JP4593144B2 - Method and apparatus for determining atomization conditions, and method and apparatus for producing fine particles - Google Patents

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Description

本発明は、有機化合物などの物質を微粒子化する際の微粒子化条件の決定方法、決定装置、及びそれを用いた微粒子の製造方法、製造装置に関するものである。   The present invention relates to a method and apparatus for determining the conditions for atomization when a substance such as an organic compound is atomized, and a method and apparatus for producing fine particles using the same.

物質の微粒子化は、極端な表面積の増大をもたらす。このため、物質を微粒子化することにより、物質固有の性質が出現しやすくなるという利点がある。また、難溶性・不溶性の物質である場合、その微粒子化により微粒子を水などの溶媒中に擬似的に可溶化した状態（微粒子が溶媒中に懸濁している状態であるが、光散乱が少ないために擬似的に可溶化しているように見える状態）にすることもできる。   Micronization of the material results in an extreme surface area increase. For this reason, there exists an advantage that the property intrinsic | native to a substance becomes easy to appear by atomizing a substance. In addition, in the case of a hardly soluble or insoluble substance, the fine particles are solubilized in a solvent such as water by the micronization (the fine particles are suspended in the solvent, but light scattering is small) Therefore, it may be in a state where it seems to be pseudo-solubilized).

このような微粒子化方法としては、従来、特許文献１（特開２００１−１１３１５９号公報）に開示されている方法がある。ここでは、レーザ光を照射することにより有機顔料や芳香族縮合多環化合物の微粒子を生成する方法が開示されている。また、レーザ光照射による有機化合物の微粒子化については、非特許文献１〜３にも記載がある。
特開２００１−１１３１５９号公報 Y.Tamaki et al., "Tailoring nanoparticles of aromatic and dye molecules by excimer laser irradiation", Applied Surface Science Vol. 168, p.85-88 (2000) Y.Tamaki et al., "Nanoparticle Formation of Vanadyl Phthalocyanine by Laser Ablation of Its Crystalline Powder in a Poor Solvent", J. Phys. Chem. A 2002, 106, p.2135-2139 (2002) B.Li et al., "Enhancement of organic nanoparticle preparation by laser ablation in aqueous solution using surfactants", Applied Surface Science Vol. 210, p.171-176 (2003) As such a fine particle forming method, there is a method disclosed in Patent Document 1 (Japanese Patent Laid-Open No. 2001-113159). Here, a method for producing fine particles of an organic pigment or an aromatic condensed polycyclic compound by irradiating a laser beam is disclosed. Non-patent documents 1 to 3 also describe the formation of fine particles of an organic compound by laser light irradiation.
JP 2001-113159 A Y. Tamaki et al., "Tailoring nanoparticles of aromatic and dye molecules by excimer laser irradiation", Applied Surface Science Vol. 168, p.85-88 (2000) Y. Tamaki et al., "Nanoparticle Formation of Vanadyl Phthalocyanine by Laser Ablation of Its Crystalline Powder in a Poor Solvent", J. Phys. Chem. A 2002, 106, p.2135-2139 (2002) B. Li et al., "Enhancement of organic nanoparticle preparation by laser ablation in aqueous solution using surfactants", Applied Surface Science Vol. 210, p.171-176 (2003)

上述した微粒子化の技術を用いれば、原料物質の新しい調製方法を提供できる可能性があり、幅広い分野での応用が期待される。例えば、素材分野において微粒子を基盤とする新規材料を開発したり、また、創薬分野においては、微粒子化により難溶性または不溶性の創薬候補物質のＡＤＭＥ試験（吸収・分布・代謝・***試験）などを実施できる可能性がある。   If the above-described micronization technique is used, there is a possibility that a new raw material preparation method can be provided, and application in a wide range of fields is expected. For example, new materials based on microparticles are developed in the materials field, and in the drug discovery field, ADME tests (absorption, distribution, metabolism, excretion tests) of drug candidates that are insoluble or insoluble due to micronization Etc. could be implemented.

しかしながら、微粒子化対象となる物質と溶媒とが混合された被処理液に対して光破砕による微粒子化処理を行う方法では、レーザ光照射による実際の微粒子化の有無を判断することが難しい。このため、被処理液に対するレーザ光の照射条件が好適に設定されているかどうかを簡単に判断することができないという問題がある。   However, it is difficult to determine the presence or absence of actual micronization by laser light irradiation in a method of performing micronization processing by light crushing on a liquid to be processed in which a substance to be micronized and a solvent are mixed. For this reason, there exists a problem that it cannot be judged easily whether the irradiation conditions of the laser beam with respect to a to-be-processed liquid are set suitably.

例えば、ある照射条件でレーザ光を照射して微粒子化処理を行った場合、その際に被処理液内で実際に生じている微粒子化の有無は、微粒子化に伴う溶媒の着色度合、あるいは電子顕微鏡像（ＳＥＭ）による粒子サイズの計測結果によって判断が可能である。しかしながら、これらのいずれの方法でも、微粒子化処理がある程度行われた後でなければ微粒子化の有無を判断することができない。   For example, when a microparticulation process is performed by irradiating a laser beam under a certain irradiation condition, the presence or absence of microparticulation actually occurring in the liquid to be treated at that time is determined by the degree of coloring of the solvent accompanying the microparticulation or the electron Judgment is possible by the measurement result of the particle size by a microscopic image (SEM). However, in any of these methods, the presence or absence of atomization can be determined only after the atomization process has been performed to some extent.

本発明は、以上の問題点を解決するためになされたものであり、レーザ光照射による微粒子化の有無を判断して、被処理液に対するレーザ光の照射条件を好適に制御することが可能な微粒子化条件の決定方法、決定装置、及びそれを用いた微粒子の製造方法、製造装置を提供することを目的とする。   The present invention has been made to solve the above-described problems, and it is possible to appropriately control the laser light irradiation conditions for the liquid to be processed by determining the presence or absence of atomization by laser light irradiation. It is an object of the present invention to provide a method and apparatus for determining the atomization conditions, and a method and apparatus for manufacturing particles using the same.

本願発明者は、上記したレーザ光の照射条件、及びレーザ光照射による微粒子化の有無に関し、多種多様の物質について調査を行った。その結果、微粒子化対象となる物質毎に最適なレーザ光の照射条件が大きく異なっていることを見出した。このことは、各物質に対して迅速な微粒子化処理を実現する上で、処理を実行する際に、何らかの方法でレーザ光の照射条件を最適化する必要性があることを示している。   The inventor of the present application investigated a wide variety of substances with respect to the above-described laser light irradiation conditions and the presence or absence of fine particle formation by laser light irradiation. As a result, it was found that the optimum laser light irradiation conditions differ greatly depending on the substance to be atomized. This indicates that it is necessary to optimize the irradiation condition of the laser beam by some method when executing the processing in order to realize the rapid micronization processing for each substance.

さらに、本願発明者は、上記知見に基づいて、レーザ光の照射条件を最適化するための方法について検討を行った。その結果、物質の原料粒子にレーザ光を照射して行われる微粒子化処理において、微粒子化が可能な照射条件では発光を伴うことを見出し、本発明に到達した。   Furthermore, the inventor of the present application examined a method for optimizing the laser light irradiation conditions based on the above findings. As a result, in the micronization process performed by irradiating the raw material particles of the substance with laser light, it was found that light emission occurs under irradiation conditions that enable micronization, and the present invention has been achieved.

すなわち、本発明による微粒子化条件の決定方法は、（１）微粒子化対象の物質を溶媒中に含む被処理液に対して、所定波長のレーザ光を照射して溶媒中にある物質を微粒子化するとともに、微粒子化が可能な照射条件において発生する微粒子化に伴う発光を測定する発光測定ステップと、（２）発光測定ステップでの発光の測定結果から求められた、被処理液での微粒子化状況を反映している発光特性に基づいて、被処理液に対するレーザ光の照射条件を決定する条件決定ステップとを備え、発光測定ステップにおいて測定される発光は、微粒子化が可能な照射条件における、物質の原料粒子から溶媒の液中に微粒子が放出される際の溶媒のキャビテーションによる発光であることを特徴とする。 That is, the method for determining the micronization conditions according to the present invention is as follows. (1) The liquid in the solvent is micronized by irradiating the liquid to be treated containing the substance to be micronized in the solvent with a laser beam of a predetermined wavelength. And a luminescence measurement step for measuring luminescence accompanying the atomization generated under irradiation conditions capable of atomization, and (2) pulverization in the liquid to be processed obtained from the luminescence measurement result in the luminescence measurement step. And a condition determining step for determining the irradiation condition of the laser beam on the liquid to be treated based on the light emission characteristics reflecting the situation, and the light emission measured in the light emission measuring step is in the irradiation condition capable of micronization, particulates from the raw material particles of a substance in a liquid solvent and wherein the light emitting der Rukoto by cavitation of the solvent when it is released.

また、本発明による微粒子化条件の決定装置は、（ａ）微粒子化対象の物質を溶媒中に含む被処理液を収容する処理チャンバと、（ｂ）処理チャンバ内に収容された被処理液に対して、溶媒中にある物質を微粒子化するための所定波長のレーザ光を照射した際に生じる、微粒子化が可能な照射条件において発生する微粒子化に伴う発光を測定する発光測定手段と、（ｃ）発光測定手段による発光の測定結果から求められた、被処理液での微粒子化状況を反映している発光特性に基づいて、被処理液に対するレーザ光の照射条件を決定する条件決定手段とを備え、発光測定手段において測定される発光は、微粒子化が可能な照射条件における、物質の原料粒子から溶媒の液中に微粒子が放出される際の溶媒のキャビテーションによる発光であることを特徴とする。 The apparatus for determining atomization conditions according to the present invention includes (a) a processing chamber for storing a processing liquid containing a substance to be atomized in a solvent, and (b) a processing liquid stored in the processing chamber. On the other hand, a luminescence measuring means for measuring luminescence accompanying the atomization that occurs when irradiation with a laser beam having a predetermined wavelength for atomizing a substance in a solvent and that occurs under irradiation conditions capable of atomization; c) Condition determining means for determining the irradiation condition of the laser light on the liquid to be processed based on the light emission characteristics that are obtained from the measurement result of the light emission by the light emission measuring means and reflect the state of the fine particles in the liquid to be processed. the provided, luminescence is measured in the luminescence measuring device, the irradiation conditions can be micronized, Ru emission der cavitation of the solvent when the fine particles from the raw material particles of a substance in a liquid solvent is released And wherein the door.

上記した微粒子化条件の決定方法及び装置によれば、微粒子化対象となる物質を含む被処理液に対してレーザ光を照射した際に、被処理液において微粒子化に伴って生じる発光を測定し、その発光特性を参照してレーザ光の照射条件を決定している。このように、微粒子化処理を実行する際に発光測定を行うことにより、レーザ光照射による微粒子化の有無や処理速度などの微粒子化状況を処理の実行中に判断することができる。そして、被処理液での微粒子化状況を反映している発光特性に基づいてレーザ光の照射条件を決定することにより、処理速度が速くなるように照射条件を最適化するなど、被処理液に対するレーザ光の照射条件を迅速かつ確実に制御することが可能となる。特に、発光測定を利用する方法では、微粒子化状況の判断及びレーザ光の照射条件の決定を容易に実行することができる。   According to the above-described method and apparatus for determining the atomization conditions, when laser light is irradiated to the liquid to be processed containing the substance to be atomized, the luminescence generated with the atomization is measured in the liquid to be processed. The laser light irradiation conditions are determined with reference to the light emission characteristics. In this way, by performing emission measurement when executing the micronization process, it is possible to determine the micronization status such as the presence or absence of micronization by laser light irradiation and the processing speed during the process. Then, by determining the irradiation condition of the laser beam based on the light emission characteristics reflecting the micronization state in the processing liquid, the irradiation condition is optimized so as to increase the processing speed. It becomes possible to control the laser light irradiation conditions quickly and reliably. In particular, in the method using luminescence measurement, it is possible to easily determine the state of atomization and determine the laser light irradiation conditions.

ここで、微粒子化条件の決定方法は、条件決定ステップにおいて、発光特性として発光強度についての特性を求めることが好ましい。同様に、決定装置は、条件決定手段が、発光特性として発光強度についての特性を求めることが好ましい。   Here, in the method for determining the atomization condition, it is preferable to obtain a characteristic regarding the emission intensity as the emission characteristic in the condition determining step. Similarly, in the determining apparatus, it is preferable that the condition determining unit obtains a characteristic regarding the emission intensity as the emission characteristic.

この場合の具体的な照射条件の決定方法としては、条件決定ステップにおいて、発光特性として発光強度とレーザ光照射時間との関係を求め、求められた関係から照射条件としてのレーザ光照射時間を決定する方法を用いることができる。   As a specific method for determining the irradiation condition in this case, in the condition determining step, the relationship between the emission intensity and the laser beam irradiation time is obtained as the light emission characteristic, and the laser beam irradiation time as the irradiation condition is determined from the obtained relationship. Can be used.

また、発光測定ステップにおいて、レーザ光の波長を変えて複数回の発光の測定を行うとともに、条件決定ステップにおいて、発光特性として発光強度とレーザ光波長との関係を求め、求められた関係から照射条件としてのレーザ光波長を決定する方法を用いることができる。   In the light emission measurement step, the laser light wavelength is changed and the light emission is measured a plurality of times. In the condition determination step, the relationship between the light emission intensity and the laser light wavelength is obtained as the light emission characteristics, and the irradiation is performed from the obtained relationship. A method of determining the laser beam wavelength as a condition can be used.

また、発光測定ステップにおいて、レーザ光の強度を変えて複数回の発光の測定を行うとともに、条件決定ステップにおいて、発光特性として発光強度とレーザ光強度との関係を求め、求められた関係から照射条件としてのレーザ光強度を決定する方法を用いることができる。   In the light emission measurement step, the laser light intensity is changed and the light emission is measured multiple times. In the condition determination step, the relationship between the light emission intensity and the laser light intensity is obtained as the light emission characteristic, and the irradiation is performed from the obtained relationship. A method of determining the laser beam intensity as a condition can be used.

あるいは、発光測定ステップにおいて、レーザ光のパルス波形を変えて複数回の発光の測定を行うとともに、条件決定ステップにおいて、発光特性として発光強度とレーザ光波形との関係を求め、求められた関係から照射条件としてのレーザ光波形を決定する方法を用いても良い。この場合のレーザ光波形についての条件としては、例えば、レーザ光のパルス波形の立上り時間、立下り時間、パルス幅などの波形条件がある。   Alternatively, in the light emission measurement step, the laser light pulse waveform is changed and the light emission is measured a plurality of times, and in the condition determination step, the relationship between the light emission intensity and the laser light waveform is obtained as the light emission characteristics, and from the obtained relationship A method of determining the laser beam waveform as the irradiation condition may be used. As conditions for the laser beam waveform in this case, for example, there are waveform conditions such as the rise time, fall time, and pulse width of the pulse waveform of the laser beam.

また、微粒子化条件の決定方法は、条件決定ステップにおいて、発光特性として発光タイミングについての特性を求めることが好ましい。同様に、決定装置は、条件決定手段が、発光特性として発光タイミングについての特性を求めることが好ましい。   In the method for determining the atomization condition, it is preferable to obtain a characteristic regarding the light emission timing as the light emission characteristic in the condition determining step. Similarly, in the determination apparatus, it is preferable that the condition determination unit obtains a characteristic regarding the light emission timing as the light emission characteristic.

この場合の具体的な照射条件の決定方法としては、条件決定ステップにおいて、発光特性としてレーザ光の照射タイミングに対する発光の開始タイミングを求め、求められた開始タイミングから微粒子化に必要なレーザ光のパルス幅の下限値を算出し、その下限値を参照して照射条件としてのレーザ光パルス幅を決定する方法を用いることができる。   As a specific method for determining the irradiation condition in this case, in the condition determining step, the light emission start timing with respect to the laser light irradiation timing is obtained as the light emission characteristic, and the pulse of the laser light necessary for atomization is obtained from the obtained start timing. A method of calculating the lower limit value of the width and determining the laser light pulse width as the irradiation condition with reference to the lower limit value can be used.

また、条件決定ステップにおいて、発光特性としてレーザ光の照射タイミングに対する発光の終了タイミングを求め、求められた終了タイミングから微粒子化に必要なレーザ光のパルス幅の上限値を算出し、その上限値を参照して照射条件としてのレーザ光パルス幅を決定する方法を用いることができる。   Further, in the condition determining step, the light emission end timing with respect to the laser light irradiation timing is obtained as the light emission characteristics, the upper limit value of the pulse width of the laser light necessary for micronization is calculated from the obtained end timing, and the upper limit value is set. A method of determining a laser beam pulse width as an irradiation condition can be used as a reference.

なお、一般には、測定された発光特性に基づいて決定されるレーザ光の照射条件としては、レーザ光照射時間、レーザ光波長、レーザ光強度、及びレーザ光波形の少なくとも１つを決定することが好ましい。あるいは、これら以外の照射条件を決定しても良い。   In general, as the laser light irradiation condition determined based on the measured emission characteristics, at least one of a laser light irradiation time, a laser light wavelength, a laser light intensity, and a laser light waveform is determined. preferable. Alternatively, irradiation conditions other than these may be determined.

また、微粒子化条件の決定方法は、発光測定ステップにおいて、発光スペクトルの測定を行うとともに、条件決定ステップにおいて、発光スペクトルを参照して微粒子化に伴う発光と、微粒子自身の発光とを分離することが好ましい。同様に、決定装置は、発光測定手段が、発光スペクトルの測定を行うとともに、条件決定手段が、発光スペクトルを参照して微粒子化に伴う発光と、微粒子自身の発光とを分離することが好ましい。このような構成によれば、発光特性に基づくレーザ光の照射条件の決定を好適に行うことができる。   In addition, the method for determining the atomization conditions is to measure the emission spectrum in the emission measurement step, and to separate the emission associated with atomization and the emission of the particle itself in the condition determination step with reference to the emission spectrum. Is preferred. Similarly, in the determination apparatus, it is preferable that the light emission measuring unit measures the light emission spectrum, and the condition determining unit refers to the light emission spectrum and separates the light emission accompanying the atomization and the light emission of the fine particle itself. According to such a configuration, it is possible to suitably determine the laser light irradiation condition based on the light emission characteristics.

また、決定装置は、被処理液に対して照射されるレーザ光についての測定を行う照射光測定手段を備えることとしても良い。これにより、レーザ光の測定結果と、発光の測定結果とを参照して、発光特性を好適に求めることができる。   Further, the determination apparatus may include an irradiation light measurement unit that performs measurement on the laser light irradiated to the liquid to be processed. Thereby, the light emission characteristics can be suitably obtained with reference to the measurement result of laser light and the measurement result of light emission.

本発明による微粒子の製造方法は、被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その微粒子を製造する製造方法であって、上記した微粒子化条件の決定方法を含み、物質及び溶媒が混合された被処理液を準備する準備ステップと、条件決定ステップにおいて決定された照射条件に基づいて、被処理液に対してレーザ光を照射することによって、溶媒中にある物質を微粒子化するレーザ光照射ステップとを備えることを特徴とする。   The method for producing fine particles according to the present invention is a production method for producing fine particles by photocrushing a substance in a solvent of a liquid to be treated, and includes the method for determining the fine particle formation condition described above, wherein the substance and the solvent are mixed. Laser light for atomizing a substance in the solvent by irradiating the liquid to be treated with laser light based on the preparation step for preparing the liquid to be treated and the irradiation conditions determined in the condition determining step An irradiation step.

また、本発明による微粒子の製造装置は、被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その微粒子を製造する製造装置であって、上記した微粒子化条件の決定装置と、被処理液に対して、溶媒中にある物質を微粒子化するためのレーザ光を照射するレーザ光源と、条件決定手段によって決定された照射条件に基づいて、レーザ光源によるレーザ光の照射条件を制御する制御手段とを備えることを特徴とする。   A fine particle production apparatus according to the present invention is a production apparatus for producing fine particles by photo-disrupting a substance in a solvent of a liquid to be treated. On the other hand, a laser light source that irradiates a laser beam for atomizing a substance in a solvent, and a control unit that controls the irradiation condition of the laser beam by the laser light source based on the irradiation condition determined by the condition determining unit; It is characterized by providing.

上記した微粒子の製造方法及び装置によれば、被処理液での微粒子化状況を反映している発光特性に基づいて決定されたレーザ光の照射条件を参照して微粒子化処理を実行している。これにより、被処理液に含まれる微粒子化対象の物質に対して、レーザ光照射による微粒子化処理を好適に実行することが可能となる。   According to the fine particle manufacturing method and apparatus described above, the micronization process is executed with reference to the irradiation condition of the laser beam determined based on the light emission characteristics reflecting the micronization state in the liquid to be processed. . Thereby, it is possible to suitably execute the atomization process by laser light irradiation on the material to be atomized included in the liquid to be processed.

本発明によれば、微粒子化処理を実行する際に発光測定を行って、被処理液での微粒子化状況を反映している発光特性に基づいてレーザ光の照射条件を決定することにより、被処理液に対するレーザ光の照射条件を迅速かつ確実に制御することが可能となる。   According to the present invention, the emission measurement is performed when the atomization process is performed, and the irradiation condition of the laser beam is determined based on the emission characteristics reflecting the state of atomization in the liquid to be processed. It becomes possible to quickly and reliably control the irradiation condition of the laser beam to the treatment liquid.

以下、図面とともに本発明による微粒子化条件の決定方法、決定装置、及び微粒子の製造方法、製造装置の好適な実施形態について詳細に説明する。なお、図面の説明においては同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面の寸法比率は、説明のものと必ずしも一致していない。   DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Preferred embodiments of a fine particle formation condition determining method, a determining apparatus, a fine particle manufacturing method, and a manufacturing apparatus according to the present invention will be described below in detail with reference to the drawings. In the description of the drawings, the same elements are denoted by the same reference numerals, and redundant description is omitted. Further, the dimensional ratios in the drawings do not necessarily match those described.

図１は、本発明による微粒子化条件の決定装置、及びそれを用いた微粒子の製造装置の一実施形態を概略的に示す構成図である。本微粒子の製造装置１Ａは、被処理液の溶媒中にある物質を光破砕して、その微粒子を製造する装置である。被処理液２は、液相の水などの溶媒４と、溶媒４中に含まれる微粒子化対象の物質の原料粒子５とから構成されている。   FIG. 1 is a block diagram schematically showing an embodiment of a device for determining the atomization conditions according to the present invention and a device for producing fine particles using the device. The fine particle production apparatus 1A is an apparatus for producing fine particles by photo-crushing a substance in a solvent of a liquid to be treated. The liquid to be treated 2 is composed of a solvent 4 such as liquid phase water, and raw material particles 5 of a substance to be atomized contained in the solvent 4.

微粒子の製造装置１Ａは、溶媒４中の物質の原料粒子５に対して光破砕による微粒子化処理を行うための微粒子化条件を決定する決定装置１０と、所定波長のレーザ光を供給するレーザ光源２０と、微粒子化処理を制御するための制御装置２５とを備える。   The fine particle manufacturing apparatus 1A includes a determination apparatus 10 that determines a fine particle condition for performing a fine particle process by light crushing on a raw material particle 5 of a substance in a solvent 4, and a laser light source that supplies laser light having a predetermined wavelength. 20 and a control device 25 for controlling the micronization process.

まず、微粒子化条件の決定装置１０の構成について説明する。図１に示すように、決定装置１０は、被処理液２を収容するための処理チャンバ３を備えている。処理チャンバ３は、例えば、微粒子化処理のためのレーザ光や後述する被処理液２からの発光などが透過する石英などの材質で形成されている。なお、この処理チャンバ３及び被処理液２に対して、必要に応じて、被処理液２を攪拌して溶媒４中で原料粒子５を分散させるマグネットスティック及びマグネットスターラ、処理チャンバ３を所定温度に保持する恒温装置などを設置しても良い。   First, the configuration of the atomization condition determining apparatus 10 will be described. As shown in FIG. 1, the determination apparatus 10 includes a processing chamber 3 for storing the liquid 2 to be processed. The processing chamber 3 is made of, for example, a material such as quartz through which a laser beam for atomization processing or light emitted from the liquid to be processed 2 described later is transmitted. In addition, with respect to the processing chamber 3 and the liquid 2 to be processed, a magnetic stick and a magnetic stirrer for dispersing the raw material particles 5 in the solvent 4 by stirring the liquid 2 to be processed, and the processing chamber 3 at a predetermined temperature. You may install the thermostat etc. to hold | maintain.

本決定装置１０による微粒子化条件の決定方法では、まず、微粒子化対象の物質の原料粒子５を溶媒４中に含む被処理液２に対して、光破砕に用いる所定波長のレーザ光を照射して溶媒４中にある物質を微粒子化する。同時に、微粒子化に伴って被処理液２で生じる発光を測定する。そして、この発光の測定結果から求められた発光特性に基づいて、被処理液２に対するレーザ光の照射条件を決定する。このような微粒子化条件の決定方法は、上記したように、本願発明者が見出したレーザ光照射による微粒子化処理に伴う発光現象に基づくものである。   In the determination method of the atomization conditions by the determination apparatus 10, first, a laser beam having a predetermined wavelength used for light crushing is applied to the liquid 2 to be processed that contains the raw material particles 5 of the substance to be atomized in the solvent 4. Then, the substance in the solvent 4 is atomized. At the same time, the luminescence generated in the liquid 2 to be treated as the particles are made is measured. And based on the light emission characteristic calculated | required from the measurement result of this light emission, the irradiation conditions of the laser beam with respect to the to-be-processed liquid 2 are determined. As described above, such a method for determining the atomization condition is based on the light emission phenomenon associated with the atomization treatment by laser light irradiation found by the present inventors.

図１に示す構成では、レーザ光照射が行われる被処理液２が収容される処理チャンバ３に対して所定位置に、発光測定装置１１が設置されている。この発光測定装置１１は、処理チャンバ３からの光を測定し、特に、被処理液２に対して光破砕用のレーザ光を照射した際に生じる微粒子化に伴う発光を測定するためのものである。   In the configuration shown in FIG. 1, a luminescence measuring device 11 is installed at a predetermined position with respect to a processing chamber 3 in which a processing target liquid 2 to be irradiated with laser light is stored. The luminescence measuring device 11 is for measuring light emitted from the processing chamber 3 and, in particular, for measuring luminescence accompanying micronization that occurs when the processing target liquid 2 is irradiated with laser light for light crushing. is there.

処理チャンバ３と発光測定装置１１との間には、光分岐手段としてハーフミラー１３が配置されている。また、ハーフミラー１３によって分岐された処理チャンバ３からの光が入射する位置に、被処理液２に対して照射された光をモニタするための照射光測定装置１２が設置されている。この照射光測定装置１２は、被処理液２に照射された光破砕用のレーザ光のうちで被処理液２または処理チャンバ３で反射、散乱された光成分を検出することで、被処理液２に照射されているレーザ光をモニタする。   A half mirror 13 is disposed between the processing chamber 3 and the light emission measuring device 11 as light branching means. Further, an irradiation light measuring device 12 for monitoring the light irradiated to the liquid 2 to be processed is installed at a position where the light from the processing chamber 3 branched by the half mirror 13 enters. This irradiation light measuring device 12 detects the light component reflected and scattered by the processing liquid 2 or the processing chamber 3 out of the laser light for light crushing irradiated to the processing liquid 2, so that the processing liquid 2 is monitored.

発光測定装置１１からの測定信号、及び照射光測定装置１２からの測定信号は、解析装置１５へと入力されている。この解析装置１５は、発光測定装置１１による発光の測定結果から求められた発光特性に基づいて、被処理液２に対するレーザ光の照射条件を決定する条件決定手段である。   The measurement signal from the luminescence measurement device 11 and the measurement signal from the irradiation light measurement device 12 are input to the analysis device 15. The analysis device 15 is a condition determination unit that determines the irradiation condition of the laser light to the liquid 2 to be processed based on the light emission characteristics obtained from the light emission measurement result by the light emission measurement device 11.

具体的には、解析装置１５は、発光測定装置１１からの測定信号により、被処理液２からの発光についての情報を取得する。また、解析装置１５は、照射光測定装置１２からの測定信号により、被処理液２に照射されているレーザ光についての情報を取得する。そして、これらの情報が示す測定結果から、微粒子化に伴って被処理液２で生じている発光の発光特性を求める。ここで求められる発光特性は、レーザ光照射による微粒子化の有無や処理速度などの被処理液２における微粒子化状況を反映している。解析装置１５は、この発光特性を参照し、所望の処理速度などの処理条件を考慮して、被処理液２に対するレーザ光の照射条件を決定する。   Specifically, the analysis device 15 acquires information about the light emission from the liquid to be treated 2 based on the measurement signal from the light emission measurement device 11. Further, the analysis device 15 acquires information about the laser light irradiated on the liquid 2 to be processed by the measurement signal from the irradiation light measurement device 12. And from the measurement result which these information shows, the light emission characteristic of the light emission which has arisen in the to-be-processed liquid 2 with micronization is calculated | required. The light emission characteristics required here reflect the state of micronization in the liquid 2 to be treated, such as the presence or absence of micronization by laser light irradiation and the processing speed. The analysis device 15 refers to the light emission characteristics and determines the irradiation condition of the laser light to the liquid 2 to be processed in consideration of the processing conditions such as a desired processing speed.

次に、上記構成の微粒子化条件の決定装置１０を有する微粒子の製造装置１Ａの構成について説明する。   Next, the structure of the fine particle manufacturing apparatus 1A having the fine particle formation condition determining apparatus 10 having the above structure will be described.

本製造装置１Ａは、決定装置１０に加えて、処理チャンバ３内に収容された被処理液２に対して所定波長の光破砕用のレーザ光を照射する高出力レーザ光源２０を備えている。このレーザ光源２０は、被処理液２の溶媒４中にある物質の原料粒子５を微粒子化するために好適な波長のレーザ光を供給する。   In addition to the determining device 10, the manufacturing apparatus 1 </ b> A includes a high-power laser light source 20 that irradiates the processing target liquid 2 accommodated in the processing chamber 3 with laser light for light fragmentation with a predetermined wavelength. The laser light source 20 supplies a laser beam having a wavelength suitable for making the material particles 5 of the substance in the solvent 4 of the liquid 2 to be processed into fine particles.

レーザ光源２０としては、レーザ光に設定すべき波長があらかじめ分かっている場合には、波長固定レーザ光源を用いることができる。あるいは、レーザ光源２０として、波長可変レーザ光源を用いても良い。この場合、物質の吸光特性などに基づいて、適切な波長のレーザ光を適宜に設定して照射することができる。また、必要に応じて、レーザ光源２０に対して減衰フィルタや光減衰器などの光強度調整手段を設けても良い。   As the laser light source 20, a fixed wavelength laser light source can be used when the wavelength to be set in the laser light is known in advance. Alternatively, a tunable laser light source may be used as the laser light source 20. In this case, laser light having an appropriate wavelength can be set appropriately and irradiated based on the light absorption characteristics of the substance. Moreover, you may provide optical intensity adjustment means, such as an attenuation | damping filter and an optical attenuator, with respect to the laser light source 20 as needed.

特に、図１に示したように決定装置１０において光破砕用のレーザ光の照射条件を決定する構成では、レーザ光強度の調整が容易なレーザ光源を用いることが好ましく、また、レーザ光波長の調整が必要な場合には、波長可変レーザ光源を用いることが好ましい。あるいは、互いにレーザ光波長が異なる複数の波長固定レーザ光源からなるレーザ光源群を用いても良い。このような構成は、決定装置１０においてレーザ光の好適な照射条件を求める上でも、微粒子化のレーザ光強度依存性やレーザ光波長依存性を求めることができる点で有用である。   In particular, in the configuration for determining the irradiation condition of the laser beam for photodisruption in the determination device 10 as shown in FIG. 1, it is preferable to use a laser light source that can easily adjust the laser beam intensity. When adjustment is necessary, it is preferable to use a wavelength tunable laser light source. Alternatively, a laser light source group including a plurality of wavelength-fixed laser light sources having different laser light wavelengths may be used. Such a configuration is useful in that the determination apparatus 10 can determine the laser beam intensity dependency and laser beam wavelength dependency of micronization even when determining suitable irradiation conditions of the laser beam.

レーザ光源２０、及び決定装置１０の解析装置１５は、コンピュータなどからなる制御装置２５に接続されている。この制御装置２５は、上記した決定装置１０を含む製造装置１Ａの各部の動作を制御することにより、微粒子の製造を制御する。特に、本実施形態においては、制御装置２５は、条件決定手段である解析装置１５によって決定された好適なレーザ光の照射条件に基づいて、レーザ光源２０によって実際に被処理液２に照射されるレーザ光の照射条件を制御する。制御装置２５によって制御される具体的なレーザ光の照射条件については、レーザ光源２０の構成によるが、例えば照射するレーザ光強度、レーザ光波長などの条件が制御される。   The laser light source 20 and the analysis device 15 of the determination device 10 are connected to a control device 25 including a computer. The control device 25 controls the production of fine particles by controlling the operation of each part of the production device 1A including the determination device 10 described above. In particular, in the present embodiment, the control device 25 actually irradiates the liquid 2 to be processed by the laser light source 20 based on the suitable irradiation condition of the laser light determined by the analysis device 15 that is the condition determining means. Control the laser light irradiation conditions. Although specific laser light irradiation conditions controlled by the control device 25 depend on the configuration of the laser light source 20, conditions such as the intensity of laser light to be irradiated and the laser light wavelength are controlled.

また、制御装置２５には、表示装置２６が接続されている。制御装置２５は、決定装置１０による微粒子化条件の決定に必要な画面、あるいは製造装置１Ａにおける微粒子化処理に関する画面等を表示装置２６に表示する。   A display device 26 is connected to the control device 25. The control device 25 displays on the display device 26 a screen necessary for determining the atomization conditions by the determination device 10 or a screen relating to the atomization processing in the manufacturing apparatus 1A.

次に、図１に示した微粒子の製造装置１Ａを用いた本発明による微粒子化条件の決定方法、及び微粒子の製造方法について説明する。   Next, a method for determining the atomization conditions and a method for producing fine particles according to the present invention using the fine particle production apparatus 1A shown in FIG. 1 will be described.

まず、溶媒である水４と、微粒子化対象となる物質の原料粒子５とを混合して、被処理液２を調整し、処理チャンバ３内に被処理液２を導入する（準備ステップ）。このとき、原料粒子５は、溶解物質、または非溶解物質の状態で溶媒４中に含まれた状態となる。次に、制御装置２５によってレーザ光源２０が制御され、所定波長を有する光破砕用のレーザ光がレーザ光源２０から被処理液２へと照射される。このレーザ光照射により、処理チャンバ３内の被処理液２において溶媒４中にある原料粒子５が微粒子化される（レーザ光照射ステップ）。   First, water 4 as a solvent and raw material particles 5 of a substance to be atomized are mixed to prepare the liquid 2 to be processed, and the liquid 2 to be processed is introduced into the processing chamber 3 (preparation step). At this time, the raw material particles 5 are contained in the solvent 4 in the state of a dissolved substance or an insoluble substance. Next, the laser light source 20 is controlled by the control device 25, and the laser light for light crushing having a predetermined wavelength is irradiated from the laser light source 20 to the liquid 2 to be processed. By this laser light irradiation, the raw material particles 5 in the solvent 4 are atomized in the liquid 2 to be processed in the processing chamber 3 (laser light irradiation step).

一方、発光測定装置１１により、レーザ光照射による微粒子化に伴う被処理液２からの発光が測定される（発光測定ステップ）。また、照射光測定装置１２により、被処理液２に照射されているレーザ光がモニタされる。解析装置１５は、発光測定装置１１による発光の測定結果から発光特性を求め、その発光特性に基づいてレーザ光の好適な照射条件を決定する（条件決定ステップ）。そして、制御装置２５は、解析装置１５によって決定された照射条件に基づいて、レーザ光源２０による被処理液２へのレーザ光の照射条件を制御する。これにより、被処理液２において、溶媒４中にある物質の原料粒子５に対して、所望の条件で微粒子化処理が実行される（レーザ光照射ステップ）。   On the other hand, the luminescence measuring device 11 measures the luminescence from the liquid 2 to be treated as it is atomized by laser light irradiation (luminescence measurement step). Further, the irradiation light measuring device 12 monitors the laser light applied to the liquid 2 to be processed. The analysis device 15 obtains a light emission characteristic from the light emission measurement result by the light emission measurement device 11, and determines a suitable irradiation condition of the laser beam based on the light emission characteristic (condition determination step). And the control apparatus 25 controls the irradiation conditions of the laser beam to the to-be-processed liquid 2 by the laser light source 20 based on the irradiation conditions determined by the analysis apparatus 15. FIG. Thereby, in the liquid 2 to be processed, the raw material particles 5 of the substance in the solvent 4 are subjected to a micronization process under a desired condition (laser light irradiation step).

本実施形態による微粒子化条件の決定方法及び決定装置、微粒子の製造方法及び製造装置の効果について説明する。   The effects of the method and apparatus for determining the atomization conditions, the method for manufacturing particles, and the apparatus for manufacturing according to the present embodiment will be described.

図１に示した微粒子化条件の決定装置及び決定方法によれば、微粒子化対象となる物質の原料粒子５を含む被処理液２に対してレーザ光を照射した際に、被処理液２において微粒子化に伴って生じる発光を測定し、その発光特性を参照してレーザ光の照射条件を決定している。このように、微粒子化処理を実行する際に発光測定装置１１を用いて発光測定を行うことにより、レーザ光照射による微粒子化の有無や処理速度などの微粒子化状況を処理の実行中に判断することができる。   According to the apparatus and method for determining the atomization conditions shown in FIG. 1, when the liquid 2 to be processed including the raw material particles 5 of the substance to be atomized is irradiated with laser light, The light emission generated with the fine particles is measured, and the laser light irradiation conditions are determined with reference to the light emission characteristics. In this way, by performing luminescence measurement using the luminescence measuring device 11 when performing the pulverization process, the state of pulverization such as the presence or absence of pulverization by the laser light irradiation and the processing speed is determined during the execution of the process. be able to.

そして、被処理液２での微粒子化状況を反映している発光特性に基づいて解析装置１５においてレーザ光の照射条件を決定することにより、処理速度が速くなるように照射条件を最適化するなど、レーザ光源２０による被処理液２に対するレーザ光の照射条件を迅速かつ確実に制御することが可能となる。特に、発光測定装置１１による発光測定を利用する上記方法では、微粒子化状況の判断及びレーザ光の照射条件の決定を容易かつリアルタイムに実行することができる。   Then, the irradiation condition of the laser beam is determined by the analyzer 15 based on the light emission characteristics reflecting the state of atomization in the liquid 2 to be processed, so that the irradiation condition is optimized so as to increase the processing speed. It becomes possible to quickly and surely control the irradiation condition of the laser light to the liquid 2 to be processed by the laser light source 20. In particular, in the above method using luminescence measurement by the luminescence measuring device 11, the determination of the state of fine particles and the determination of the irradiation condition of the laser beam can be executed easily and in real time.

また、このような微粒子化条件の決定装置１０及び決定方法を利用した微粒子の製造装置１Ａ及び製造方法によれば、被処理液２での微粒子化状況を反映している発光特性に基づいて決定されたレーザ光の照射条件を参照して微粒子化処理を実行することにより、被処理液２に含まれる微粒子化対象の物質の原料粒子５に対して、レーザ光照射による微粒子化処理を好適に実行することが可能となる。なお、微粒子化に伴って生じる発光現象については、具体的には後述する。   Further, according to the fine particle production apparatus 1A and the production method using the fine particle condition determination device 10 and the determination method, the determination is based on the light emission characteristics reflecting the state of fine particle formation in the liquid 2 to be processed. By performing the atomization process with reference to the irradiation condition of the laser beam, the atomization process by the laser beam irradiation is suitably performed on the raw material particles 5 of the substance to be atomized contained in the liquid 2 to be processed. It becomes possible to execute. In addition, the light emission phenomenon which arises with micronization is specifically mentioned later.

ここで、解析装置１５において求められてレーザ光の照射条件の決定に用いられる発光特性については、具体的には、発光強度についての特性を求めることが好ましい。あるいは、発光タイミングについての特性を求めることが好ましい。また、発光強度の時間変化による発光の時間波形を求めても良い。これらの発光特性を参照することにより、被処理液２における微粒子化状況を好適に評価することができる。   Here, regarding the light emission characteristics obtained in the analysis device 15 and used for determining the irradiation condition of the laser light, specifically, it is preferable to obtain the characteristics regarding the light emission intensity. Or it is preferable to obtain | require the characteristic regarding light emission timing. Further, a time waveform of light emission due to a change in light emission intensity with time may be obtained. By referring to these light emission characteristics, the state of fine particles in the liquid to be treated 2 can be suitably evaluated.

この場合、発光測定装置１１については、解析装置１５で微粒子化状況の評価に用いられる発光特性に応じて、必要な発光パラメータを測定可能なものを選択して用いることが好ましい。発光測定装置１１で測定される発光パラメータとしては、例えば、発光強度、発光タイミング、発光の時間変化による時間波形などが挙げられる。   In this case, as the luminescence measuring device 11, it is preferable to select and use a device capable of measuring a necessary luminescence parameter according to the luminescence characteristics used in the analysis device 15 for evaluating the micronization state. Examples of the light emission parameter measured by the light emission measuring device 11 include light emission intensity, light emission timing, time waveform due to time change of light emission, and the like.

また、発光特性として、発光波長についての特性を求める場合には、発光測定装置１１として発光波長の測定が可能なものを用いることが好ましい。このような構成としては、波長フィルタを設置して特定波長帯域の発光成分のみを測定する構成がある。あるいは、発光測定装置１１として、発光スペクトルを測定可能なものを用いることとしても良い。これにより、微粒子化に伴う発光について様々な特性評価が可能となる。   Moreover, when calculating | requiring the characteristic about light emission wavelength as a light emission characteristic, it is preferable to use what can measure a light emission wavelength as the light emission measuring device 11. FIG. As such a configuration, there is a configuration in which only a light emitting component in a specific wavelength band is measured by installing a wavelength filter. Alternatively, a device capable of measuring an emission spectrum may be used as the light emission measuring device 11. This makes it possible to evaluate various characteristics of light emission associated with micronization.

また、発光測定装置１１において発光スペクトルを測定する構成では、解析装置１５において、測定された発光スペクトルを参照して、微粒子化に伴う発光と、微粒子自身の発光とを分離することが可能である。これにより、微粒子化に伴う発光現象を選択的に測定して、微粒子化状況をより正確に評価することができる。例えば、微粒子化対象となる原料粒子５の物質が元来発光するものであれば、あらかじめ微粒子化に伴う発光が生じていない状態で発光スペクトルを求めておき、この発光スペクトルを用いて微粒子化に伴う発光を選択的に分離することが好ましい。   Further, in the configuration in which the emission spectrum is measured in the luminescence measuring device 11, it is possible to separate the luminescence accompanying the atomization and the luminescence of the fine particles themselves with reference to the measured emission spectrum in the analysis device 15. . Thereby, the light emission phenomenon accompanying microparticulation can be selectively measured, and the microparticulation state can be more accurately evaluated. For example, if the material of the raw material particles 5 to be micronized originally emits light, an emission spectrum is obtained in advance in a state where no light emission due to micronization has occurred, and the emission spectrum is used for micronization. It is preferable to selectively separate the accompanying luminescence.

このような場合の発光測定装置１１の具体的な構成としては、例えば、発光強度や発光タイミング等の測定に用いられる光検出器と、発光スペクトルの測定に用いられるマルチ検出器を利用したスペクトルアナライザとを組合せた構成を用いることができる。また、これ以外の構成を用いても良い。   As a specific configuration of the luminescence measuring apparatus 11 in such a case, for example, a spectrum analyzer using a photodetector used for measuring luminescence intensity, luminescence timing, etc., and a multi-detector used for measuring luminescence spectrum. A combination of these can be used. Also, other configurations may be used.

また、レーザ光源２０から被処理液２へと照射されるレーザ光をモニタするための照射光測定装置１２については、照射されるレーザ光の波長に対して一定の感度があり、レーザ光の照射タイミング、及びレーザ光の時間変化による時間波形を測定可能な光検出器を用いることが好ましい。   Further, the irradiation light measuring device 12 for monitoring the laser light irradiated from the laser light source 20 to the liquid 2 to be processed has a certain sensitivity to the wavelength of the irradiated laser light, and the laser light irradiation. It is preferable to use a photodetector that can measure the timing and the time waveform due to the time change of the laser beam.

また、条件決定手段である解析装置１５において決定されるレーザ光の照射条件としては、レーザ光照射時間、レーザ光波長、レーザ光強度、及びレーザ光波形の少なくとも１つを決定することが好ましい。また、これ以外のパラメータによって照射条件を制御することも可能である。   Further, it is preferable to determine at least one of the laser beam irradiation time, the laser beam wavelength, the laser beam intensity, and the laser beam waveform as the laser beam irradiation condition determined by the analyzer 15 as the condition determining unit. It is also possible to control the irradiation conditions by other parameters.

なお、レーザ光照射による微粒子化対象となる原料粒子５の物質については、様々な物質を対象として良い。そのような物質として、有機化合物が挙げられる。有機化合物としては、例えば、有機顔料、芳香族縮合多環化合物、薬物（薬剤、医薬品関連物質）などが挙げられる。薬物の場合、レーザ光の照射条件を好適に設定して微粒子化を効率良く行うことにより、レーザ光照射による薬物での光化学反応が充分に防止される。このため、薬物の薬効を失うことなくその微粒子を製造することができる。また、光化学反応については、被処理液２に照射されるレーザ光の波長を好適に選択（例えば、光化学反応による光劣化を避けることが可能な赤外域の波長、あるいは９００ｎｍ以上の波長に選択）することにより、光化学反応の発生をさらに抑制することが可能である。   In addition, about the substance of the raw material particle | grains 5 used as the object of atomization by laser beam irradiation, various substances are good. Examples of such substances include organic compounds. Examples of the organic compound include organic pigments, aromatic condensed polycyclic compounds, drugs (drugs, pharmaceutical-related substances), and the like. In the case of a drug, the photochemical reaction in the drug due to laser light irradiation can be sufficiently prevented by appropriately setting the irradiation condition of the laser light and efficiently performing fine particle formation. Therefore, the fine particles can be produced without losing the drug efficacy. For the photochemical reaction, the wavelength of the laser light irradiated to the liquid 2 to be treated is suitably selected (for example, an infrared wavelength that can avoid photodegradation due to the photochemical reaction, or a wavelength of 900 nm or more). By doing so, it is possible to further suppress the occurrence of a photochemical reaction.

詳述すると、薬物として用いられる有機化合物では、分子構造の中に比較的弱い化学結合を含むことが多いが、このような有機化合物に紫外光などの光を照射すると、微粒子を部分的に生成することはできるものの、同時に、一部で電子励起状態を経由して有機化合物の光化学反応が生じて不純物が生成されてしまう場合がある。特に、有機化合物が体内に投与される薬物（医薬品）の場合、そのような不純物は副作用の原因となり、生体に悪影響を与えるおそれもあるため、このような事態は極力避けなければならない。これに対して、微粒子化処理を効率良く行って、光化学反応の発生を抑制することが可能な上記した製造方法で有機化合物の微粒子を製造することにより、不純物の生成を充分に抑制することが可能となる。   In detail, organic compounds used as drugs often contain relatively weak chemical bonds in their molecular structure, but when such organic compounds are irradiated with light such as ultraviolet light, fine particles are partially generated. At the same time, some of the photochemical reaction of the organic compound may occur through the electronically excited state to generate impurities. In particular, in the case of a drug (medicine) in which an organic compound is administered into the body, such an impurity causes a side effect and may adversely affect the living body. Therefore, such a situation should be avoided as much as possible. On the other hand, the production of impurities can be sufficiently suppressed by producing fine particles of an organic compound by the above-described production method capable of efficiently performing the fine particle treatment and suppressing the occurrence of a photochemical reaction. It becomes possible.

また、上記のように、薬効を失うことなく保持しつつ薬物の微粒子化を実現することにより、微粒子化前の形態では評価できなかった物理化学的研究、スクリーニングなどの候補化合物の探索、決定や、ＡＤＭＥ試験、動物での前臨床試験における一般毒性、一般薬理、薬効薬理、生化学的研究、及び臨床試験などができるようになる。また、上記した製造方法により、極めて多種類の生体に投与可能な薬物を得ることができる。このため、薬物の選択の幅を飛躍的に拡大することができる。また、薬物の微粒子化により薬物の表面積が増大し、生体組織への吸収性が向上するため、少量で有効な薬物微粒子を得ることができる。このような微粒子化処理は、薬物以外の有機化合物に対しても有効である。   In addition, as described above, by realizing the microparticulation of the drug while maintaining its medicinal properties without losing its medicinal effect, search for, and determination of candidate compounds such as physicochemical research and screening that could not be evaluated in the form before microparticulation , ADME test, general toxicity in animal preclinical test, general pharmacology, pharmacology, biochemical research, clinical test, etc. In addition, by the above-described production method, drugs that can be administered to a very wide variety of living bodies can be obtained. For this reason, the range of drug selection can be dramatically expanded. In addition, since the surface area of the drug is increased by making the drug fine particles and the absorbability to living tissue is improved, effective drug fine particles can be obtained in a small amount. Such a micronization treatment is also effective for organic compounds other than drugs.

微粒子化の対象となる有機化合物の具体例としては、例えば、薬物である酪酸クロベタゾンやカルバマゼピン等の難溶性、あるいは不溶性薬物がある。また、上記した微粒子化条件の決定方法及び装置、微粒子の製造方法及び装置は、上記医薬品物質以外にも、医薬品候補物質（天然物、化合物ライブラリー等）、あるいは医薬部外品、化粧品等にも適用可能である。   Specific examples of organic compounds to be microparticulated include poorly soluble or insoluble drugs such as clobetasone butyrate and carbamazepine which are drugs. In addition to the above pharmaceutical substances, the method and apparatus for determining the microparticulation conditions described above and the method and apparatus for producing fine particles can be used for drug candidate substances (natural products, compound libraries, etc.), quasi drugs, cosmetics, etc. Is also applicable.

また、薬物などの有機化合物の溶媒としては、上記したように水を用いることが好ましく、若干のアルコール類、糖類、塩類が入っていても良い。あるいは、水以外の溶媒を用いても良い。そのような溶媒としては、１価アルコールであるエチルアルコール、２価アルコールであるグリコール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、３価アルコールであるグリセロールなどがある。また、植物油であるダイズ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ラッカセイ油なども溶媒として用いることができる。これらの溶媒は、注射剤として使用する場合に、非水性注射剤の有機溶媒として好適に用いることができる。   Further, as described above, water is preferably used as a solvent for organic compounds such as drugs, and some alcohols, saccharides, and salts may be contained. Alternatively, a solvent other than water may be used. Examples of such solvents include ethyl alcohol which is a monohydric alcohol, glycols which are a dihydric alcohol (propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), and glycerol which is a trihydric alcohol. In addition, soybean oil, corn oil, sesame oil, peanut oil and the like, which are vegetable oils, can also be used as a solvent. These solvents can be suitably used as organic solvents for non-aqueous injections when used as injections.

被処理液２における微粒子化状況の評価に用いられる発光特性、及びレーザ光の照射条件の決定について、さらに具体的に説明する。なお、以下においては、発光特性の測定、及びそれによるレーザ光の照射条件の決定に着目して説明するが、一般には、このような測定・決定動作は、微粒子化処理の前段階として行っても良く、あるいは、微粒子化処理とともに行っても良い。   The determination of the emission characteristics used for the evaluation of the state of atomization in the liquid 2 to be processed and the irradiation conditions of the laser light will be described more specifically. In the following, the description will be given focusing on the measurement of the light emission characteristics and the determination of the irradiation condition of the laser beam, but in general, such a measurement / determination operation is performed as a pre-stage of the micronization process. Alternatively, it may be performed together with the fine particle treatment.

まず、発光特性として発光強度とレーザ光波長との関係を用いる方法を説明する。図２は、発光強度とレーザ光波長との関係を示すグラフである。この場合、測定したいレーザ光の波長範囲を限定し、その波長範囲において微粒子化に伴う発光が得られるレーザ光強度を設定する。次に、制御装置２５により光強度を固定したまま、レーザ光波長のみを変化させてレーザ光源２０から被処理液２へのレーザ光照射を行う。そして、波長に対する発光強度の変化を発光測定装置１１及び解析装置１５によって測定し、図２のグラフに例示したような測定結果を発光特性として取得する。このような発光特性を参照することにより、被処理液２に対するレーザ光の照射条件としてのレーザ光波長を好適に決定することができる。   First, a method using the relationship between the emission intensity and the laser beam wavelength as the emission characteristic will be described. FIG. 2 is a graph showing the relationship between the emission intensity and the laser beam wavelength. In this case, the wavelength range of the laser beam to be measured is limited, and the laser beam intensity at which light emission associated with the atomization is obtained in the wavelength range is set. Next, while the light intensity is fixed by the control device 25, only the laser light wavelength is changed, and the laser light is irradiated from the laser light source 20 to the liquid 2 to be processed. Then, the change in the emission intensity with respect to the wavelength is measured by the light emission measuring device 11 and the analysis device 15, and the measurement result illustrated in the graph of FIG. 2 is acquired as the light emission characteristic. By referring to such light emission characteristics, it is possible to suitably determine the laser light wavelength as the laser light irradiation condition for the liquid 2 to be treated.

次に、発光特性として発光強度とレーザ光強度との関係を用いる方法を説明する。図３は、発光強度とレーザ光強度との関係を示すグラフである。この場合、測定したいレーザ光波長を設定する。次に、制御装置２５により波長を固定したまま、レーザ光強度のみを変化させてレーザ光源２０から被処理液２へのレーザ光照射を行う。そして、光強度に対する発光強度の変化を発光測定装置１１及び解析装置１５によって測定し、図３のグラフに例示したような測定結果を発光特性として取得する。このような発光特性を参照することにより、被処理液２に対するレーザ光の照射条件としてのレーザ光強度を好適に決定することができる。   Next, a method using the relationship between the emission intensity and the laser beam intensity as the emission characteristics will be described. FIG. 3 is a graph showing the relationship between the emission intensity and the laser beam intensity. In this case, the laser beam wavelength to be measured is set. Next, while the wavelength is fixed by the control device 25, only the laser light intensity is changed, and the laser light is irradiated from the laser light source 20 to the liquid 2 to be processed. And the change of the emitted light intensity with respect to light intensity is measured by the light emission measuring device 11 and the analyzer 15, and the measurement result illustrated in the graph of FIG. 3 is acquired as a light emission characteristic. By referring to such light emission characteristics, it is possible to suitably determine the laser light intensity as the irradiation condition of the laser light to the liquid 2 to be processed.

次に、発光特性として発光強度とレーザ光波形との関係を用いる方法を説明する。この場合、測定したいレーザ光波長及び光強度を設定する。次に、制御装置２５により波長及び光強度を固定したまま、パルスレーザ光のパルス波形のみを変化させてレーザ光源２０から被処理液２へのレーザ光照射を行う。そして、光波形に対する発光強度の変化を発光測定装置１１及び解析装置１５によって測定し、測定結果を発光特性として取得する。このような発光特性を参照することにより、被処理液２に対するレーザ光の照射条件としてのレーザ光波形を好適に決定することができる。   Next, a method using the relationship between the emission intensity and the laser beam waveform as the emission characteristics will be described. In this case, the laser light wavelength and light intensity to be measured are set. Next, while the wavelength and light intensity are fixed by the control device 25, only the pulse waveform of the pulse laser light is changed, and the laser light is irradiated from the laser light source 20 to the liquid 2 to be processed. And the change of the emitted light intensity with respect to an optical waveform is measured by the light emission measuring device 11 and the analyzer 15, and a measurement result is acquired as a light emission characteristic. By referring to such light emission characteristics, it is possible to suitably determine the laser beam waveform as the irradiation condition of the laser beam to the liquid 2 to be processed.

このような場合、レーザ光波形についての条件としては、具体的には例えば、レーザ光のパルス波形の立上り時間、立下り時間、パルス幅などの波形条件がある。また、このような波形条件に関して発光特性の測定、レーザ光の照射条件の制御等を行う場合には、レーザ光源２０として、レーザ光波形が可変なレーザ光源を用いる必要がある。なお、上記した各方法では、発光測定装置１１による発光測定については、レーザ光の波長、強度、パルス波形を変えて、複数回の発光の測定を行う必要がある。   In such a case, the conditions for the laser light waveform include, for example, waveform conditions such as the rise time, fall time, and pulse width of the pulse waveform of the laser light. In addition, when measuring the light emission characteristics and controlling the irradiation condition of the laser light with respect to such a waveform condition, it is necessary to use a laser light source having a variable laser light waveform as the laser light source 20. In each of the above-described methods, for light emission measurement by the light emission measuring device 11, it is necessary to measure light emission a plurality of times by changing the wavelength, intensity, and pulse waveform of the laser light.

次に、発光特性として発光強度とレーザ光照射時間との関係を用いる方法を説明する。図４は、発光強度とレーザ光照射時間との関係を示すグラフである。この場合、測定したいレーザ光波長及び光強度を設定する。次に、制御装置２５により波長及び光強度を固定したまま、レーザ光源２０から被処理液２へのレーザ光照射を行う。そして、発光強度のレーザ光照射時間による時間変化を発光測定装置１１及び解析装置１５によって測定し、図４のグラフに例示したような測定結果を発光特性として取得する。   Next, a method using the relationship between the emission intensity and the laser beam irradiation time as the emission characteristic will be described. FIG. 4 is a graph showing the relationship between the emission intensity and the laser beam irradiation time. In this case, the laser light wavelength and light intensity to be measured are set. Next, laser light is irradiated from the laser light source 20 to the liquid 2 to be processed while the wavelength and light intensity are fixed by the control device 25. Then, the temporal change of the emission intensity due to the laser light irradiation time is measured by the light emission measuring device 11 and the analysis device 15, and the measurement result illustrated in the graph of FIG. 4 is acquired as the light emission characteristics.

本願発明者による検討結果によれば、上記したように、微粒子化が可能な照射条件では光破砕による微粒子化に伴って発光が生じる。また、微粒子化処理が進行するにしたがって発光強度が減少し、微粒子化がほとんど進行しない程度に微粒子化が完了したサンプルでは発光が生じないことがわかった。したがって、図４に示したような発光強度の時間変化を発光特性として参照することにより、その発光がなくなるまでの時間Ｔによって、被処理液２に対するレーザ光の照射条件としてのレーザ光照射時間を好適に決定することができる。   According to the examination result by the inventors of the present application, as described above, light emission occurs with the atomization by light crushing under the irradiation condition that enables the atomization. In addition, it was found that the emission intensity decreased as the atomization process progressed, and no light emission occurred in the sample where the atomization was completed to such an extent that the atomization hardly progressed. Therefore, by referring to the time variation of the light emission intensity as shown in FIG. 4 as the light emission characteristics, the laser light irradiation time as the laser light irradiation condition for the liquid 2 to be processed is determined by the time T until the light emission is stopped. It can be suitably determined.

ここで、レーザ光照射時間Ｔの具体的な決定方法としては、例えば、発光強度に対して閾値を設定しておき、発光強度が変化して閾値以下となるまでの時間によってレーザ光照射時間Ｔを決定する方法がある。あるいは、発光強度の時間による変化率に対して閾値を設定しておき、発光強度の変化率が閾値以下となるまでの時間によってレーザ光照射時間Ｔを決定する方法がある。また、これら以外の方法を用いても良い。   Here, as a specific method for determining the laser light irradiation time T, for example, a threshold value is set for the light emission intensity, and the laser light irradiation time T depends on the time until the light emission intensity changes and becomes equal to or less than the threshold value. There is a way to determine. Alternatively, there is a method in which a threshold is set for the rate of change of the emission intensity with time, and the laser light irradiation time T is determined by the time until the rate of change of the emission intensity becomes equal to or less than the threshold. Moreover, you may use methods other than these.

次に、発光特性として発光タイミングを用いる方法を説明する。   Next, a method using light emission timing as the light emission characteristic will be described.

発光タイミングを参照してレーザ光の照射条件を決定する方法としては、発光特性としてレーザ光の照射タイミングに対する発光の開始タイミングを参照する方法がある。この開始タイミングは、レーザ光照射に対する発光の遅延時間に対応する。この場合、求められた開始タイミングから微粒子化に必要なレーザ光のパルス幅の下限値を算出し、その下限値を参照して照射条件としてのレーザ光パルス幅を決定することが好ましい。   As a method of determining the laser light irradiation condition with reference to the light emission timing, there is a method of referring to the light emission start timing with respect to the laser light irradiation timing as the light emission characteristics. This start timing corresponds to a delay time of light emission with respect to laser light irradiation. In this case, it is preferable to calculate the lower limit value of the pulse width of the laser beam necessary for atomization from the obtained start timing, and determine the laser beam pulse width as the irradiation condition with reference to the lower limit value.

また、発光特性としてレーザ光の照射タイミングに対する発光の終了タイミングを参照する方法がある。この終了タイミングは、レーザ光照射に対する発光の継続時間に対応する。この場合、求められた終了タイミングから微粒子化に必要なレーザ光のパルス幅の上限値を算出し、その上限値を参照して照射条件としてのレーザ光パルス幅を決定することが好ましい。   Further, there is a method of referring to the light emission end timing with respect to the laser light irradiation timing as the light emission characteristics. This end timing corresponds to the duration of light emission with respect to laser light irradiation. In this case, it is preferable to calculate the upper limit value of the pulse width of the laser beam necessary for atomization from the obtained end timing, and determine the laser beam pulse width as the irradiation condition with reference to the upper limit value.

発光タイミングを用いたレーザ光の照射条件の決定方法について、その具体例を説明する。図５は、レーザ光強度及び発光強度の時間変化を示すグラフである。ここでは、パルス幅が広いパルスレーザ光を照射して微粒子化処理を行い、このときの照射されたレーザ光と発光とのタイミングを発光測定装置１１、照射光測定装置１２、及び解析装置１５によって測定、解析する。   A specific example of the method for determining the irradiation condition of the laser beam using the light emission timing will be described. FIG. 5 is a graph showing temporal changes in laser light intensity and light emission intensity. Here, the fine particle processing is performed by irradiating a pulse laser beam having a wide pulse width, and the timing of the irradiated laser beam and light emission at this time is measured by the light emission measuring device 11, the irradiation light measuring device 12, and the analyzing device 15. Measure and analyze.

図５に示した例では、レーザ光の照射タイミングに対して、時間ｔ１だけ遅延した開始タイミングで発光が始まり、時間ｔ２の終了タイミングで発光が終っている。これは、レーザ光照射に対して、時間ｔ１〜ｔ２の間で微粒子が生成されていることを示している。このとき、発光の開始タイミングｔ１を下限値、終了タイミングｔ２を上限値とし、レーザ光のパルス幅ｗをｔ１＜ｗ≦ｔ２の範囲内で設定することが好ましい。これにより、レーザ光照射による微粒子化処理を効率的に実行することができる。なお、このレーザ光のパルス幅については、上限値ｔ２よりもある程度広いパルス幅に設定しても良い。 In the example shown in FIG. 5, the light emission starts at the start timing delayed by the time t 1 with respect to the laser light irradiation timing, and the light emission ends at the end timing of the time t 2 . This indicates that fine particles are generated between times t 1 and t 2 with respect to laser beam irradiation. At this time, it is preferable to set the light emission start timing t 1 as the lower limit value, the end timing t 2 as the upper limit value, and set the pulse width w of the laser light within a range of t 1 <w ≦ t 2 . Thereby, the micronization process by laser beam irradiation can be performed efficiently. Note that the pulse width of the laser beam may be set to some extent wider pulse width than the upper limit value t 2.

次に、具体的なデータにより本発明の内容をより具体的に説明する。   Next, the contents of the present invention will be described more specifically with specific data.

まず、様々な物質を微粒子化対象としたときの発光スペクトル及び発光の時間波形について説明する。ここでは、微粒子化対象となる物質として、グラファイト、カーボンナノチューブ、Ｓｉ、ＶＯＰｃ（バナジルフタロシアニン：顔料）、酪酸クロベタゾン（医薬品）、カルバマゼピン（医薬品）、イブプロフェン（医薬品）、硝酸エコナゾール（医薬品）をサンプルに選んだ。そして、溶媒４である水中に１ｍｇ／ｍｌの濃度で各サンプルの懸濁液（被処理液）を作製し、処理チャンバ３である石英角セル（１０ｍｍ×１０ｍｍ×４０ｍｍ）に３ｍｌの被処理液２を入れて、光破砕のためのレーザ光照射を行った。   First, emission spectra and emission time waveforms when various substances are targeted for atomization will be described. Here, graphite, carbon nanotubes, Si, VOPc (vanadyl phthalocyanine: pigment), clobetasone butyrate (pharmaceutical), carbamazepine (pharmaceutical), ibuprofen (pharmaceutical), and econazole nitrate (pharmaceutical) are used as samples to be micronized. I chose. Then, a suspension (processed liquid) of each sample is prepared at a concentration of 1 mg / ml in water as the solvent 4, and 3 ml of the processed liquid is placed in a quartz square cell (10 mm × 10 mm × 40 mm) as the processing chamber 3. 2 was applied and laser light irradiation for light crushing was performed.

レーザ光源２０としては、ＹＡＧパルスレーザを使用した。光照射条件は波長１０６４ｎｍ、繰り返し周波数１０Ｈｚ、ＦＷＨＭ４．８５ｎｓ、１パルスあたりのエネルギーは３００ｍＪ／ｐｕｌｓｅである。また、各サンプルで発光現象を生じさせるための照射レーザ光強度の調整は、レンズを用いてスポット径を可変することによって行った。また、発光の観測には、高速応答型の光検出器（ＴＨＯＲＬＡＢＳ社製のＤＥＴ２１０：応答速度１ｎｓ以下）、高速応答型のオシロスコープ(Ａｇｉｌｅｎｔ ｉｎｆｉｎｉｉｕｍ：２．２５ＧＨｚ，８ＧＳａ／ｓ)、及びマルチチャンネル型の分光器（浜松ホトニクス社製、ＰＭＡ１１）を使用した。   A YAG pulse laser was used as the laser light source 20. The light irradiation conditions are a wavelength of 1064 nm, a repetition frequency of 10 Hz, FWHM 4.85 ns, and the energy per pulse is 300 mJ / pulse. Moreover, the adjustment of the irradiation laser beam intensity for causing the light emission phenomenon in each sample was performed by varying the spot diameter using a lens. For observation of light emission, a high-speed response type photodetector (DET210 manufactured by THORLABS: response speed of 1 ns or less), a high-speed response type oscilloscope (Agilent infinite: 2.25 GHz, 8GSa / s), and a multi-channel type The spectroscope (manufactured by Hamamatsu Photonics Co., PMA11) was used.

まず、上記サンプルについて、微粒子化に伴って生じる発光スペクトルを調査した。図６（ａ）〜（ｄ）は、得られた発光強度の波長依存性を示すグラフである。各グラフにおいて、横軸は発光波長（ｎｍ）を示し、縦軸は発光強度（A.U.）を示している。また、図６（ａ）のグラフＡ１はＶＯＰｃ、Ａ２はＳｉ、（ｂ）のグラフＢ１はグラファイト、Ｂ２はカーボンナノチューブ、（ｃ）のグラフＣ１はカルバマゼピン、（ｄ）のグラフＤ１は酪酸クロベタゾン、Ｄ２はイブプロフェン、Ｄ３は硝酸エコナゾールの発光スペクトルをそれぞれ示している。   First, the emission spectrum generated with the micronization of the sample was investigated. 6A to 6D are graphs showing the wavelength dependence of the obtained emission intensity. In each graph, the horizontal axis indicates the emission wavelength (nm), and the vertical axis indicates the emission intensity (A.U.). Also, graph A1 in FIG. 6A is VOPc, A2 is Si, graph B1 in (b) is graphite, B2 is carbon nanotube, graph C1 in (c) is carbamazepine, graph D1 in (d) is clobetasone butyrate, D2 shows the emission spectrum of ibuprofen, and D3 shows the emission spectrum of econazole nitrate.

また、発光現象が観測できる照射レーザ光強度はサンプルによって異なる。このため、この例では、図６（ａ）のＶＯＰｃ及びＳｉ粒子は光照射強度４５０ｍＪ／ｃｍ２・ｐｕｌｓｅ、（ｂ）のグラファイト及びカーボンナノチューブは光照射強度２００ｍＪ／ｃｍ２・ｐｕｌｓｅ、（ｃ）のカルバマゼピン及び（ｄ）の酪酸クロベタゾン・イブプロフェン・硝酸エコナゾールは３０００ｍＪ／ｃｍ２・ｐｕｌｓｅの条件でスペクトル解析を行った。 In addition, the intensity of the irradiated laser beam from which the light emission phenomenon can be observed varies depending on the sample. For this reason, in this example, the VOPc and Si particles in FIG. 6 (a) have a light irradiation intensity of 450 mJ / cm 2 · pulse, and the graphite and carbon nanotubes in (b) have a light irradiation intensity of 200 mJ / cm 2 · pulse, (c). The carbamazepine of (d) and clobetasone butyrate / ibuprofen / econazole nitrate of (d) were subjected to spectral analysis under the condition of 3000 mJ / cm 2 · pulse.

これらの図６のグラフからわかるように、いずれのサンプルからも、ほぼ同様の傾向を持つ発光スペクトルが得られた。この結果から、発光現象はサンプルの物性に由来したものではなく、溶媒（この場合は水）に起因したものと考えられる。このような発光現象が何に起因しているのかについては、レーザ光が照射された際に原料粒子の表面から高速の微粒子が水中に放出されるため、溶媒のキャビテーションによって発光しているということが考えられる。すなわち、原料粒子から高速で溶媒の液中に微粒子が放出される際に発光が観測され、その発光特性は微粒子生成のモニタリングに有用であると考えられる。この場合、例えば、微粒子化対象の物質に対して必要なレーザ光の照射条件の最適化を行うことを考えると、発光強度が強くなる照射条件を求めれば、効率の良い微粒子化処理を実現することができる。   As can be seen from these graphs in FIG. 6, emission spectra having almost the same tendency were obtained from any of the samples. From this result, it is considered that the luminescence phenomenon is not caused by the physical properties of the sample but is caused by the solvent (in this case, water). The reason for this light emission phenomenon is that high-speed fine particles are released from the surface of the raw material particles into the water when irradiated with laser light, so that light is emitted by cavitation of the solvent. Can be considered. That is, light emission is observed when the fine particles are released from the raw material particles into the solvent liquid at high speed, and the light emission characteristics are considered to be useful for monitoring the production of fine particles. In this case, for example, considering the optimization of the necessary laser light irradiation conditions for the material to be atomized, an efficient atomization process can be realized by obtaining irradiation conditions that increase the emission intensity. be able to.

図７（ａ）〜（ｆ）は、照射されるレーザ光及び微粒子化に伴う発光の時間的なタイミング、及び時間波形を示すグラフである。各グラフにおいて、点線がレーザ光、実線が微粒子化に伴う発光を示している。また、横軸は時間（５ｎｓ／ｄｉｖ）を示し、縦軸は発光強度に対応する検出信号強度を示している。また、図７（ａ）はグラファイト、（ｂ）はカーボンナノチューブ、（ｃ）はＶＯＰｃ、（ｄ）はカルバマゼピン、（ｅ）はイブプロフェン、（ｆ）は酪酸クロベタゾンの発光の時間波形をそれぞれ示している。   FIGS. 7A to 7F are graphs showing laser light to be irradiated and temporal timing of light emission accompanying micronization, and a time waveform. In each graph, the dotted line indicates the laser light, and the solid line indicates the light emission accompanying the atomization. The horizontal axis indicates time (5 ns / div), and the vertical axis indicates the detection signal intensity corresponding to the emission intensity. 7 (a) shows graphite, (b) shows carbon nanotubes, (c) shows VOPc, (d) shows carbamazepine, (e) shows ibuprofen, and (f) shows the time waveform of light emission of clobetasone butyrate. Yes.

これらの図７のグラフによれば、（ａ）のグラファイト、（ｂ）のカーボンナノチューブ、（ｃ）のＶＯＰｃでは、照射レーザ光の立上りで、遅れることなく発光が生じている。すなわち、これらのサンプルでは、この照射条件において、ほぼ照射と同期して原料粒子表面から微粒子が水中に飛び出していると推測される。一方、医薬品である（ｄ）〜（ｆ）のサンプルでは、上記サンプルとは異なり、照射レーザ光に対して１ｎｓ程度の遅れを持って発光が生じている。すなわち、この照射条件では、医薬品の微粒子化には最低でも１ｎｓ以上のパルス幅が必要と考えられる。   According to these graphs of FIG. 7, light emission occurs without delay in the rise of the irradiation laser light in (a) graphite, (b) carbon nanotube, and (c) VOPc. That is, in these samples, it is presumed that fine particles are ejected from the surface of the raw material particles into the water almost in synchronization with the irradiation under these irradiation conditions. On the other hand, the samples (d) to (f), which are pharmaceuticals, emit light with a delay of about 1 ns with respect to the irradiation laser beam, unlike the above samples. That is, under this irradiation condition, it is considered that a pulse width of 1 ns or more is necessary at least for micronization of pharmaceuticals.

以上のように、レーザ光と発光とのタイミングを比較することにより、微粒子化に必要な下限値のレーザ光パルス幅を求めることができる。また、逆に、レーザ光パルス幅が長く、微粒子化にともなう発光の方がレーザ光より時間幅が短くなるケースでは、発光が伴わない部分のパルスレーザ光は微粒子化に寄与していないと推測される。この場合、微粒子化に必要なパルス幅の上限値も求めることができる。   As described above, by comparing the timings of laser light and light emission, the lower limit laser light pulse width necessary for atomization can be obtained. Conversely, in the case where the pulse width of the laser beam is long and the time width of the light emission associated with the micronization is shorter than that of the laser beam, it is assumed that the portion of the pulse laser beam that does not emit light does not contribute to the micronization Is done. In this case, the upper limit value of the pulse width necessary for atomization can also be obtained.

次に、発光強度とレーザ光強度との関係について説明する。ここでは、ＶＯＰｃをサンプルとして、照射されるレーザ光強度と、レーザ光照射により微粒子化に伴って生じる発光強度との関係を求めた。光照射条件は波長１０６４ｎｍ、繰り返し周波数１０Ｈｚ、ＦＷＨＭ４．８５ｎｓ、１パルスあたりのエネルギーは３００ｍＪ／ｐｕｌｓｅである。また、照射レーザ光強度の調整は、レンズを用いてスポット径を可変することによって行った。被処理液は、ＶＯＰｃの原料粒子を１ｍｇ／ｍｌの濃度で水中に懸濁し、３ｍｌを石英角セルに入れて微粒子化処理を行った。   Next, the relationship between the emission intensity and the laser beam intensity will be described. Here, using VOPc as a sample, the relationship between the intensity of the irradiated laser beam and the intensity of the emission generated as a result of fine particle formation by laser beam irradiation was determined. The light irradiation conditions are a wavelength of 1064 nm, a repetition frequency of 10 Hz, FWHM 4.85 ns, and the energy per pulse is 300 mJ / pulse. Further, the adjustment of the irradiation laser light intensity was performed by changing the spot diameter using a lens. For the liquid to be treated, VOPc raw material particles were suspended in water at a concentration of 1 mg / ml, and 3 ml was suspended in a quartz square cell for fine particle treatment.

図８は、得られた発光強度とレーザ光強度との関係を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸はレーザ光強度（ｍＪ／ｃｍ２・ｐｕｌｓｅ）を示し、縦軸は発光強度（発光の最大値に対応する信号強度、ｍＶ）を示している。このＶＯＰｃの場合、発光現象は３００ｍＪ／ｃｍ２・ｐｕｌｓｅ程度の照射レーザ光強度から観測され、光強度を高めるほど発光強度が大きくなる傾向が得られた。すなわち、ＶＯＰｃの微粒子化においては、３００ｍＪ／ｃｍ２・ｐｕｌｓｅ以上のレーザ光照射強度で照射条件を設定することにより、微粒子化処理を好適に実行することができることがわかる。 FIG. 8 is a graph showing the relationship between the obtained emission intensity and the laser beam intensity. In this graph, the horizontal axis represents the laser light intensity (mJ / cm 2 · pulse), and the vertical axis represents the light emission intensity (signal intensity corresponding to the maximum value of light emission, mV). In the case of this VOPc, the light emission phenomenon was observed from the irradiation laser light intensity of about 300 mJ / cm 2 · pulse, and the light emission intensity tended to increase as the light intensity increased. That is, it can be seen that in the micronization of VOPc, the micronization process can be suitably executed by setting the irradiation conditions with the laser beam irradiation intensity of 300 mJ / cm 2 · pulse or more.

なお、レーザ光波長についても、同様に発光強度とレーザ光波長との関係により、好適な照射条件を設定することが可能である。例えば、発光強度とレーザ光波長との関係において、発光強度が最大となる波長を求めることにより、微粒子化処理に最適なレーザ光波長を決定することができる。また、発光が得られる波長範囲を求めることにより、微粒子化で選択できる波長幅が得られる。   For the laser light wavelength, a suitable irradiation condition can be similarly set according to the relationship between the emission intensity and the laser light wavelength. For example, in the relationship between the emission intensity and the laser beam wavelength, the optimum laser beam wavelength for the fine particle treatment can be determined by obtaining the wavelength at which the emission intensity is maximized. Further, by obtaining a wavelength range in which light emission can be obtained, a wavelength width that can be selected by micronization can be obtained.

次に、発光特性とレーザ光照射時間との関係について説明する。ここでは、ＶＯＰｃをサンプルとして、レーザ光照射時間と、発光強度（発光の最大値）との関係を求めた。光照射条件は、波長１０６４ｎｍ、繰り返し周波数１０Ｈｚ、ＦＷＨＭ４．８５ｎｓ、スポットサイズ３．５ｍｍφ、照射レーザ光強度は６００ｍＪ／ｃｍ２・ｐｕｌｓｅである。被処理液は、ＶＯＰｃの原料粒子を１ｍｇ／ｍｌの濃度で水中に懸濁し、３ｍｌを石英角セルに入れて微粒子化処理を行った。 Next, the relationship between the light emission characteristics and the laser beam irradiation time will be described. Here, using VOPc as a sample, the relationship between the laser beam irradiation time and the emission intensity (maximum value of emission) was determined. The light irradiation conditions are a wavelength of 1064 nm, a repetition frequency of 10 Hz, a FWHM of 4.85 ns, a spot size of 3.5 mmφ, and an irradiation laser light intensity of 600 mJ / cm 2 · pulse. For the liquid to be treated, VOPc raw material particles were suspended in water at a concentration of 1 mg / ml, and 3 ml was suspended in a quartz square cell for fine particle treatment.

この実験では、生成微粒子の凝集を防止する目的で界面活性剤（Igapal CA-630：分子量６０２）を０．２９ｍｍｏｌ／ｌの濃度で添加した。レーザ光照射時間は、処理前（０分）、０．５分、３分、６分、９分とし、各照射時間での発光強度、及びＤＭＳ（粒度分布測定装置：島津製作所製ＳＡＬＤ７０００）によるサンプルの粒子径分布を併せて求めた。   In this experiment, a surfactant (Igapal CA-630: molecular weight 602) was added at a concentration of 0.29 mmol / l for the purpose of preventing aggregation of the generated fine particles. The laser light irradiation time is 0.5 minutes, 3 minutes, 6 minutes, and 9 minutes before the treatment (0 minutes), and the emission intensity at each irradiation time and DMS (particle size distribution measuring apparatus: SALD7000 manufactured by Shimadzu Corporation). The particle size distribution of the sample was also obtained.

図９は、各照射時間における被処理液でのＶＯＰｃの粒子径分布を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は粒子径（μｍ）を示し、縦軸は相対粒子量を示している。このグラフより、処理前のＶＯＰｃの原料粒子は、およそ１５〜７０μｍの粒子径範囲に分布している。これに対して、レーザ光照射による微粒子化の処理時間を延ばしていくと、６分と９分後には差がほとんどなく、粒子径２００ｎｍ付近で微粒子化されたＶＯＰｃが得られることがわかる。   FIG. 9 is a graph showing the particle size distribution of VOPc in the liquid to be treated at each irradiation time. In this graph, the horizontal axis indicates the particle diameter (μm), and the vertical axis indicates the relative particle amount. From this graph, the raw material particles of VOPc before the treatment are distributed in a particle size range of about 15 to 70 μm. On the other hand, when the treatment time for atomization by laser light irradiation is extended, there is almost no difference between 6 minutes and 9 minutes, and it can be seen that finely divided VOPc is obtained in the vicinity of a particle diameter of 200 nm.

図１０は、発光強度とレーザ光照射時間との関係を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸はレーザ光照射時間（分）を示し、縦軸は発光強度（ｍＶ）を示している。このグラフでは、発光強度はレーザ光の照射直後が最も大きく、微粒子化が進行するにしたがって徐々に減少している。そして、照射６分後には発光強度が初期の１０分の１程度に小さくなり、照射９分後には発光が観測できなくなった。   FIG. 10 is a graph showing the relationship between the emission intensity and the laser beam irradiation time. In this graph, the horizontal axis indicates the laser beam irradiation time (minutes), and the vertical axis indicates the emission intensity (mV). In this graph, the emission intensity is greatest immediately after laser light irradiation, and gradually decreases as the atomization proceeds. Then, after 6 minutes of irradiation, the emission intensity was reduced to about 1/10 of the initial value, and after 9 minutes of irradiation, the emission was not observable.

この結果は、図９のグラフに示した微粒子化状況と対応している。すなわち、９分後には溶媒中でキャビテーションを生じさせるような高速微粒子の生成がなくなったと推測される。以上のように、微粒子化に伴う発光現象をモニタリングすることにより、微粒子化の進行状況や微粒子化の完了状況を見極めるための情報を得ることができる。また、このような発光特性の情報に基づいてレーザ光の照射条件を決定することにより、微粒子化処理を好適に制御することができる。   This result corresponds to the micronization state shown in the graph of FIG. That is, it is presumed that high-speed fine particles that cause cavitation in the solvent disappeared after 9 minutes. As described above, by monitoring the light emission phenomenon that accompanies micronization, information for determining the progress of micronization and the completion of micronization can be obtained. Further, by determining the laser light irradiation conditions based on such light emission characteristic information, the fine particle treatment can be suitably controlled.

本発明による微粒子化条件の決定方法、決定装置、及び微粒子の製造方法、製造装置は、上記した実施形態及び実施例に限られるものではなく、様々な変形が可能である。例えば、光破砕用のレーザ光のモニタについては、レーザ光源２０からの信号、あるいは制御装置２５からレーザ光源２０へと送出される制御信号等を参照して、レーザ光強度やレーザ光の照射タイミングなどの照射条件をモニタする構成とすることも可能である。この場合、図１に示した照射光測定装置１２は不要である。   The method for determining atomization conditions, the determining apparatus, the method for manufacturing fine particles, and the manufacturing apparatus according to the present invention are not limited to the above-described embodiments and examples, and various modifications can be made. For example, with respect to the monitoring of the laser light for light fragmentation, the laser light intensity and the irradiation timing of the laser light are referred to with reference to a signal from the laser light source 20 or a control signal sent from the control device 25 to the laser light source 20. It is also possible to adopt a configuration for monitoring irradiation conditions such as. In this case, the irradiation light measuring device 12 shown in FIG. 1 is unnecessary.

また、解析装置１５及び制御装置２５については、別々のコンピュータによって構成しても良く、あるいは、解析機能及び制御機能を併せ持つ単一のコンピュータによって構成しても良い。また、発光特性の表示等に用いられる表示装置２６については、不要であれば設けなくても良い。また、照射するレーザ光波長が発光スペクトル帯と重なる場合、微粒子化状況のモニタを優先する必要があれば、発光スペクトル帯外でレーザ光波長を設定することとしても良い。   Further, the analysis device 15 and the control device 25 may be configured by separate computers, or may be configured by a single computer having both the analysis function and the control function. Further, the display device 26 used for displaying the light emission characteristics or the like may be omitted if unnecessary. Further, when the laser beam wavelength to be irradiated overlaps with the emission spectrum band, the laser beam wavelength may be set outside the emission spectrum band if it is necessary to prioritize the monitoring of the state of fine particles.

本発明は、レーザ光照射による微粒子化の有無を判断して、被処理液に対するレーザ光の照射条件を好適に制御することが可能な微粒子化条件の決定方法、決定装置、及びそれを用いた微粒子の製造方法、製造装置として利用可能である。   The present invention uses a determination method, a determination apparatus, and a determination method for atomization that can determine the presence or absence of atomization by laser light irradiation and suitably control the irradiation condition of the laser light to the liquid to be processed. It can be used as a production method and production apparatus for fine particles.

微粒子化条件の決定装置、及びそれを用いた微粒子の製造装置の一実施形態を概略的に示す構成図である。It is a block diagram which shows roughly one Embodiment of the determination apparatus of microparticulation conditions, and the manufacturing apparatus of microparticles | fine-particles using the same. 発光強度とレーザ光波長との関係を示すグラフである。It is a graph which shows the relationship between emitted light intensity and a laser beam wavelength. 発光強度とレーザ光強度との関係を示すグラフである。It is a graph which shows the relationship between emitted light intensity and laser beam intensity. 発光強度とレーザ光照射時間との関係を示すグラフである。It is a graph which shows the relationship between emitted light intensity and laser beam irradiation time. レーザ光強度及び発光強度の時間変化を示すグラフである。It is a graph which shows the time change of a laser beam intensity and light emission intensity. 発光強度の波長依存性を示すグラフである。It is a graph which shows the wavelength dependence of emitted light intensity. レーザ光及び発光の時間波形を示すグラフである。It is a graph which shows the time waveform of a laser beam and light emission. 発光強度とレーザ光強度との関係を示すグラフである。It is a graph which shows the relationship between emitted light intensity and laser beam intensity. ＶＯＰｃの粒子径分布を示すグラフである。It is a graph which shows the particle diameter distribution of VOPc. 発光強度とレーザ光照射時間との関係を示すグラフである。It is a graph which shows the relationship between emitted light intensity and laser beam irradiation time.

符号の説明Explanation of symbols

１Ａ…微粒子の製造装置、２…被処理液、３…処理チャンバ、４…溶媒、５…原料粒子（物質）、１０…微粒子化条件の決定装置、１１…発光測定装置、１２…照射光測定装置、１３…ハーフミラー、１５…解析装置、２０…レーザ光源、２５…制御装置、２６…表示装置。   DESCRIPTION OF SYMBOLS 1A ... Fine particle manufacturing apparatus, 2 ... Liquid to be processed, 3 ... Processing chamber, 4 ... Solvent, 5 ... Raw material particles (substance), 10 ... Fine particle condition determination device, 11 ... Luminescence measuring device, 12 ... Irradiation light measurement Device: 13 ... half mirror, 15 ... analysis device, 20 ... laser light source, 25 ... control device, 26 ... display device.

Claims (16)

微粒子化対象の物質を溶媒中に含む被処理液に対して、所定波長のレーザ光を照射して前記溶媒中にある前記物質を微粒子化するとともに、微粒子化が可能な照射条件において発生する微粒子化に伴う発光を測定する発光測定ステップと、
前記発光測定ステップでの前記発光の測定結果から求められた、前記被処理液での微粒子化状況を反映している発光特性に基づいて、前記被処理液に対する前記レーザ光の照射条件を決定する条件決定ステップと
を備え、
前記発光測定ステップにおいて測定される前記発光は、前記微粒子化が可能な照射条件における、前記物質の原料粒子から前記溶媒の液中に微粒子が放出される際の前記溶媒のキャビテーションによる発光であることを特徴とする微粒子化条件の決定方法。 Microparticles that are generated under irradiation conditions that enable the atomization of the substance in the solvent by irradiating the liquid to be treated containing the substance to be atomized in the solvent with laser light of a predetermined wavelength. A luminescence measuring step for measuring luminescence accompanying the conversion;
The irradiation condition of the laser light on the liquid to be processed is determined based on the light emission characteristics that are obtained from the measurement result of the light emission in the light emission measurement step and reflect the state of atomization in the liquid to be processed. A condition determining step ,
Wherein the said light emission measured in luminescence measuring step, the irradiation condition can be the fine particles is, Ru emission der cavitation of the solvent when the particles are released from the raw material particles of the substance in the liquid of the solvent A method for determining a micronization condition characterized by the above. 前記条件決定ステップにおいて、前記発光特性として発光強度についての特性を求めることを特徴とする請求項１記載の決定方法。   The determination method according to claim 1, wherein, in the condition determination step, a characteristic regarding emission intensity is obtained as the emission characteristic. 前記条件決定ステップにおいて、前記発光特性として前記発光強度とレーザ光照射時間との関係を求め、求められた関係から前記照射条件としてのレーザ光照射時間を決定することを特徴とする請求項２記載の決定方法。   The laser light irradiation time as the irradiation condition is determined from the obtained relationship in the condition determining step by obtaining a relationship between the light emission intensity and the laser light irradiation time as the light emission characteristics. How to determine. 前記発光測定ステップにおいて、前記レーザ光の波長を変えて複数回の発光の測定を行うとともに、
前記条件決定ステップにおいて、前記発光特性として前記発光強度とレーザ光波長との関係を求め、求められた関係から前記照射条件としてのレーザ光波長を決定することを特徴とする請求項２記載の決定方法。 In the light emission measurement step, while measuring the light emission a plurality of times by changing the wavelength of the laser light,
3. The determination according to claim 2, wherein, in the condition determining step, a relationship between the emission intensity and the laser beam wavelength is obtained as the emission characteristic, and the laser beam wavelength as the irradiation condition is determined from the obtained relationship. Method. 前記発光測定ステップにおいて、前記レーザ光の強度を変えて複数回の発光の測定を行うとともに、
前記条件決定ステップにおいて、前記発光特性として前記発光強度とレーザ光強度との関係を求め、求められた関係から前記照射条件としてのレーザ光強度を決定することを特徴とする請求項２記載の決定方法。 In the light emission measurement step, while measuring the light emission a plurality of times by changing the intensity of the laser beam,
3. The determination according to claim 2, wherein, in the condition determining step, a relationship between the emission intensity and the laser beam intensity is obtained as the emission characteristic, and the laser beam intensity as the irradiation condition is determined from the obtained relationship. Method. 前記発光測定ステップにおいて、前記レーザ光のパルス波形を変えて複数回の発光の測定を行うとともに、
前記条件決定ステップにおいて、前記発光特性として前記発光強度とレーザ光波形との関係を求め、求められた関係から前記照射条件としてのレーザ光波形を決定することを特徴とする請求項２記載の決定方法。 In the light emission measurement step, while measuring the light emission a plurality of times by changing the pulse waveform of the laser light,
3. The determination according to claim 2, wherein, in the condition determining step, a relationship between the emission intensity and the laser beam waveform is obtained as the emission characteristic, and the laser beam waveform as the irradiation condition is determined from the obtained relationship. Method. 前記条件決定ステップにおいて、前記発光特性として発光タイミングについての特性を求めることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項記載の決定方法。   The determination method according to claim 1, wherein in the condition determination step, a characteristic regarding a light emission timing is obtained as the light emission characteristic. 前記条件決定ステップにおいて、前記発光特性として前記レーザ光の照射タイミングに対する発光の開始タイミングを求め、求められた開始タイミングから微粒子化に必要な前記レーザ光のパルス幅の下限値を算出し、その下限値を参照して前記照射条件としてのレーザ光パルス幅を決定することを特徴とする請求項７記載の決定方法。   In the condition determining step, a light emission start timing relative to the laser light irradiation timing is obtained as the light emission characteristic, and a lower limit value of the pulse width of the laser light necessary for atomization is calculated from the obtained start timing. 8. The determination method according to claim 7, wherein a laser light pulse width as the irradiation condition is determined with reference to a value. 前記条件決定ステップにおいて、前記発光特性として前記レーザ光の照射タイミングに対する発光の終了タイミングを求め、求められた終了タイミングから微粒子化に必要な前記レーザ光のパルス幅の上限値を算出し、その上限値を参照して前記照射条件としてのレーザ光パルス幅を決定することを特徴とする請求項７記載の決定方法。   In the condition determining step, an end timing of light emission with respect to the irradiation timing of the laser beam is obtained as the emission characteristic, and an upper limit value of the pulse width of the laser beam necessary for atomization is calculated from the obtained end timing, and the upper limit is calculated. 8. The determination method according to claim 7, wherein a laser light pulse width as the irradiation condition is determined with reference to a value. 被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その微粒子を製造する製造方法であって、
請求項１〜９のいずれか一項記載の微粒子化条件の決定方法を含み、
前記物質及び前記溶媒が混合された前記被処理液を準備する準備ステップと、
前記条件決定ステップにおいて決定された前記照射条件に基づいて、前記被処理液に対して前記レーザ光を照射することによって、前記溶媒中にある前記物質を微粒子化するレーザ光照射ステップと
を備えることを特徴とする微粒子の製造方法。 A method for producing fine particles by photocrushing a substance in a solvent of a liquid to be treated,
A method for determining the micronization condition according to any one of claims 1 to 9 ,
A preparation step of preparing the liquid to be treated in which the substance and the solvent are mixed;
And a laser light irradiation step of pulverizing the substance in the solvent by irradiating the liquid to be treated with the laser light based on the irradiation conditions determined in the condition determining step. A method for producing fine particles characterized by the above. 微粒子化対象の物質を溶媒中に含む被処理液を収容する処理チャンバと、
前記処理チャンバ内に収容された前記被処理液に対して、前記溶媒中にある前記物質を微粒子化するための所定波長のレーザ光を照射した際に生じる、微粒子化が可能な照射条件において発生する微粒子化に伴う発光を測定する発光測定手段と、
前記発光測定手段による前記発光の測定結果から求められた、前記被処理液での微粒子化状況を反映している発光特性に基づいて、前記被処理液に対する前記レーザ光の照射条件を決定する条件決定手段と
を備え、
前記発光測定手段において測定される前記発光は、前記微粒子化が可能な照射条件における、前記物質の原料粒子から前記溶媒の液中に微粒子が放出される際の前記溶媒のキャビテーションによる発光であることを特徴とする微粒子化条件の決定装置。 A processing chamber containing a liquid to be processed containing a substance to be atomized in a solvent;
Occurs under irradiation conditions that enable micronization that occurs when the liquid to be processed contained in the processing chamber is irradiated with laser light having a predetermined wavelength for micronizing the substance in the solvent. A luminescence measuring means for measuring luminescence accompanying the microparticulation,
Conditions for determining the irradiation condition of the laser light on the liquid to be processed based on the light emission characteristics that are obtained from the measurement result of the light emission by the light emission measuring means and reflect the state of micronization in the liquid to be processed A determination means ,
Said emission is measured in the luminescence measuring device, the irradiation condition can be the fine particles is, Ru emission der cavitation of the solvent when the particles are released from the raw material particles of the substance in the liquid of the solvent An apparatus for determining the atomization condition, characterized in that: 前記条件決定手段は、前記発光特性として発光強度についての特性を求めることを特徴とする請求項１１記載の決定装置。 12. The determination apparatus according to claim 11 , wherein the condition determining unit obtains a characteristic regarding the light emission intensity as the light emission characteristic. 前記条件決定手段は、前記発光特性として発光タイミングについての特性を求めることを特徴とする請求項１１または１２記載の決定装置。 13. The determination apparatus according to claim 11 or 12 , wherein the condition determination unit obtains a characteristic regarding light emission timing as the light emission characteristic. 前記条件決定手段は、前記照射条件として、レーザ光照射時間、レーザ光波長、レーザ光強度、及びレーザ光波形の少なくとも１つを決定することを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか一項記載の決定装置。 The said condition determination means determines at least 1 of a laser beam irradiation time, a laser beam wavelength, a laser beam intensity | strength, and a laser beam waveform as said irradiation conditions, The any one of Claims 11-13 characterized by the above-mentioned. The determination device described. 前記被処理液に対して照射される前記レーザ光についての測定を行う照射光測定手段を備えることを特徴とする請求項１１〜１４のいずれか一項記載の決定装置。 The determination apparatus according to claim 11 , further comprising an irradiation light measurement unit that performs measurement on the laser light irradiated to the liquid to be processed. 被処理液の溶媒中の物質を光破砕して、その微粒子を製造する製造装置であって、
請求項１１〜１５のいずれか一項記載の微粒子化条件の決定装置と、
前記被処理液に対して、前記溶媒中にある前記物質を微粒子化するための前記レーザ光を照射するレーザ光源と、
前記条件決定手段によって決定された前記照射条件に基づいて、前記レーザ光源による前記レーザ光の照射条件を制御する制御手段と
を備えることを特徴とする微粒子の製造装置。 It is a manufacturing apparatus that photocrushes a substance in a solvent of a liquid to be processed to produce fine particles,
The apparatus for determining microparticle formation conditions according to any one of claims 11 to 15 ,
A laser light source for irradiating the liquid to be treated with the laser light for atomizing the substance in the solvent;
An apparatus for producing fine particles, comprising: control means for controlling an irradiation condition of the laser beam by the laser light source based on the irradiation condition determined by the condition determining means.
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