定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物１８と１９の混合物を生じる。化合物１８と１９は、上に記載した通常の手段を用いて分離することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム４は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を製造するための方法を図示するものである。酸１５（スキーム３）をＮＨ２ＯＨで処理して、保護化合物２０を生じ、それを強酸（Greeneの615-631）を用いて脱保護して、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、Ｇが−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物２１を生じる。化合物２１をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１及びＸは、上で定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物２２と２３の混合物を生じる。化合物２２と２３は、上に記載した通常の手段を用いて分離することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム５は、Ｒ１が−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を製造するための方法を図示するものである。ブロマイド２４を４−シアノ−４−フェニルピペリジン４で処理して、シアノフェニル中間体２５を生じ、それを、Ｍｅ３ＳｎＮ３又はＭｅ３ＳｉＮ３及び酸化スズで処理して（S. J. Wittenberg et al., J. Org. Chem. 58: 4139-4141 (1993)）、Ｒ１及びＧが−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物２６を生じる。化合物２６をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１及びＸは、上で定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物２７と２８の混合物を生じる。化合物２７と２８は、上に記載した通常の手段を用いて分離することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム６は、Ｒ１が−ＣＨＯである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を製造するための方法を図示するものである。４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物２７（スキーム５）を強塩基、例えばＮａＮＨ２、で処理し、ジメチルホルムアミドで反応を停止させて（U. T. Mueller - Westerhoff et al., Synlett 975 (1994) 参照）、処理後に保護アルデヒド２８を生じる。保護アルデヒド２８を脱保護して（Greeneの615-631）、Ｒ１が−ＣＨＯであり、−Ｇが−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物２９を生じる。化合物２９をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１及びＸは、上で定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物３０と３１の混合物を生じる。それらは、上に記載した通常の手段を用いて分離することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム７は、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を製造するための方法を図示するものである。化合物２７（スキーム５）を強塩基、例えばＮａＮＨ２、で処理し、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｘ（式中、Ｘは、上で定義したとおりである）で反応を停止させて、化合物３２を生じる。保護化合物３２を脱保護して（Greeneの615-631）、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、ＧがＨである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物３３を生じる。化合物３３をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１及びＸは、上で定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物３４と３５の混合物を生じる。それらは、上に記載した通常の手段を用いて分離することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム８は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を製造する方法を図示するものである。保護エステル１４（スキーム３）をＮＨ３で処理して（M. B. Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 510-511 (2001) 参照）、保護アミド３６を生じ、それを脱保護して（Greeneの615-631）、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、−Ｇが−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物３７を生じる。化合物３７をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１及びＸは、上で定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物３８と３９の混合物を生じる。それらは、上で定義した通常の手段を用いて分離することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム９は、Ｒ１が−ＣＮである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を製造するための方法を図示するものである。４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物３７（スキーム８）をＰｈ３Ｐ及びＣＣｌ４で処理して（W. J. Rogers, Synthesis 41 (1997)）、Ｒ１が−ＣＮであり、Ｇが−Ｈである４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物４０を生じる。化合物４０をＧ１−Ｘ（式中、Ｇ１及びＸは、上で定義したとおりである）と反応させて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物４１と４２の混合物を生じる。それらは、上に記載した通常の手段を用いて分離することができる。
ｍ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ３は、上で定義したとおりであり、−Ｗ−は、−Ｃ（Ａｒ１）（Ａｒ２）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ａｒ３）−である。
スキーム１０は、４−シアノ−４−フェニルピペリジン４を製造するための方法を図示するものである。（Ｒ３）ｐ−置換アミノジオール４３を、ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ中、ベンジルクロライド４４を用いてＮ−アルキル化して、Ｎ−ベンジルジオール４５を生じ、それを、ＳＯＣｌ２を用いて塩素化して、ジクロライド４６を生じる。ジクロライド４６を脱プロトン化（トルエン中、ＮａＮＨ２）ベンジルシアニド４７と縮合して、ベンジル化合物４８を生じ、それを、Ｈ２及びＰｄ／Ｃ（９５％のＥｔＯＨ）を用いて脱ベンジル化して、４−シアノ−４−フェニルピペリジン（phenylpiperides）４を生じる。
一定の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、不斉中心を有することがあり、従って、異なるエナンチオマー及びジアステレオマー形で存在することがある。４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、光学異性体又はジアステレオマーの形であることがある。従って、本発明は、個々の光学異性体、ジアステレオマー及びそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）の形での、本明細書に記載されているような４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及びそれらの使用を包含する。
加えて、一定の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、互変異性体として存在することがある。例えば、Ｇ＝Ｈの場合、式Ｉ（ａ）と式Ｉ（ｂ）の一定の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物（例えば、構造ＡＡＴ及びＢＡＴ）、及び式Ｉ（ｃ）と式Ｉ（ｄ）の一定の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物（例えば、構造ＣＡＴ及びＤＡＴ）は、互いに互変異性体である。本明細書に図示されている各構造は、それらのすべての互変異性体を包含することを意図し、それらの各々は、具体的に開示されていようと、なかろうと、又本明細書に図示されている互変異性体が、その他のいずれかの互変異性体に対して過剰な互変異性体を表していようと、なかろうと、本発明に包含されると理解される。従って、本発明は、それらの個々の互変異性体の形での、本明細書に記載されているような４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及びそれらの使用も包含する。
加えて、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の１又はそれ以上の水素、炭素又は他の原子は、水素、炭素又は他の原子の同位体によって置換することができる。そうした化合物は、本発明に包含され、代謝薬物動態研究及び結合アッセイにおける研究及び診断ツールとして有用である。
４．４ ４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の治療的使用
本発明に従って、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、疼痛の治療又は予防のために、動物、１つの実施形態では哺乳動物、もう１つの実施形態ではヒトに投与される。本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を使用して、急性又は慢性疼痛を治療又は予防することができる。例えば、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、癌性疼痛、中枢性疼痛、陣痛、心筋梗塞性疼痛、膵臓の疼痛、結腸の疼痛、術後疼痛、頭痛、筋肉痛、及び集中治療に関連した疼痛を治療又は予防するために（しかし、これらに限定されない）、使用するすることができる。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、動物における炎症又は炎症性疾患に随伴する疼痛の抑制、予防又は治療にも使用することができる。前記の抑制、治療又は予防することができる疼痛は、炎症性疾患に関連した炎症に随伴することもあり、それらは、体組織の炎症がある場所で生じ得、又局所炎症反応及び／又は全身性炎症でありうる。例えば、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を使用して、次のものを含む（しかし、それらに限定されない）炎症性疾患に随伴する疼痛を抑制、治療又は予防することができる： 臓器移植拒絶反応；心臓、肺、肝臓又は腎臓の移植を含むがそれらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（Grupp et al. J. Mol. Cell Cardiol. 31: 297 303 (1999) 参照）；関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、及び骨吸収増加に関連した骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎を含む、目の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ライ病；***合併症、腎炎及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性疾患及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びウイスル性又は自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルブミン尿及び進行性糖尿病性腎症など）、多発性神経障害、モノニューロパシー、自律性ニューロパシー、足部壊疽、アテローム性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節の問題、及び皮膚又は粘膜合併症（感染、脛斑（shin spot）、カンジダ感染又は糖尿病性リポイド類壊死など）を含むがそれらに限定されない、糖尿病合併症；免疫複合体性脈管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロース血症、及びアテローム硬化症；ならびに子癇前症、慢性肝機能不全、脳及び脊髄損傷ならびに癌を含む、有意な炎症性要素を有しうる様々な他の疾病。本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、例えば身体の全身性炎症でありうる炎症疾患、例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフィラキーショック、又は前炎症性サイトカインに反応して癌化学療法により誘発されるショック（例えば、前炎症性サイトカイン関連ショック）に随伴する疼痛の抑制、治療又は予防に使用することもできる。そうしたショックは、例えば癌の治療薬として投与される化学療法薬によって、誘発されうる。
もう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、下痢の治療又は予防のために、動物、１つの実施形態では哺乳類、もう一つの実施形態ではヒトに投与される。本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を使用して、急性又は慢性下痢を治療又は予防することができる。例えば、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ウイルス［例えば、限定ではないが、ノーウォークウイルス（Norwalk-virus）、ノーウォーク様ウイルス（Norwalk-like virus）、ロタウイルス（Rotavirus）及びサイトメガロウイルス（Cytomegaloviurs）］；原生動物［例えば、限定ではないが、ギラルディア・ラムリア（Girardia lamlia）、クリプトスポリジウム（Crpytosporidium）及び赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）］；ならびに細菌［黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、セレウス菌（Bacillus cereus）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、毒素原性大腸菌（enterotoxigenic E. coli）、ビブリオコレラ（Vibrio cholera）、腸出血性大腸菌Ｏ１５７：Ｈ５（enterohemmorrhagic E. coli O157:H5）、腸炎ビブリオ（Vibrio parahaemolyticus）、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、サルモネラ菌（Salmonella）、腸侵入性大腸菌（enteroinvasive Escherichia coli）、アエロモナス属（Aeromonas）、プレシオモナス属（Plesiomonas）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）、クラミジア属（Chlamydia）、淋菌（Nisseria gonorrhoeae）、及びリステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）が挙げられるが、これらに限定されない］によって引き起こされる急性下痢の治療又は予防（しかし、それに限定されない）に使用することができる。例えば、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、浸透圧性下痢、分泌性下痢を含む（しかし、これらに限定されない）もの、又は炎症状態、吸収不良症候群、運動障害及び慢性感染に起因するものとして分類される慢性下痢の治療又は予防に使用することができる。
本出願人らは、伝統的なオピオイド作動薬及び非ステロイド性抗炎症薬とは異なり、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、血液脳関門を有意に横断しないと考えている。従って、本出願人らは、動物への有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の投与は、その結果として生じる副作用、例えば、呼吸抑制、望ましくない多幸感、鎮静、便秘、薬物耐性増加及び薬物依存性増加が、伝統的なオピオイド作動薬又は非ステロイド性抗炎症薬によって生じ得る副作用より少ないと考えられている。１つの実施形態において、動物への有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の投与は、結果として上述の副作用を全く生じない。従って、一定の実施形態において、本方法は、疼痛の治療又は予防と同時に、１又はそれ以上の上述の副作用の低減又は除去を包含する。
理論による拘束を望まないが、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、オピオイド受容体の作動薬であり、従って、オピオイド受容体を刺激することができる作動薬であると考えられる。
本発明は、オピオイド受容体を発現することができる細胞を有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物と接触させることを含む、細胞におけるオピオイド受容体機能を刺激するための方法にも関する。動物における、オピオイド受容体を発現することができる細胞を、有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物と接触させることによる本方法は、動物、１つの実施形態ではヒトにおける細胞のオピオイド受容体機能のインビボでの刺激にも有用である。１つの実施形態において、本方法は、動物における疼痛又は下痢の治療又は予防に有用である。脳組織、脊髄組織、免疫細胞、胃腸管細胞及び１次求心性神経細胞は、オピオイド受容体を発現することができる組織及び／又は細胞の例である。本方法は、例えばオピオイド受容体を発現する細胞を選別するアッセイとして、インビトロで使用することができる。
４．４．１ 本発明の治療的／予防的投与及び組成物
有利なことに、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、それらの活性のため、獣医薬及び人間用の薬に有用である。上に記載したように、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、それらを必要とする動物における疼痛又は下痢の治療又は予防に有用である。
動物に投与する時、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む薬学的組成物の１成分として投与することができる。４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を含む本組成物は、１つの実施形態では経口投与される。本発明の組成物は、他のいずれの適便な経路によっても、例えば、注入又は大量注射によって、上皮又は粘膜皮膚内膜（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜）を通した吸収によって投与することもでき、又、別の治療薬と一緒に投与することもできる。投与は、全身性であってもよいし、局所性であってもよい。様々な送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの内包が知られており、それらを用いて本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を投与することができる。
投与方法には、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、脳内投与、経膣投与、経皮投与、直腸内投与、吸入による投与、又は局所投与、特に耳、鼻、目又は皮膚への投与が挙げられるが、それらに限定されない。その投与方式は、かかりつけの医師の自由裁量に委ねられている。殆どの場合、投与の結果、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物が血流に放出されることになる。
特定の実施例において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を局所的に投与することが望ましいことがある。これは、例えば、限定的な方法ではないが、手術中の局所注入、局所適用（例えば、手術後に創傷用被覆材と共に行う）によって、注射によって、カテーテルによって、坐薬によって、又はインプラントによって達成することができる。前記インプラントは、多孔性材料のものであってもよいし、無孔性材料のものであってもよいし、又はゲル状材料のものであってもよく、そうしたものには、サイラスティック膜などの膜やファイバーが挙げられる。
例えば、吸入器、ネブライザー、及びエーロゾル化剤を含有する調合物の使用する、又はフルオロカーボンもしくは合成肺表面での潅流による、肺投与も用いることができる。一定の実施形態では、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、伝統的な結合剤及びトリグリセリドなど賦形剤とともに、坐剤として調合することができる。
もう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、小胞、特にリポソーム（Langer, Science 249:1527-1533 (1990) 及びTreat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989) 参照）で送達することができる。
更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、制御放出系（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol 2, pp.115-138 (1984) 参照）で送達することができる。Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) による総説で論じられている他の制御放出系を用いてもよい。１つの実施形態では、ポンプを用いることができる（Langer, Science 249:1527 - 1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); 及びSaudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)）。もう１つの実施形態では、高分子材料を用いることができる（Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351(1989); 及びHoward et al., J. Neurosurg. 71:105(1989) 参照）。更にもう１つの実施形態では、制御放出系を４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の標的の近接部に配置することができ、そのようにして全身量の何分の一かだけを求めることができる。
本組成物は、適量の薬学的に許容される賦形剤を場合によっては含んで、その動物に適切に投与するための形態を生じることができる。
そうした薬学的賦形剤は、液体、例えば水及び油であり得、そうしたものには、石油、動物、植物又は合成物由来のもの、例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱物油、胡麻油などが挙げられる。前記薬学的賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであってもよい。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤及び着色剤を用いてもよい。動物に投与する時、前記薬学的に許容される賦形剤は、無菌でありうる。水は、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を静脈内投与する時、特に有用な賦形剤である。食塩水ならびにデキストロース及びグリセロール水溶液も、特に注射用溶液のために、液体賦形剤として用いることができる。適する薬学的賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げられる。所望される場合には、本組成物は、少量の湿潤もしくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤も含有することができる。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の静脈内投与に適する薬学的に許容される担体又は賦形剤には、規定（約０．９％）食塩水、食塩水又は水で希釈した約２５〜約３０％のポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、及び水で希釈した約２〜約３０％のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが挙げられるが、それらに限定されない。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の腹腔内投与に適する薬学的に許容される担体又は賦形剤には、規定（約０．９％）食塩水、食塩水又は水で希釈した約２５〜約３０％のＰＥＧ、食塩水又は水で希釈した約２５〜約３０％のプロピレングリコール（ＰＧ）、及び水で希釈した約２〜約３０％のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが挙げられるが、それらに限定されない。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の皮下及び筋肉内投与に適する薬学的に許容される担体又は賦形剤には、水、規定（約０．９％）食塩水、食塩水又は水で希釈した約２５〜約３０％のＰＥＧ、及び食塩水又は水で希釈した約２５〜約３０％のＰＧが挙げられるが、それらに限定されない。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の経口投与に適する薬学的に許容される担体又は賦形剤には、水、規定（約０．９％）食塩水、食塩水又は水で希釈した約２５〜約３０％のポリエチレングリコールＰＥＧ、水で希釈した約２〜約３０％のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、食塩水又は水で希釈した約２５〜約３０％のＰＧ、及び水で希釈した約１〜約５％のメチルセルロースが挙げられるが、それらに限定されない。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の脳室内及びクモ膜下投与に適する薬学的に許容される担体又は賦形剤には、規定（約０．９％）食塩水が挙げられるが、それに限定されない。
本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体収容カプセル、粉末、持続放出性調合物、坐剤、エーロゾル、スプレー剤及び懸濁液の形態、又は使用に適する他のあらゆる形態をとることができる。１つの実施形態において、本組成物は、カプセルの形態である（米国特許第５，６９８，１５５号参照）。適する薬学的賦形剤の他の例は、参照して本明細書に組み込まれているRemington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995)に記載されている。
１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、動物、特に人間への経口投与に適合する組成物として、常用の手順に従って調合される。経口送達用組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ又はエリキシルの形態でありうる。経口投与組成物は、保存薬、着色剤を、ならびに薬学的に美味な製剤を生じるために１又はそれ以上の薬剤、例えば甘味剤（例えば、フルクトース、アスパルテームもしくはサッカリン）及び着香剤（例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油もしくはサクランボ）を含有することができる。更に、錠剤又はピルの形態の場合、組成物をコーチングして、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、その結果、長期にわたる持続作用を生じることができる。浸透作用駆動化合物を包囲する選択透過膜も、経口投与組成物に適する。これらの後者のプラットホームにおいて、カプセルを取巻く環境からの液体は、その駆動化合物によって吸収され、それが膨張して、開口部を通して薬剤又は薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットホームは、即時放出調合物のスパイク型プロフィールとは対照的に、本質的に０次の送達プロフィールを生じることができる。グリセロールモノステアレート又はグリセロールステアレートなどの時間遅延材料を用いることもできる。経口組成物は、標準的な賦形剤、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウムを含むことができる。１つの実施形態において、そうした賦形剤は、製薬用等級のものである。
もう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、静脈内投与用に調合することができる。１つの実施形態において、静脈内投与用組成物は、無菌等張水性緩衝液に溶解された本化合物を含む。必要な場合、それらの組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用組成物は、注射部位の痛みを少なくするために、場合によってはリグノカインなどの局所麻酔薬を含むことができる。一般に、それらの成分は、別々に又は混合して、単位剤形で、例えば活性薬剤の量が示されている密封容器（例えば、アンプル又はサッシェ）に入った凍結乾燥ドライパウダー又は無水濃縮物として、供給される。本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物が、注入によって投与されることとなる場合、それらは、例えば無菌製薬用等級の水又は食塩水が入っている輸液ビンから、投薬することができる。本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物が、注射によって投与される場合、注射用滅菌蒸留水又は食塩水のアンプルを用意して、投与前に成分を混合してもよい。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、制御放出手段によって、又は通常の当業者によく知られている送達装置によって投与することができる。例えば、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号及び同第５，７３３，５６６号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。これらの各特許は、参照して本明細書に組み込まれている。そうした剤形を用いて、１又はそれ以上の活性成分の遅速又は制御放出を生じることができ、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の高分子材料、ゲル、透析膜、浸透圧系、多層コーチング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア又はそれらの組合せを使用して、様々な比率での所望の放出プロフィールを生じることができる。本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物とともに使用するために、本明細書に記載されているものを含む通常の当業者には公知の適する制御放出調合物を、容易に選択することができる。従って、本発明は、経口投与に適する単一単位剤形、例えば、限定的ではないが、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、及び制御放出用のカプセルを包含する。
制御放出薬学的組成物は、それらの非制御対応品によって達成されるもの以上に薬物療法を改善するという共通のゴールを有しうる。１つの実施形態において、制御放出組成物は、最小の時間でその状態を治癒又は制御するために最小量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を含む。制御放出組成物の利点には、薬物の活性拡大、投薬頻度減少、及び患者のコンプライアンスの増加が挙げられる。加えて、制御放出組成物は、作用の開始時間又は他の特性、例えば４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の血中レベルに対して好適に作用し、故に、（例えば、有害な）副作用の発生を減少させることができる。
１つの実施形態において、制御放出組成物は、疼痛又は下痢を即座に治療又は予防する量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を最初に放出し、そして残量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を徐々に、又継続的に放出して、長期間にわたってこの治療又は予防作用レベルを維持することができる。この一定の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物レベルを体内で維持するために、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、代謝され、身体から排出される量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の量を補充する速度で、その剤形から放出させることができる。活性成分の制御放出は、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度もしくは利用率、水の濃度もしくは利用率、又は他の生理条件もしくは化合物を含む（しかし、これらに限定されない）様々な条件によって刺激されうる。
疼痛又は下痢の治療又は予防に有効である４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の量は、疼痛の原因となる疾患又は状態の性質もしくは重症度に依存し得るものであり、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、最適有効投薬量の特定を助けるために、場合によってはインビトロ又はインビボアッセイを用いることができる。用いることができる正確な量は、所期の投与径路及びその疼痛又は下痢の程度もしくは重症度にも依存することができ、公表されている臨床研究を考慮してかかりつけの医師の判断及び各患者の状況に従って決定されるだろう。しかし、適する有効投薬量は、約４時間ごとに約１０マイクログラム〜約２５００ミリグラムの範囲であるが、典型的には約１００ｍｇ又はそれ以下である。１つの実施形態では、有効投薬量は、約４時間ごとに約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物、もう１つの実施形態では、約４時間ごとに約０．０２０ミリグラム〜約５０ミリグラム、及びもう１つの実施形態では、約４時間ごとに約０．０２５ミリグラム〜約２０ミリグラムの範囲である。本明細書に記載されている投薬量は、投与される合計量を指す。すなわち、１又はそれ以上の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物が投与される場合、有効投薬量は、投与される合計量に相当する。
オピオイド受容体を発現することができる細胞をインビトロで４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物と接触させる場合、その有効量は、薬学的に許容される担体又は賦形剤の溶液又は懸濁液の１Ｌあたり、典型的には約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、１つの実施形態では約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、及びもう１つの実施形態では約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であろう。
オピオイド受容体を発現することができる細胞をインビボで４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物と接触させる場合、その有効量は、典型的には、１日につき体重のｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、１つの実施形態では、１日につき体重のｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、及びもう１つの実施形態では、１日につき体重のｋｇあたり約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であろう。
本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ヒトにおいて使用する前に、疼痛又は下痢を治療又は予防するそれらの能力についてインビトロ又はインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を用いて、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の安全性又は有効度を証明することができる。
動物における疼痛又は下痢を治療又は予防するための本方法は、有効量の別の治療薬を動物に投与することをさらに含むことができる。
細胞におけるオピオイド受容体機能を刺激するための本方法は、その細胞を有効量の別の治療薬と接触させることをさらに含むことができる。
他の治療薬の例には、オピオイド作動薬、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗偏頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐薬、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、抗癌剤、抗不安薬、嗜癖的障害を治療又は予防するための薬剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
他の治療薬の有効量は、当業者によく知られている。しかし、他の治療薬の最適な有効量範囲の決定は、充分にその熟練者の権限の範囲内である。本発明の１つの実施形態において、別の治療薬が動物に投与される場合、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合のその有効量より少ない。この場合、理論に拘束されないが、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及び他の治療薬が相乗的に作用して、疼痛又は下痢を治療又は予防すると考えられる。
有用なオピオイド作動薬の例には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノオキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、サフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
一定の実施形態において、前記オピオイド作動薬は、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、トラマドール、オキシモルホン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物から選択される。
有用な非オピオイド鎮痛薬の例には、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸（bucloxic acid）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及びそれらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物が挙げられる。他の適する非オピオイド鎮痛薬の例には、次の非限定的な、鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬の化学薬品類が挙げられる： アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン及びオルサラジンを含む、サリチル酸誘導体； アセトアミノフェン及びフェナセチンを含む、ｐ−アミノフェノール誘導体； インドメタシン、スリンダク及びエトドラックを含む、インドール及びインデン酢酸類； トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラクを含む、ヘテロアリール酢酸類； メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含む、アントラニル酸（フェナメート）類； オキシカム類（ピロキシカム、テノキシカム）及びピラゾリジンジオン類（フェニルブタゾン、オキシフェンサルタゾン）を含む、エノール酸類；ならびにナブメトンを含むアルカノン類。ＮＳＡＩＤの更に詳細な説明については、Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Roddon eds., 9th ed 1996)及びGlen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)を参照されたい。これらは、全文、参照して本明細書に組み込まれている。適するＣｏｘ−ＩＩ阻害剤及び５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、ならびにそれらの組合せは、米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。Ｃｏｘ ＩＩ阻害剤には、ロフェコキシブ及びセレコキシブが挙げられるが、それらに限定されない。
有用な抗偏頭痛薬の例には、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、麦角、エルゴタミン、フルメドロキソン酢酸、フォナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオキセトロン、ピゾチリン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
他の治療薬が、制吐薬であってもよい。有用な制吐薬には、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタノイチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例には、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフルラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネサロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、タータトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール及びキシベノロールが挙げられるが、それらに限定されない。
有用な抗痙攣薬の例には、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバーブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニル酸ナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン及びゾニサミドが挙げられるが、それらに限定されない。
有用な抗うつ薬の例には、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シアトプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラルインドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン及びジメルジンが挙げられるが、それらに限定されない。
有用なＣａ２＋チャネル遮断薬の例には、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアセム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン及びペルヘキシリンが挙げられるが、それらに限定されない。
有用な抗癌剤の例には、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アンサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナーナトリウム、ブプロピリミン、ブスルファン、カクシノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシレート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ダウゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、すなわちｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、マイトジリン、ミトマルシン、マイトマイシン、マイトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムタラゼン、スパルホセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スポリプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフル、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ソルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。
他の抗癌薬の例には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；脈管形成抑制剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態発生蛋白−１（anti dorsalizing morphogetic protein-1）；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポプトーシス遺伝子モジュレータ；アポプトーシス調節物質；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アシュラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アクシナスタチン１；アクシナスタチン２；アクシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポクスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキサミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルルン（chlorlns）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６（crambescidin 816）；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デキシラゾキサン；デキシベラパイル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロソール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマノトン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモッド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ラノレオチド；ライナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソルビシン；ラートテカン（lurtotecan）；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶菌ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホルホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制剤−１ベースの療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化物質；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（ palauamine）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼルリプチン；ペガスパルガーセ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫修飾物質；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微小藻類（microalgal）；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド（raltitrexed）；ラモステロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；ジメチル化レテルリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ １８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメックス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模擬体；セムスチン；老化派生抑制剤１（senescence derived inhibitor 1）；センスオリゴヌクレオチド；シグナル変換阻害剤；シグナル変換モジュレータ；一本鎖抗原結合蛋白；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合蛋白；ソネルミン；スパルホス酸（sparfosic acid）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞***阻害剤；スチピアミド、ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；過活性血管作用性小腸ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模擬体；チマルファシン；サイモポイエチン受容体作動薬；サイモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロライド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、それらに限定されない。
嗜癖性障害の治療又は予防に有用な治療薬には、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエート作動薬、３−フェノキシピリジン又はセロトニン拮抗薬が挙げられるが、それらに限定されない。
有用な抗不安薬の例には、ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びパラゼパム；非ベンゾジアゼピン薬、例えばブスピロン；ならびにトランキライザー、例えばバルビツレートが挙げられるが、それらに限定されない。
有用な下痢止め薬の例には、ロペラミド、ジフェノキシレートとアトロピン、クロニジン、オクトレチド及びコレスチラミンが挙げられるが、それらに限定されない。
４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及び他の治療薬は、相加的に又は１つの実施形態では相乗的に作用することができる。１つの実施形態では、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を別の治療剤と同時に投与し、例えば、有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物、有効量の別の治療薬を含む組成物を投与することができる。あるいは、有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を含む組成物と、有効量の別の治療薬を含む別の組成物を、同時に投与することができる。もう一つの実施形態では、有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を、有効量の別の治療薬の投与前又は投与後に投与する。この実施形態では、疼痛又は下痢を治療又は予防するために、他の治療薬がその治療効果を発揮している間に４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を投与するか、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物がその予防又は治療効果を発揮している間に他の治療薬を投与する。
本発明の組成物は、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体又は賦形剤を混合することを含む方法によって調製する。混合は、化合物（又は塩）と薬学的に許容される担体又は賦形剤との混合関する公知の方法を用いて達成することができる。１つの実施形態において、本組成物は、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物が有効量で本組成物中に存在するように調製される。
４．４．２ キット
本発明は、動物への４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の投与を簡単にすることができるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、単位剤形の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物を含む。１つの実施形態では、その単位剤形は、有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を収容した容器、１つの実施形態では滅菌容器である。本キットは、疼痛又は下痢を治療又は予防するための本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の使用を指示するラベル又は印刷指示を更に含むことができる。本キットは、単位剤形の別の治療薬、例えば有効量の別の治療薬を収容した容器を更に含むこともできる。１つの実施形態において、本キットは、有効量の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物及び有効量の別の治療薬を収容した容器を含む。その別の治療薬の例には、上に挙げたものが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットは、その単位剤形の投与に有用である器具を更に含むことができる。そうした器具の例には、注射器、点滴バッグ、パッチ、浣腸バッグ、及び吸入器が挙げられるが、それらに限定されない。
以下の実施例は、本発明の理解を助長するために記載するものであり、勿論、本明細書及び特許請求の範囲に記載されている本発明を特定的に制限するものと理解すべきではない。当業者の範囲内であるような本発明の変形（現在わかっている、又は後に開発される、すべての同等物の置換を含む）及び調合の変更又は実験計画の少しの変更は、本明細書に組み込まれている本発明の範囲の中に含まれると考えることができる。
５．実施例
実施例１〜７は、本発明の実例となる４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物の合成に関する。
５．１ 実施例１：化合物ＡＡＡの合成
１０ｍＬＤＭＦ中の（Ａ）（３．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂ）（３．０ｍｍｏｌ）の溶液に１．２当量のＤＩＥＡを添加した。その混合物を８０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を冷却し、エチルアセテートで希釈して、水（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。水性層をエチルアセテート（２５ｍＬ）で一回抽出した。併せた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレータで溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５％のＮＥｔ３／２５％のＥｔＯＡｃ／７０％のへキサン）によって精製して、所望の生成物（Ｃ）を無色の固体として得た。化合物（Ｃ）： 収率：８５％、純度（ＨＰＬＣ）＞９７％；ＭＳ：ｍ／ｚ ３８１．３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．０５−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．５（ｍ，４Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｔ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１１Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．５５（ｍ，２Ｈ）。
１０ｍＬトルエン中の（Ｃ）（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に２当量のＭｅ３ＳｉＮ３及び０．１当量のジブチルスズオキシドを添加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で２４時間、還流させながら攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応完了を示した。溶媒を真空下で蒸発させた。それらの粗製材料をＣＨＣｌ３に溶解し、５ｇのシリカゲルを充填したカラムに充填した。フラッシュクロマトグラフィーを行って、５％のＥｔ３Ｎ、２５％のエチルアセテート、７０％のへキサン、次に１０％のＥｔ３Ｎ、４０％のＥｔＯＡｃ、５０％のへキサンで溶離した。最後に、２％のＮＨ３／Ｈ２Ｏ、１５％のメタノール、及び８３％のＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。これによって、化合物（ＡＡＡ）を固体として得た。化合物（ＡＡＡ）： 収率：３０％、純度（ＨＰＬＣ）＞９７％；ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ２．３−２．５（ｍ，４Ｈ）、２．８−３．１（ｍ，６Ｈ）、３．４−３．５（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，１５Ｈ）。
５．２ 実施例２：化合物ＡＣＹの合成
１０ｍＬＤＭＦ中の（Ｄ）（３．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂ）（３．０ｍｍｏｌ）の溶液に１．２当量のＤＩＥＡを添加した。その混合物を８０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を冷却し、エチルアセテートで希釈して、水（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。水性層をエチルアセテート（２５ｍＬ）で一回抽出した。併せた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレータで溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５％のＮＥｔ３／２５％のＥｔＯＡｃ／７０％のへキサン）によって精製して、所望の生成物（Ｅ）を無色の固体として得た。化合物（Ｅ）： 収率：８０％、純度（ＨＰＬＣ）＞９７％；ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．０−２．１（ｍ，４Ｈ）、２．５−２．７（ｍ，６Ｈ）、２．９−３．０（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．５（ｍ，１５Ｈ）。
１５ｍＬｐ−キシレン中の（Ｅ）（４．０ｍｍｏｌ）の溶液に１．１当量のＭｅ３ＳｎＮ３を添加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で３６時間、還流させながら攪拌した。その反応混合物を冷却し、１５０ｍＬ１Ｍ ＮａＯＨに注入した。ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加し、この溶液を室温で１時間攪拌させた。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（１５０ｍＬｘ１）で抽出した。その水性層を酢酸／酢酸アンモニウムでｐＨ６．３に酸性化した。固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄して、冷メタノールと研和して、生成物を白色の固体として得た。エチルアセテート、その後、エチルアセテート：メタノール（７０：３０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、化合物（ＡＣＹ）を白色の固体として得た。化合物（ＡＣＹ）（５．０ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら沸騰メタノール（２００ｍＬ）に懸濁させた。熱湯（５ｍＬ）中のスルファミン酸（１．０８ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を添加して、透明な溶液を生成した。これを数時間放置してゆっくりと冷却し、その後、濾過して、化合物（ＡＣＹ）のスルファミン酸塩（４．４６ｇ、７３％）を白色の針状結晶として得た。化合物（ＡＣＹ）（スルファミン酸塩）： 純度＞９７％（ＨＰＬＣ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２５−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．５（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．７−２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．１−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．３−３．４（ｂｓ，２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，８Ｈ）。
５．３ 実施例３：化合物ＡＤＩ及びＢＤＩの合成
乾燥ＤＭＦ中の化合物（ＡＣＹ）（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．５４ｍｍｏｌ）、続いてアルキル化剤Ｂｒ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）（０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応完了後、その冷却した混合物をエーテルとブラインとで分配し、有機層を分離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロータリーエバポレータで溶媒を除去して、無色から淡黄色のゴムを生じた。エーテル／ヘキサン又はエーテル／エチルアセテート（１：１、１０ｍＬ）との研和よって、母液から化合物（ＡＤＩ）が白色の固体として沈殿した； 収率：２４％；純度（ＨＰＬＣ）＞９７％；ＭＳ：ｍ／ｚ５４９．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ ２．２−２．６（ｍ，６Ｈ）、２．７−２．９（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｔ，３Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，４Ｈ）、３．９５（ｑ，２Ｈ）、４．９（ｔ，２Ｈ）、７．１−８．１（ｍ，１７Ｈ）。
その母液は、化合物（ＡＤＩ）及び化合物（ＢＤＩ）を含んでおり、通常の分離法を用いてそれらを分離する。
５．４ 実施例４：化合物ＡＤＱ及びＢＤＱの合成
乾燥ＤＭＦ中の化合物（ＡＣＹ）（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．５４ｍｍｏｌ）、続いてアルキル化剤（Ｂｒ（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３）（０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応完了後、その冷却した混合物をエーテルとブラインとで分配し、有機層を分離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロータリーエバポレータで溶媒を除去して、無色から淡黄色のゴムを生じた。エーテル／ヘキサン又はエーテル／エチルアセテート（１：１、１０ｍＬ）との研和よって、母液から化合物（ＡＤＱ）が白色の固体として沈殿した； 収率：５９％；純度（ＨＰＬＣ）＞９７％；ＭＳ：ｍ／ｚ５７０．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．１−２．３（ｍ，６Ｈ）、２．６−２．７（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄ，４Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｔ，２Ｈ）、４．６５（ｔ，２Ｈ）、７．１５−７．２（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ，８Ｈ）。
その母液は、化合物（ＡＤＱ）及び化合物（ＢＤＱ）を含んでおり、通常の分離法を用いてそれらを分離する。
５．５ 実施例５：化合物ＡＣＺ及びＢＣＺの合成
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（ＡＣＹ）（０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．９４ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモアセトアミド（０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応完了後、その冷却した混合物をエーテルとブラインとで分配し、有機層を分離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロータリーエバポレータで溶媒を除去して、淡黄色のゴムを生じた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エーテル：メタノール：水酸化アンモニウム（１０００：４：１））よって、化合物（ＡＣＺ）を白色の固体として生じた（収率：４８％）。化合物（ＡＣＺ）： 純度＞９７％（ＨＰＬＣ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５０６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ １．８（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，４Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，６Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、７．０−７．５（ｍ，１６Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）。
更なるクロマトグラフィーによって、化合物（ＢＣＺ）を生じる。
５．６ 実施例６：化合物ＡＦＤの合成
４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸（化合物（Ｆ）、２３ｇ、７２ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのクロロホルムに懸濁させ、２０ｍＬのチオニルクロライド（２７０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。そのチオニルクロライドの添加後、０．２ｍＬのジメチルホルムアミドを添加し、得られた溶液を約４時間、還流させながら加熱した。その後、その反応混合物を減圧下で濃縮して、４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸クロライド（化合物（Ｇ））を淡黄色の油として生じ、それをさらに精製せずに次の段階で用いた。
１００ｍＬのＮａ２ＣＯ３飽和水溶液をテトラヒドロフラン中のジメチルアミンの２Ｍ溶液５０ｍＬに添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、１００ｍＬのトルエンに溶解した、上に記載したとおり調製した化合物（Ｇ）の溶液を、一滴ずつ添加した。得られた混合物を約１２時間攪拌させた。その反応混合物の有機層と水性層を分離して、水性層を３０ｍＬのトルエンで抽出し、その後、１００ｍＬのクロロホルムで３回抽出して、有機層を併せた。併せた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、減圧下で溶媒を除去して、残留物を生じ、それをメチルイソブチルケトンから結晶させて、１２ｇ（収率５３％）のジメチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロマイド（化合物（Ｈ））を生じた。
１０ｍＤＭＦ中の化合物（Ｈ）（３．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂ）（３．０ｍｍｏｌ）の溶液に３当量のＮａ２ＣＯ３を添加した。その混合物を８０℃で３時間攪拌した。その反応混合物を冷却し、エチルアセテートで希釈して、水（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。水性層をエチルアセテート（２５ｍＬ）で１回抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレータで溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５％のＮＥｔ３／２５％のＥｔＯＡｃ／７０％のヘキサン）によって精製して、生成化合物（Ｉ）を無色の結晶として得た：（収率：８１％）；純度（ＨＰＬＣ）：＞９７％；ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．２．；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．０−２．１（ｍ，４Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．３−２．４ （ｍ，５Ｈ）、２．４−２．５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｂｓ，３Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．３−７．５（ｍ，１２Ｈ）。
１０ｍＬトルエン中の化合物（Ｉ）（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に２当量のＭｅ３ＳｉＮ３及び０．１当量のジブチルスズオキシドを添加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で２４時間、還流させながら攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示した。減圧下で溶媒を蒸発させた。その粗製生成物をＣＨＣｌ３に溶解し、５ｇのシリカゲルを収容したカラムに充填した。フラッシュクロマトグラフィーを行って、５％のＥｔ３Ｎ、２５％のエチルアセテート及び７０％のへキサン、次に１０％のＥｔ３Ｎ、４０％のＥｔＯＡｃ、５０％のへキサンで溶離し、最後に、２％のＮＨ３／Ｈ２Ｏ、１５％のメタノール及び８３％のＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。化合物（ＡＦＤ）を固体として得た（収率：３５％）；純度＞９７％（ＨＰＬＣ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４９５．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ ２．２（ｂｓ，３Ｈ）、２．３−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，３Ｈ）、２．６−２．７（ｍ，２Ｈ）、２．７−２．８（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｂｓ，３Ｈ）、３．３−３．４（ｂｓ，３Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，８Ｈ）。
５．７ 実施例７：化合物ＡＦＥ及びＢＦＥの合成
乾燥ＤＭＦ中の化合物（ＡＦＤ）（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．４５）、続いてアルキル化剤Ｂｒ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応完了後、その冷却した混合物を１ＭＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注入し、エチルアセテート（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロータリーエバポレータで溶媒を蒸発させて、ゴムを残した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エーテル：メタノール：水酸化アンモニウム（２００：１０：１）によって、化合物（ＡＦＥ）を無色のゴムとして生じた：（収率：６９％）；純度＞９７％（ＨＰＬＣ）；ＭＳ：ｍ／ｚ５５２．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ ２．２−２．３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．３５−３．０（ｍ，１１Ｈ）、３．３−３．４（ｍ，４Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．５（ｍ，１６Ｈ）、７．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
更なるクロマトグラフィーによって化合物（ＢＦＥ）を生じる。
５．８ 実施例８化合物ＡＦＶ及びＢＦＶの合成
乾燥ＤＭＦ中の化合物（ＡＦＤ）（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．４５）、続いてアルキル化剤Ｂｒ（ＣＨ２）２ＮＨＳＯ２ＣＨ３（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応完了後、その冷却した混合物を１ＭＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注入し、エチルアセテート（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロータリーエバポレータで溶媒を蒸発させて、ゴムを残した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エーテル：メタノール：水酸化アンモニウム（２００：１０：１）によって、化合物（ＡＦＶ）を無色のゴムとして生じた：（収率：２６％）；純度＞９７％（ＨＰＬＣ）；ＭＳ：ｍ／ｚ６１６．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ ２．１−２．２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．３−２．４（ｍ，５Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）２．９−２．１０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．３−３．４（ｍ，６Ｈ）、３．５（ｍ，３Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．５（ｍ，１６Ｈ）。
更なるクロマトグラフィーによって化合物（ＢＦＶ）を生じる。
５．９ 実施例２２：μ−及びＯＲＬ−１−受容体結合親和性アッセイ
以下の実施例によって、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、μ−及びＯＲＬ−１−受容体と結合すること、従って、疼痛又は下痢の治療又は予防に有用であることが証明されるであろう。
５．９．１ 材料及び方法
ＯＲＬ−１受容体膜の調製
特に記載しない限り、すべての試薬は、シグマ（Sigma、ミズーリ州セントルイス）から入手する。膜は、ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体を発現している組換えＨＥＫ−２９３細胞（マサチューセッツ州ボストンのパーキンエルマー（Perkin Elmer））から、氷冷低張性バッファ（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／（１０ｃｍの皿））への細胞の溶解、その後の組織用グラインダー／テフロン（登録商標）乳棒での均質化によって、調製する。４℃で１５分間、３０，０００ｘ ｇで遠心分離することによって膜を回収し、１〜３ｍｇ／ｍＬの最終濃度の低張性バッファにペレットを再び懸濁させる。蛋白質濃度は、ＢｉｏＲａｄ（カルフォルニア州のハーキュリーズ（Hercules））蛋白質アッセイ試薬と標準物質としてのウシ血清アルブミンを用いて決定する。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコートを−８０℃で保管する。
μ−及びＯＲＬ−１−受容体結合アッセイの手順
ＯＲＬ−１及びμ受容体についての放射リガンド容量依存性結合アッセイには、最終量５００ｍＬの結合バッファ（１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％のＤＭＳＯ、５０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）中、０．１ｎＭ ［３Ｈ］−ノシセプチン又は０．２ｎＭ［３Ｈ］−ジプレノルフィン（マサチューセッツ州ボストンのエヌ・イー・エヌ（NEN））それぞれと、５〜２０ｍｇ 膜蛋白／ウエルを使用する。反応は、漸増濃度の非標識ノシセプチン（カルフォルニア州サニーヴェールのアメリカンペプチドカンパニー（American Peptide Company））又はナロキソンが不在の状態又は存在する状態で、ＯＲＬ−１及びμそれぞれについて行う。すべての反応は、室温で１〜２時間、９６ウエルポリプロピレンプレートで行う。結合反応は、９６ウエル組織ハーベスタ（メリーランド州ゲーサーズバーグのブランデル（Brandel））を使用する０．５％のポリエチレンイミンに予浸した９６ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒＧＦ／Ｃ フィルタプレート（コネチカット州メリデンのパッカード（Packard））での迅速な濾過によって停止させ、その後、５００μＬの氷冷結合バッファで濾液を３回洗浄する。その後、フィルタプレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（フィンランド、トゥルクのヴァラック（Wallac））を添加し（５０μＬ／ウエル）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを１分間／ウエル使用して、プレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０（カルフォルニア州サンディエゴ）の中の片側競合曲線当てはめ機能を使用してデータを分析する。
５．９．２ μ−受容体結合データ
一般に、Ｋｉ値が低いほど、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、疼痛及び下痢の治療又は予防に有効である。典型的に、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について約３００又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１００又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。もう１つの実施形態において、本発明の４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１０又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約０．１又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。実例となる４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物、化合物ＡＦＤは、μ−オピオイド受容体への結合について３．２のＫｉ（ｎＭ）を有する。
５．９．３ ＯＲＬ−１受容体結合データ
一般に、Ｋｉ値が低いほど、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、疼痛又は下痢の治療又は予防に有効である。典型的に、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体について約１０，０００又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約２０００又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。もう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１０００又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１００又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１０又はそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。
５．１０ 実施例２３：μ−及びＯＲＬ−１−オピオイド受容体γＳ機能活性
以下の実施例によって、４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、μ−又はＯＲＬ−１−受容体機能を刺激すること、従って、疼痛又は下痢の治療又は予防に有用であることが証明される。
５．１０．１ 材料及び方法
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイは、適切な折に、解凍したてのＯＲＬ−１又はμ−受容体膜を使用して行う。アッセイ反応は、氷上で結合バッファ（１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に次の試薬を順次添加することによって調製する（最終濃度を示す）： 膜蛋白質（ＯＲＬ−１受容体については０．０６６ｍｇ／ｍＬ、μ−受容体については０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）及び［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ；エヌ・イー・エヌ）。調製した膜溶液（１９０μＬ／ウエル）は、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中で調製した作動薬ノシセプチンの２０ｘ濃縮保存溶液を１０μＬ収容した９６浅ウエルポリプロピレンプレートに移す。プレートを３０分間、室温で、振盪しながらインキュベートする。反応は、９６ウエル組織ハーベスタ（メリーランド州ゲーサーズバーグのブランデル）を使用する９６ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒＧＦ／Ｃ フィルタプレート（コネチカット州メリデンのパッカード）での迅速な濾過によって停止させ、その後、２００μＬの氷冷結合バッファ（１０ｍＭＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で濾液を３回洗浄する。その後、フィルタプレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（フィンランド、トゥルクのヴァラック）を添加し（５０μＬ／ウエル）、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを１分間／ウエル、使用して、プレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ．３．０の中の用量−反応Ｓ字曲線当てはめ機能を使用してデータを分析する。
５．１０．２ μ−受容体機能データ
μＧＴＰＥＣ５０は、μ受容体におけるその化合物に対する最大応答の５０％を生じる化合物濃度である。約５０００又はそれ以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を典型的に有する４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物が、μオピオイド受容体機能を刺激する。１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１０００又はそれ以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１００又はそれ以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１０又はそれ以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１又はそれ以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約０．１又はそれ以下のμＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。
μ ＧＴＰ Ｅｍａｘ ％は、標準μ作動薬、［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（「ＤＡＭＧＯ」）によって誘発される作用を基準にした、化合物によって誘発される最大作用である。一般に、μＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）値によって、疼痛又は下痢を治療又は予防する化合物の有効度が測定される。典型的に、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、５０％より大きいμＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、７５％より大きいμＧＴＰＥｍａｘ（％）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、８８％より大きいμＧＴＰＥｍａｘ（％）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、１００％より大きいμＧＴＰＥｍａｘ（％）を有する。
５．１０．３ ＯＲＬ−１−受容体機能データ
ＯＲＬ−１ＧＴＰ ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体におけるその化合物に対する最大応答の５０％を生じる化合物濃度である。約１０，０００又はそれ以下のμＯＲＬ−１ＥＣ５０（ｎＭ）を典型的に有する４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物が、ＯＲＬ−１オピオイド受容体機能を刺激する。１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１０００又はそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１００又はそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約５０又はそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、約１０又はそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰ ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。
ＯＲＬ−１ＧＴＰ Ｅｍａｘ ％は、標準ＯＲＬ−１作動薬、ノシセプチンによって誘発される作用を基準にした、化合物によって誘発される最大作用である。一般に、ＯＲＬ−１ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）値によって、疼痛又は下痢を治療又は予防する化合物の有効度が測られる。典型的に、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、５０％より大きいＯＲＬ−１ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、７５％より大きいＯＲＬ−１ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、８８％より大きいＯＲＬ−１ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。更にもう１つの実施形態において、本４−テトラゾリル−４−フェニルピペリジン化合物は、１００％より大きいＯＲＬ−１ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有する。
本発明は、実施例に開示されている特定の実施形態によって範囲が制限されることはなく、それらの実施例は、本発明の幾つかの態様の実例と解釈され、又機能的に同等である一切の実施形態は、本発明の範囲内である。実際、本明細書において示し、説明したものもののほかにも本発明の様々な変形が当業者には明らかとなろう。それらは添付の特許請求の範囲に含まれるものと解釈される。
言及した多数の参照は、その全開示が、参照して本明細書に組み込まれている。

Claims (15)

  1. 下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
    （式中、
    Ａｒ1は、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ2基で置換されている）であり；
    Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ2基で置換されている）であり；
    Ｇは、−Ｈ、−Ｌ−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ4、−Ｌ−（ＣＨ2）nＲ5、−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）ＣＯ2Ｒ4、又は−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｒ5であり；
    Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−又は−ＳＯ−；
    Ｒ1＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、
    Ｒ2及びＲ3は、各々独立して、−ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）又は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2であり；
    Ｒ4＝−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、又は−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）；
    Ｒ5＝−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ2基で置換されている）；
    ｍ＝０から４の範囲の整数；
    ｎ＝１から４の範囲の整数；
    ｐ＝０又は１；
    ｑ＝０から３の範囲の整数；
    ｒ＝１から６の範囲の整数）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 下記式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）：
    （式中、
    Ａｒ3は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ2基で置換されている）であり；
    Ｇ＝−Ｈ、−Ｌ（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｌ（ＣＨ2）nＲ5、−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）ＣＯＯＲ4、又は−（Ｃ1〜Ｃ5アルキレン）Ｒ5；
    Ｌ＝−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、又は−ＳＯ−；
    Ｒ1＝−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、
    Ｒ2及びＲ3は、各々独立して、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）又は−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2であり；
    Ｒ4＝−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＨ2Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、又は−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）；
    Ｒ5＝−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、又は−（５員〜７員）ヘテロアリール（これらは、各々、非置換であるか、１又はそれ以上のＲ2基で置換されている）；
    ｍ＝０から４の範囲の整数；
    ｎ＝１から４の範囲の整数；
    ｐ＝０又は１；
    ｑ＝０から３の範囲の整数；
    ｒ＝１から６の範囲の整数）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ａｒ1及びＡｒ2がフェニルである、請求項１に記載の化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  4. Ａｒ3がフェニルである、請求項２に記載の化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  5. ｍ＝１及びＧ＝Ｈである請求項１又は２に記載の化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）又は−ＣＮである、請求項１又は２に記載の化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  7. ｐ＝０及びｑ＝０である、請求項１又は２に記載の化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  8. Ｇ＝−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3又は−（ＣＨ2）4Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3である、請求項１又は２に記載の化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  9. ｐ＝１である、請求項１又は２に記載の化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩。
  10. 下記式：
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 下記式：
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 下記式：
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 下記式：
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 下記式：
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 下記式：
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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