JP6182620B2 - ベンゾモルファン類似体およびその使用 - Google Patents
ベンゾモルファン類似体およびその使用 Download PDFInfo
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Description
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、ジフェニル(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C10)アルコキシ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−C(=O)R5、−C(=O)−O−(C1〜C10)アルキル、−C(=O)−N−(R6)2および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aは、存在しないか、またはOH、−(C1〜C6)アルキルおよびヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R2bは、
a)−(6から14員の)アリールもしくは−(3から12員の)複素環(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている)、および
b)−Z−G−R10
からなる群から選択されるか、
またはR2aおよびR2bは一緒になって、=Oを形成し、
R3は、
a)−(6から14員の)アリールまたは−(3から12員の)複素環(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている)、および
b)−Z−G−R10
からなる群から選択され、
各Zは、独立して存在しないか、または1もしくは2つの−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
各Gは、独立して、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、および−(C2〜C6)アルケニレン、
b)O、−O−C(=O)−、−C(=O)、および=CH、
c)NR8、=N−O、および=N−NH、ならびに
d)S、SO、およびSO2
からなる群から選択され、
各R10は、独立して、
a)水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−CH(=O)、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(C2〜C6)アルケニル、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環性アリール、((7から12員の)二環性アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つのR40基で場合によって置換されている)、および
b)−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、NR5R6、−(C1〜C6)アルキル−NR5R6、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、および−CO−(CH2)n−CONR5R6(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つのR41基で場合によって置換されている)
からなる群から選択され、
各R40は、独立して、OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR11、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル)スルホニル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、NH2−SO2(C1〜C6)アルキル−、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシ−CONR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキル−−CONR5R6、−C(=O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
各R41は、独立して、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CONR5aR6a、−(C1〜C6アルキル−CONR5aR6a、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル)スルホニル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−C(=NH)NH2、フェニル、ベンジル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
a)R2aが存在しないかまたはOHである場合、R2bおよびR3は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、または−(C2〜C6)アルキニル(これらのうちのそれぞれは非置換である)ではなく、または
b)R2bがZ−G−R10であり、R2bのGが=N−O、=N−NH、もしくは=CHであり、R2bのZが存在しない場合、R2aは存在しない、または
c)R3がZ−G−R10であり、R3のGが=N−O、=N−NH、もしくは=CHである場合、R3のZは存在しないことはできず、
R4は、
a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−COOH、または−CONH2、ならびに
b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、および−(C1〜C5)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
からなる群から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、および−CH2(ハロ)、
b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、および−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、フェニル、および−CONR5aR6aから独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている)、
c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−、
d)1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている−(6から14員の)アリール
からなる群から選択されるか、または
e)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている−(4から8員の)複素環を形成し、
R5aおよびR6aは、それぞれ独立して、
a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、および−CH2(ハロ)、
b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、および−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、およびフェニルから独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている)、
c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−、
d)1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている−(6から14員の)アリール)
からなる群から選択されるか、または
e)R5aおよびR6aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている−(4から8員の)複素環を形成し、
各R7は、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
各R8は、独立して、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルおよびSO2(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
各R9は、独立して、−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、フェニル、および−CONR5aR6aからなる群から選択され、
各R11は、独立して、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、および((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
各R14は、独立して、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONR5aR6a、および−(C1〜C6)アルキル−CONR5aR6aからなる群から選択され、
各R30は、独立して、−COOR7、−CONR5aR6a、−(C1〜C6)アルキル、CN、−(3から12員の)ヘテロアリール、((3から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、NH2、ハロ、および((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、ジフェニル(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C10)アルコキシ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−C(=O)R5、−C(=O)−O−(C1〜C10)アルキル、−C(=O)−N(R6)2および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aは、水素であるか、またはOH、−(C1〜C6)アルキルおよびヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R2bは、
a)−(6から14員の)アリールもしくは−(3から12員の)複素環(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている)、および
b)−Z−G−R10
からなる群から選択されるか、
またはR2aおよびR2bは一緒になって、=Oを形成し、
R3は、
a)−(6から14員の)アリールまたは−(3から12員の)複素環(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている)、および
b)−Z−G−R10
からなる群から選択され、
各Zは、独立して存在しないか、または1もしくは2つの−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
各Gは、独立して、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、および−(C2〜C6)アルケニレン、
b)O、−O−C(=O)−、−C(=O)、および=CH、
c)NR8、=N−O、および=N−NH、ならびに
d)S、SO、およびSO2
からなる群から選択され、
各R10は、独立して、
a)水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−CH(=O)、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(C2〜C6)アルケニル、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環性アリール、((7から12員の)二環性アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つのR40基で場合によって置換されている)、および
b)−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−NR5R6、−(C1〜C6)アルキル−NR5R6、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、および−CO−(CH2)n−CONR5R6(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つのR41基で場合によって置換されている)
からなる群から選択され、
各R40は、独立して、OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR11、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル)スルホニル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、NH2−SO2(C1〜C6)アルキル−、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシ−CONR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−C(=O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
各R41は、独立して、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CONR5aR6a、−(C1〜C6アルキル−CONR5aR6a a、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル)スルホニル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−C(=NH)NH2、フェニル、ベンジル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
a)R2aが水素またはOHである場合、R2bおよびR3は、H、−(C1〜C52)アルキル、−(C2〜C54)アルケニル、または−(C2〜C54)アルキニル(これらのうちのそれぞれは非置換である)ではなく、
R2bが水素を形成する場合、R2aは(C1〜C6)アルキルではない、または
b)R2bがZ−G−R10であり、R2bのGが=N−O、=N−NH、もしくは=CHであり、R2bのZが存在しない場合、R2aは存在しない、または
c)R3がZ−G−R10であり、R3のGが=N−O、=N−NH、もしくは=CHである場合、R3のZは存在しないことはできない、または
d)R2aが水素または非置換の(C1〜C3)アルキルである場合、R3は非置換の(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)アルケニルもしくは−(C2〜C54)アルキニルではない、または
e)R4がメトキシであり、R1がメチルであり、R3がメチルである場合、R2aおよびR2bは、一緒になって=Oを形成することができない、または
f)R4が水素であり、R1がメチルであり、R3がメチルである場合、
(i)R2aおよびR2bは、一緒になって、=Oもしくは=N−OHを形成できない、または
(ii)GはNR8ではない、または
g)R3が非置換の(C1〜C6)アルキルとして選択され、R2aが(C1〜C6)アルキルもしくはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルであり、R2bが水素、(C1〜C52)アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、R4は−COOH、CH2OH、CONH2ではない、および
h)R3がメチルもしくはエチルであり、R4がOHであり、R1が、シクロプロピルもしくはフェニルもしくはアルケニルで場合によって置換されている(C1〜C3)アルキルである場合、および、
(i)R2aが水素である場合、R2bは(C1〜C3)アルキルではない、または
(ii)R2aが(C1〜C3)アルキルである場合、R2bは水素、(CH2)2−C(=O)−(CH2)2−シクロペンチルもしくはCH3を形成せず、
R4は、
a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−COOH、または−CONH2、ならびに
b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、および−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
からなる群から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、および−CH2(ハロ)、
b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、および−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、フェニル、および−CONR5aR6aから独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている)、
c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−、
d)1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている−(6から14員の)アリール
からなる群から選択されるか、または
e)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている(4から8員の)複素環を形成し、
R5aおよびR6aは、それぞれ独立して、
a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、および−CH2(ハロ)、
b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、および−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、およびフェニルから独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている)、
c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−、
d)1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている−(6から14員の)アリール
からなる群から選択されるか、または
e)R5aおよびR6aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている(4から8員の)複素環を形成し、
各R7は、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
各R8は、独立して、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルおよびSO2(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
各R9は、独立して、−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、フェニル、および−CONR5aR6aからなる群から選択され、
各R11は、独立して、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5〜から12員の)ヘテロアリール、および((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
各R14は、独立して、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONR5aR6a、および−(C1〜C6)アルキル−CONR5aR6aからなる群から選択され、
各R30は、独立して、−COOR7、−CONR5aR6a、−(C1〜C6)アルキル、CN、−(3から12員の)ヘテロアリール、((3から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、NH2、ハロ、および((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
の新規化合物および薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を提供する。
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、ジフェニル(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C10)アルコキシ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−C(=O)R5、−C(=O)−O−(C1〜C10)アルキル、−C(=O)−N(R6)2および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aは、水素であるか、またはOH、−(C1〜C6)アルキルおよびヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R2bは、
a)−(6から14員の)アリールもしくは−(3から12員の)複素環(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている)、および
b)−Z−G−R10
からなる群から選択されるか、
またはR2aおよびR2bは一緒になって、=Oを形成し、
R3は、
a)−(6から14員の)アリールまたは−(3から12員の)複素環(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている)、および
b)−Z−G−R10
からなる群から選択され、
各Zは、独立して存在しないか、または1もしくは2つの−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
各Gは、独立して、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、および−(C2〜C6)アルケニレン、
b)O、−O−C(=O)−、−C(=O)、および=CH、
c)NR8、=N−O、および=N−NH、ならびに
d)S、SO、およびSO2
からなる群から選択され、
各R10は、独立して、
a)水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−CH(=O)、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(C2〜C6)アルケニル、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環性アリール、((7から12員の)二環性アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つのR40基で場合によって置換されている)、および
b)−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−NR5R6、−(C1〜C6)アルキル−NR5R6、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、および−CO−(CH2)n−CONR5R6(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つのR41基で場合によって置換されている)
からなる群から選択され、
各R40は、独立して、OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR11、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル)スルホニル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、NH2−SO2(C1〜C6)アルキル−、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシ−CONR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−C(=O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
各R41は、独立して、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CONR5aR6a、−(C1〜C6アルキル−CONR5aR6a a、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル)スルホニル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−C(=NH)NH2、フェニル、ベンジル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
a)R2aが水素またはOHである場合、R2bおよびR3は、H、−(C1〜C52)アルキル、−(C2〜C54)アルケニル、または−(C2〜C54)アルキニル(これらのうちのそれぞれは非置換である)ではなく、
R2bが水素を形成する場合、R2aは(C1〜C6)アルキルではない、または
b)R2bがZ−G−R10であり、R2bのGが=N−O、=N−NH、もしくは=CHであり、R2bのZが存在しない場合、R2aは存在しない、または
c)R3がZ−G−R10であり、R3のGが=N−O、=N−NH、もしくは=CHである場合、R3のZは存在しないことはできない、または
d)R2aが水素または非置換の(C1〜C3)アルキルである場合、R3は非置換の(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)アルケニルもしくは−(C2〜C54)アルキニルではない、または
e)R4がメトキシであり、R1がメチルであり、R3がメチルである場合、R2aおよびR2bは、一緒になって=Oを形成することができない、または
f)R4が水素であり、R1がメチルであり、R3がメチルである場合、
(i)R2aおよびR2bは、一緒になって、=Oもしくは=N−OHを形成できない、または
(ii)GはNR8ではない、または
g)R3が非置換の(C1〜C6)アルキルとして選択され、R2aが(C1〜C6)アルキルもしくはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルであり、R2bが水素、(C1〜C52)アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、R4は−COOH、−CH2OH、−CONH2ではない、および
h)R3がメチルもしくはエチルであり、R4がOHであり、R1が、シクロプロピルもしくはフェニルもしくはアルケニルで場合によって置換されている(C1〜C3)アルキルである場合、および、
(i)R2aが水素である場合、R2bは(C1〜C3)アルキルではない、または
(ii)R2aが(C1〜C3)アルキルである場合、R2bは水素、(CH2)2−C(=O)−(CH2)2−シクロペンチルもしくはCH3を形成せず、
R4は、
a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−COOH、または−CONH2、ならびに
b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、および−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
からなる群から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、および−CH2(ハロ)、
b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、および−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、フェニル、および−CONR5aR6aから独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている)、
c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−、
d)1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている−(6から14員の)アリール
からなる群から選択されるか、または
e)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている(4から8員の)複素環を形成し、
R5aおよびR6aは、それぞれ独立して、
a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、および−CH2(ハロ)、
b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、および−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、およびフェニルから独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている)、
c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−、
d)1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている−(6から14員の)アリール
からなる群から選択されるか、または
e)R5aおよびR6aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている(4から8員の)複素環を形成し、
各R7は、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
各R8は、独立して、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルおよびSO2(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
各R9は、独立して、−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、フェニル、および−CONR5aR6aからなる群から選択され、
各R11は、独立して、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、および((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
各R14は、独立して、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONR5aR6a、および−(C1〜C6)アルキル−CONR5aR6aからなる群から選択され、
各R30は、独立して、−COOR7、−CONR5aR6a、−(C1〜C6)アルキル、CN、−(3から12員の)ヘテロアリール、((3から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、NH2、ハロ、および((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
の新規化合物および薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を提供する。
4−((2R,6R,11R)−11−(カルボキシメチル)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタン酸(化合物10);
(Z)−2−((2R,6S)−6−(4−アミノ−4−オキソブチル)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−11−イリデン)酢酸(化合物11);
(Z)−2−((2R,6S)−3−(シクロプロピルメチル)−6−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブチル)−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−11−イリデン)酢酸(化合物12);
4−((2R,6S,Z)−11−(カルボキシメチレン)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタン酸(化合物13);
2−((2R,6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−11−(ヒドロキシメチル)−8−メトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エタノール(化合物19);
2−((2R,6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−11−(ヒドロキシメチル)−8−メトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)アセトアミド(化合物22);
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。
ACN アセトニトリル
℃ 摂氏度
d 日
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
h 時間
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LAH 水素化リチウムアルミニウム
MeOH メタノール
min 分(分間)
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NaHMDS ヘキサメチルジシラジドナトリウム
PTSA p−トルエンスルホン酸
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
本発明の化合物は、本開示を考慮して、従来の有機物の合成を用いて、または以下のスキームで示された例示的方法により、生成することができる。
μ−オピオイド受容体結合実験の手順:μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量500μlの結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%DMSO、50mM HEPES、pH7.4)中の5mg膜タンパク質/穴と共に、0.3nM[3H]−ジプレノルフィン(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、96穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で2時間行った。96穴組織ハーベスター(Perkin Elmer、Shelton、CT)を用いて0.5%ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、96穴Unifilter GF/C濾過プレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて500μlの氷冷した結合緩衝液で3回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて50℃で2〜3時間乾燥させた。BetaScintシンチレーション反応混液(Perkin Elmer、Shelton、CT)を加え(50μl/穴)、Packard Top−Countを用いて、1分/穴の間、プレートをカウントした。GraphPad PRISM(商標)v.3.0以上(San Diego、Calif.)の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
試験動物:各実験では、実験の開始時に体重が200〜260gのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約16時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター(モデル7200、イタリアのUgo Basileから市販)を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値(PWT)を測定する。ラットの足を小さなプラットフォーム上に置き、最大250グラムまで段階的な方式で重量を加える。足を完全に引っ込めた重量としてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつPWTを測定し、影響のあった(同側、つまり傷と同じ側)後足のみを試験するか、または同側と反対側(非傷害の、つまり傷の反対側)の両方の後足を試験する。
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする動物(ヒトの患者または非ヒトの対象)において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイドおよび/またはORL−1受容体の調節を必要とする任意の動物に投与することができる。
(実施例)
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.34-2.91 (m, 5H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.54 (dd, J=16.8, 3.5Hz, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.28 (td, J=14.0, 4.5Hz, 1H), 2.01-1.82 (m, 2H), 1.79-1.59 (m, 3H), 1.38 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.72-0.63 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H).
LC/MS、m/z=388[M+H]+(計算値:387)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.96 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.68 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.63 (td, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 6.33-6.17 (m, 1.5 H), 6.03-5.85 (m, 0.5Hz), 3.39-2.87 (m, 5H), 2.69 (td, J=13.0, 3.5Hz, 1H), 2.25 (td, J=7.0, 1.5Hz, 2H), 2.15-1.89 (m, 3H), 1.71 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.66-1.46 (m, 2H), 1.11-0.97 (m, 1H), 0.76-0.56 (m, 2H), 0.45-0.28 (m, 2H).
LC/MS、m/z=385[M+H]+(計算値:384)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.97 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.63 (td, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.38-6.19 (m, 1.5H), 6.05-5.85 (m, 0.5H), 3.39-3.02 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.70 (td, J=12.9, 3.0Hz, 1H), 2.43 (td, J=6.7, 1.9Hz, 2H), 2.17-1.89 (m, 3H), 1.71 (d, J=13.8Hz, 1H), 1.65-1.44 (m, 2H), 1.13-0.96 (m, 1H), 0.78-0.54 (m, 2H), 0.46-0.29 (m, 2H).
LC/MS、m/z=413[M+H]+(計算値:412)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.97 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.64 (td, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 6.37-6.17 (m, 1.5H), 6.05-5.85 (m, 0.5H), 3.40-2.84 (m, 5H), 2.69 (td, J=13.0, 2.9Hz, 1H), 2.35 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.17-1.89 (m, 3H), 1.72 (d, J=13.1Hz, 1H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.11-0.93 (m, 1H), 0.76-0.56 (m, 2H), 0.43-0.28 (m, 2H).
LC/MS、m/z=386[M+H]+(計算値:385)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.80 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 4H), 2.89 (d, J=18.1Hz, 2H), 2.65 (dd, J=18.8, 5.7Hz, 1H), 2.45-2.15 (m, 4H), 2.01-1.84 (m, 4H), 1.62 (dt, J=4.8, 18.8Hz, 1H), 1.32 (t, J=12.9Hz, 2H), 0.92 (d, J=9.8Hz, 1H), 0.77-0.65 (m, 1H), 0.41-0.31 (m, 2H), 0.05- -0.05 (m, 2H).
LC/MS、m/z=385.2[M+H]+(計算値:385.50)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.81 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 5.42 (dd, J=4.8, 3.0Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.83-3.66 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.52 (d, J=5.7Hz, 1H), 3.00 (d, J=17.5Hz, 1H), 2.74 (dd, J=17.7, 6.1Hz, 1H), 2.55 (dd, J=12.5, 2.8Hz, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 4H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.18-1.06 (m, 1H), 0.77-0.66 (m, 1H), 0.37 (d, J=7.7Hz, 2H), 0.05- -0.05 (m, 2H).
LC/MS、m/z=367.2[M+H]+(計算値:367.48)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.77 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.71 (dd, J=10.0, 1.7Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.47 (dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 5.60 (dd, J=10.0, 2.8Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (t, J=3.9Hz, 1H), 3.02 (d, J=16.0Hz, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.49-2.33 (m, 3H), 2.19 (dd, J=12.7, 6.7Hz, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 1H), 0.76-0.65 (m, 1H), 0.40-0.32 (m, 2H), 0.05- -0.57 (m, 2H).
LC/MS、m/z=323.4[M+H]+(計算値:323.43)。
LC/MS、m/z=343.4[M+H]+(計算値:343.41)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), s (4.31, 1H), 3.96-3.84 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.34 (m, 1H), 3.28-3.00 (m, 5H), 2.69 (dt, J=3.5, 13.8Hz, 1H), 2.54-2.38 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.54 (d, J=13.1Hz, 1H), 1.20-1.08 (m, 1H), 0.80 (d, J=7.2Hz, 2H), 0.60-0.44 (m, 2H).
LC/MS、m/z=331.3[M+H]+(計算値:331.45)。
LC/MS、m/z=345.4[M+H]+(計算値:345.43)。
LC/MS、m/z=359.4[M+H]+(計算値:359.46)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), s (4.24, 1H), 4.01 (dd, J=11.1, 5.4, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30-3.00 (m, 7H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.67 (d, J=14.5Hz, 2H), 1.58 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.16-1.06 (m, 1H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.50-0.44 (m, 2H).
LC/MS、m/z=344.3[M+H]+(計算値:344.45)。
なお、本発明は以下の態様をも含むものである。
<1>
式I’の化合物:
R 1 は、−(C 1 〜C 10 )アルキル、−(C 2 〜C 12 )アルケニル、−(C 2 〜C 12 )アルキニル、−(C 3 〜C 12 )シクロアルキル、(C 3 〜C 12 )シクロアルキル−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(C 3 〜C 12 )シクロアルケニル、(C 3 〜C 12 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、ジフェニル(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(OCH 2 CH 2 ) s −O−(C 1 〜C 6 )アルキル、−(CH 2 CH 2 O) s −(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C 1 〜C 10 )アルコキシ、−C(ハロ) 3 、−CH(ハロ) 2 、−CH 2 (ハロ)、−C(=O)R 5 、−C(=O)−O−(C 1 〜C 10 )アルキル、−C(=O)−N(R 6 ) 2 および−(CH 2 ) n −N(R 6 ) 2 からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR 9 基で場合によって置換されており、
R 2a は、水素であるか、またはOH、−(C 1 〜C 6 )アルキルおよびヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキル−からなる群から選択され、
R 2b は、
a)−(6から14員の)アリールもしくは−(3から12員の)複素環(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR 30 基で場合によって置換されている)、および
b)−Z−G−R 10
からなる群から選択されるか、
またはR 2a およびR 2b は一緒になって、=Oを形成し、
R 3 は、
a)−(6から14員の)アリールまたは−(3から12員の)複素環(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR 30 基で場合によって置換されている)、および
b)−Z−G−R 10
からなる群から選択され、
各Zは、独立して存在しないか、または1もしくは2つの−(C 1 〜C 6 )アルキルで場合によって置換されている−(CH 2 ) m −であり、
各Gは、独立して、
a)結合、−(C 1 〜C 6 )アルキレン、および−(C 2 〜C 6 )アルケニレン、
b)O、−O−C(=O)−、−C(=O)、および=CH、
c)NR 8 、=N−O、および=N−NH、ならびに
d)S、SO、およびSO 2
からなる群から選択され、
各R 10 は、独立して、
a)水素、−(C 1 〜C 10 )アルキル、−(C 2 〜C 12 )アルケニル、−CH(=O)、−C(=O)−(C 1 〜C 6 )アルキル、−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニル、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−(C 1 〜C 6 )アルキル−(6から14員の)アリール、−(C 2 〜C 12 )アルキニル、−(C 1 〜C 10 )アルコキシ、−(OCH 2 CH 2 ) s −O(C 1 〜C 6 )アルキル、−(CH 2 CH 2 O) s −(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C 3 〜C 12 )シクロアルキル、((C 3 〜C 12 )シクロアルキル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(C 4 〜C 12 )シクロアルケニル、((C 4 〜C 12 )シクロアルケニル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(C 6 〜C 14 )ビシクロアルキル、((C 6 〜C 14 )ビシクロアルキル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(C 8〜 C 20 )トリシクロアルキル、((C 8 〜C 20 )トリシクロアルキル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(C 7 〜C 14 )ビシクロアルケニル、((C 7 〜C 14 )ビシクロアルケニル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(C 8 〜C 20 )トリシクロアルケニル、((C 8 〜C 20 )トリシクロアルケニル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(7から12員の)二環性アリール、((7から12員の)二環性アリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つのR 40 基で場合によって置換されている)、および
b)−NH 2 、−NH(C 1 〜C 6 )アルキル、CN、−NR 5 R 6 、−(C 1 〜C 6 )アルキル−NR 5 R 6 、−CONR 5 R 6 、−(C 1 〜C 6 )アルキル−CONR 5 R 6 、−COOR 7 、−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 、−(C 1 〜C 6 )アルコキシ−COOR 7 、−C(=O)−(CH 2 ) n −COOR 7 、および−CO−(CH 2 ) n −CONR 5 R 6 (これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つのR 41 基で場合によって置換されている)
からなる群から選択され、
各R 40 は、独立して、OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ) 3 、−CH(ハロ) 2 、−CH 2 (ハロ)、−(C 1 〜C 6 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(C 2 〜C 6 )アルケニル、−(C 2 〜C 6 )アルキニル、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキル−、ジヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(C 1 〜C 6 )アルコキシ、((C 1 〜C 6 )アルコキシ)CO(C 1 〜C 6 )アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH 2 、−NH(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C 1 〜C 6 )アルキル−NH(C 1 〜C 6 )アルキル−R 14 、−CN、−SH、−OR 11 、−CONR 5 R 6 、−(C 1 〜C 6 アルキル)−CONR 5 R 6 、−COOR 7 、−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 、−(C 1 〜C 6 )アルコキシ−COOR 7 、−(OCH 2 CH 2 ) s −O(C 1 〜C 6 )アルキル、−(CH 2 CH 2 O) s −(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル)スルホニル、((C 1 〜C 6 )アルキル)スルホニル(C 1 〜C 6 )アルキル−、−NH−SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル、NH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−、−N(SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル) 2 、−C(=NH)NH 2 、−NH−CO−(C 1 〜C 6 )アルキル、−NH−CO−NH 2 、−NH−C(=O)−NH−(C 1 〜C 6 )アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C 1 〜C 6 )アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 、−NH−C(=O)−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 、−NH−C(=O)−CH(NH 2 )−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 、−(C 3 〜C 12 )シクロアルキル、((C 3 〜C 12 )シクロアルキル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C 1 〜C 6 )アルコキシ−CONR 5 R 6 、−NH−(C 1 〜C 6 )アルキル−CONR 5 R 6 、−C(=O)NH−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 、((6から14員の)アリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C 1 〜C 6 )アルキル−からなる群から選択され、
各R 41 は、独立して、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ) 3 、−CH(ハロ) 2 、−CH 2 (ハロ)、−(C 1 〜C 6 )アルキル、ハロ(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(C 2 〜C 6 )アルケニル、−(C 2 〜C 6 )アルキニル、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキル−、ジヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(C 1 〜C 6 )アルコキシ、((C 1 〜C 6 )アルコキシ)CO(C 1 〜C 6 )アルコキシ−、−(C 1 〜C 6 )アルキル−NH(C 1 〜C 6 )アルキル−R 14 、−CONR 5a R 6a 、−(C 1 〜C 6 アルキル−CONR 5a R 6a a 、−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 、−(C 1 〜C 6 )アルコキシ−COOR 7 、−(CH 2 CH 2 O) s −(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキル)スルホニル、((C 1 〜C 6 )アルキル)スルホニル(C 1 〜C 6 )アルキル−、−C(=NH)NH 2 、フェニル、ベンジル、−(C 3 〜C 12 )シクロアルキル、((C 3 〜C 12 )シクロアルキル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、((6から14員の)アリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C 1 〜C 6 )アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
a)R 2a が水素またはOHである場合、R 2b およびR 3 は、水素、−(C 1 〜C 52 )アルキル、−(C 2 〜C 54 )アルケニル、または−(C 2 〜C 54 )アルキニル(これらのうちのそれぞれは非置換である)ではなく、
R 2b が水素を形成する場合、R 2a は(C 1 〜C 6 )アルキルではない、または
b)R 2b がZ−G−R 10 であり、R 2b のGが=N−O、=N−NH、もしくは=CHであり、R 2b のZが存在しない場合、R 2a は存在しない、または
c)R 3 がZ−G−R 10 であり、R 3 のGが=N−O、=N−NH、もしくは=CHである場合、R 3 のZは存在しないことはできない、または
d)R 2a が水素または非置換の−(C 1 〜C 3 )アルキルである場合、R 3 は非置換の−(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C 3 〜C 7 )アルケニルもしくは−(C 2 〜C 54 )アルキニルではない、または
e)R 4 がメトキシであり、R 1 がメチルであり、R 3 がメチルである場合、R 2a およびR 2b は、一緒になって=Oを形成することができない、または
f)R 4 が水素であり、R 1 がメチルであり、R 3 がメチルである場合、
(i)R 2a およびR 2b は、一緒になって、=Oもしくは=N−OHを形成できない、または
(ii)GはNR 8 ではない、または
g)R 3 が非置換の−(C 1 〜C 6 )アルキルとして選択され、R 2a が−(C 1 〜C 6 )アルキルもしくはヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキルであり、R 2b が水素、−(C 1 〜C 52 )アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、R 4 は−COOH、−CH 2 OH、−CONH 2 ではない、または
h)R 3 がメチルもしくはエチルであり、R 4 が−OHであり、R 1 が、シクロプロピル、フェニルもしくはアルケニルで場合によって置換されている−(C 1 〜C 3 )アルキルである場合、または、
(i)R 2a が水素である場合、R 2b は−(C 1 〜C 3 )アルキルではない、または
(ii)R 2a が−(C 1 〜C 3 )アルキルである場合、R 2b は水素、−(CH 2 ) 2 −C(=O)−(CH 2 ) 2 −シクロペンチルもしくは−CH 3 を形成せず、
R 4 は、
a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ) 3 、−CH(ハロ) 2 、−CH 2 (ハロ)、−COOH、または−CONH 2 、ならびに
b)−(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C 2 〜C 6 )アルケニル、−(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(CH 2 ) n −O−(CH 2 ) n −CH 3 、および−(C 1 〜C 6 )アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR 9 基で場合によって置換されている)
からなる群から選択され、
R 5 およびR 6 は、それぞれ独立して、
a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ) 3 、−CH(ハロ) 2 、および−CH 2 (ハロ)、
b)−(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C 2 〜C 6 )アルケニル、−(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(CH 2 ) n −O−(CH 2 ) n −CH 3 、および−(C 1 〜C 6 )アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、−OH、ハロ、−(C 1 〜C 10 )アルキル、−(C 2 〜C 12 )アルケニル、−(C 2 〜C 12 )アルキニル、−(C 1 〜C 10 )アルコキシ、−(C 3 〜C 12 )シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ) 3 、−CH(ハロ) 2 、−CH 2 (ハロ)、−(CH 2 ) n −O−(CH 2 ) n −CH 3 、フェニル、および−CONR 5a R 6a から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている)、
c)−(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、((C 3 〜C 8 )シクロアルキル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−COOR 7 、−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 、−CONH 2 、および(C 1 〜C 6 )アルキル−CONH−、
d)1、2、もしくは3つの独立して選択されるR 30 基で場合によって置換されている−(6から14員の)アリール
からなる群から選択されるか、または
e)R 5 およびR 6 は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1、2、もしくは3つの独立して選択されるR 30 基で場合によって置換されている(4から8員の)複素環を形成し、
R 5a およびR 6a は、それぞれ独立して、
a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ) 3 、−CH(ハロ) 2 、および−CH 2 (ハロ)、
b)−(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C 2 〜C 6 )アルケニル、−(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(CH 2 ) n −O−(CH 2 ) n −CH 3 、および−(C 1 〜C 6 )アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、−OH、ハロ、−(C 1 〜C 10 )アルキル、−(C 2 〜C 12 )アルケニル、−(C 2 〜C 12 )アルキニル、−(C 1 〜C 10 )アルコキシ、−(C 3 〜C 12 )シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ) 3 、−CH(ハロ) 2 、CH 2 (ハロ)、−(CH 2 ) n −O−(CH 2 ) n −CH 3 、およびフェニルから独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている)、
c)−(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、((C 3 〜C 8 )シクロアルキル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−COOR 7 、−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 、−CONH 2 、および(C 1 〜C 6 )アルキル−CONH−、
d)1、2、もしくは3つの独立して選択されるR 30 基で場合によって置換されている−(6から14員の)アリール
からなる群から選択されるか、または
e)R 5a およびR 6a は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1、2、もしくは3つの独立して選択されるR 30 基で場合によって置換されている(4から8員の)複素環を形成し、
各R 7 は、独立して、水素、−(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C 2 〜C 6 )アルケニル、−(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(C 3 〜C 12 )シクロアルキル、−(C 4 〜C 12 )シクロアルケニル、((C 3 〜C 12 )シクロアルキル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、および((C 4 〜C 12 )シクロアルケニル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−からなる群から選択され、
各R 8 は、独立して、H、−(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C 2 〜C 6 )アルケニル、−(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(C 1 〜C 10 )アルコキシ、−(C 3 〜C 12 )シクロアルキル、−(C 3 〜C 12 )シクロアルケニル、((C 3 〜C 12 )シクロアルキル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、((C 3 〜C 12 )シクロアルケニル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−C(=O)(C 1 〜C 6 )アルキルおよびSO 2 (C 1 〜C 6 )アルキルからなる群から選択され、
各R 9 は、独立して、−OH、ハロ、−(C 1 〜C 10 )アルキル、−(C 2 〜C 12 )アルケニル、−(C 2 〜C 12 )アルキニル、−(C 1 〜C 10 )アルコキシ、−(C 3 〜C 12 )シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ) 3 、−CH(ハロ) 2 、−CH 2 (ハロ)、−(CH 2 ) n −O−(CH 2 ) n −CH 3 、フェニル、および−CONR 5a R 6a からなる群から選択され、
各R 11 は、独立して、−C(ハロ) 3 、−CH(ハロ) 2 、−CH 2 (ハロ)、−(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C 2 〜C 6 )アルケニル、−(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(CH 2 ) n −O−(CH 2 ) n −CH 3 、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、および((5から12員の)ヘテロアリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR 9 基で場合によって置換されており、
各R 14 は、独立して、−COOR 7 、−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 、−C(=O)−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 、−(C 1 〜C 6 )アルキル−C(=O)−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 、−CONR 5a R 6a 、および−(C 1 〜C 6 )アルキル−CONR 5a R 6a からなる群から選択され、
各R 30 は、独立して、−COOR 7 、−CONR 5a R 6a 、−(C 1 〜C 6 )アルキル、CN、−(3から12員の)ヘテロアリール、((3から12員の)ヘテロアリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、NH 2 、ハロ、および((6から14員の)アリール)−(C 1 〜C 6 )アルコキシ−から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
<2>
a)R 2a が水素またはOHである場合、R 2b およびR 3 は、H、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル(これらのうちのそれぞれは非置換である)ではなく、
R 2b が水素を形成する場合、R 2a は(C 1 〜C 6 )アルキルではない、または
b)R 2a が水素もしくは非置換の(C 1 〜C 3 )アルキルである場合、R 3 は、非置換のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルではない、または
c)R 3 が非置換の(C 1 〜C 6 )アルキルとして選択され、R 2a が(C 1 〜C 6 )アルキルもしくはヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキルであり、R 2b が水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、R 4 は−COOH、CH 2 OH、CONH 2 ではないことを条件とする、上記1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
<3>
式IA’:
<4>
式IB’:
<5>
式IC’:
<6>
式ID’:
<7>
R 1 が、−(C 1 〜C 10 )アルキル、−(C 2 〜C 12 )アルケニル、−(C 2 〜C 12 )アルキニル、−(C 3 〜C 12 )シクロアルキル、(C 3 〜C 12 )シクロアルキル−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(C 3 〜C 12 )シクロアルケニル、(C 3 〜C 12 )シクロアルケニル−(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−、ジフェニル(C 1 〜C 6 )アルキル−、−(OCH 2 CH 2 ) s −O−(C 1 〜C 6 )アルキル、−(CH 2 CH 2 O) s −(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C 1 〜C 10 )アルコキシ、−C(ハロ) 3 、−CH(ハロ) 2 、−CH 2 (ハロ)、−C(=O)−N(R 6 ) 2 および−(CH 2 ) n −N(R 6 ) 2 からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれが、1、2、または3つの独立して選択されるR 9 基で場合によって置換されている、上記1から6のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
<8>
R 1 が−(C 1 〜C 10 )アルキルである、上記1から7のいずれかに記載の化合物。
<9>
R 1 がメチルである、上記1から8のいずれかに記載の化合物。
<10>
R 1 がエチルである、上記1から8のいずれかに記載の化合物。
<11>
R 1 が−(C 3 〜C 12 )シクロアルキルである、上記1から7のいずれかに記載の化合物。
<12>
R 1 が((C 3 〜C 12 )シクロアルキル)−(C 1 〜C 6 )アルキル−である、上記1から7のいずれかに記載の化合物。
<13>
R 1 がシクロプロピルメチルである、上記1から6および12のいずれかに記載の化合物。
<14>
R 4 がOHである、上記1から13のいずれかに記載の化合物。
<15>
R 4 が−(C 1 〜C 6 )アルキルである、上記1から13のいずれかに記載の化合物。
<16>
R 4 がメチルである、上記1から13および15のいずれかに記載の化合物。
<17>
R 4 がエチルである、上記1から13および15のいずれかに記載の化合物。
<18>
R 4 が−(C 1 〜C 6 )アルコキシである、上記1から13のいずれかに記載の化合物。
<19>
R 4 がメトキシである、上記1から13および18のいずれかに記載の化合物。
<20>
R 4 がエトキシである、上記1から13および18のいずれかに記載の化合物。
<21>
R 4 がハロである、上記1から13のいずれかに記載の化合物。
<22>
R 4 がFである、上記1から13および21のいずれかに記載の化合物。
<23>
R 4 が−C(ハロ) 3 である、上記1から13のいずれかに記載の化合物。
<24>
R 4 が−CF 3 である、上記1から13および23のいずれかに記載の化合物。
<25>
R 4 が−CCl 3 である、上記1から13および23のいずれかに記載の化合物。
<26>
R 4 が−CH(ハロ) 2 である、上記1から13のいずれかに記載の化合物。
<27>
R 4 が−CHF 2 である、上記1から13および26のいずれかに記載の化合物。
<28>
R 4 が−CONH 2 である、上記1から13のいずれかに記載の化合物。
<29>
R 4 が−COOHである、上記1から13のいずれかに記載の化合物。
<30>
R 2a が水素である、上記1から29のいずれかに記載の化合物。
<31>
R 2a がOHである、上記1から29のいずれかに記載の化合物。
<32>
R 2a およびR 2b が一緒になって=Oを形成する、上記1から29のいずれかに記載の化合物。
<33>
R 2b が−(6から14員の)アリールまたは−(3から12員の)複素環であり、これらのうちのそれぞれが、1、2、または3つの独立して選択されるR 30 基で場合によって置換されている、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<34>
R 3 が−(6から14員の)アリールまたは−(3から12員の)複素環であり、これらのうちのそれぞれが、1、2、または3つの独立して選択されるR 30 基で場合によって置換されている、上記1から33のいずれかに記載の化合物。
<35>
R 2b が−Z−G−R 10 であるが、ただし、−Z−G−R 10 が水素、または非置換の−(C 1 〜C 6 )アルキル、非置換の−(C 2 〜C 6 )アルケニル、または非置換の−(C 2 〜C 6 )アルキニル以外である、上記1から34のいずれかに記載の化合物。
<36>
R 3 が−Z−G−R 10 であるが、ただし、−Z−G−R 10 が、非置換の水素、非置換の−(C 1 〜C 6 )アルキル、非置換の−(C 2 〜C 6 )アルケニル、または非置換の−(C 2 〜C 6 )アルキニル以外である、上記1から33および35のいずれかに記載の化合物。
<37>
Zが存在しない、上記1から36のいずれかに記載の化合物。
<38>
R 2b およびR 3 が両方とも−Z−G−R 10 であり、ここで、両方のZが存在しない、上記1から32、35、または36のいずれかに記載の化合物。
<39>
Zが−CH 2 −である、上記1から32、35または36のいずれかに記載の化合物。
<40>
GがNR 8 である、上記1から32および35から38のいずれかに記載の化合物。
<41>
R 8 が水素である、上記40に記載の化合物。
<42>
R 8 が−(C 1 〜C 6 )アルキルである、上記40に記載の化合物。
<43>
R 8 がメチルまたはエチルである、上記1から40および42のいずれかに記載の化合物。
<44>
Gが結合である、上記1から32および35から39のいずれかに記載の化合物。
<45>
GがOである、上記1から32および35から39のいずれかに記載の化合物。
<46>
Gが−OC(=O)−である、上記1から32および35から39のいずれかに記載の化合物。
<47>
Gが−C(=O)である、上記1から32および35から39のいずれかに記載の化合物。
<48>
Gが=CHである、上記1から32および35から39のいずれかに記載の化合物。
<49>
Gが=N−Oである、上記1から32および35から39のいずれかに記載の化合物。
<50>
GがSである、上記1から32および35から39のいずれかに記載の化合物。
<51>
GがSOである、上記1から32および35から39のいずれかに記載の化合物。
<52>
GがSO 2 である、上記1から32および35から39のいずれかに記載の化合物。
<53>
R 10 が−(6から14員の)アリールまたは((6から14員の)アリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−であり、それぞれが1つの−(C 1 〜C 6 )アルキル−CONR 5 R 6 またはNH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−で場合によって置換されている、上記1から52のいずれかに記載の化合物。
<54>
R 10 が場合によって置換されているフェニルまたはベンジルである、上記1から53のいずれかに記載の化合物。
<55>
R 10 が、−COOR 7 または−NH 2 で場合によって置換されているピペリジニルである、上記1から52のいずれかに記載の化合物。
<56>
R 10 がピロリジニルである、上記1から52のいずれかに記載の化合物。
<57>
R 10 が−(5から12員の)ヘテロアリールである、上記1から52のいずれかに記載の化合物。
<58>
R 10 が場合によって置換されているピリジニルである、上記1から52および57のいずれかに記載の化合物。
<59>
R 10 がフラニルである、上記1から52および57のいずれかに記載の化合物。
<60>
R 10 が、1つの−(6から14員の)アリールまたは1つの−(5から12員の)ヘテロアリールで場合によって置換されている−C(=O)または−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニルである、上記1から52のいずれかに記載の化合物。
<61>
R 10 が、1、2、または3つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−C(=O)−(C 1 〜C 6 )アルキル−(6から14員の)アリールである、上記1から52のいずれかに記載の化合物。
<62>
R 10 が−NR 5 R 6 である、上記1から52のいずれかに記載の化合物。
<63>
R 5 またはR 6 のうちの少なくとも一方が水素である、上記62に記載の化合物。
<64>
R 5 またはR 6 のうちの一方が水素であり、他方が−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 である、上記62または63に記載の化合物。
<65>
R 10 が−CONR 5 R 6 である、上記1から52のいずれかに記載の化合物。
<66>
R 5 またはR 6 のうちの少なくとも一方が1つのR 30 基で置換されている−(6から14員の)アリールである、上記65に記載の化合物。
<67>
R 30 が−COOR 7 である、上記66に記載の化合物。
<68>
R 7 が水素である、上記67に記載の化合物。
<69>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 は、1つの−(5から12員の)ヘテロアリールで場合によって置換されている−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニルである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<70>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 は、1つの−(5から12員の)ヘテロアリールで場合によって置換されている−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニルである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<71>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は((6から14員の)アリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−である、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<72>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は((6から14員の)アリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−である、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<73>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、ZはCH 2 であり、Gは結合であり、R 10 は−CONR 5 R 6 であり、R 5 またはR 6 のうちの一方は水素であり、他方は1つの−COOHで場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<74>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、ZはCH 2 であり、Gは結合であり、R 10 は−CONR 5 R 6 であり、R 5 またはR 6 のうちの一方は水素であり、他方は1つの−COOHで場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<75>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は1つの−(6から14員の)アリールで置換されている−C(=O)である、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<76>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は1つの−(6から14員の)アリールで置換されている−C(=O)である、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<77>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは−CH 2 であり、GはOであり、R 10 は1つの−(C 1 〜C 6 )アルキル−CONR 5 R 6 で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールであり、R 5 およびR 6 は両方とも水素である、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<78>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは−CH 2 であり、GはOであり、R 10 は1つの−(C 1 〜C 6 )アルキル−CONR 5 R 6 で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールであり、R 5 およびR 6 は両方とも水素である、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<79>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 はNH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<80>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 はNH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<81>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 はNH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<82>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 はNH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<83>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は1つの−(5から12員の)ヘテロアリールまたは1つの−(3から12員の)複素環で場合によって置換されている−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニルである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<84>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は1つの−(5から12員の)ヘテロアリールまたは1つの−(3から12員の)複素環で場合によって置換されている−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニルである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<85>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 はNH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<86>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 はNH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<87>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は−CONR 5 R 6 であり、R 5 またはR 6 のうちの一方は水素であり、他方は−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 である、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<88>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は−CONR 5 R 6 であり、R 5 またはR 6 のうちの一方は水素であり、他方は−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 である、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<89>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、Gは結合であり、R 10 は1つの−COOHで場合によって置換されている−(3から12員の)複素環である、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<90>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、Gは結合であり、R 10 は1つの−COOHで場合によって置換されている−(3から12員の)複素環である、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<91>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、ZはCH 2 であり、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 は2つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−C(=O)−(C 1 〜C 6 )アルキル−(6から14員の)アリールである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<92>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、ZはCH 2 であり、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 は2つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−C(=O)−(C 1 〜C 6 )アルキル−(6から14員の)アリールである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<93>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は−CONR 5 R 6 であり、R 5 またはR 6 のうちの一方は水素であり、他方は−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 である、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<94>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は−CONR 5 R 6 であり、R 5 またはR 6 のうちの一方は水素であり、他方は−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 である、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<95>
R 2a が水素であり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は1つの−(3から12員の)複素環で場合によって置換されている−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニルである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<96>
R 2a がOHであり、R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は1つの−(3から12員の)複素環で場合によって置換されている−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニルである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<97>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 は、1つの−(5から12員の)ヘテロアリールで場合によって置換されている−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニルである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<98>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 は、1つの−(5から12員の)ヘテロアリールで場合によって置換されている−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニルである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<99>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は((6から14員の)アリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−である、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<100>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は((6から14員の)アリール)−(C 1 〜C 6 )アルキル−である、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<101>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、ZはCH 2 であり、Gは結合であり、R 10 は−CONR 5 R 6 であり、R 5 またはR 6 のうちの一方は水素であり、他方は1つの−COOHで場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<102>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、ZはCH 2 であり、Gは結合であり、R 10 は−CONR 5 R 6 であり、R 5 またはR 6 のうちの一方は水素であり、他方は1つの−COOHで場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<103>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は1つの(6から14員の)アリールで置換されている−C(=O)である、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<104>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は1つの−(6から14員の)アリールで置換されている−C(=O)である、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<105>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは−CH 2 −であり、GはOであり、R 10 は1つの−(C 1 〜C 6 )アルキル−CONR 5 R 6 で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールであり、R 5 およびR 6 は両方とも水素である、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<106>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは−CH 2 −であり、GはOであり、R 10 は1つの−(C 1 〜C 6 )アルキル−CONR 5 R 6 で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールであり、R 5 およびR 6 は両方とも水素である、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<107>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 はNH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<108>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 はNH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<109>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 はNH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<110>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 はNH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<111>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は1つの−(5から12員の)ヘテロアリールまたは1つの−(3から12員の)複素環で場合によって置換されている−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニルである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<112>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は1つの−(5から12員の)ヘテロアリールまたは1つの−(3から12員の)複素環で場合によって置換されている−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニルである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<113>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 はNH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<114>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 はNH 2 −SO 2 (C 1 〜C 6 )アルキル−で場合によって置換されている−(6から14員の)アリールである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<115>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は−CONR 5 R 6 であり、R 5 またはR 6 のうちの一方は水素であり、他方は−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 である、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<116>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は−CONR 5 R 6 であり、R 5 またはR 6 のうちの一方は水素であり、他方は−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 である、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<117>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、Gは結合であり、R 10 は1つの−COOHで場合によって置換されている−(3から12員の)複素環である、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<118>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、Gは結合であり、R 10 は1つの−COOHで場合によって置換されている−(3から12員の)複素環である、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<119>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、ZはCH 2 であり、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 は2つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−C(=O)−(C 1 〜C 6 )アルキル−(6から14員の)アリールである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<120>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、ZはCH 2 であり、GはNR 8 であり(式中、R 8 は水素である)、R 10 は2つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−C(=O)−(C 1 〜C 6 )アルキル−(6から14員の)アリールである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<121>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は−CONR 5 R 6 であり、R 5 またはR 6 のうちの一方は水素であり、他方は−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 である、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<122>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は−CONR 5 R 6 であり、R 5 またはR 6 のうちの一方は水素であり、他方は−(C 1 〜C 6 )アルキル−COOR 7 である、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<123>
R 2a が水素であり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は1つの−(3から12員の)複素環で場合によって置換されている−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニルである、上記1から30のいずれかに記載の化合物。
<124>
R 2a がOHであり、R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、GはNR 8 であり(式中、R 8 は−(C 1 〜C 6 )アルキルである)、R 10 は1つの−(3から12員の)複素環で場合によって置換されている−C(=O)−(C 2 〜C 6 )アルケニルである、上記1から29および31のいずれかに記載の化合物。
<125>
R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは存在せず、Gは=CH−であり、R 10 は−COOR 7 または−CONR 5 R 6 である、上記1から31のいずれかに記載の化合物。
<126>
R 2b が−Z−G−R 10 であり、ここで、Zは−(CH 2 ) m であり、mは1または2であり、Gは−O−であり、R 10 は−水素または−(C 1 〜C 6 )アルキルである、上記1から31のいずれかに記載の化合物。
<127>
R 2b がCH 2 −C(O)OH、=C−COOHまたは−CH 2 OHである、上記1から31のいずれかに記載の化合物。
<128>
R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Z−Gは−(CH 2 ) s を形成し、R 10 は−COOR 7 または−CONR 5 R 6 、−NH 2 、またはN(H)(C 1 〜C 6 )アルキルである、上記1から127のいずれかに記載の化合物。
<129>
R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Z−G−R 10 は−(CH 2 ) s −OHを形成する、上記1から127のいずれかに記載の化合物。
<130>
R 3 が−Z−G−R 10 であり、ここで、Z−G−R 10 は−(CH 2 ) 3 −COOH、−(CH 2 ) 3 −CONH 2 、−(CH 2 )CONH 2 、または−CH 2 OHを形成する、上記1から127のいずれかに記載の化合物。
<131>
R 2b およびR 3 が異なる、上記1から130のいずれかに記載の化合物。
<132>
R 2b およびR 3 が同じである、上記1から32のいずれかに記載の化合物。
<133>
4−((2R,6R,11R)−11−(カルボキシメチル)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタン酸;
(Z)−2−((2R,6S)−6−(4−アミノ−4−オキソブチル)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−11−イリデン)酢酸;
(Z)−2−((2R,6S)−3−(シクロプロピルメチル)−6−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブチル)−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−11−イリデン)酢酸;
4−((2R,6S,Z)−11−(カルボキシメチレン)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタン酸;
2−((2R,6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−11−(ヒドロキシメチル)−8−メトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エタノール;
2−((2R,6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−11−(ヒドロキシメチル)−8−メトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)アセトアミド;
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物。
<134>
上記1から133のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
<135>
細胞におけるオピオイド受容体機能を調節するための方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、上記1から133のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量と接触させることを含む、方法。
<136>
前記化合物が、μ−オピオイド受容体機能を調節する、上記135に記載の方法。
<137>
前記化合物が、前記μ−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用する、上記135または136に記載の方法。
<138>
前記化合物が、前記μ−オピオイド受容体においてアンタゴニストとして作用する、上記135または136に記載の方法。
<139>
前記化合物が、κ−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用する、上記135に記載の方法。
<140>
前記化合物がORL−1受容体機能を調節する、上記135に記載の方法。
<141>
前記化合物が、前記ORL−1受容体においてアンタゴニストとして作用する、上記140に記載の方法。
<142>
哺乳動物の状態を治療する方法であって、上記1から133のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
<143>
前記状態が疼痛である、上記142に記載の方法。
<144>
前記状態が便秘である、上記142に記載の方法。
<145>
組成物を調製する方法であって、上記1から133のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む、方法。
<146>
状態の治療、予防、または回復における使用のための、上記1から133のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
<147>
前記状態が疼痛である、上記146に記載の使用のための化合物。
<148>
前記状態が便秘である、上記146に記載の使用のための化合物。
<149>
状態を治療または予防するために有用な薬物の製造における、上記1から133のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
<150>
前記状態が疼痛である、上記149に記載の使用。
<151>
前記状態が便秘である、上記149に記載の使用。
Claims (20)
- 式I’の化合物:
R1は、−(C3〜C12)シクロアルキルおよび(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aは、存在しないか、水素であるか、またはOHおよびヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R2bは、
a)−(6から14員の)アリールもしくは−(3から12員の)複素環(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている)、および
b)−Z−G 1 −R10a
からなる群から選択され、
Zは、存在しないか、または1もしくは2つの−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
G 1 は、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、および−(C2〜C6)アルケニレン、
b)O、−O−C(=O)−、および=CH、
c)NR8、=N−O、および=N−NH、ならびに
d)S、SO、およびSO2
からなる群から選択され、
R10a は、
a)水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環性アリール、((7から12員の)二環性アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、および
b)−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−NR5R6、−(C1〜C6)アルキル−NR5R6、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、および−CO−(CH2)n−CONR5R6(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つのR41基で場合によって置換されている)
からなる群から選択され、
R3は、
a)−(6から14員の)アリールまたは−(3から12員の)複素環(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている)、および
b)−Z−G 2 −R10b
からなる群から選択され、
Zは、上記と同義であり、
G 2 は、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、および−(C2〜C6)アルケニレン、
b)O、−O−C(=O)−、−C(=O)、および=CH、
c)NR8、=N−O、および=N−NH、ならびに
d)S、SO、およびSO2
からなる群から選択され、
R10b は、
a)水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−CH(=O)、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(C2〜C6)アルケニル、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環性アリール、((7から12員の)二環性アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つのR40基で場合によって置換されている)、および
b)−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−NR5R6、−(C1〜C6)アルキル−NR5R6、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、および−CO−(CH2)n−CONR5R6(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つのR41基で場合によって置換されている)
からなる群から選択され、
ただし、R3が−Z−G 2 −R10b であるとき、−Z−G 2 −R10b は、水素、非置換の−(C1〜C6)アルキル、非置換の−(C2〜C6)アルケニル、または非置換の−(C2〜C6)アルキニル以外であり、
各R40は、独立して、OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR11、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル)スルホニル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、NH2−SO2(C1〜C6)アルキル−、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシ−CONR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−C(=O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
各R41は、独立して、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CONR5aR6a、−(C1〜C6アルキル−CONR5aR 6a 、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル)スルホニル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−C(=NH)NH2、フェニル、ベンジル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
a)R2aが水素またはOHである場合、R 2b は、水素、−(C1〜C 10 )アルキル、−(C2〜C 12 )アルケニル、または−(C2〜C 12 )アルキニル(これらのうちのそれぞれは非置換である)ではない、または
b)R2bがZ−G 1 −R10a であり、R2bのG 1 が=N−O、=N−NH、もしくは=CHであり、R2bのZが存在しない場合、R2aは存在しない、または
c)R3がZ−G 2 −R10b であり、R3のG 2 が=N−O、=N−NH、もしくは=CHである場合、R3のZは存在しないことはできない、
R 4は、
a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−COOH、または−CONH2、ならびに
b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、および−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
からなる群から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、および−CH2(ハロ)、
b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、および−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、フェニル、および−CONR5aR6aから独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている)、
c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−、
d)1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている−(6から14員の)アリール
からなる群から選択されるか、または
e)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている(4から8員の)複素環を形成し、
R5aおよびR6aは、それぞれ独立して、
a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、および−CH2(ハロ)、
b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、および−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、およびフェニルから独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている)、
c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−、
d)1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている−(6から14員の)アリール
からなる群から選択されるか、または
e)R5aおよびR6aは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1、2、もしくは3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている(4から8員の)複素環を形成し、
各R7は、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
各R8は、独立して、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルおよびSO2(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
各R9は、独立して、−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、フェニル、および−CONR5aR6aからなる群から選択され、
各R11は、独立して、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、および((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
各R14は、独立して、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONR5aR6a、および−(C1〜C6)アルキル−CONR5aR6aからなる群から選択され、
各R30は、独立して、−COOR7 、−(C1〜C6)アルキル、CN、−(3から12員の)ヘテロアリール、((3から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、NH2、ハロ、および((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - R1がシクロプロピルメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R4がOHである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が−(C1〜C6)アルコキシである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4がメトキシである、請求項1、2および4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がエトキシである、請求項1、2および4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aが水素である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aがOHである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−(6から14員の)アリールまたは−(3から12員の)複素環であり、これらのうちのそれぞれが、1、2、または3つの独立して選択されるR30基で場合によって置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2bが−Z−G 1 −R10a であり、ここで、Zは存在せず、G 1 は=CHであり、R10a は−COOR7または−CONR5R6である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2bが−Z−G 1 −R10a であり、ここで、Zは−(CH2)mであり、mは1または2であり、G 1 は−O−であり、R10a は−水素または−(C1〜C6)アルキルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2bがCH2−C(O)OH、=CH−COOHまたは−CH2OHである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−Z−G 2 −R10b であり、ここで、Z−G 2 は−(CH2)sを形成し、R10b は−COOR7または−CONR5R6、−NH2、またはN(H)(C1〜C6)アルキルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−Z−G 2 −R10b であり、ここで、Z−G 2 −R10b は−(CH2)s−OHを形成する、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−Z−G 2 −R10b であり、ここで、Z−G 2 −R10b は−(CH2)3−COOH、−(CH2)3−CONH2、−(CH2)CONH2、または−CH2OHを形成する、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- 4−((2R,6R,11R)−11−(カルボキシメチル)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタン酸;
(Z)−2−((2R,6S)−6−(4−アミノ−4−オキソブチル)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−11−イリデン)酢酸;
(Z)−2−((2R,6S)−3−(シクロプロピルメチル)−6−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブチル)−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−11−イリデン)酢酸;
4−((2R,6S,Z)−11−(カルボキシメチレン)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタン酸;
2−((2R,6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−11−(ヒドロキシメチル)−8−メトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エタノール;
2−((2R,6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−11−(ヒドロキシメチル)−8−メトキシ−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)アセトアミド;
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物。 - 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
- 細胞におけるオピオイド受容体機能をインビトロで調節するための方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量と接触させることを含む、インビトロでの方法。
- 状態を治療または予防するために有用な薬物の製造における、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記状態が疼痛である、請求項19に記載の使用。
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