JP4587295B2 - Pde4インヒビターとしての3−ヒドロキシ−6−フェニルフェナントリジン - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規の3−ヒドロキシ−6−フェニルフェナントリジンに関する。
国際出願WO97/28131号(=USP6,191,138号)、WO97/35854号(=USP6,127,378号)、WO99/05113号(=USP6,121,279号)、WO99/05111号(=USP6,410,551号)、WO00/42018号、WO00/42020号、WO02/05616号及びWO02/06238号はPDE4インヒビターとしての6−フェニルフェナントリジンを記載している。
ところで以下に十分に詳細に記載された新規の3−ヒドロキシ−6−フェニルフェナントリジンが今までに知られている6−フェニルフェナントリジンとは、予測されない極めて複雑な構造変化により異なり、そして意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
R1はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R1及びR2が一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R3は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R31は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R6水素、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はC(O)OR61である]の化合物、及びそれらの塩、N−オキシド及び前記化合物のN−オキシドの塩に関する。
[式中、
R1はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はC1〜C7−アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及びこれらの化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はC1〜C2−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシエチル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はC1〜C7−アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及びこれらの化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はメトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R2はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素又はアセチルであり、
R5は水素であり、
R6はシアノ又はシクロプロピルメトキシであり、
R7は水素、メトキシ又はシクロプロピルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及び前記の化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はメトキシであり、
R2はメトキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素又はアセチルであり、
R5は水素であり、
R6はシアノ又はシクロプロピルメトキシであり、
R7は水素又はシクロプロピルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及び前記の化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシ−C1〜C2−アルキル、2−ヒドロキシエチル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル又はC3〜C5−シクロアルキルメチルであり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及びこれらの化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシ−C1〜C2−アルキル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシであり、
R7は水素、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及び前記の化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素又はC1〜C4−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6はC3〜C7−シクロアルキルメトキシであり、
R7はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及び前記の化合物のN−オキシドの塩である。
[式中、
R1はメトキシであり、
R2はメトキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素又はアセチルであり、
R5は水素であり、
R6はシクロプロピルメトキシであり、
R7はシクロプロピルメトキシである]の化合物及びそれらの塩、N−オキシド及び前記の化合物のN−オキシドの塩である。
(±)−酢酸(3RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−イルエステル、
(±)−酢酸(3SR,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−イルエステル、
(±)−(3RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−オール、
(±)−(3SR,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−オール、
(±)−酢酸(3SR,4aRS,10bRS)−6−(4−シアノフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−イルエステル、及び
(±)−4−((3SR,4aRS,10bRS)−3−ヒドロキシ−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−ベンゾニトリル、
並びにそれらの塩、N−オキシド及び前記の化合物のN−オキシドの塩。
R6がC1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はC1〜C7−アルキルであり、かつ
R7が水素、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである化合物である。
R1がC1〜C2−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R2がC1〜C2−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、かつ
R3、R31及びR5が水素である化合物であり、その際、本願において強調されるべき化合物は、例えば式Iで示され、式中、
R1がエトキシであり、かつ
R2がメトキシ又はジフルオロメトキシであるか、又はより特には
R1がメトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
R2がメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであるか、又はより特には
R1がジフルオロメトキシであり、かつ
R2がメトキシ又はエトキシであるか、又は
R1がメトキシであり、かつ
R2がエトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
R3、R31及びR5が水素である化合物である。
a)R6及び/又はR7がエステル基を表す化合物から、相応の酸を酸性又はアルカリ性の加水分解によって得ることができ、
b)R6がC1〜C4−アルキルカルボニルオキシ基である化合物から、相応のヒドロキシル基を酸性又はアルカリ性の加水分解によって得ることができ、
c)R6がニトロ基である化合物から、その一部について更に誘導体化されている相応のアミノ化合物をニトロ基の選択的還元によって得ることができ、
d)R4が水素である化合物から、相応のエステル化合物をエステル化反応によって得ることができ、
e)R4が水素である化合物から、相応のエーテル化合物をエーテル化反応によって得ることができ、
f)R4がアシル基である化合物から、相応のヒドロキシル化合物を脱エステル化反応によって得ることができ、
g)R4がアシル基であり、かつR6及び/又はR7がエステル基である化合物から、相応のR4が水素であり、かつR6及び/又はR7がカルボキシルである化合物をアルカリ性加水分解によって得ることができる。
最終生成物
1. (±)−酢酸(3RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−イルエステル
3.0gの五塩化リンを18.6mlのイソプロピルアセテート中に懸濁し、そして3.1gの(±)−酢酸(1RS,3RS,4RS)−4−{[1−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−メタノイル]−アミノ}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロヘキシルエステル(化合物A1)を少しずつ添加する。次いで、反応混合物を氷冷下に30mlのイソプロピルアセテート/トリエチルアミンの1/1の比の混合物に添加する。該混合物を20mlの水で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、相分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミンの6/3/1の比の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行う。適当な溶出フラクションの溶剤を除去した後に、2.3gの表題化合物がフォームとして得られる。
EF:C31H37NO6;MW:519.64
MS:520.3(MH+)
3.0gの五塩化リンを60mlのイソプロピルアセテート中に懸濁し、そして2.7gの(±)−酢酸(1SR,3RS,4RS)−3−{[1−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)メタノイル]−アミノ}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシルエステル(化合物A2)を少しずつ添加する。次いで、反応混合物を氷冷下に60mlのイソプロピルアセテート/トリエチルアミンの1/1の比の混合物に添加する。該混合物を水及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミンの6/3/1の比の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーによって精製する。適当な溶出フラクションの溶剤を除去した後に、1.75gの表題化合物が無色の油状物として得られる。
EF:C31H37NO6;MW:519.64
MS:520.3(MH+)
1.25gの(±)−酢酸(3RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−イルエステル(化合物1)を8.5mlのエタノール中に溶解させ、7mlの1Mの水酸化カリウム溶液で処理し、そして45℃で1時間撹拌する。該溶液を濃縮させ、残留物を酢酸エチル中に再溶解させ、そして水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミンの6/3/1の比の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行う。770mgの表題化合物(融点137〜138℃)が得られる。
1.65gの(±)−酢酸(3SR,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−イルエステル(化合物2)を60mlの無水エタノール中に溶解させ、エタノール中の15mlの1Mの水酸化カリウム溶液で処理し、そして室温で0.5時間撹拌する。該溶液を濃縮させ、残留物を酢酸エチル中に再溶解させ、水で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。1.1gの表題化合物(融点172.5〜174℃)が得られる。
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、表題化合物は、実施例2と同様の手順に従って得られる:
EF:C24H24N2O4;MW:404.47
MS:405.2(MH+)
(±)−(3SR,4aRS,10bRS)−6−(4−シアノフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−イルエステル(化合物5)から出発して、表題化合物は、実施例4と同様にして得られる。
EF:C22H22N2O3;MW:362.43
MS:363.3(MH+)
A1. (±)−酢酸(1RS,3RS,4RS)−3−{[1−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−メタノイル]−アミノ}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシルエステル
3.2gの(±)−3,4−ビス−シクロプロピルメトキシ−N−[(1RS,2RS,5RS)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヒドロキシシクロヘキシル]ベンザミド(化合物D1)を70mlの無水酢酸中に溶解させ、そして該溶液を100℃で5時間加熱する。該溶液を濃縮させ、そして残留物をエタノール中で再結晶させる。3.15gの表題化合物(融点148〜151℃)が得られる。
3.65gの(±)−3,4−ビス−シクロプロピルメトキシ−N−[(1RS,2RS,5SR)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヒドロキシシクロヘキシル]ベンザミド(化合物B2)を50mlの無水酢酸中に溶解させ、そして該溶液を100℃で3時間加熱する。該溶液を濃縮させ、残留物をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミンの6/3/1の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。1.8gの表題化合物(融点90〜95℃)が得られる。
当業者に公知のように又は本願に記載される実施例と同様に製造できる適当な出発化合物から出発して、表題化合物が実施例A2と同様に得ることができる。
EF:C24H26N2O5;MW:422.49
MS:423.0(MH+)
7.2gの(±)−3,4−ビス−シクロプロピルメトキシ−N−[(1RS,2RS)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−オキソ−シクロヘキシル]ベンザミド(化合物C1)を550mlの1,2−ジメトキシエタン及び34mlのメタノール中に溶解させ、そして600mgの水素化ホウ素ナトリウムで室温において少しずつ処理する。反応混合物を濃縮させ、残留物を酢酸エチル中に再溶解させ、そして水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮させ、そして残留物をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミンの6/3/1の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。6.35gの表題化合物が得られる。
80mlのジクロロメタン中の8.0gの(±)−3,4−ビス−シクロプロピルメトキシ−N−[(1RS,2RS,5RS)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヒドロキシシクロヘキシル]ベンザミド(化合物D1)の溶液を160mlのジクロロメタン及び16mlのピリジン中の10gの酸化クロム(III)の懸濁液に滴加する。室温で2時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を6Nの水酸化ナトリウム溶液で、2Nの塩酸で、そして最後に水で抽出する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。7.3gの表題化合物(融点150〜151.5℃)が得られる。
16.5gの(±)−3,4−ビス−シクロプロピルメトキシ−N−[(3RS,4RS)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−オキサビシクロ[4.1.0]へプチ−3−イル]ベンザミド(化合物E1)を500mlのt−ブタノール中に溶解させ、5.0gの水素化ホウ素ナトリウムを添加し、そして反応混合物を沸騰するまで加熱する。70mlのメタノールを緩慢に添加した後に、反応混合物を冷却し、そして200mlの水及び150mlの酢酸エチルで処理する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮させ、そして残留物をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチルの1/2の比の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。11.3gの表題化合物が得られる。
37.7gの(±)−シス−3,4−ビス−シクロプロピルメトキシ−N−[6−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキセ−3−エニル]ベンザミド(化合物F1)を470mlのジクロロメタン中に溶解させ、そして27.4gのm−クロロペル安息香酸で処理する。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミンの4/4/1の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。26.5gの表題化合物が得られる。
20gの(±)−シス−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−シクロヘキセ−3−エニルアミン(化合物G1)を125mlのジクロロメタン中に溶解させ、そして125mlのジクロロメタン中の24.1gの3,4−ビス−シクロプロピルメトキシベンゾイルクロリドの溶液で室温において処理する。1時間後に反応混合物を2Nの塩酸及び水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。38.3gの表題化合物(融点152〜153.5℃)が得られる。
40gの(±)−シス−1,2−ジメトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキセ−4−エニル)ベンゼン(化合物H1)を400mlのエタノール中に溶解させ、そして40gの亜鉛粉末を添加する。沸点温度にまで加熱した後に、65mlの氷酢酸を滴加する。次いで反応混合物を濾過し、そして濃縮させる。残留物を希塩酸中に再溶解させ、そしてトルエンで抽出する。水層を6Nの水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性化し、そしてトルエンで数回抽出する。アルカリ性抽出の合した有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチル/トリエチルアミンの6/3/1の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。11.5gの表題化合物が得られる。
10.0gの(±)−トランス−1,2−ジメトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキセ−4−エニル)ベンゼン(化合物I1)及び20.0gの水酸化カリウムを150mlのエタノール及び35mlのジメチルホルムアミド中に溶解させる。60mlのエタノール中の17.5mlの濃硫酸の溶液を次いで、初期温度が4℃を超過しないように滴加する。1時間撹拌した後に、該混合物を1lの氷水に添加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、粗生成物をエタノール中で再結晶させる。8.6gの表題化合物(融点82.5〜84℃)が得られる。
50.0gの3,4−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン(化合物J1)及び1.0g(9.1ミリモル)のヒドロキノンを200mlの無水トルエン中に懸濁させ、そして−70℃で55.0g(1.02モル)の液状1,3−ブタジエンで処理する。該混合物を160℃で6日間オートクレーブ中で撹拌し、次いで冷却する。幾らかの溶剤を回転蒸発器上で除去し、そして得られた沈殿物を吸引濾過し、そしてエタノール中で再結晶させる。融点:113.5〜115.5℃
J1. 3,4−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン
207.0gの3,4−ジメトキシベンズアルデヒド、100.0gの酢酸アンモニウム及び125mlのニトロメタンを1.0lの氷酢酸中で3〜4時間にわたり沸騰するまで加熱する。氷浴中で冷却した後に、沈殿物を吸引濾過し、氷酢酸及び石油エーテルですすぎ、そして乾燥させる。融点:140〜141℃
収量:179.0g
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)インヒビター(特にタイプ4)として、これらは一方で気管支治療薬(拡張拡張を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため)として、そしてその血管拡張作用のため***不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道(喘息予防)、皮膚、腸管、眼、CNS及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、PAF(血小板活性因子)、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収(高い生物学的利用能)、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。
セカンドメッセンジャーのサイクリックAMP(cAMP)は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。PDE4補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され(H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996)、かつその阻害は細胞内cAMP濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす(JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000)。
方法a:
PDE4活性をThompson他(Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979)に記載のようにして幾つかの変更を加えて(Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980)測定した。200μlの最終アッセイ容量(96ウェルのマイクロタイタープレート)で、アッセイ混合物は20mMのTris(pH7.4)、5mMのMgCl2、0.5μMのcAMP、[3H]cAMP(約30000cpm/アッセイ)、試験化合物及びSchudt他(Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991)によって記載されるように主にPDE4活性を有するヒト好中球由来のサイトゾルのアリコートを含有し、汚染された血小板に由来するPDE3活性を抑制するためにPDE3特異的インヒビターのモタピゾン(1μM)を含んでいた。化合物の連続希釈をDMSO中に作成し、そして更にアッセイ物において1:100(v/v)の希釈を行って、それ自体によりPDE4活性に僅かにのみ影響するDMSO濃度1%(v/v)で所望の最終濃度のインヒビターを得た。
PDE4B2(GB番号M97515)はM.Conti教授(スタンフォード大学、米国)の寄贈である。元のプラスミド(pCMV5)からプライマーRb9(5′−GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG−3′)及びRb10(5′−AGAGGGGGATTATGTATCCAC−3′)を用いるPCRを介して増幅させ、そしてpCR−Bacベクター(インビトロジェン、フローニンゲン、NL)中にクローニングした。
PDE4活性の阻害
Claims (16)
- 式I
R1はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R1及びR2が一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6は水素、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はC(O)OR61である]の化合物、もしくはそれらの塩、N−オキシド又は前記化合物のN−オキシドの塩。 - 式中、
R1はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルキル、C1〜C2−アルコキシ−C1〜C2−アルキル、2−ヒドロキシエチル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル又はC3〜C5−シクロアルキルメチルであり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである、請求項1記載の化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又はこれらの化合物のN−オキシドの塩。 - 式中、
R1はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はC1〜C7−アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである請求項1記載の化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又はこれらの化合物のN−オキシドの塩。 - 式中、
R1はC1〜C2−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R2はC1〜C2−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C2−アルコキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシエチル又はC1〜C7−アルキルカルボニルであり、
R5は水素であり、
R6はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はC(O)OR61であり、その際、
R61は水素又はC1〜C7−アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたC1〜C4−アルコキシ又はC3〜C7−シクロアルキルメトキシである、請求項1又は3記載の化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又はこれらの化合物のN−オキシドの塩。 - 式中、
R1はメトキシ又はジフルオロメトキシであり、
R2はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素又はアセチルであり、
R5は水素であり、
R6はシアノ又はシクロプロピルメトキシであり、
R7は水素又はシクロプロピルメトキシである請求項1、3又は4記載の化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又は前記の化合物のN−オキシドの塩。 - 式中、
R1はメトキシであり、
R2はメトキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素又はアセチルであり、
R5は水素であり、
R6はシアノ又はシクロプロピルメトキシであり、
R7は水素又はシクロプロピルメトキシである請求項1、3、4又は5記載の化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又は前記の化合物のN−オキシドの塩。 - 式中、
R1はメトキシであり、
R2はメトキシであり、
R3は水素であり、
R31は水素であり、
R4は水素又はアセチルであり、
R5は水素であり、
R6はシクロプロピルメトキシであり、
R7はシクロプロピルメトキシである請求項1から6までのいずれか1項記載の化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又は前記の化合物のN−オキシドの塩。 - 以下の
(±)−酢酸(3RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−イルエステル、
(±)−酢酸(3SR,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−イルエステル、
(±)−(3RS,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−オール、
(±)−(3SR,4aRS,10bRS)−6−(3,4−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル)−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−オール、
(±)−酢酸(3SR,4aRS,10bRS)−6−(4−シアノフェニル)−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−3−イルエステル及び
(±)−4−((3SR,4aRS,10bRS)−3−ヒドロキシ−8,9−ジメトキシ−(1,2,3,4,4a,10b)−ヘキサヒドロフェナントリジン−6−イル)−ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又は前記の化合物のN−オキシドの塩。 - 4a位及び10b位の水素原子が互いにシス位にある、請求項1から7までのいずれか1項記載の式Iの化合物もしくはそれらの塩、N−オキシド又は前記の化合物のN−オキシドの塩。
- 請求項1記載の1種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び/又はビヒクルを含有する、呼吸器疾患及び/又は皮膚病の治療用の医薬品組成物。
- 請求項1記載の1種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び/又はビヒクルを含有する、PDEに媒介される疾患の治療用の医薬品組成物。
- 請求項1記載の1種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び/又はビヒクルを含有する、喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、リウマチ様関節炎、皮膚病、潰瘍性大腸炎又はクーロン病の治療用の医薬品組成物。
- 請求項1記載の1種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び/又はビヒクルを含有する、喘息及び/又はCOPDの治療用の医薬品組成物。
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