JP4398182B2 - Method for producing fine particles and method for producing injection - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、微粒子、その製造方法及び製造装置、並びに注射剤及びその製造方法に係り、より詳細には、有機化合物の微粒子、その製造方法及び製造装置、並びに注射剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
有機化合物の微粒子化は、極端な表面積の増大をもたらす。このため、物質固有の性質が出現しやすくなるという利点がある。また、粒子が難溶性・不溶性の物質である場合、その微粒子化により微粒子を溶媒中に擬似的に可溶化した状態（微粒子が溶媒中に懸濁している状態であるが、光散乱が少ないため擬似的に可溶化しているように見える状態）にすることもできる。
【０００３】
このような微粒子化方法として、従来、特開２００１−１１３１５９号公報に開示されるものがある。同公報には、レーザ光照射により有機化合物の微粒子を生成する方法が開示されており、この方法では、有機化合物として、無機物と有機物の中間の性質を持ち、分子構造が固くて丈夫な有機顔料や芳香族縮合多環化合物が微粒子化の対象とされている。そして、微粒子の生成に際し、有機化合物の吸光帯における波長の光を有機化合物に照射することにより微粒子の生成が図られている。
【０００４】
【特許文献１】
特開２００１−１１３１５９号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述した微粒子化の技術を用いれば、物質の新しい調製方法を提供できる可能性があり、幅広い分野での応用が期待される。例えば、創薬においては、合成された新規物質の水などの溶媒に対する溶解度が低い場合、その物質の物理化学的研究やスクリーニングなどの探索ができず、あるいは、ＡＤＭＥ試験（吸収・分布・代謝・***試験）など、動物での前臨床試験における一般毒性、一般薬理、薬効薬理、生化学的研究ができないこととなる。これに対して、有機化合物の微粒子化を行うことにより、様々な創薬候補物質の研究ができる可能性がある。
【０００６】
しかしながら、前述した公報に記載の微粒子生成方法は、以下に示す課題を有していた。
【０００７】
すなわち、上記方法では、分子構造の中に比較的弱い化学結合を含む有機化合物の場合、紫外光などの吸光帯波長の光を照射することにより、微粒子を部分的に生成することはできるが、同時に、一部で電子励起状態を経由して有機化合物の光化学反応が生じて不純物が生成されてしまう場合があった。特に、有機化合物が体内に投与される薬物（医薬品）の場合、そのような不純物は副作用の原因となり、生体に悪影響を与えるおそれもあるため、このような事態は極力避けなければならない。すなわち、製薬分野においては、薬物の加工等、製薬プロセスにおける不純物生成の最少化は最優先課題である。
【０００８】
本発明は、以上の問題点を解決するためになされたものであり、有機化合物における光化学反応を充分に防止しながら微粒子を製造することができる微粒子の製造方法及び製造装置、微粒子、並びに注射剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本願発明者は、上記課題を解決するため、薬物などの有機化合物における光化学反応の発生を回避した上で、被処理液における有機化合物の微粒子化を可能にする光照射条件を追求した結果、特定の光照射条件のレーザ光を有機化合物に照射することにより上記課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明による微粒子の製造方法は、被処理液の溶媒中の有機化合物を微粒子化して、その有機化合物の微粒子を製造する製造方法であって、有機化合物の吸光帯よりも長い波長で、溶媒の吸光帯にあって溶媒が吸収する所定波長のレーザ光を被処理液に照射することによって、有機化合物を微粒子化するとともに、レーザ光の被処理液への照射光強度を、有機化合物において２光子吸収が生じる照射光強度未満とすることを特徴とする。
【００１１】
また、本発明による微粒子の製造装置は、被処理液の溶媒中の有機化合物を微粒子化して、その有機化合物の微粒子を製造する製造装置であって、被処理液を収容するためのチャンバと、チャンバ内に収容される被処理液に、有機化合物の吸光帯とは異なる波長であって溶媒に対して作用する所定波長のレーザ光を照射するレーザ光源とを備えることを特徴とする。
【００１２】
このような製造方法及び装置によれば、被処理液中に含まれる有機化合物の吸光特性にかかわらず、有機化合物の吸光帯とは異なり、溶媒に作用する波長（好ましくは溶媒が吸収する波長）のレーザ光（好ましくは赤外レーザ光）を照射して有機化合物の微粒子化を実現している。これにより、溶媒中の有機化合物における光化学反応の発生を充分に防止しつつ、有機化合物を微粒子化することができる。
【００１３】
上記した製造方法及び装置において、有機化合物がその一部のみ溶媒に溶解するもの、すなわち、溶媒に難溶であるか、もしくは溶媒に不溶なものである場合には、レーザ光照射による有機化合物の微粒子化により、有機化合物を、溶媒に対して擬似的に可溶化させることが可能となる。すなわち、難溶または不溶の有機化合物の微粒子を含む液体を製造することができる。
【００１４】
ここで、有機化合物が「溶媒に難溶」とは、汎用型分光光度計（例えばHITACHI U-3500）を用い、光路長を１ｃｍとして被処理液の吸光度を測定した場合に最大の吸光度が０．０１以上となることをいい、最大の吸光度が０．０１未満となる場合に有機化合物が被処理液中の溶媒に不溶であるとする。
【００１５】
また、上記した製造方法及び装置において、被処理液に照射するレーザ光の波長は、９００ｎｍ以上の波長であることが好ましい。あるいは、レーザ光の波長は、溶媒の吸光帯の波長であることが好ましい。これにより、溶媒に対してレーザ光が作用することによる有機化合物の微粒子化を充分に実現しつつ、非処理液中の有機化合物における光化学反応の発生を確実に防止することができる。
【００１６】
また、レーザ光の被処理液への照射光強度を、有機化合物において２光子吸収が生じる照射光強度未満とすることが好ましい。有機化合物で２光子吸収が生じる照射光強度を持つレーザ光を有機化合物に照射した場合、光化学反応を起こさせない波長のレーザ光を用いたにも関わらず、２光子吸収によって有機化合物に光化学反応が生じる場合がある。これに対して、２光子吸収が生じる照射光強度未満の照射光強度を持つレーザ光を有機化合物に照射することで、有機化合物における光化学反応の発生をより確実に防止することができる。
【００１７】
また、被処理液を冷却しつつレーザ光を被処理液に照射することが好ましい。これにより、レーザ光を照射した際の熱分解による有機化合物の劣化等を防止することができる。
【００１８】
また、製造方法は、被処理液へのレーザ光の照射中に、被処理液中の有機化合物の吸光度を測定して有機化合物の微粒子化状態をモニタすることが好ましい。同様に、製造装置は、被処理液中の有機化合物の吸光度を測定して有機化合物の微粒子化状態をモニタするモニタ用吸光帯測定手段を備えることが好ましい。この場合、微粒子化状態がモニタされるため、微粒子化状態に応じてレーザ光照射の停止・継続を決定することができ、有機化合物への必要以上のレーザ光照射を回避することが可能となる。
【００１９】
また、上記製造方法においては、チャンバ内の被処理液を透過したレーザ光の透過光強度を測定しながら、チャンバに照射されるレーザ光の照射光強度を変えることにより、有機化合物で２光子吸収が生じない照射光強度を求めることが好ましい。
【００２０】
被処理液を収容するチャンバに対し、チャンバを透過したレーザ光の透過光強度を測定しながら、チャンバに照射されるレーザ光の照射光強度を変えると、ある照射光強度で有機化合物において２光子吸収が生じるようになる。このとき、チャンバを透過したレーザ光の透過光強度が急激に変化する。このため、２光子吸収が生じない照射光強度を容易に求めることができ、実際には２光子吸収が生じない照射光強度で使用される。
【００２１】
また、被処理液へのレーザ光の照射前または照射中に、被処理液中で製造される微粒子を被処理液中に安定して分散させる安定化剤を被処理液に添加することが好ましい。この場合、安定化剤により、一旦製造された微粒子が被処理液中で安定して分散され、微粒子同士の凝集が充分に防止されるため、微粒子の製造効率を向上させることができる。ここで、安定化剤は界面活性剤であることが好ましい。この場合、微粒子の製造効率を向上させることができることに加えて、有機化合物における光化学反応をより充分に防止しつつ、レーザ光を有機化合物に照射して有機化合物を微粒子化することが可能となる。
【００２２】
また、上記製造装置においては、レーザ光源は、波長可変レーザ光源であることが好ましい。この場合、有機化合物の吸光帯や、溶媒の吸光特性等に基づき、適切な波長のレーザ光を被処理液に照射することが可能となる。
【００２３】
また、製造装置は、チャンバ内の被処理液を透過するレーザ光の透過光強度を測定する透過光強度測定装置と、レーザ光源によりチャンバに照射されるレーザ光の照射光強度を調整する照射光強度調整手段とをさらに備えていることが好ましい。
【００２４】
このような構成によれば、レーザ光源により所定波長のレーザ光がチャンバ内の被処理液に照射され、被処理液を透過したレーザ光の透過光強度が、透過光強度測定装置により測定される。ここで、照射光強度調整手段によりレーザ光の照射光強度を増加させると、ある照射光強度で有機化合物において２光子吸収が生じるようになる。このとき、レーザ光の透過光強度が急激に変化する。これにより、２光子吸収が生じない照射光強度を容易に求めることができる。
【００２５】
ここで、チャンバは、上記吸光帯より長い波長のレーザ光であって上記有機化合物で２光子吸収が生じる照射光強度のレーザ光を、２光子吸収が生じない照射光強度のレーザ光より大きく吸収するものであることが好ましい。
【００２６】
この場合、有機化合物で２光子吸収が生じる照射光強度になると、レーザ光が有機化合物のみならずチャンバでも大きく吸収されるため、レーザ光の透過光強度がより大きく減少する。このため、有機化合物で２光子吸収が生じない照射光強度を一層容易に求めることができる。
【００２７】
また、被処理液中に含まれる有機化合物は、分子間力が比較的弱い物質、例えば、薬物のようにその融点が２５０℃以下であることが好ましい。このように融点が低い有機化合物は、レーザ光が溶媒に対して作用することによって微粒子化しやすい。したがって、レーザ光照射による有機化合物の微粒子化を好適に実現することができる。
【００２８】
また、微粒子化の対象となる有機化合物が薬物である場合には、レーザ光照射による薬物における光化学反応が充分に防止される。このため、薬物の薬効を失うことなくその微粒子を製造することができる。また、薬物の微粒子化により薬物の表面積が増大し、生体組織への吸収性が向上するため、即効性のある微粒子を得ることができる。更に、薬物が溶媒に難溶または不溶なものである場合は、その薬物を溶媒中において擬似的に可溶化することができる。また、このように有機化合物が薬物である場合、溶媒としては水を用いることが好ましい。あるいは、水以外の溶媒を用いても良い。
【００２９】
また、本発明による微粒子は、上述した微粒子の製造方法により製造される微粒子である。このような微粒子によれば、有機化合物が一部しか溶解できなかった溶媒や、全く溶解できなかった溶媒に対しても、擬似的に可溶化させることが可能となる。
【００３０】
さらに、本発明による注射剤の製造方法は、上述した微粒子の製造方法により微粒子を含む液体を製造し、この液体に等張化剤を添加するか、あるいは等張化剤存在下において微粒子を製造する方法により微粒子を含む注射剤を製造することを特徴とする。このような製造方法によれば、水に難溶であるか、あるいは不溶な薬物をその光化学反応を充分に防止しながら水に可溶化できる。このため、水に難溶であるか、あるいは不溶な薬物であっても注射剤として製造することができる。また薬物が微粒子化されるため、生体に対して即効性のある注射剤を製造することができる。
【００３１】
また、本発明による注射剤は、上述した注射剤の製造方法により製造される注射剤である。このような注射剤においては、薬物が微粒子化されてその表面積が増大しており、その微粒子は、生体に対して高い吸収性を有する。このため、この注射剤は、生体に注射した場合に即効性を有する。
【００３２】
【発明の実施の形態】
以下、図面とともに本発明による微粒子、その製造方法、及び製造装置、並びに注射剤及びその製造方法の好適な実施形態について詳細に説明する。なお、図面の説明においては同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面の寸法比率は、説明のものと必ずしも一致していない。
【００３３】
図１は、本発明による微粒子の製造装置に関する一実施形態の構成を概略的に示すブロック図である。図１に示すように、本微粒子製造装置１は、被処理液２を収容するためのチャンバ３を備えている。チャンバ３は、例えば石英で構成されている。被処理液２は、溶媒である水４と、水４中に懸濁される有機化合物である難溶性薬物５とから構成されている。また、難溶性薬物５は、水４中に極僅かに溶解される溶解物質と、水４に溶解されない非溶解物質（固形物）とから構成される。難溶性薬物５としては、例えば、ステロイド外用薬である酪酸クロベタゾンや、抗てんかん薬であるカルバマゼピン、鎮痛薬であるイブプロフェン等が挙げられる。
【００３４】
また、微粒子製造装置１は、チャンバ３内の被処理液２に所定波長のレーザ光を照射するレーザ光源１１を備えている。レーザ光源１１は、微粒子化対象の有機化合物である薬物５の吸光帯とは異なる波長であって、溶媒である水４に対して作用する波長（好ましくは水４が吸収する波長）のレーザ光を出射することが可能な光源である。このレーザ光源１１としては、レーザ光に設定すべき波長があらかじめ分かっている場合には、波長固定レーザ光源を用いることができる。あるいは、レーザ光源１１として、レーザ光の波長を変化させることが可能な波長可変レーザ光源を用いても良い。この場合、有機化合物の吸光帯や、溶媒に対して作用する光の波長などに基づき、適切な波長のレーザ光を適宜に設定して照射することができる。
【００３５】
また、レーザ光源１１に対し、必要に応じて、レーザ光源１１から出射されるレーザ光の照射光強度を調整する照射光強度調整手段が設けられる。照射光強度調整手段としては、例えば高い光耐圧のある減衰フィルタや光干渉・反射を利用した光減衰器などが挙げられる。図１においては、レーザ光源１１とチャンバ３との間に、減衰フィルタなどの照射光強度調整器１１ａを配置した例を示している。またチャンバ３を挟んでレーザ光源１１の反対側の所定位置には、レーザ光源１１から出射されチャンバ３を透過するレーザ光の透過光強度を測定する透過光強度測定装置１２が配置されている。
【００３６】
さらに、微粒子製造装置１は、チャンバ３内の吸光帯を測定できるモニタ用吸光帯測定装置１４を備えている。モニタ用吸光帯測定装置１４は、チャンバ３を収容するボックスと、ボックス内に設けられる分光用光源及び光検出器とを備えており、チャンバ３内の被処理液２での吸光度を測定して難溶性薬物の微粒子化状態をモニタすることができるようになっている。
【００３７】
このように、モニタ用吸光帯測定装置１４で被処理液２の吸光帯変化をモニタすることにより、薬物５の微粒子化状態がモニタされる。このとき、微粒子化状態に応じてレーザ光照射の停止・継続を決定するなど、被処理液２への良好なレーザ光照射時間や照射条件を決定する際に参照することができ、難溶性薬物５への必要以上のレーザ光照射を回避できるという役割を果たす。また、この測定装置１４のボックスには、レーザ光源１１から出射されたレーザ光がチャンバ３を経て透過光強度測定装置１２に到達するようにレーザ光通過口または通過窓が形成されている。なお、図１においては、測定装置１４の具体的な構成について図示を省略している。
【００３８】
レーザ光源１１、モニタ用吸光帯測定装置１４、照射光強度調整器１１ａ、及び透過光強度測定装置１２には、コンピュータなどからなる制御装置１３が電気的に接続されている。制御装置１３は、上記した製造装置１の各部の動作を制御する。
【００３９】
次に、図１に示した微粒子製造装置１を用いた本発明による微粒子の製造方法について、図２のフローチャートを用いて説明する。
【００４０】
まず水４と難溶性薬物５とを混合した後、撹拌して被処理液２を調整する。被処理液２においては、撹拌により、難溶性薬物５の一部が水４に溶解されて溶解物質となり、残りは、水４に溶解されずに非溶解物質となる。続いて、微粒子製造用チャンバ３内に被処理液２を導入する（ステップＳ２０１）。そして、有機化合物である薬物５の吸光帯とは異なる波長であって、溶媒である水４に対して作用する波長により、レーザ光源１１から被処理液２へと照射するレーザ光の波長λ１を設定する（Ｓ２０２）。このレーザ光の波長としては、好ましくは薬物５の吸光帯よりも長い波長、さらに好ましくは赤外域の波長、が選択される。
【００４１】
溶解物質である薬物５の吸光帯の最長波長λ０がわかっている場合には、その波長λ０を参照して、微粒子製造に用いるレーザ光の波長λ１が決定することが好ましい。例えば、波長λ１は、最長波長λ０よりも長い波長であって、溶媒である水４に対して作用する波長が選択される。
【００４２】
そして、制御装置１３によってレーザ光源１１が制御され、レーザ光源１１において、照射するレーザ光波長が上記のようにして決定したレーザ光波長λ１に設定される。また、波長λ１があらかじめ設定されている場合には、その波長λ１のレーザ光を出射する波長固定レーザ光源をレーザ光源１１としても良い。
【００４３】
ここで、レーザ光照射波長λ１は、９００ｎｍ以上の波長であることが好ましい。あるいは、レーザ光照射波長λ１は、溶媒の吸光帯の波長であることが好ましい。これにより、後述するように、溶媒に対するレーザ光の作用による有機化合物の微粒子化を充分に実現しつつ、溶媒中の有機化合物における光化学反応の発生を確実に防止することができる。
【００４４】
次に、レーザ光照射波長λ１はそのままにして、微粒子製造時のレーザ光の照射光強度を決定する（Ｓ２０３）。まずレーザ光源１１により、微粒子製造用チャンバ３にレーザ光を照射し、微粒子製造用チャンバ３を透過するレーザ光の透過光強度を透過光強度測定装置１２で測定する。そして、微粒子製造用チャンバ３を透過したレーザ光の透過光強度を透過光強度測定装置１２で測定しながら、照射光強度調整器１１ａによりチャンバ３に照射されるレーザ光の照射光強度を変える。こうしてレーザ光の照射光強度とレーザ光の透過光強度との関係が得られる。
【００４５】
ここで、難溶性薬物５に２光子吸収が生じる場合には、レーザ光の透過光強度の急激な変化が観測される。よって、上記のように照射光強度と透過光強度との関係を測定することにより、難溶性薬物５で２光子吸収が生じない照射光強度を容易に決定することができる。そして、制御装置１３により照射光強度調整器１１ａが制御され、レーザ光の照射光強度が、上記のようにして決定した２光子吸収が生じる照射光強度より小さい照射光強度となるように調整される。
【００４６】
有機化合物に２光子吸収が生じる照射光強度を持つレーザ光を薬物５などの有機化合物に照射した場合、光化学反応を起こさせない波長のレーザ光を用いたにも関わらず、２光子吸収によって有機化合物に光化学反応が生じる場合がある。これに対して、２光子吸収が生じる照射光強度未満の照射光強度を持つレーザ光を有機化合物に照射することで、有機化合物における光化学反応をより確実に防止することができる。
【００４７】
この状態で、制御装置１３によりレーザ光源１１を作動させ、レーザ光源１１から出射された波長λ１のレーザ光を微粒子製造用チャンバ３に照射させる。これにより、チャンバ３内の被処理液２において、難溶性薬物５が微粒子化され、難溶性薬物５の微粒子が製造される（Ｓ２０４）。
【００４８】
ここで、難溶性薬物５が医薬品の場合は、微粒子の製造時に、必要以上のレーザ光照射を避けるよう処理をすることが求められる。そのため、被処理液２について、レーザ光照射時間に対する被処理液２の吸光度変化をモニタ用吸光帯測定装置１４で測定することによって微粒子化状態をモニタし、目的の処理が達成されたか判断する。そして、目的の処理が達成された場合にはレーザ光の照射を止め、目的の処理が達成されていない場合にはレーザ光の照射を継続する（Ｓ２０５、Ｓ２０６）。
【００４９】
具体的には、目的の処理が達成されたかどうかは、レーザ光源１１により被処理液２に対してレーザ光照射を行い、モニタ用吸光帯測定装置１４で測定された吸光帯変化を測定することにより判断し、吸光帯の時間変化がほとんど見られなくなった場合に目的の処理が達成できたものとすればよく、処理時間は、レーザ光照射を開始してから、レーザ光照射時間に対して吸光帯がほとんど変化しなくなるまでの時間とすればよい。
【００５０】
本実施形態による微粒子の製造方法及び製造装置の効果について説明する。
【００５１】
上記した微粒子の製造方法及び製造装置によれば、有機化合物の吸光帯とは異なり、水４などの溶媒に作用する波長（好ましくは溶媒が吸収する波長）のレーザ光を照射して、有機化合物の微粒子化を実現している。これにより、溶媒中の有機化合物における光化学反応の発生を充分に防止しつつ、有機化合物を微粒子化することができる。特に、有機化合物がその一部のみ溶媒に溶解するもの、すなわち、溶媒に難溶であるか、もしくは溶媒に不溶なものである場合には、レーザ光照射を用いて有機化合物を微粒子化することにより、有機化合物を、溶媒に対して擬似的に可溶化させることが可能となる。したがって、難溶または不溶の有機化合物の微粒子を含む液体を製造することができる。
【００５２】
すなわち、上記した実施形態では、難溶性薬物５をレーザ光照射によって微粒子化することで、難溶性薬物５が擬似的に水４中に可溶化される。また難溶性薬物５が微粒子化されても、難溶性薬物５の水４中における可溶化状態を長期間にわたって安定に保持することができる。
【００５３】
さらに、レーザ光として、難溶性薬物５の吸光帯とは異なる波長のレーザ光を用い、レーザ光を薬物５に直接に作用させるのではなく、そのレーザ光を溶媒である水４に作用させることによって薬物５を微粒子化している。したがって、水４中の薬物５における光化学反応の発生を充分に防止して、薬物５の持つ薬効を失うことなく微粒子化を達成することができる。
【００５４】
また、被処理液２中に含まれている薬物５などの有機化合物の吸光特性に関係なく、水４などの溶媒に作用（例えば吸収）がある波長のレーザ光だけで微粒子化処理が実現できる。この場合、有機化合物の吸光帯の波長に合わせてレーザ光波長を設定する方法等に比べて、微粒子製造装置１に使用される光源の波長が限定できる。したがって、微粒子製造に適した特定波長のレーザ光源を開発でき、大量処理や処理コストの面で有用である。このような光源としては、例えば半導体レーザ光源が考えられる。例えば、溶媒が水であれば、有機化合物にかかわらず、水の吸収帯の波長、またはそれに基づいて設定された波長のレーザ光を出射するレーザ光源を用いることができる。
【００５５】
具体的なレーザ光波長については、９００ｎｍ以上の波長とすることにより、有機化合物における光化学反応による不純物の生成が充分に抑制される条件で、有機化合物の微粒子化処理を実現することができる。また、レーザ光波長を溶媒の吸光帯の波長とすることにより、レーザ光を溶媒に対して充分に吸収させて、高効率で微粒子化を達成することができる。
【００５６】
また、上記した製造方法及び装置によって製造される本発明による微粒子によれば、有機化合物が一部しか溶解できなかった溶媒や、全く溶解できなかった溶媒に対しても、擬似的に可溶化させることが可能となる。
【００５７】
薬物などの有機化合物の溶媒としては、上記したように水を用いることが好ましい。あるいは、水以外の溶媒を用いても良い。そのような溶媒としては、１価アルコールであるエチルアルコール、２価アルコールであるグリコール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、３価アルコールであるグリセロールなどがある。また、植物油であるダイズ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ラッカセイ油なども溶媒として用いることができる。これらの溶媒は、注射剤として使用する場合に、非水性注射剤の有機溶媒として好適に用いることができる。
【００５８】
図３は、溶媒の代表的な吸収ピーク波長（ｎｍ）及び吸光度（全て、光路長１ｃｍ換算の値を吸光度としている）を示す表である。この表では、医薬品として添加が認可されている溶媒である水、ダイズ油、トウモロコシ油、エチルアルコール、ポリエチレングリコール４００、及びグリセロールについて吸収ピーク波長及び吸光度を示している。また、図４、図５、図６は、エチルアルコール、ポリエチレングリコール４００、及びグリセロールの吸光度の波長依存性を示すグラフである。
【００５９】
これらの吸収ピーク波長は、いずれも９００ｎｍ以上であり、このようなピーク波長、あるいはその近傍の波長にレーザ光の波長λ１を設定することにより、レーザ光を溶媒に充分に吸収させて、溶媒中にある有機化合物を高効率で微粒子化することができる。例えば、溶媒として水を用いている場合、レーザ光の波長λ１を１４５０ｎｍ、１９４０ｎｍなどに設定することが好ましい。
【００６０】
ここで、上記した微粒子化処理においては、被処理液２を冷却しつつレーザ光を被処理液２に照射することが好ましい。これにより、レーザ光を照射した際の熱分解による薬物５などの有機化合物の劣化等を防止することができる。
【００６１】
また、上記したように、２光子吸収が生じる照射光強度未満の照射光強度を持つレーザ光を被処理液２に照射することが好ましい。これにより、難溶性薬物５に生じる光化学反応がより充分に防止され、難溶性薬物５の変質がより充分に防止される。
【００６２】
また、被処理液２中に含まれる薬物５などの有機化合物は、その融点が２５０℃以下であることが好ましい。このように融点が低い有機化合物は、レーザ光が溶媒に対して作用することによって微粒子化しやすい。したがって、レーザ光照射による有機化合物の微粒子化を好適に実現することができる。
【００６３】
すなわち、レーザ光を溶媒に作用させることによって有機化合物を微粒子化する上記方法では、イオン結合的要素が強い場合や、共有結合的要素が強い場合など、有機化合物での分子間力が強い場合には、有機化合物を微粒子化することが難しい。これに対して、融点が２５０℃以下の有機化合物は、比較的分子間力が弱い物質であり、したがって、レーザ光照射によって好適に微粒子化することができる。
【００６４】
上記のようにして得られる難溶性薬物５の微粒子は、水４に擬似的に可溶化されているだけでなく、難溶性薬物５の持つ薬効を失うことなく充分に保持している。このため、難溶性薬物５の微粒子化前の形態では評価できなかった物理化学的研究、スクリーニングなどの候補化合物の探索、決定や、ＡＤＭＥ試験（吸収・分布・代謝・***試験）、動物での前臨床試験における一般毒性、一般薬理、薬効薬理、生化学的研究、及び臨床試験などができるようになる。
【００６５】
したがって、入手した化合物ライブラリーや新規に合成された薬物、あるいは天然物が水に対して難溶であったとしても、投資を無駄にすることがない。また難溶性薬物５の微粒子は、微粒子化前の状態に比べて充分に大きな表面積を有している。したがって、生体組織への吸収性が向上し、生体に対する即効性を有するようになる。また上記微粒子製造方法により、極めて多種類の生体に投与可能な薬物を得ることができるため、薬物の投与選択性を飛躍的に拡大することができる。また、このような微粒子化処理は、薬物以外の有機化合物に対しても有効である。
【００６６】
なお、上記した製造方法においては、レーザ光の照射前または照射中に、被処理液２において薬物の微粒子を安定して分散させる安定化剤を添加することが好ましい。このように被処理液２に安定化剤を添加すると、安定化剤により難溶性薬物５が水４中に安定して分散されるため、微粒子の製造効率を向上させることができる。上記安定化剤は界面活性剤であることが好ましい。この場合、微粒子の製造効率を向上させることができる。
【００６７】
安定化剤は、難溶性薬物５を水４中で分散させる性質を有し、かつ生体に悪影響を与えないものであればよく、このような安定化剤としては、「医薬品添加物辞典」、あるいは「医薬品添加物ハンドブック」に記載されているもの、例えばポリソルベート類、ソルビタンエステル類、トリエタノールアミン、シクロデキストリン、アルブミン等が挙げられる。
【００６８】
なお、上述した製造方法においては、微粒子の製造時に被処理液２の吸光度変化をモニタ用吸光帯測定装置１４で測定し、目的の処理が達成された場合にレーザ光の照射を停止するようにしたが、微粒子の製造前に、あらかじめ被処理液２と同一の被処理液についてレーザ光照射による処理時間を決定してもよい。処理時間の決定は、上記したように、モニタ用吸光帯測定装置により有機化合物の吸光帯を測定し、レーザ光照射を開始してから、吸光帯の時間変化がほとんど見られなくなるまでの時間とすればよい。ただし、微粒子の製造前にあらかじめ処理時間を決定している場合は、微粒子の製造時において、その処理時間が経過した時点でレーザ光の照射を止めればよい。したがって、このような場合には、モニタ用吸光帯測定装置１４を設置せず、微粒子の製造時に測定装置１４で被処理液２中の薬物の微粒子化状態をモニタしなくてもよい。
【００６９】
次に、本発明に係る注射剤の製造方法の実施形態について説明する。
【００７０】
まず、図１に示した微粒子製造装置１を用いて、注射用水４に擬似的に可溶化された難溶性薬物５の微粒子を含む液体を製造する。この液体の製造方法は、上述した微粒子の製造方法と同様である。なお、難溶性薬物５のレーザ光照射前または照射中に、被処理液２に安定化剤を添加しても良いのは、上述した微粒子製造方法と同様である。
【００７１】
続いて、この液体に等張化剤を添加して注射剤を製造する。ここで、液体に添加される等張化剤は、生体の血液と注射液の浸透圧を等しくするように調整する機能を有しており、このような等張化剤としては、例えばショ糖、生理食塩水などが挙げられる。なお、等張化剤の存在下で難溶性薬物の微粒子を製造しても良い。
【００７２】
このような製造方法によれば、難溶性薬物５をその光化学反応を充分に防止しながら注射用水４に可溶化できる。このため、難溶性薬物５であっても、注射剤として製造することができる。また難溶性薬物５が微粒子化されるため、生体に対して即効性のある注射剤を製造することができる。
【００７３】
こうして製造される注射剤は、難溶性薬物５の薬効を充分に保持した薬物微粒子を含んでいるため、難溶性薬物５と同様の薬効を呈することができる。また、難溶性薬物５が微粒子化されて微粒子の表面積が増大するため、その微粒子は、生体に対して高い吸収性を有する。このため、この注射剤は、生体に注射した場合に即効性を有する。
【００７４】
なお、上述した製造装置１においては、制御装置１３が、レーザ光源１１、モニタ用吸光帯測定装置１４、照射光強度調整器１１ａ、及び透過光強度測定装置１２を制御しているが、制御装置１３は、必ずしも必須ではない。したがって、操作者が、上記レーザ光源１１、モニタ用吸光帯測定装置１４、照射光強度調整器１１ａ、及び透過光強度測定装置１２を制御するようにしてもよい。
【００７５】
また、上記製造装置１においては、微粒子製造用チャンバ３の材質が石英となっているが、チャンバ３は、必ずしも石英に限られるものではない。ただし、このチャンバ３の材質としては、難溶性薬物５において２光子吸収が生じる照射光強度のレーザ光を、２光子吸収が生じない照射光強度のレーザ光より大きく吸収するものを用いることが好ましい。このようなチャンバ３の材質としては、石英以外に、例えばシリコン等の半導体基板によるチャンバ、合成石英、ガラス、高分子（ポリマー）などが挙げられる。
【００７６】
さらに、上記実施形態では、照射波長決定用吸光帯測定装置１０で難溶性薬物５の吸光帯を測定するために被処理液２中の溶媒として水が用いられているが、これには限定されない。このような溶媒としては、上述したように、エチルアルコール等の水溶性の有機溶剤、あるいは植物油を用いることも可能である。
【００７７】
また、ある薬物が水に全く溶解しない、即ち水中でその薬物の吸光帯を測定することができない不溶性薬物である場合には、その薬物の一部を溶解させて吸光帯を測定できるようにするために、水に代えて、例えばエチルアルコール、アセトン、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒、又はそれら有機溶媒と水との混合液を用いて、別途、分光光度計によりその吸光帯を測定し、適切な微粒子製造用レーザ光照射波長を決定することができる。
【００７８】
ただし、有機溶媒を用いると、水を用いる場合に比べて吸光帯の最長波長がシフトする傾向がある。このため、薬物の吸光帯を測定する場合には、溶媒として有機溶媒と水との混合液を用いることが好ましい。また薬物にレーザ光を照射してその微粒子を製造する場合は、生体への悪影響を防止する観点から、溶媒として水などの所定の溶媒を用いる必要がある。
【００７９】
また、上記実施形態では、薬物として酪酸クロベタゾンやカルバマゼピン等の難溶性、あるいは不溶性薬物が挙げられているが、これら難溶性、あるいは不溶性薬物に限定されない。さらに、上記実施形態では、薬物として、医薬品物質である酪酸クロベタゾンやカルバマゼピンが用いられているが、本発明の微粒子製造方法及び注射液の製造方法は、上記医薬品物質のみならず医薬品候補物質（天然物、化合物ライブラリー等）、あるいは医薬部外品、化粧品等にも適用可能である。
【００８０】
次に、実施例により、本発明の内容をより具体的に説明するが、本発明は、この実施例に限定されるものではない。
【００８１】
本実施例においては、難溶性薬物として、ステロイド外用薬である酪酸クロベタゾン（Clobetasone Butyrate）の微粒子化を試みた。酪酸クロベタゾン粉末を濃度０．５ｍｇ／ｍｌで超音波を用いて水中に１０分間懸濁した後、得られた懸濁液（酪酸クロベタゾン懸濁液）３ｍｌを石英製で１ｃｍ×１ｃｍ×４ｃｍの角セルに入れた。また、角セル中の懸濁液に均等なレーザ光照射が可能なように、液を攪拌するための攪拌マグネットスティックを入れた。懸濁液の温度は、温度依存性に関する実験以外では、すべて室温２５℃とした。
【００８２】
また、本実施例では、レーザ光照射による微粒子化及び光化学反応の波長依存性を調査する必要性から、連続的に波長可変なＯＰＯパラメトリック発振器を微粒子化のための光源として用いた。照射レーザ光のパルス幅はＦＷＨＭ４ｎｓ、繰返し周波数は１０Ｈｚとした。
【００８３】
図７は、上述した方法を用いた微粒子化処理の前後での酪酸クロベタゾン懸濁液の吸光度の波長依存性を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は光の波長（ｎｍ）を、縦軸は懸濁液の吸光度を示している。また、グラフＡはレーザ光照射前の吸光特性を示し、グラフＢはレーザ光照射後（微粒子化処理後）の吸光特性を示している。
【００８４】
グラフＡに示すように、微粒子化処理前の酪酸クロベタゾン懸濁液では、その吸光特性は、ほとんど光散乱損失によるものとなり、波長依存性が小さい平坦な吸光特性となっている。この懸濁液に対し、酪酸クロベタゾンを微粒子化するため、波長１０６４ｎｍ、パルス当たりの照射光強度１７００ｍＪ／ｃｍ²のＹＡＧパルスレーザ光を１時間照射した。この照射処理後では、グラフＢに示すように、酪酸クロベタゾン自体の吸光特性が出現するようになった。この現象は、懸濁液の微粒子化が、サブマイクロメーターオーダーまで進行したことを示している。
【００８５】
次に、レーザ光の照射波長を変えて実験を行うとともに、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、レーザ光照射による微粒子化処理後の酪酸クロベタゾンの純度（SIGMA製、最低純度９８％を使用）を測定し、そのレーザ光波長依存性を調べた。各波長でのレーザ光照射強度は、図７に示したようなサブマイクロメータオーダーの微粒子化が観測できるレベルに選定し、１時間のレーザ光照射処理を行った。
【００８６】
図８は、微粒子化処理後での酪酸クロベタゾン純度のレーザ光波長依存性を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は懸濁液に照射するレーザ光の波長（ｎｍ）を、縦軸は酪酸クロベタゾン純度（％）を示している。
【００８７】
このグラフに示すように、照射するレーザ光の波長が５００〜８００ｎｍの範囲では、非常に高出力の光強度でなければ酪酸クロベタゾンの微粒子化を行うことができない。その結果、酪酸クロベタゾンの一部が光化学反応を引き起こし、大幅な純度の劣化が観測された。また、波長５００ｎｍ以下では、微粒子化処理に必要な光強度が比較的小さいため劣化も小さいが、１光子あたりのエネルギーが大きく、また酪酸クロベタゾンがレーザ光を直接吸収するため、同様に光化学反応が起きる。その結果、劣化が起こり薬物処理に許容される不純物の生成率とはなっていない。
【００８８】
これに対して、図８に示すように、波長９００ｎｍ以上の赤外レーザ光を用いて微粒子化処理を行うことにより、薬物などの有機化合物における光化学反応の発生がほとんどない条件で微粒子化処理を実現することが可能である。なお、光強度が高すぎると熱分解による純度の劣化も考えられるので、そのような場合には、被処理液を冷却することによってその温度を低くすることが好ましい。
【００８９】
図９は、赤外波長領域における酪酸クロベタゾンの吸光特性を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は光の波長（ｎｍ）を、縦軸は酪酸クロベタゾンの吸光度を示している。また、グラフＣは流動パラフィンのみでの吸光特性を示し、グラフＤは酪酸クロベタゾン及び流動パラフィンの混合液での吸光特性を示している。
【００９０】
ここでは、ヌジョール法を用いて赤外波長領域における酪酸クロベタゾンの吸光特性の測定を行った。ヌジョール法は、粒子状のサンプルに流動パラフィンを添加し、乳鉢ですりつぶしてオイル状に加工し、その混合液と、流動パラフィンとの吸光特性の差からサンプル自体の吸光特性を評価する方法である。吸光度の測定においては、光路長１００μｍの石英セルを用いた。
【００９１】
グラフＤに示すように、酪酸クロベタゾン及び流動パラフィンの混合液の吸光特性には、光散乱と若干の吸光帯とが現れている。この吸光特性をグラフＣに示す流動パラフィンのみでの吸光特性と比較すると、矢印Ｐ、Ｑで示された１７００ｎｍ帯及び２３００ｎｍ帯の吸光帯で両者は合致している。このことから、９００〜２５００ｎｍの波長域においては、酪酸クロベタゾン自体には大きな吸光帯はなく、したがって、この波長域のレーザ光を微粒子化処理のために照射したとしても、酪酸クロベタゾンにおける光化学反応の発生は充分に小さいと考えられる。
【００９２】
次に、レーザ光波長４２０〜２１５０ｎｍの波長範囲において微粒子化効率を求めた。図１０は、微粒子化効率のレーザ光波長依存性を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸はレーザ光の波長（ｎｍ）を、縦軸は波長５７０ｎｍにおける微粒子化効率を１として規格化した微粒子化効率を示している。
【００９３】
ここで、微粒子化効率の算出手法としては、まず、微粒子化の度合を示す酪酸クロベタゾンの吸光度を求め、照射光強度で割り算し、さらに波長５７０ｎｍにおける微粒子化効率で規格化して各波長の微粒子化効率を比較した。また、この図１０には、水の吸光度の波長依存性のグラフを微粒子化効率のデータと対応させて示している。
【００９４】
このグラフに示すように、照射するレーザ光の波長が５７０ｎｍのときに微粒子化効率が最も悪く、波長４２０〜６００ｎｍでも大きな差はない。一方、波長９００ｎｍ以上では効率良く微粒子化が行われている。また、水は９６０ｎｍ、１４５０ｎｍ、１９４０ｎｍに吸光帯を持っているが、水に吸収がある波長において微粒子化効率が特に高くなることが判明した。このことは、レーザ光照射による微粒子化処理が、近赤外の波長域において酪酸クロベタゾンなどの有機化合物には光の吸収がなくても、水などの溶媒に作用する（吸収がある）波長を選択すれば、微粒子化処理が可能であることを示している。
【００９５】
本発明による微粒子、その製造方法、及び製造装置、並びに注射剤及びその製造方法は、上記した実施形態及び実施例に限られるものではなく、様々な変形が可能である。
【００９６】
図１１は、図１に示した微粒子の製造装置の変形例を示すブロック図である。本微粒子製造装置１において、水４と難溶性薬物５とから構成される被処理液２を収容するチャンバ３、レーザ光源１１、照射光強度調整器１１ａ、透過光強度測定装置１２、制御装置１３、及びモニタ用吸光帯測定装置１４については、図１に示した構成と同様である。
【００９７】
本構成例においては、チャンバ３の下部に、被処理液２をチャンバ３から抜き出す抜水管６が接続されている。抜水管６には、バルブ８と、チャンバ３から排出される被処理液２を透過し被処理液２から難溶性薬物５の非溶解物質を分離する分離フィルタ７とが設置されている。また微粒子製造装置１は、吸光帯分析用チャンバ９を含む照射波長決定用吸光帯測定装置１０を備えている。
【００９８】
そして、抜水管６は、照射波長決定用吸光帯測定装置１０の吸光帯分析用チャンバ９に接続されている。従って、バルブ８を開くと、微粒子製造用チャンバ３内の被処理液２の一部が抜水管６よりチャンバ３から抜き出され、分離フィルタ７により、被処理液２から難溶性薬物５の非溶解物質（固形物）が分離される。そして、分離フィルタ７を透過した溶解物質を含む被処理液２が吸光帯分析用チャンバ９に導入され、照射波長決定用吸光帯測定装置１０により水４に溶解した溶解物質の吸光帯が測定されるようになっている。
【００９９】
このように、製造装置１が照射波長決定用吸光帯測定装置１０を備えることにより、吸光帯が不明な難溶性薬物５についても、チャンバ３から排出される被処理液２を吸光帯分析用チャンバ９に導入して直ちにその吸光帯を測定することができる。このようにして測定された吸光帯は、例えば、レーザ光源１１から被処理液２へと照射するレーザ光の波長を決定する際に参照することができる。
【０１００】
また、吸光帯分析用チャンバ９に導入される被処理液２からは、分離フィルタ７により非溶解物質が確実に除去されるため、溶解物質の吸光帯を的確に測定することができる。なお、抜水管６、分離フィルタ７、バルブ８、吸光帯測定装置１０により照射波長決定用吸光帯測定手段が構成されている。また、このような吸光帯測定手段については、薬物５の吸光帯が既知の場合や、レーザ光の波長があらかじめ設定されている場合など、不要であれば、図１に示したように設けない構成としても良い。
【０１０１】
照射波長決定用吸光帯測定装置１０、レーザ光源１１、モニタ用吸光帯測定装置１４、照射光強度調整器１１ａ、及び透過光強度測定装置１２には、コンピュータなどからなる制御装置１３が電気的に接続されている。制御装置１３は、上記した製造装置１の各部の動作を制御する。
【０１０２】
図１２は、図１１に示した微粒子製造装置１を用いた微粒子の製造方法を示すフローチャートである。図１２に示す製造方法でのステップＳ３０１〜Ｓ３０６は、図２に示した製造方法でのステップＳ２０１〜Ｓ２０６と同様であるが、照射光波長λ１を決定するステップＳ３０２において溶解液の吸光帯測定を行っている点が異なる。
【０１０３】
すなわち、図１１に示した構成の製造装置１では、レーザ光の波長を設定する上で必要があれば、微粒子化の対象となる薬物５を含む被処理液２に対して、以下のように、吸光帯の測定を行っても良い。まず、制御装置１３により抜水管６に設置されたバルブ８が開かれ、被処理液２の一部がチャンバ３から抜水管６に抜き出される。そして、分離フィルタ７において、被処理液２から難溶性薬物５の非溶解物質が分離され、残りが溶解液として吸光帯分析用チャンバ９に導入される（Ｓ３０２ａ）。
【０１０４】
次に、吸光帯分析用チャンバ９に導入された溶解液中の難溶性薬物５の溶解物質について、吸光帯測定装置１０により吸光帯を測定する（Ｓ３０２ｂ）。測定された吸光帯の結果は、制御装置１３に転送され、制御装置１３において、溶解物質についての吸光帯の測定結果に基づき、最長波長λ０が決定される。ここで、吸光帯の最長波長λ０とは、吸光度特性において、吸光帯の長波長側における山の付け根における波長であって、より長波長の領域での吸光度と比較して、明らかに溶解物質の電子遷移吸収と思われる吸光度の変化が確認できる波長のことを言う。
【０１０５】
こうして溶解物質である薬物５の吸光帯の最長波長λ０が決定された後、その波長λ０を参照して、微粒子製造に用いるレーザ光の波長λ１が決定される。例えば、波長λ１は、最長波長λ０よりも長い波長であって、溶媒である水４に対して作用する波長に決定される（Ｓ３０２ｃ）。そして、制御装置１３によってレーザ光源１１が制御され、レーザ光源１１において、照射するレーザ光波長が上記のようにして決定したレーザ光波長λ１に設定される。
【０１０６】
ただし、この波長λ１の設定については、薬物５の吸光帯があらかじめ分かっている場合などには、図２に示したように、図１２に示すステップＳ３０２ａ〜Ｓ３０２ｃを行わずに波長λ１を設定しても良い。また、波長λ１があらかじめ設定されている場合には、その波長λ１のレーザ光を出射する波長固定レーザ光源をレーザ光源１１としても良い。
【０１０７】
【発明の効果】
本発明による微粒子、その製造方法、及び製造装置、並びに注射剤及びその製造方法は、以上詳細に説明したように、次のような効果を得る。すなわち、被処理液の溶媒中の有機化合物を微粒子化して、その有機化合物の微粒子を製造する際に、有機化合物の吸光帯とは異なる波長であって溶媒に対して作用する所定波長のレーザ光を被処理液に照射する方法及び装置等によれば、被処理液中に含まれる有機化合物の吸光特性にかかわらず、溶媒に作用する所定波長の光を照射することによって有機化合物の微粒子化が実現される。これにより、溶媒中の有機化合物における光化学反応の発生を充分に防止しつつ、有機化合物を微粒子化することができる。
【０１０８】
また、本発明の微粒子によれば、有機化合物が一部しか溶解できなかった溶媒や全く溶解できなかった溶媒に対しても、有機化合物を微粒子化して擬似的に可溶化させることが可能となる。また、本発明の注射剤によれば、生体に注射した場合に即効性を有するようになる。さらに、本発明による注射剤の製造方法によれば、水に不溶であるか、水に一部しか溶解しない薬物であっても注射剤として製造することができる。また、生体に対して即効性を有する注射剤を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】微粒子の製造装置の一実施形態の構成を概略的に示すブロック図である。
【図２】微粒子の製造方法の一実施形態を示すフローチャートである。
【図３】溶媒の代表的な吸収ピーク波長及び吸光度を示す表である。
【図４】エチルアルコールの吸光度の波長依存性を示すグラフである。
【図５】ポリエチレングリコール４００の吸光度の波長依存性を示すグラフである。
【図６】グリセロールの吸光度の波長依存性を示すグラフである。
【図７】微粒子化処理の前後での酪酸クロベタゾン懸濁液の吸光度の波長依存性を示すグラフである。
【図８】微粒子化処理後での酪酸クロベタゾン純度のレーザ光波長依存性を示すグラフである。
【図９】赤外波長領域における酪酸クロベタゾンの吸光特性を示すグラフである。
【図１０】微粒子化効率のレーザ光波長依存性を示すグラフである。
【図１１】微粒子の製造装置の他の実施形態の構成を概略的に示すブロック図である。
【図１２】微粒子の製造方法の他の実施形態を示すフローチャートである。
【符号の説明】
１…微粒子製造装置、２…被処理液、３…微粒子製造用チャンバ、４…水（溶媒）、５…難溶性薬物（有機化合物）、６…抜水管、７…分離フィルタ、８…バルブ、９…吸光帯分析用チャンバ、１０…照射波長決定用吸光帯測定装置、１１…レーザ光源、１１ａ…照射光強度調整器、１２…透過光強度測定装置、１３…制御装置、１４…モニタ用吸光帯測定装置。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to fine particles, a method and apparatus for producing the same, and an injection and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to fine particles of an organic compound, a method and apparatus for producing the same, and an injection and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
The micronization of organic compounds results in an extreme increase in surface area. For this reason, there exists an advantage that the property intrinsic | native to a substance becomes easy to appear. In addition, when the particles are hardly soluble or insoluble, the particles are quasi-solubilized in the solvent by the micronization (the particles are suspended in the solvent, but light scattering is small. (A state that seems to be pseudo-solubilized).
[0003]
Conventionally, there is a method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-113159 as such a fine particle forming method. This publication discloses a method for producing fine particles of an organic compound by laser light irradiation. In this method, the organic compound has a property intermediate between an inorganic substance and an organic substance, and has a solid molecular structure and a strong organic pigment. And aromatic condensed polycyclic compounds are targeted for micronization. In producing fine particles, fine particles are produced by irradiating the organic compound with light having a wavelength in the absorption band of the organic compound.
[0004]
[Patent Document 1]
JP 2001-113159 A
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
If the above-described micronization technique is used, a new method for preparing a substance may be provided, and application in a wide range of fields is expected. For example, in drug discovery, if the solubility of a synthesized new substance in a solvent such as water is low, physicochemical research or screening of the substance cannot be performed, or an ADME test (absorption / distribution / metabolism / General toxicity, general pharmacology, pharmacology, and biochemical studies in preclinical studies in animals such as excretion tests). On the other hand, there is a possibility that various drug discovery candidate substances can be studied by atomizing organic compounds.
[0006]
However, the fine particle production method described in the above-mentioned publication has the following problems.
[0007]
That is, in the above method, in the case of an organic compound containing a relatively weak chemical bond in the molecular structure, fine particles can be partially generated by irradiating light of an absorption band wavelength such as ultraviolet light. At the same time, in some cases, the photochemical reaction of the organic compound occurs via the electronically excited state, and impurities may be generated. In particular, in the case of a drug (medicine) in which an organic compound is administered into the body, such an impurity causes a side effect and may adversely affect the living body. Therefore, such a situation should be avoided as much as possible. That is, in the pharmaceutical field, minimization of impurity generation in pharmaceutical processes such as drug processing is a top priority.
[0008]
The present invention has been made to solve the above problems, and a method and apparatus for producing fine particles, fine particles, and an injection capable of producing fine particles while sufficiently preventing a photochemical reaction in an organic compound. And it aims at providing the manufacturing method.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above-mentioned problems, the inventor of the present application has pursued light irradiation conditions that enable the formation of fine particles of an organic compound in a liquid to be treated, while avoiding the occurrence of a photochemical reaction in an organic compound such as a drug. The present inventors have found that the above problems can be solved by irradiating an organic compound with laser light under the above light irradiation conditions, and have completed the present invention.
[0010]
That is, the method for producing fine particles according to the present invention is a production method for producing fine particles of an organic compound by making an organic compound in a solvent of a liquid to be treated into fine particles, and comprising the absorption band of the organic compound. Longer than By wavelength In the solvent absorption band Solvent Absorbed The organic compound is made fine by irradiating the liquid to be treated with laser light having a predetermined wavelength. At the same time, the irradiation light intensity of the laser light to the liquid to be processed is set to be less than the irradiation light intensity at which two-photon absorption occurs in the organic compound. It is characterized by that.
[0011]
The fine particle production apparatus according to the present invention is a production apparatus for producing fine particles of an organic compound by making an organic compound in a solvent of the liquid to be processed into fine particles, and a chamber for containing the liquid to be processed; The liquid to be processed accommodated in the chamber includes a laser light source that irradiates a laser beam having a wavelength different from the absorption band of the organic compound and acting on the solvent.
[0012]
According to such a manufacturing method and apparatus, the wavelength acting on the solvent (preferably the wavelength absorbed by the solvent) is different from the light absorption band of the organic compound regardless of the light absorption characteristics of the organic compound contained in the liquid to be treated. The organic compound fine particles are realized by irradiating a laser beam (preferably an infrared laser beam). Thereby, the organic compound can be made into fine particles while sufficiently preventing the occurrence of a photochemical reaction in the organic compound in the solvent.
[0013]
In the production method and apparatus described above, when the organic compound is only partially dissolved in the solvent, that is, insoluble in the solvent or insoluble in the solvent, the organic compound is irradiated by laser light irradiation. By making the particles fine, the organic compound can be pseudo-solubilized in the solvent. That is, a liquid containing fine particles of an insoluble or insoluble organic compound can be produced.
[0014]
Here, the organic compound “slightly soluble in a solvent” means that the maximum absorbance is 0 when the absorbance of the liquid to be treated is measured using a general-purpose spectrophotometer (for example, HITACHI U-3500) with an optical path length of 1 cm. The organic compound is insoluble in the solvent in the liquid to be treated when the maximum absorbance is less than 0.01.
[0015]
In the manufacturing method and apparatus described above, the wavelength of the laser light applied to the liquid to be processed is preferably 900 nm or more. Or it is preferable that the wavelength of a laser beam is a wavelength of the absorption band of a solvent. Thereby, generation | occurrence | production of the photochemical reaction in the organic compound in a non-processed liquid can be prevented reliably, fully implement | achieving the refinement | miniaturization of the organic compound by a laser beam acting with respect to a solvent.
[0016]
Moreover, it is preferable that the irradiation light intensity of the laser light to the liquid to be processed is less than the irradiation light intensity at which two-photon absorption occurs in the organic compound. When an organic compound is irradiated with a laser beam having an irradiation light intensity that causes two-photon absorption in an organic compound, the photochemical reaction is caused to the organic compound by two-photon absorption, even though laser light having a wavelength that does not cause a photochemical reaction is used. May occur. On the other hand, by irradiating the organic compound with laser light having an irradiation light intensity less than the irradiation light intensity at which two-photon absorption occurs, generation of a photochemical reaction in the organic compound can be more reliably prevented.
[0017]
Moreover, it is preferable to irradiate the liquid to be processed while cooling the liquid to be processed. Thereby, deterioration of the organic compound due to thermal decomposition when irradiated with laser light can be prevented.
[0018]
Further, in the production method, it is preferable to monitor the microparticle state of the organic compound by measuring the absorbance of the organic compound in the liquid to be treated during the irradiation of the laser light to the liquid to be treated. Similarly, it is preferable that the manufacturing apparatus includes a monitoring light absorption band measuring unit that measures the absorbance of the organic compound in the liquid to be treated and monitors the finely divided state of the organic compound. In this case, since the atomization state is monitored, it is possible to determine whether to stop or continue the laser beam irradiation according to the atomization state, and to avoid unnecessary laser beam irradiation to the organic compound. .
[0019]
Further, in the above manufacturing method, two-photon absorption is performed with an organic compound by changing the irradiation light intensity of the laser light irradiated to the chamber while measuring the transmitted light intensity of the laser light transmitted through the liquid to be processed in the chamber. It is preferable to obtain an irradiation light intensity that does not cause the occurrence of light.
[0020]
If the irradiation light intensity of the laser light irradiated to the chamber is changed while measuring the transmitted light intensity of the laser light transmitted through the chamber with respect to the chamber containing the liquid to be processed, two photons in an organic compound with a certain irradiation light intensity. Absorption occurs. At this time, the transmitted light intensity of the laser light transmitted through the chamber changes rapidly. For this reason, it is possible to easily obtain the irradiation light intensity at which two-photon absorption does not occur, and actually, the irradiation light intensity at which two-photon absorption does not occur is used.
[0021]
Further, it is preferable to add to the liquid to be treated a stabilizer that stably disperses the fine particles produced in the liquid to be treated in the liquid to be treated before or during the irradiation of the liquid to be treated. . In this case, the microparticles once produced are stably dispersed in the liquid to be treated by the stabilizer, and aggregation of the microparticles is sufficiently prevented, so that the microparticle production efficiency can be improved. Here, the stabilizer is preferably a surfactant. In this case, in addition to improving the production efficiency of the fine particles, the organic compound can be made fine by irradiating the organic compound with laser light while more sufficiently preventing the photochemical reaction in the organic compound. .
[0022]
Moreover, in the said manufacturing apparatus, it is preferable that a laser light source is a wavelength variable laser light source. In this case, it becomes possible to irradiate the liquid to be treated with a laser beam having an appropriate wavelength based on the absorption band of the organic compound, the absorption characteristics of the solvent, and the like.
[0023]
The manufacturing apparatus also includes a transmitted light intensity measuring device that measures the transmitted light intensity of the laser light that passes through the liquid to be processed in the chamber, and an irradiation light that adjusts the irradiation light intensity of the laser light irradiated to the chamber by the laser light source. It is preferable to further include strength adjusting means.
[0024]
According to such a configuration, a laser light having a predetermined wavelength is irradiated to the processing liquid in the chamber by the laser light source, and the transmitted light intensity of the laser light transmitted through the processing liquid is measured by the transmitted light intensity measuring device. . Here, when the irradiation light intensity of the laser light is increased by the irradiation light intensity adjusting means, two-photon absorption occurs in the organic compound at a certain irradiation light intensity. At this time, the transmitted light intensity of the laser light changes rapidly. Thereby, it is possible to easily obtain the irradiation light intensity at which two-photon absorption does not occur.
[0025]
Here, the chamber absorbs a laser beam having a wavelength longer than that of the light absorption band and having an irradiation light intensity at which two-photon absorption occurs in the organic compound more than a laser beam having an irradiation light intensity at which two-photon absorption does not occur. It is preferable that
[0026]
In this case, when the irradiation light intensity at which two-photon absorption occurs in the organic compound, the laser light is greatly absorbed not only in the organic compound but also in the chamber, so that the transmitted light intensity of the laser light is greatly reduced. For this reason, it is possible to more easily obtain the irradiation light intensity at which two-photon absorption does not occur in the organic compound.
[0027]
Further, the organic compound contained in the liquid to be treated preferably has a melting point of 250 ° C. or lower like a substance having a relatively weak intermolecular force, for example, a drug. Such an organic compound having a low melting point is easily formed into fine particles by the action of laser light on the solvent. Accordingly, it is possible to suitably realize the fine particle formation of the organic compound by laser light irradiation.
[0028]
In addition, when the organic compound to be finely divided is a drug, the photochemical reaction in the drug due to laser light irradiation is sufficiently prevented. Therefore, the fine particles can be produced without losing the drug efficacy. Moreover, since the surface area of the drug is increased by making the drug fine particles and the absorbability to the living tissue is improved, fine particles having immediate effect can be obtained. Furthermore, when a drug is hardly soluble or insoluble in a solvent, the drug can be pseudo-solubilized in the solvent. Further, when the organic compound is a drug as described above, it is preferable to use water as the solvent. Alternatively, a solvent other than water may be used.
[0029]
The fine particles according to the present invention are fine particles produced by the above-described fine particle production method. According to such fine particles, it is possible to pseudo-solubilize a solvent in which only a part of the organic compound could be dissolved or a solvent in which the organic compound could not be dissolved at all.
[0030]
Furthermore, the method for producing an injection according to the present invention produces a liquid containing fine particles by the above-described fine particle production method, and adds a tonicity agent to this liquid, or produces fine particles in the presence of a tonicity agent. An injection containing fine particles is produced by the method described above. According to such a production method, a drug that is hardly soluble or insoluble in water can be solubilized in water while sufficiently preventing its photochemical reaction. For this reason, even drugs that are sparingly soluble or insoluble in water can be produced as injections. In addition, since the drug is micronized, it is possible to produce an injection that has immediate effect on the living body.
[0031]
Moreover, the injection by this invention is an injection manufactured by the manufacturing method of the injection mentioned above. In such an injection, the drug is microparticulated to increase its surface area, and the microparticles have high absorbability to the living body. For this reason, this injection has an immediate effect when injected into a living body.
[0032]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, preferred embodiments of fine particles according to the present invention, a production method and production apparatus, and an injection and a production method thereof will be described in detail with reference to the drawings. In the description of the drawings, the same elements are denoted by the same reference numerals, and redundant description is omitted. Further, the dimensional ratios in the drawings do not necessarily match those described.
[0033]
FIG. 1 is a block diagram schematically showing a configuration of an embodiment relating to a fine particle production apparatus according to the present invention. As shown in FIG. 1, the fine particle manufacturing apparatus 1 includes a chamber 3 for containing a liquid 2 to be processed. The chamber 3 is made of, for example, quartz. The liquid to be treated 2 is composed of water 4 as a solvent and a hardly soluble drug 5 as an organic compound suspended in the water 4. The poorly soluble drug 5 is composed of a dissolved substance that is slightly dissolved in the water 4 and an insoluble substance (solid substance) that is not dissolved in the water 4. Examples of the poorly soluble drug 5 include clobetasone butyrate, which is a topical steroid drug, carbamazepine, which is an antiepileptic drug, and ibuprofen, which is an analgesic.
[0034]
Further, the fine particle manufacturing apparatus 1 includes a laser light source 11 that irradiates a liquid 2 to be processed in the chamber 3 with laser light having a predetermined wavelength. The laser light source 11 is a laser beam having a wavelength different from that of the absorption band of the drug 5 that is the organic compound to be microparticulated and acting on the water 4 that is the solvent (preferably the wavelength that the water 4 absorbs). Is a light source capable of emitting light. As the laser light source 11, a fixed wavelength laser light source can be used when the wavelength to be set in the laser light is known in advance. Alternatively, a tunable laser light source that can change the wavelength of the laser light may be used as the laser light source 11. In this case, laser light having an appropriate wavelength can be appropriately set and irradiated based on the absorption band of the organic compound, the wavelength of light acting on the solvent, or the like.
[0035]
The laser light source 11 is provided with irradiation light intensity adjusting means for adjusting the irradiation light intensity of the laser light emitted from the laser light source 11 as necessary. Examples of the irradiation light intensity adjusting means include an attenuation filter having a high light pressure resistance and an optical attenuator using optical interference / reflection. FIG. 1 shows an example in which an irradiation light intensity adjuster 11 a such as an attenuation filter is disposed between the laser light source 11 and the chamber 3. A transmitted light intensity measuring device 12 that measures the transmitted light intensity of the laser light emitted from the laser light source 11 and transmitted through the chamber 3 is disposed at a predetermined position on the opposite side of the laser light source 11 across the chamber 3.
[0036]
Furthermore, the fine particle manufacturing apparatus 1 includes a monitor light absorption band measuring device 14 that can measure the light absorption band in the chamber 3. The monitor absorption band measuring device 14 includes a box that accommodates the chamber 3, a spectral light source and a photodetector provided in the box, and measures the absorbance of the liquid 2 to be processed in the chamber 3. It is possible to monitor the microparticulate state of a poorly soluble drug.
[0037]
In this way, by monitoring the change in the light absorption band of the liquid 2 to be processed by the monitor light absorption band measuring device 14, the fine particle state of the drug 5 is monitored. At this time, it can be referred to when determining a good laser light irradiation time and irradiation conditions to the liquid 2 to be treated, such as determining whether to stop or continue the laser light irradiation according to the state of microparticulation. 5 plays a role of avoiding unnecessary laser light irradiation to 5. The box of the measuring device 14 is formed with a laser light passage port or a passage window so that the laser light emitted from the laser light source 11 reaches the transmitted light intensity measuring device 12 through the chamber 3. In FIG. 1, the specific configuration of the measuring device 14 is not shown.
[0038]
A control device 13 including a computer or the like is electrically connected to the laser light source 11, the monitor light absorption band measuring device 14, the irradiation light intensity adjuster 11 a, and the transmitted light intensity measuring device 12. The control device 13 controls the operation of each part of the manufacturing apparatus 1 described above.
[0039]
Next, a method for producing fine particles according to the present invention using the fine particle production apparatus 1 shown in FIG. 1 will be described with reference to the flowchart of FIG.
[0040]
First, the water 4 and the poorly soluble drug 5 are mixed and then stirred to prepare the liquid 2 to be treated. In the liquid 2 to be treated, a part of the poorly soluble drug 5 is dissolved in the water 4 by stirring and becomes a dissolved substance, and the rest is not dissolved in the water 4 but becomes an insoluble substance. Subsequently, the liquid 2 to be processed is introduced into the particle production chamber 3 (step S201). Then, the wavelength λ1 of the laser light irradiated from the laser light source 11 to the liquid to be treated 2 is different from the absorption band of the drug 5 that is an organic compound, and the wavelength that acts on the water 4 that is the solvent. Set (S202). The wavelength of the laser light is preferably selected to be longer than the absorption band of the drug 5 and more preferably in the infrared region.
[0041]
When the longest wavelength λ0 of the absorption band of the drug 5 which is a dissolved substance is known, it is preferable to determine the wavelength λ1 of the laser light used for the fine particle production with reference to the wavelength λ0. For example, the wavelength λ1 is longer than the longest wavelength λ0, and the wavelength that acts on the water 4 as the solvent is selected.
[0042]
Then, the laser light source 11 is controlled by the control device 13, and the laser light wavelength to be irradiated is set to the laser light wavelength λ1 determined as described above. When the wavelength λ1 is set in advance, a fixed wavelength laser light source that emits laser light having the wavelength λ1 may be used as the laser light source 11.
[0043]
Here, the laser beam irradiation wavelength λ1 is preferably a wavelength of 900 nm or more. Alternatively, the laser beam irradiation wavelength λ1 is preferably the wavelength of the absorption band of the solvent. Thereby, as will be described later, it is possible to reliably prevent the occurrence of a photochemical reaction in the organic compound in the solvent while sufficiently realizing the fine formation of the organic compound by the action of the laser beam on the solvent.
[0044]
Next, the laser light irradiation wavelength λ1 is left as it is, and the irradiation light intensity of the laser light at the time of manufacturing the fine particles is determined (S203). First, the laser light source 11 irradiates the particle manufacturing chamber 3 with laser light, and the transmitted light intensity measuring device 12 measures the transmitted light intensity of the laser light transmitted through the particle manufacturing chamber 3. Then, while measuring the transmitted light intensity of the laser light transmitted through the fine particle manufacturing chamber 3 with the transmitted light intensity measuring device 12, the irradiation light intensity of the laser light irradiated on the chamber 3 is changed by the irradiation light intensity adjuster 11a. In this way, the relationship between the intensity of the laser beam irradiated and the intensity of the transmitted laser beam is obtained.
[0045]
Here, when two-photon absorption occurs in the poorly soluble drug 5, a rapid change in the transmitted light intensity of the laser light is observed. Therefore, by measuring the relationship between the irradiation light intensity and the transmitted light intensity as described above, the irradiation light intensity at which the two-photon absorption does not occur in the hardly soluble drug 5 can be easily determined. The controller 13 controls the irradiation light intensity adjuster 11a so that the irradiation light intensity of the laser light is adjusted to be lower than the irradiation light intensity at which the two-photon absorption determined as described above occurs. The
[0046]
When an organic compound such as Drug 5 is irradiated with a laser beam having an irradiation light intensity that causes two-photon absorption in an organic compound, the organic compound is absorbed by two-photon absorption even though a laser beam having a wavelength that does not cause a photochemical reaction is used. In some cases, a photochemical reaction may occur. On the other hand, the photochemical reaction in the organic compound can be more reliably prevented by irradiating the organic compound with laser light having an irradiation light intensity lower than the irradiation light intensity at which two-photon absorption occurs.
[0047]
In this state, the control device 13 operates the laser light source 11 to irradiate the particle manufacturing chamber 3 with the laser light having the wavelength λ 1 emitted from the laser light source 11. Thereby, in the to-be-processed liquid 2 in the chamber 3, the hardly soluble drug 5 is microparticulated and the microparticle of the hardly soluble drug 5 is manufactured (S204).
[0048]
Here, when the poorly soluble drug 5 is a pharmaceutical product, it is required to perform treatment so as to avoid unnecessary laser beam irradiation during the production of fine particles. Therefore, for the liquid 2 to be processed, the change in absorbance of the liquid 2 to be processed with respect to the irradiation time of the laser beam is measured by the monitor absorption band measuring device 14 to monitor the micronization state and determine whether the target processing has been achieved. When the target process is achieved, the laser beam irradiation is stopped, and when the target process is not achieved, the laser beam irradiation is continued (S205, S206).
[0049]
Specifically, whether or not the target treatment has been achieved is determined by irradiating the liquid 2 to be treated with the laser light source 11 and measuring the change in the absorption band measured by the monitor absorption band measuring device 14. It is sufficient that the target treatment can be achieved when almost no change in the absorption band with time is observed, and the processing time is the same as the laser light irradiation time after the start of laser light irradiation. What is necessary is just the time until the light absorption band hardly changes.
[0050]
The effects of the fine particle production method and production apparatus according to the present embodiment will be described.
[0051]
According to the fine particle production method and production apparatus described above, unlike the organic compound absorption band, the organic compound is irradiated with a laser beam having a wavelength acting on a solvent such as water 4 (preferably the wavelength absorbed by the solvent). Has been realized. Thereby, the organic compound can be made into fine particles while sufficiently preventing the occurrence of a photochemical reaction in the organic compound in the solvent. In particular, if the organic compound is only partially soluble in the solvent, that is, it is hardly soluble in the solvent or insoluble in the solvent, the organic compound should be made into fine particles using laser light irradiation. Thus, the organic compound can be pseudo-solubilized in the solvent. Therefore, it is possible to produce a liquid containing fine particles of a hardly soluble or insoluble organic compound.
[0052]
That is, in the above-described embodiment, the poorly soluble drug 5 is pseudo-solubilized in the water 4 by making the hardly soluble drug 5 into fine particles by laser light irradiation. Even if the hardly soluble drug 5 is made into fine particles, the solubilized state of the hardly soluble drug 5 in the water 4 can be stably maintained over a long period of time.
[0053]
Further, laser light having a wavelength different from the absorption band of the hardly soluble drug 5 is used as the laser light, and the laser light is not directly applied to the drug 5 but the laser light is allowed to act on the water 4 as a solvent. Thus, the drug 5 is finely divided. Therefore, generation | occurrence | production of the photochemical reaction in the medicine 5 in the water 4 can fully be prevented, and microparticulation can be achieved without losing the medicinal effect which the medicine 5 has.
[0054]
In addition, regardless of the light absorption characteristics of the organic compound such as the drug 5 contained in the liquid 2 to be treated, the micronization process can be realized only with a laser beam having a wavelength that has an action (for example, absorption) on the solvent such as the water 4. . In this case, the wavelength of the light source used in the fine particle manufacturing apparatus 1 can be limited as compared with the method of setting the laser light wavelength in accordance with the wavelength of the absorption band of the organic compound. Therefore, a laser light source having a specific wavelength suitable for fine particle production can be developed, which is useful in terms of mass processing and processing cost. An example of such a light source is a semiconductor laser light source. For example, when the solvent is water, a laser light source that emits a laser beam having a wavelength in the absorption band of water or a wavelength set based on the wavelength can be used regardless of the organic compound.
[0055]
By setting the wavelength of the specific laser beam to 900 nm or more, it is possible to realize the fine particle treatment of the organic compound under the condition that the generation of impurities due to the photochemical reaction in the organic compound is sufficiently suppressed. In addition, by setting the wavelength of the laser beam to the wavelength of the absorption band of the solvent, the laser beam can be sufficiently absorbed into the solvent, and fine particles can be achieved with high efficiency.
[0056]
Moreover, according to the fine particles according to the present invention manufactured by the above-described manufacturing method and apparatus, pseudo-solubilization is possible even in a solvent in which only a part of the organic compound could be dissolved or a solvent in which the organic compound could not be dissolved at all. It becomes possible.
[0057]
As described above, water is preferably used as a solvent for organic compounds such as drugs. Alternatively, a solvent other than water may be used. Examples of such solvents include ethyl alcohol which is a monohydric alcohol, glycols which are a dihydric alcohol (propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), and glycerol which is a trihydric alcohol. In addition, soybean oil, corn oil, sesame oil, peanut oil and the like, which are vegetable oils, can also be used as a solvent. These solvents can be suitably used as organic solvents for non-aqueous injections when used as injections.
[0058]
FIG. 3 is a table showing typical absorption peak wavelength (nm) and absorbance (all values in terms of optical path length of 1 cm are used as absorbance) of the solvent. In this table, absorption peak wavelength and absorbance are shown for water, soybean oil, corn oil, ethyl alcohol, polyethylene glycol 400, and glycerol, which are solvents approved for addition as pharmaceuticals. FIGS. 4, 5, and 6 are graphs showing the wavelength dependence of the absorbance of ethyl alcohol, polyethylene glycol 400, and glycerol.
[0059]
These absorption peak wavelengths are all 900 nm or more, and by setting the wavelength λ1 of the laser beam to such a peak wavelength or a wavelength in the vicinity thereof, the laser beam is sufficiently absorbed in the solvent, The organic compound in the above can be made into fine particles with high efficiency. For example, when water is used as the solvent, it is preferable to set the wavelength λ1 of the laser light to 1450 nm, 1940 nm, and the like.
[0060]
Here, in the above-described micronization treatment, it is preferable to irradiate the liquid 2 to be treated while cooling the liquid 2 to be treated. Thereby, deterioration of an organic compound such as the drug 5 due to thermal decomposition when irradiated with laser light can be prevented.
[0061]
Further, as described above, it is preferable to irradiate the liquid 2 to be treated with laser light having an irradiation light intensity less than the irradiation light intensity at which two-photon absorption occurs. Thereby, the photochemical reaction which occurs in the hardly soluble drug 5 is more sufficiently prevented, and the alteration of the hardly soluble drug 5 is more sufficiently prevented.
[0062]
The organic compound such as the drug 5 contained in the liquid to be treated 2 preferably has a melting point of 250 ° C. or lower. Such an organic compound having a low melting point is easily formed into fine particles by the action of laser light on the solvent. Accordingly, it is possible to suitably realize the fine particle formation of the organic compound by laser light irradiation.
[0063]
That is, in the above-described method of making an organic compound into fine particles by causing a laser beam to act on a solvent, when the intermolecular force in the organic compound is strong, such as when the ion binding element is strong or the covalent bond element is strong. It is difficult to make organic compounds fine particles. On the other hand, an organic compound having a melting point of 250 ° C. or lower is a substance having a relatively weak intermolecular force, and can be suitably finely divided by laser light irradiation.
[0064]
The fine particles of the hardly soluble drug 5 obtained as described above are not only pseudo-solubilized in the water 4 but also sufficiently retained without losing the medicinal properties of the hardly soluble drug 5. For this reason, physicochemical studies that could not be evaluated in the form prior to micronization of the poorly soluble drug 5, search and determination of candidate compounds such as screening, ADME tests (absorption / distribution / metabolism / excretion tests), General toxicity, general pharmacology, pharmacological pharmacology, biochemical research, and clinical trials in preclinical studies will be possible.
[0065]
Therefore, even if the obtained compound library, newly synthesized drug, or natural product is hardly soluble in water, investment is not wasted. The fine particles of the poorly soluble drug 5 have a sufficiently large surface area as compared to the state before the fine particles. Therefore, the absorbability to the living tissue is improved and it has immediate effect on the living body. In addition, since the above-mentioned fine particle production method can obtain a drug that can be administered to a very wide variety of living bodies, the drug administration selectivity can be dramatically expanded. Such a micronization process is also effective for organic compounds other than drugs.
[0066]
In the manufacturing method described above, it is preferable to add a stabilizer that stably disperses the fine particles of the drug in the liquid to be treated 2 before or during irradiation with the laser beam. Thus, when a stabilizer is added to the liquid 2 to be treated, the poorly soluble drug 5 is stably dispersed in the water 4 by the stabilizer, so that the production efficiency of fine particles can be improved. The stabilizer is preferably a surfactant. In this case, the production efficiency of the fine particles can be improved.
[0067]
The stabilizer is not particularly limited as long as it has a property of dispersing the poorly soluble drug 5 in water 4 and does not adversely affect the living body. Examples of such stabilizers include the “Pharmaceutical Additives Dictionary”, Or what is described in the "pharmaceutical additive handbook", for example, polysorbates, sorbitan esters, triethanolamine, cyclodextrin, albumin etc. are mentioned.
[0068]
In the manufacturing method described above, the change in absorbance of the liquid to be processed 2 is measured by the monitor absorption band measuring device 14 during the production of the fine particles, and the irradiation of the laser beam is stopped when the target processing is achieved. However, the processing time by laser light irradiation may be determined in advance for the same liquid to be processed 2 as the liquid 2 to be processed before the production of the fine particles. As described above, the treatment time is determined by measuring the absorption band of the organic compound with the monitor absorption band measuring device and starting the laser light irradiation until the time change of the absorption band is hardly seen. do it. However, if the processing time is determined in advance before the production of the fine particles, the irradiation of the laser beam may be stopped when the processing time has elapsed during the production of the fine particles. Accordingly, in such a case, the monitor absorption band measuring device 14 is not installed, and it is not necessary to monitor the microparticulate state of the drug in the liquid to be treated 2 by the measuring device 14 during the production of the fine particles.
[0069]
Next, an embodiment of the method for producing an injection according to the present invention will be described.
[0070]
First, using the microparticle manufacturing apparatus 1 shown in FIG. 1, a liquid containing microparticles of the poorly soluble drug 5 pseudo-solubilized in the water for injection 4 is manufactured. The method for producing this liquid is the same as the method for producing fine particles described above. The stabilizer may be added to the liquid to be treated 2 before or during the irradiation of the hardly soluble drug 5 with the laser beam, as in the fine particle production method described above.
[0071]
Subsequently, an isotonic agent is added to the liquid to produce an injection. Here, the isotonic agent added to the liquid has a function of adjusting the osmotic pressure of the blood of the living body and the injection solution to be equal. As such an isotonic agent, for example, sucrose And physiological saline. Note that fine particles of a poorly soluble drug may be produced in the presence of an isotonic agent.
[0072]
According to such a production method, the hardly soluble drug 5 can be solubilized in the water 4 for injection while sufficiently preventing its photochemical reaction. For this reason, even the poorly soluble drug 5 can be produced as an injection. In addition, since the poorly soluble drug 5 is made into fine particles, it is possible to produce an injection that has an immediate effect on the living body.
[0073]
Since the injection thus produced contains fine drug particles that sufficiently retain the efficacy of the poorly soluble drug 5, it can exhibit the same efficacy as the hardly soluble drug 5. In addition, since the poorly soluble drug 5 is made into fine particles and the surface area of the fine particles is increased, the fine particles have high absorbability to the living body. For this reason, this injection has an immediate effect when injected into a living body.
[0074]
In the manufacturing apparatus 1 described above, the control device 13 controls the laser light source 11, the monitor absorption band measuring device 14, the irradiation light intensity adjuster 11a, and the transmitted light intensity measuring device 12. 13 is not necessarily essential. Therefore, the operator may control the laser light source 11, the monitor light absorption band measuring device 14, the irradiation light intensity adjuster 11a, and the transmitted light intensity measuring device 12.
[0075]
Further, in the manufacturing apparatus 1, the material for the particle manufacturing chamber 3 is quartz, but the chamber 3 is not necessarily limited to quartz. However, as the material of the chamber 3, it is preferable to use a material that absorbs a laser beam having an irradiation light intensity that causes two-photon absorption in the hardly soluble drug 5 more than a laser beam having an irradiation light intensity that does not cause two-photon absorption. . Examples of the material of the chamber 3 include, in addition to quartz, a chamber made of a semiconductor substrate such as silicon, synthetic quartz, glass, and polymer (polymer).
[0076]
Furthermore, in the above embodiment, water is used as the solvent in the liquid 2 to be processed in order to measure the absorption band of the poorly soluble drug 5 by the absorption wavelength measuring apparatus 10 for determining the irradiation wavelength, but is not limited thereto. . As such a solvent, as described above, a water-soluble organic solvent such as ethyl alcohol or vegetable oil can be used.
[0077]
In addition, when a drug does not dissolve in water at all, that is, an insoluble drug that cannot measure the absorption band of the drug in water, a part of the drug is dissolved so that the absorption band can be measured. Therefore, instead of water, for example, using an organic solvent such as ethyl alcohol, acetone, dimethyl sulfoxide, or a mixture of these organic solvent and water, separately measure the absorption band with a spectrophotometer, The laser beam irradiation wavelength for fine particle production can be determined.
[0078]
However, when an organic solvent is used, the longest wavelength of the light absorption band tends to shift as compared with the case where water is used. For this reason, when measuring the absorption band of a drug, it is preferable to use a mixed solution of an organic solvent and water as a solvent. In the case of producing fine particles by irradiating a drug with laser light, it is necessary to use a predetermined solvent such as water as a solvent from the viewpoint of preventing adverse effects on the living body.
[0079]
In the above-described embodiment, examples of the drug include poorly soluble or insoluble drugs such as clobetasone butyrate and carbamazepine, but the drug is not limited to these poorly soluble or insoluble drugs. Further, in the above embodiment, clobetasone butyrate or carbamazepine which is a pharmaceutical substance is used as the drug, but the fine particle production method and the injection solution production method of the present invention include not only the above pharmaceutical substance but also a drug candidate substance (naturally occurring substance). Products, compound libraries, etc.), quasi drugs, cosmetics, and the like.
[0080]
Next, the content of the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0081]
In this example, an attempt was made to micronize clobetasone butyrate, a topical steroid, as a poorly soluble drug. After suspending clobetasone butyrate powder in water at a concentration of 0.5 mg / ml for 10 minutes using ultrasonic waves, 3 ml of the resulting suspension (clobetasone butyrate suspension) was made of quartz with a 1 cm × 1 cm × 4 cm corner. I put it in the cell. In addition, a stirring magnetic stick for stirring the liquid was inserted so that the suspension in the square cell could be irradiated with a uniform laser beam. The temperature of the suspension was set to 25 ° C. in all cases except for the experiment relating to temperature dependency.
[0082]
Further, in this embodiment, because of the necessity of investigating the fine particle formation by laser light irradiation and the wavelength dependence of the photochemical reaction, an OPO parametric oscillator having a continuously variable wavelength was used as a light source for fine particle formation. The pulse width of the irradiation laser light was FWHM 4 ns, and the repetition frequency was 10 Hz.
[0083]
FIG. 7 is a graph showing the wavelength dependence of the absorbance of the clobetasone butyrate suspension before and after micronization using the method described above. In this graph, the horizontal axis indicates the wavelength (nm) of light, and the vertical axis indicates the absorbance of the suspension. Graph A shows the light absorption characteristics before laser light irradiation, and graph B shows the light absorption characteristics after laser light irradiation (after micronization treatment).
[0084]
As shown in the graph A, in the clobetasone butyrate suspension before the micronization treatment, the light absorption characteristics are mostly due to light scattering loss, and are flat light absorption characteristics with small wavelength dependency. In order to make clobetasone butyrate fine particles from this suspension, a wavelength of 1064 nm and an irradiation light intensity per pulse of 1700 mJ / cm ² The YAG pulse laser beam was irradiated for 1 hour. After this irradiation treatment, as shown in graph B, the light absorption characteristics of clobetasone butyrate itself appeared. This phenomenon indicates that the micronization of the suspension progressed to the submicrometer order.
[0085]
Next, the experiment was conducted by changing the laser light irradiation wavelength, and using high-performance liquid chromatography (HPLC), the purity of clobetasone butyrate after micronization by laser light irradiation (SIGMA, minimum purity of 98% was used) ) Was measured, and the laser beam wavelength dependency was investigated. The laser beam irradiation intensity at each wavelength was selected at a level at which submicrometer order fine particle formation as shown in FIG. 7 could be observed, and a 1 hour laser beam irradiation process was performed.
[0086]
FIG. 8 is a graph showing the laser light wavelength dependence of the purity of clobetasone butyrate after the micronization treatment. In this graph, the horizontal axis indicates the wavelength (nm) of the laser light applied to the suspension, and the vertical axis indicates the purity (%) of clobetasone butyrate.
[0087]
As shown in this graph, when the wavelength of the laser beam to be irradiated is in the range of 500 to 800 nm, the clobetasone butyrate cannot be atomized unless the light intensity is very high. As a result, a part of clobetasone butyrate caused a photochemical reaction, and a significant deterioration in purity was observed. At a wavelength of 500 nm or less, the light intensity required for the micronization process is relatively small and degradation is small, but the energy per photon is large, and clobetasone butyrate directly absorbs the laser beam, so that the photochemical reaction is similarly caused. Get up. As a result, deterioration occurs and the yield of impurities allowed for drug processing is not achieved.
[0088]
On the other hand, as shown in FIG. 8, by performing the micronization process using an infrared laser beam having a wavelength of 900 nm or more, the micronization process is performed under the condition that almost no photochemical reaction occurs in an organic compound such as a drug. It is possible to realize. If the light intensity is too high, the purity may be deteriorated due to thermal decomposition. In such a case, it is preferable to lower the temperature by cooling the liquid to be treated.
[0089]
FIG. 9 is a graph showing the light absorption characteristics of clobetasone butyrate in the infrared wavelength region. In this graph, the horizontal axis indicates the wavelength of light (nm), and the vertical axis indicates the absorbance of clobetasone butyrate. Graph C shows the light absorption characteristics with only liquid paraffin, and Graph D shows the light absorption characteristics with a mixed liquid of clobetasone butyrate and liquid paraffin.
[0090]
Here, the absorption characteristics of clobetasone butyrate in the infrared wavelength region were measured using the Nujol method. The Nujol method is a method in which liquid paraffin is added to a particulate sample, ground in a mortar and processed into oil, and the light absorption characteristics of the sample itself are evaluated from the difference in light absorption characteristics between the liquid mixture and liquid paraffin. . In the measurement of absorbance, a quartz cell having an optical path length of 100 μm was used.
[0091]
As shown in graph D, light scattering and a slight absorption band appear in the light absorption characteristics of the mixed liquid of clobetasone butyrate and liquid paraffin. When this light absorption characteristic is compared with the light absorption characteristic of only liquid paraffin shown in graph C, the light absorption characteristics in the 1700 nm band and the 2300 nm band indicated by arrows P and Q match. From this, in the wavelength range of 900-2500 nm, clobetasone butyrate itself does not have a large absorption band. Therefore, even if laser light in this wavelength range is irradiated for the micronization treatment, the photochemical reaction in clobetasone butyrate The occurrence is considered sufficiently small.
[0092]
Next, the efficiency of atomization was determined in the wavelength range of the laser light wavelength of 420 to 2150 nm. FIG. 10 is a graph showing the laser beam wavelength dependence of the atomization efficiency. In this graph, the horizontal axis indicates the wavelength (nm) of the laser beam, and the vertical axis indicates the atomization efficiency normalized with the atomization efficiency at a wavelength of 570 nm being 1.
[0093]
Here, as a method of calculating the atomization efficiency, first, the absorbance of clobetasone butyrate indicating the degree of atomization is obtained, divided by the irradiation light intensity, and further normalized by the atomization efficiency at a wavelength of 570 nm to form particles at each wavelength. The efficiency was compared. Further, in FIG. 10, a graph of the wavelength dependence of the water absorbance is shown in correspondence with the data of the micronization efficiency.
[0094]
As shown in this graph, the efficiency of atomization is the worst when the wavelength of the laser beam to be irradiated is 570 nm, and there is no significant difference even at the wavelength of 420 to 600 nm. On the other hand, fine particles are efficiently formed at a wavelength of 900 nm or more. Further, water has absorption bands at 960 nm, 1450 nm, and 1940 nm, but it has been found that the efficiency of atomization becomes particularly high at wavelengths where water is absorbed. This means that the fine particle treatment by laser light irradiation has a wavelength that acts on a solvent such as water (has absorption) even if the organic compound such as clobetasone butyrate does not absorb light in the near-infrared wavelength region. If it is selected, it is shown that fine particle processing is possible.
[0095]
The fine particles, the production method and production apparatus, the injection and the production method thereof according to the present invention are not limited to the above-described embodiments and examples, and various modifications are possible.
[0096]
FIG. 11 is a block diagram showing a modification of the fine particle production apparatus shown in FIG. In the present fine particle manufacturing apparatus 1, a chamber 3 for storing a liquid 2 to be processed composed of water 4 and a hardly soluble drug 5, a laser light source 11, an irradiation light intensity adjuster 11 a, a transmitted light intensity measuring apparatus 12, and a control apparatus 13. The absorption band measuring device 14 for monitoring is the same as the configuration shown in FIG.
[0097]
In this configuration example, a drain pipe 6 for extracting the liquid 2 to be processed from the chamber 3 is connected to the lower portion of the chamber 3. The drain pipe 6 is provided with a valve 8 and a separation filter 7 that permeates the liquid 2 to be treated discharged from the chamber 3 and separates the insoluble substance of the hardly soluble drug 5 from the liquid 2 to be treated. Further, the fine particle manufacturing apparatus 1 includes an absorption band measuring apparatus 10 for determining an irradiation wavelength including an absorption band analyzing chamber 9.
[0098]
The drain pipe 6 is connected to the absorption band analyzing chamber 9 of the absorption wavelength measuring apparatus 10 for determining the irradiation wavelength. Therefore, when the valve 8 is opened, a part of the liquid 2 to be processed in the fine particle production chamber 3 is extracted from the chamber 3 through the drain pipe 6, and the non-soluble drug 5 is removed from the liquid 2 to be processed by the separation filter 7. Dissolved material (solid) is separated. Then, the treatment liquid 2 containing the dissolved substance that has passed through the separation filter 7 is introduced into the absorption band analysis chamber 9, and the absorption band of the dissolved substance dissolved in the water 4 is measured by the absorption wavelength determination absorption band measuring device 10. It has become so.
[0099]
As described above, the manufacturing apparatus 1 includes the absorption wavelength determining absorption band measuring device 10, so that the liquid to be processed 2 discharged from the chamber 3 is also absorbed into the absorption band analysis chamber even for the poorly soluble drug 5 whose absorption band is unknown. The absorption band can be measured immediately after introduction into No. 9. The absorption band measured in this way can be referred to, for example, when determining the wavelength of the laser light irradiated from the laser light source 11 to the liquid 2 to be processed.
[0100]
Moreover, since the non-dissolved substance is reliably removed from the liquid 2 to be treated introduced into the absorption band analysis chamber 9 by the separation filter 7, the absorption band of the dissolved substance can be accurately measured. The drainage pipe 6, the separation filter 7, the valve 8, and the absorption band measuring device 10 constitute an absorption band measuring means for determining the irradiation wavelength. Further, such an absorption band measuring means is not provided as shown in FIG. 1 if unnecessary, such as when the absorption band of the drug 5 is known or when the wavelength of the laser beam is set in advance. It is good also as a structure.
[0101]
A control device 13 including a computer or the like is electrically connected to the light absorption band measuring device 10 for determining the irradiation wavelength, the laser light source 11, the monitor light absorption band measuring device 14, the irradiation light intensity adjuster 11a, and the transmitted light intensity measuring device 12. It is connected. The control device 13 controls the operation of each part of the manufacturing apparatus 1 described above.
[0102]
FIG. 12 is a flowchart showing a method for producing fine particles using the fine particle production apparatus 1 shown in FIG. Steps S301 to S306 in the manufacturing method shown in FIG. 12 are the same as steps S201 to S206 in the manufacturing method shown in FIG. 2, but the absorption band measurement of the solution is performed in step S302 for determining the irradiation light wavelength λ1. What is going on is different.
[0103]
That is, in the manufacturing apparatus 1 having the configuration shown in FIG. 11, if it is necessary to set the wavelength of the laser beam, for the liquid 2 to be treated containing the drug 5 to be microparticulated as follows, The absorption band may be measured. First, the valve 8 installed in the drain pipe 6 is opened by the control device 13, and a part of the liquid 2 to be treated is extracted from the chamber 3 to the drain pipe 6. Then, in the separation filter 7, the insoluble substance of the poorly soluble drug 5 is separated from the liquid to be treated 2, and the remainder is introduced into the absorption band analysis chamber 9 as a dissolved liquid (S 302 a).
[0104]
Next, the absorption band of the hardly soluble drug 5 dissolved in the solution introduced into the absorption band analysis chamber 9 is measured by the absorption band measuring device 10 (S302b). The result of the measured absorption band is transferred to the control device 13, and the control device 13 determines the longest wavelength λ0 based on the measurement result of the absorption band for the dissolved substance. Here, the longest wavelength λ0 of the light absorption band is the wavelength at the base of the mountain on the long wavelength side of the light absorption band in the light absorption property, and clearly compared with the light absorption in the longer wavelength region, This is the wavelength at which the change in absorbance, which seems to be electronic transition absorption, can be confirmed.
[0105]
Thus, after the longest wavelength λ0 of the absorption band of the drug 5 which is a dissolved substance is determined, the wavelength λ1 of the laser beam used for the fine particle production is determined with reference to the wavelength λ0. For example, the wavelength λ1 is longer than the longest wavelength λ0 and is determined to be a wavelength that acts on the water 4 that is the solvent (S302c). Then, the laser light source 11 is controlled by the control device 13, and the laser light wavelength to be irradiated is set to the laser light wavelength λ1 determined as described above.
[0106]
However, for setting the wavelength λ1, when the absorption band of the drug 5 is known in advance, the wavelength λ1 is set without performing steps S302a to S302c shown in FIG. 12, as shown in FIG. May be. When the wavelength λ1 is set in advance, a fixed wavelength laser light source that emits laser light having the wavelength λ1 may be used as the laser light source 11.
[0107]
【The invention's effect】
As described in detail above, the fine particles, the production method and production apparatus, the injection and the production method thereof according to the present invention have the following effects. That is, a laser beam having a predetermined wavelength that acts on the solvent at a wavelength different from the absorption band of the organic compound when the organic compound in the solvent of the liquid to be treated is made into fine particles and the fine particles of the organic compound are produced. According to the method and apparatus for irradiating the liquid to be processed, the organic compound can be made fine particles by irradiating light of a predetermined wavelength acting on the solvent regardless of the light absorption characteristics of the organic compound contained in the liquid to be processed. Realized. Thereby, the organic compound can be made into fine particles while sufficiently preventing the occurrence of a photochemical reaction in the organic compound in the solvent.
[0108]
In addition, according to the fine particles of the present invention, it is possible to artificially solubilize the organic compound into fine particles even in a solvent in which only a part of the organic compound could be dissolved or a solvent in which the organic compound could not be dissolved at all. . Moreover, according to the injection of the present invention, it has immediate effect when injected into a living body. Furthermore, according to the method for producing an injection according to the present invention, even a drug that is insoluble in water or only partially soluble in water can be produced as an injection. Moreover, the injection which has an immediate effect with respect to a biological body can be manufactured.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a block diagram schematically showing the configuration of an embodiment of a fine particle production apparatus.
FIG. 2 is a flowchart showing an embodiment of a method for producing fine particles.
FIG. 3 is a table showing typical absorption peak wavelengths and absorbances of solvents.
FIG. 4 is a graph showing the wavelength dependence of the absorbance of ethyl alcohol.
FIG. 5 is a graph showing the wavelength dependence of absorbance of polyethylene glycol 400;
FIG. 6 is a graph showing the wavelength dependence of the absorbance of glycerol.
FIG. 7 is a graph showing the wavelength dependence of the absorbance of clobetasone butyrate suspension before and after the micronization treatment.
FIG. 8 is a graph showing the laser beam wavelength dependence of the purity of clobetasone butyrate after the micronization treatment.
FIG. 9 is a graph showing the light absorption characteristics of clobetasone butyrate in the infrared wavelength region.
FIG. 10 is a graph showing the laser beam wavelength dependence of the atomization efficiency.
FIG. 11 is a block diagram schematically showing a configuration of another embodiment of the fine particle manufacturing apparatus.
FIG. 12 is a flowchart showing another embodiment of a method for producing fine particles.
[Explanation of symbols]
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 ... Fine particle manufacturing apparatus, 2 ... Liquid to be processed, 3 ... Chamber for fine particle manufacture, 4 ... Water (solvent), 5 ... Insoluble drug (organic compound), 6 ... Drain pipe, 7 ... Separation filter, 8 ... Valve, DESCRIPTION OF SYMBOLS 9 ... Absorption band analysis chamber, 10 ... Absorption band measurement apparatus for irradiation wavelength determination, 11 ... Laser light source, 11a ... Irradiation light intensity regulator, 12 ... Transmitted light intensity measurement apparatus, 13 ... Control apparatus, 14 ... Absorption for monitoring Band measuring device.

Claims (11)

被処理液の溶媒中の有機化合物を微粒子化して、その有機化合物の微粒子を製造する製造方法であって、
前記有機化合物の吸光帯よりも長い波長で、前記溶媒の吸光帯にあって前記溶媒が吸収する所定波長のレーザ光を前記被処理液に照射することによって、前記有機化合物を微粒子化するとともに、
前記レーザ光の前記被処理液への照射光強度を、前記有機化合物において２光子吸収が生じる照射光強度未満とすることを特徴とする微粒子の製造方法。A method for producing fine particles of an organic compound by atomizing an organic compound in a solvent of a liquid to be treated,
By irradiating the liquid to be treated with a laser beam having a wavelength longer than the absorption band of the organic compound and having a predetermined wavelength that is absorbed by the solvent in the absorption band of the solvent ,
A method for producing fine particles, characterized in that the irradiation light intensity of the laser light to the liquid to be treated is less than the irradiation light intensity at which two-photon absorption occurs in the organic compound . 前記有機化合物がその一部のみ前記溶媒に溶解するものであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。  2. The production method according to claim 1, wherein only a part of the organic compound is dissolved in the solvent. 前記有機化合物が前記溶媒に不溶であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。  The method according to claim 1, wherein the organic compound is insoluble in the solvent. 前記レーザ光の波長は、９００ｎｍ以上の波長であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。  The manufacturing method according to claim 1, wherein a wavelength of the laser light is 900 nm or more. 前記被処理液を冷却しつつ前記レーザ光を前記被処理液に照射することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項記載の製造方法。The process of claim 1 any one claim 4, characterized in that irradiating the liquid to be treated the laser beam while cooling the liquid to be treated. 前記被処理液への前記レーザ光の照射中に、前記被処理液中の前記有機化合物の吸光度を測定して前記有機化合物の微粒子化状態をモニタすることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項記載の製造方法。Wherein during the irradiation of the laser light to the liquid to be treated, the following claims 1-5, characterized in that by measuring the absorbance of the organic compound in the liquid to be treated to monitor the particulate state of the organic compound The manufacturing method of any one of Claims. チャンバ内の前記被処理液を透過した前記レーザ光の透過光強度を測定しながら、前記チャンバに照射される前記レーザ光の照射光強度を変えることにより、前記有機化合物で２光子吸収が生じない照射光強度を求めることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項記載の製造方法。Two-photon absorption does not occur in the organic compound by changing the irradiation light intensity of the laser light irradiated to the chamber while measuring the transmitted light intensity of the laser light transmitted through the liquid to be processed in the chamber. Irradiation light intensity is calculated | required, The manufacturing method as described in any one of Claims 1-6 characterized by the above-mentioned. 前記被処理液への前記レーザ光の照射前または照射中に、前記被処理液中で製造される微粒子を前記被処理液中に安定して分散させる安定化剤を前記被処理液に添加することを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項記載の製造方法。Before or during irradiation of the laser beam to the liquid to be processed, a stabilizer that stably disperses the fine particles produced in the liquid to be processed is added to the liquid to be processed. The manufacturing method according to any one of claims 1 to 7 , wherein 前記有機化合物は、その融点が２５０℃以下であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項記載の製造方法。The organic compound, method of any one of claims 1-8, characterized in that the melting point of 250 ° C. or less. 前記有機化合物は、薬物であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項記載の製造方法。The organic compound, method of any one of claims 1-9, characterized in that a drug. 請求項１０記載の微粒子の製造方法により微粒子を含む液体を製造し、この液体に等張化剤を添加して、注射剤を製造することを特徴とする注射剤の製造方法。A method for producing an injection, comprising producing a liquid containing fine particles by the method for producing fine particles according to claim 10 and adding an isotonic agent to the liquid to produce an injection.

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