JP4547271B2 - トランスフォーミング増殖因子(tgf)阻害剤としての新規イミダゾール化合物 - Google Patents
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Description
本発明はその誘導体を含む新規イミダゾール化合物に、それらの調製のための中間体に、それらを含む医薬組成物に及びそれらの医薬的使用に関する。本発明に係る化合物はトランスフォーミング増殖因子(“TGF”)−β伝達経路の強い阻害剤である。それらは、例えば、癌及び線維症疾患を含む、TGF−β関連疾患状態の治療において有用である。
本発明は少なくとも1の置換される又は置換されない2−ピリヂル基及び少なくとも1の本明細書中に示されるR1基で置換される核のイミダゾール環を含む新規化合物、及びその全ての医薬として許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、及び溶媒和物を提供する。本発明に係る化合物において、上記置換される又は置換されない2−ピリヂル基及びR1基は上記核のイミダゾール環の周りで1,2−、1,3−又は1,4−関係で;好ましくは、1,2−又はオルト関係でありうる。
ここで、R4が水素であるとき、(a)R1はナフチル又はフェニルでない、及び(b)R1が5〜7員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はN、O及びSから独立に選ばれる3までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記R1基の融合した環状環は置換される;及び
ここで、R4が水素又は置換されるフェニルでないとき、(a)R1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び(b)R1は5〜7員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニル又はピリヂルであり、ここで、前記環状環はN、O及びSから独立に選ばれる3までのヘテロ原子を場合により含み、及びオキソ(=O)により場合により置換される場合、前記R1基の融合した環状環は少なくとも1の置換されるヘテロ原子を含む}
及びその全ての医薬として許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、及び溶媒和物を提供する。
R1はN、O及びSから成る群から選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を場合により含む、飽和の、不飽和の又は芳香族のC3−C20単、二又はポリ環状環であり、ここで、R1は:カルボニル、ハロ、ハロ(C1−C6)アルキル、ペルハロ(C1−C6)アルキル、ペルハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルコキシ、(C5−C10)アリール又は(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)アリールオキシ又は(C5−C10)ヘテロアリールオキシ、(C5−C10)アル(C1−C6)アルキル又は(C5−C10)ヘテロアル(C1−C6)アルキル、(C5−C10)アル(C1−C6)アルコキシ又は(C5−C10)ヘテロアル(C1−C6)アルコキシ、HO−(C=O)−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヂ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、(C5−C10)ヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−及びヂ(C1−C6)アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ヂ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C5−C10)アリールカルボニル、(C5−C10)アリールオキシカルボニル、(C1−C6)アルキルスルフォニル、及び(C5−C10)アリールスルフォニルから成る群から独立に選ばれる少なくとも1の基で場合によりさらに独立に置換されうる;
好ましくは、R1は、非限定的に、ハロ(C1−C6)アルキル、ペルハロ(C1−C6)アルキル、ペルハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C5−C10)アル(C1−C6)アルコキシ又は(C5−C10)ヘテロアル(C1−C6)アルコキシ、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヂ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、及び(C5−C10)ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルから成る群から独立に選ばれる0〜2の基で場合によりさらに独立に置換されうる;
sは1〜5;好ましくは、1〜2;より好ましくは、1の整数である;
ここで、R4が置換されるフェニル基であるとき、(a)R1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び(b)R1が5〜7員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニルであり、ここで、前記環状環はN、O及びSから独立に選ばれる3までのヘテロ原子を場合により含む場合、前記R1基の融合した環状環は置換される;及び
ここで、R4が水素又は置換されるフェニルでないとき、(a)R1はナフチル、アントラセニル又はフェニルでない、及び(b)R1が5〜7員の芳香族の又は非芳香族の環状環と融合されるフェニル又はピリヂルであり、ここで、前記環状環はN、O及びSから独立に選ばれる3までのヘテロ原子を場合により含み、及びオキソにより場合により置換される場合、前記R1基の融合した環状環は少なくとも1の置換されるヘテロ原子を含む。
本発明はさらに本発明に係る化合物の調製方法を提供する。
本発明は動物又はヒトにおけるTGF−関連疾患状態の予防又は治療用医薬の調製における化合物の使用をさらに提供した。
本明細書中で使用されるとき、冠詞“a”又は“an”は、それが言及する客体の単数及び複数形の両方をいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルキル」及び本明細書中で引用される他の基(例えば、アルコキシ)のアルキル基は直鎖の又は有枝鎖の飽和炭化水素(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル、第三−ブチル)をいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ハロ−置換アルキル」又は「ハロアルキル」は、非限定的に、クロロメチル、ヂクロロメチル、フルオロメチル、ヂフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び2,2,2−トリクロロエチルを含む、上記に示される1以上のハロゲンで置換される、上記に示されるアルキルラヂカルをいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルケニル」は少なくとも2の炭素原子及び少なくとも1の二重結合を含む直鎖の又は有枝鎖の炭化水素鎖ラヂカルをいう。例は、非限定的に、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、イソ−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、及び2−ブテニルを含む。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルキニル」は、非限定的に、エチニル、プロピニル、及びブチニルを含む、少なくとも1の三重結合を有する直鎖の又は有枝鎖の炭化水素鎖ラヂカルをいう。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「ヘテロアリール」はO、S及びNから選ばれる少なくとも1のヘテロ原子を含む芳香基をいう。例えば、ヘテロアリール基は、非限定的に、ピリヂル、ピラジニル、ピリミヂニル、ピリダジニル、チエニル、フリール、イミダゾリル、ピローリル、オキサゾリル(例えば、1,3−オキサゾリル、1,2−オキサゾリル)、チアゾリル(例えば、1,2−チアゾリル、1,3−チアゾリル)、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、オキサヂアゾリル(例えば、1,2,3−オキサヂアゾリル)、チアヂアゾリル(例えば、1,3,4−チアヂアゾリル)、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリール、及びインドリルを含む。
本明細書中で使用されるとき、上記用語「Ph」はフェニルをいう。
をいう。
以下の反応スキームは本発明に係る化合物の調製を例示する。本発明に係る化合物は米国出願第10/094,717号、第10/094,760号、及び第10/115,952号及びWO 02/40476号中に示されるものと類似の方法により調製されうる。別段の定めなき限り、反応スキーム及びそれに続く議論中のR1、R3、R4、R6、及びsは上記に定義される。
あるいは、式IVの化合物はDavies, I. W.; Marcoux, J.−F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D.−W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org. Chem., Vol.65,pp.8415−8420(2000)の方法にしたがって調製される。
あるいは、式XIの化合物はDavies, I. W.; Marcoux, J.−F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D.−W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org. Chem., Vol.65,pp.8415−8420(2000)の方法にしたがって調製されうる。
天然において塩基性である本発明に係る化合物はさまざまな無機及び有機酸と広くさまざまな異なる塩を形成することができる。上記塩は動物及びヒトへの投与のために医薬として許容されるものでなければならないが、医薬として許容されない塩として反応混合物から本発明に係る化合物をはじめに単離し、及びその後アルカリ試薬での処理により後者を遊離塩基性化合物に単純に変換し、及び続いて上記遊離塩基を医薬として許容される酸添加塩に変換することは実際にしばしば所望される。本発明に係る塩基性化合物の酸添加塩は水性溶媒媒体中で又は例えば、メタノール又はエタノールの如き好適な有機溶媒中で実質的に当量の選択された鉱物又は有機酸で上記塩基性化合物を処理することにより容易に調製される。上記溶媒の慎重な蒸発に際して、上記所望の固体塩が得られる。
上記に示される本発明に係る化合物は動物又はヒトにおけるTGF関連疾患状態の予防的又は治療的処置のための医薬の製造において使用されうる。
本発明に係る化合物はまた当業者に周知の方法にしたがって、維持されたデリバリーのためにも調合されうる。上記調剤の例は、それらを全体として本明細書中に援用する、米国特許第3,538,214号、第4,060,598号、第4,173,626号、第3,119,742号、及び第3,492,397号中に見られうる。
鼻内投与又は吸入による投与のために、本発明に係る化合物は患者により圧搾される又は汲み出されるポンプスプレイ容器からの溶液又は懸濁物の形態で又は好適な駆出剤、例えば、ヂクロロヂフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ヂクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体の使用を伴って、加圧容器又は噴霧器からのエーロゾルスプレイ提示として便利にデリバリーされうる。加圧エーロゾルの場合には、上記投与単位は計測された量をデリバリーするための弁を提供することにより決定されうる。上記加圧容器又は噴霧器は本発明に係る化合物の溶液又は懸濁物を含みうる。吸入器又は注入器における使用のためのカプセル及びカートリッヂ(例えば、ゼラチンから作られる)は本発明に係る化合物及びラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎の粉末混合物を含んで調合されうる。
本発明はまた少なくとも1の本発明に係る化合物のプロドラッグを含む医薬組成物及び少なくとも1の本発明に係る化合物のプロドラッグを投与することを含む治療又は予防方法をも含む。本明細書中で使用されるとき、上記用語「プロドラッグ」は、上記活性薬物を放出するために生物内で自発的な又は酵素的な生体内変化を必要とする、元の薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体をいう。プロドラッグは代謝条件下で切断可能な基を有する本発明に係る化合物の変形又は誘導体である。プロドラッグは、それらが生理学的条件下で加溶媒分解を経験する又は酵素的分解を経験するとき、in vivoで医薬として活性である本発明に係る化合物になる。本発明に係るプロドラッグ化合物は生物内で上記活性薬物を放出するために必要とされる生体内変化段階の数に因り、シングル、ダブル、トリプル等と呼ばれうる、及び前駆型形態に存在する官能基の数を示す。プロドラッグ形はしばしば哺乳類生物内で溶解性、組織親和性又は遅延放出の利点を提供する(Bundgard, Design of Prodrugs, pp.7−9, 21−24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp.352−401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992を参照のこと)。本分野において通常知られるプロドラッグは、例えば、元の酸の好適なアルコールとの反応により調製されるエステル又は元の酸化合物のアミンとの反応により調製されるアミドの如き、当業者に周知の酸誘導体又は反応されてアシル化塩基誘導体を形成する塩基性基を含む。さらに、本発明に係るプロドラッグ誘導体はバイオアベイラビリティを高めるために本明細書中で教示される他の特徴と混合されうる。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有する本発明に係る化合物はプロドラッグに変換されうる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は2以上(例えば、2、3又は4)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明に係る化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にペプチド結合をとおして共有結合される化合物を含む。上記アミノ酸残基は通常3文字シンボルにより示される20の天然のアミノ酸を含み、及びまた4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチヂン、ノルヴァリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノブチル酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルフォンをも含む。プロドラッグはまたカーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖をとおして本発明に係る化合物の上記置換基に共有結合される化合物をも含む。
本明細書中に示されるさまざまなTGF−関連疾患状態のための本発明に係る化合物の活性は1以上の以下の分析にしたがって決定されうる。本発明にしたがって、本発明に係る化合物は約10μM未満のin vitroIC50値を示す。例えば、実施例12の化合物は約44.5nMのTβRI IC50値を示す。
TβRIIキナーゼによるミエリン塩基性タンパク質(MBP)のリン酸化を以下のように計測した:最終濃度3マイクロモーラーのMBPを産出するよう50mM MOPS、5mM MgCl2を含むキナーゼ反応緩衝液(KRB)、pH7.2中に希釈したMBP(Upstate Biotechnology#13−104)80マイクロリットルをMillipore 96−ウェルマルチスクリーン−DP 0.65ミクロンろ過プレート(#MADPNOB50)のそれぞれのウェルに添加した:KRB中に希釈した20マイクロリットルの阻害剤を適切なウェルに添加し、所望の最終濃度(10〜0.03マイクロモーラー)を産出した。KRB中に希釈したATP(Sigma#A−5394)及び33P−ATP(Perkin Elmer #NEG/602H)の混合物10マイクロリットルを添加し、1ウェル当たり最終濃度0.25マイクロモーラーのATP及び0.02マイクロキュリーの33P−ATPを産出した。KRB中に希釈した10マイクロリットルのGST−TβRII融合タンパク質(TβRIIの細胞質ドメイン−438でAからVへの変化を伴うアミノ酸193〜567のN−末端にグルタチオンS−トランスフェラーゼ)をそれぞれのウェルに添加し、最終濃度27ナノモーラーのGST−TβRIIを産出した。プレートを混合し、及び室温で90分間インキュベートした。上記反応インキュベーション後、100マイクロリットルの冷20%トリクロロ酢酸(Aldrich #25、139−9)をウェル毎に添加し、及びプレートを混合し、及び4℃で60分間インキュベートした。液体をその後Millipore吸引集合体を用いて上記ウェルから除去した。プレートを1ウェル当たり200マイクロリットルの冷10%トリクロロ酢酸で1回洗浄し、続いて1ウェル当たり100マイクロリットルの冷10%トリクロロ酢酸で2回洗浄した。プレートを室温で一晩乾燥させた。20マイクロリットルのWallac OptiPhase SuperMixシンチレーションカクテルをそれぞれのウェルに添加した。プレートを密閉し、及びWallac1450Microbeta液体シンチレーションカウンターを用いてカウントした。阻害剤の有効性をMBP基質のTβRII−仲介リン酸化を減少させるそれらの能力により決定した。
キナーゼ分析を50mM HEPES、5mM MgCl2、1mM CaCl2、1mMヂチオスレイトール、及び3_M ATP中の65nM GST−ALK5及び84nM GST−Smad3で行った。反応を30℃で3時間、0.5_Ciの[33P]ATPと共にインキュベートした。リン酸化タンパク質をP−81紙(Whatman、Maidstone、England)上でとらえ、0.5%リン酸で洗浄し、及び液体シンチレーションでカウントした。あるいは、Smad3又はSmad1タンパク質をまたFlashPlate Sterile Basic Microplates(PerkinElmer Life Sciences、Boston、MA)上にコーティングした。キナーゼ分析をその後、基質としてSmad3を伴ってALK5のキナーゼドメインを又は基質としてSmad1を伴ってALK6(BMP受容体)のキナーゼドメインを用いて、同じ分析条件でFlash−Plates中で行った。プレートをリン酸緩衝液で3回洗浄し、及びTopCount(Packard Bio−science、Meriden、CT)によりカウントした。(Laping, N. J. et al. Molecular Pharmacology 62:58−64(2002))。
以下の実施例は本発明に係る化合物の調製を例示する。融点は補正されていない。NMRデータは100万当たりの部分(d)で報告され、及びサンプル溶媒(別段の定めなき限り、重水素クロロフォルム)からの重水素ロックシグナルに引用される。マススペクトルデータはGilson勾配ハイパフォーマンス液体クロマトグラフで装備したMicromass ZMD APCI Mass Spectrometerを用いて得られた。以下の溶媒及び勾配を分析のために使用した。溶媒A;98%水/2%アセトニトリル/0.01%蟻酸及び溶媒B;0.005%蟻酸を含むアセトニトリル。典型的に、勾配を95%溶媒Aで出発して及び100%溶媒Bで終了して、約4分間にわたり行った。主な溶離成分のマススペクトルをその後165AMU〜1100AMUの分子量範囲をスキャンするポジティブ及びネガティブイオンモードで得た。特定の回転をナトリウムD線(589nm)を用いて室温で計測した。市販の試薬をさらなる精製なしに利用した。THFはテトラヒドロフランをいう。DMFはN,N−ヂメチルフォルムアミドをいう。クロマトグラフィーは32〜63mmシリカゲルを用いて行われる及び窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実効されるカラムクロマトグラフィーをいう。室温及び環境温度は20〜25℃をいう。全ての非水性反応を便利のために及び収率を最大限にするために窒素圧下で行った。減圧下での濃縮はロータリーエヴァポレーターが使用されたことを意味する。
1−メチル−6−[5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1H−ベンゾトリアゾールの調製
段階A:3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの調製
3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸(1.67g、5.6mmol)を25mlのN,N−ヂメチルフォルムアミド中に懸濁した。1,1’−カルボニルヂイミダゾール(1.0g、6.2mmol)を添加し、及び上記反応を室温で90分間攪拌した。その後、塩酸N,O−ヂメチルヒドロキシルアミン(593mg、6.2mmol)を添加し、及び上記反応を室温で一晩攪拌した。上記溶媒をロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物を飽和水性塩化アンモニウム溶液中に溶解し、及びクロロフォルムで3回抽出した。上記混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで濃縮させた。粗い物質をクロロフォルム/メタノール勾配系(それぞれ、100:0〜97:3)を溶離液として用いてBiotage Flash 40Sシリカゲルカラム上で精製し、3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(1.01g、82%)を得た。
10ml無水テトラヒドロフラン中の2,6−ヂメチルピリヂン(292μl、2.5mmol)の溶液を−30℃まで冷却した。ヘキサン中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液(1.0ml、2.5mmol)を一滴ずつゆっくりと添加した。一旦上記添加が完了したら、上記反応を−30℃で1時間攪拌した。別のフラスコ中で、3ml無水テトラヒドロフラン中の3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(500mg、2.27mmol)の溶液を−30℃まで冷却した。上記冷陰イオン溶液を上記冷アミド溶液に一滴ずつゆっくりと添加した。一旦上記添加が完了したら、上記反応を数時間にわたり室温までゆっくりと温め、及び一晩攪拌した。上記反応を水で停止させ、及び上記溶媒をロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物を飽和水性塩化アンモニウム中に溶解し、及びクロロフォルムで3回抽出した。上記混合した有機物を水で1回、及びその後塩水で1回洗浄した。上記混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで濃縮させた。粗い物質をヘキサン/酢酸エチル勾配系(それぞれ、80:20〜40:60)を溶離液として用いてBiotage Flash 40Sシリカゲルカラム上で精製し、1−(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−エタノン(320mg、53%)を得た。
16mlヂメチルスルフォキシド中の1−(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−エタノン(280mg、1.05mmol)の溶液を60℃まで熱した。水中の48%臭化水素酸溶液(7.4ml、65.1mmol)を数分間にわたりゆっくりと添加した。一旦上記添加が完了したら、上記反応を60℃で3時間攪拌した。上記反応を室温まで冷却し、及び75mlの水中に注いだ。上記pHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加で8に調節した。上記水層をその後酢酸エチルで3回抽出した。上記混合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、1−(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−エタン−1,2−ヂオン(146mg、50%)を得た。
糸をとおしたガラス圧力管中で、1−(3−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−エタン−1,2−ヂオン(35mg、0.125mmol)、水中の37%フォルムアルデヒド溶液(14μl、0.188mmol)、酢酸アンモニウム(97mg、1.25mmol)、2mlメチルt−ブチルエーテル及び2mlメタノールを混合した。上記管を密閉し、及び上記反応を65℃で2日間熱した。上記反応を乾燥するまで濃縮させた。粗い物質をクロロフォルム/メタノール勾配系(それぞれ、99:1〜90:10)を溶離液として用いてBiotage Flash 12Sシリカゲルカラム上で精製し、1−メチル−6−[5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1H−ベンゾトリアゾール(8mg、22%)を得た。HPLCtR=3.30分間、LC−MS=291(M+1)。
6−[5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=2.92分間、LC−MS=277(M+1)。
2−メチル−5−[5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−2H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=4.00分間、LC−MS=291(M+1)。
2−メチル−5−[2−メチル−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−2H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=3.84分間、LC−MS=305(M+1)。
6−[2−第三−ブチル−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=3.27分間、LC−MS=319(M+1)。
1−メチル−6−[5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−4−イル]−1H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=4.45分間、LC−MS=359(M+1)。
2−[2−メチル−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−[1,5]ナフチリヂン
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=3.12分間、LC−MS=302(M+1)。
2−[2−メチル−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−[1,5]ナフチリヂン
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=3.12分間、LC−MS=302(M+1)。
6−[2−メチル−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=2.89分間、LC−MS=291(M+1)。
1−メチル−6−[2−メチル−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=3.25分間、LC−MS=305(M+1)。
1−メチル−6−(2−メチル−5−ピリヂン−2−イル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=2.93分間、LC−MS=291(M+1)。
1−メチル−6−[5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=2.92分間、LC−MS=277(M+1)。
2−[5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−[1,5]ナフチリヂン
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=3.16分間、LC−MS=288(M+1)。
6−[2−メチル−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリヂン
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=3.9分間、LC−MS=359(M+1)。
6−[2−メチル−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−3−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリヂン
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=3.83分間、LC−MS=345(M+1)。
4−[4−(2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=4.36分間、LC−MS=383(M+1)。
4−[4−(2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ベンゾニトリル
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=5.29分間、LC−MS=392(M+1)。
5−[2−(2−ベンゾ[1,3]ヂオキソール−5−イル−1−メチル−エチル)−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=5.2分間、LC−MS=453(M+1)。
2−メチル−5−[5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−2−(2−メチルスルファニル−エチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−2H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=4.12分間、LC−MS=365(M+1)。
2−メチル−5−[5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−2−チアゾール−2−イル−1H−イミダゾール−4−イル]−2H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=4.75分間、LC−MS=374(M+1)。
6−[2−シクロプロピル−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=3.62分間、LC−MS=331(M+1)。
5−[2−シクロプロピル−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=3.82分間、LC−MS=331(M+1)。
6−[2−シクロプロピル−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−キノキサリン
上記表題の化合物を実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。HPLCtR=3.73分間、LC−MS=328(M+1)。
[4−(2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−メタノールの調製
5−[2−ヂメトキシメチル−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−2−メチル−2H−ベンゾトリアゾールを実施例1中に示されるものと類似の手順にしたがって調製した。LC−MS=365(M+1)。
5−[2−ヂメトキシメチル−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル]−2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール(700mg、1.92mmol)を40ml無水テトラヒドロフラン中に溶解した。水中の6M塩酸溶液(3.2ml、19.2mmol)を添加した。上記反応を3時間還流し、及びその後室温まで冷却した。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を約pH8まで添加した。上記有機溶媒をロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物を水中に溶解し、及びその後クロロフォルムで3回抽出した。上記混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び濃縮させ、4−(2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−カルブアルデヒド(600mg、98%収率)を茶色固体として得た。
4−(2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−カルブアルデヒド(20mg、0.063mmol)を2ml無水メタノール中に溶解した。ナトリウムボロ水素化物(3mg、0.069mmol)を添加し、及び上記反応を室温で1時間攪拌した。上記反応を水で停止させ、及び溶媒をロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物をクロロフォルム/メタノール勾配系(それぞれ、97:3〜95:5)を溶離液として用いてBiotage Flash 12Sシリカゲルカラム上で精製し、[4−(2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−メタノール(13mg、64%収率)を白色固体として得た。HPLCtR=3.18分間、LC−MS=321(M+1)。
ヂメチル−[4−(2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イルメチル]−アミンの調製
テトラヒドロフラン中のヂメチルアミンの2M溶液(189μl、0.378mmol)を2ml無水メタノール中に溶解した。氷酢酸を約pH4まで添加した。4−(2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−カルブアルデヒド(20mg、0.063mmol)を添加し、及び上記反応を室温で3時間攪拌した。ナトリウムシアノボロ水素化物(6mg、0.095mmol)を添加し、及び上記反応を室温で一晩攪拌した。水中の水酸化ナトリウムの1M溶液を上記反応pHが8になるまで添加し、及び上記有機溶媒をその後ロータリーエヴァポレーションにより除去した。上記残留物を水中に溶解し、及びクロロフォルムで3回抽出した。上記混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び乾燥するまで濃縮させた。上記残留物をクロロフォルム/メタノール勾配系(それぞれ、95:5〜80:20)を溶離液として用いてBiotage Flash 12Sシリカゲルカラム上で精製し、ヂメチル−[4−(2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イルメチル]−アミン(6mg、28%収率)を得た。HPLCtR=3.29分間、LC−MS=348(M+1)。
4−(2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸アミドの調製
2ml乾燥ベンゼン中の塩化アンモニウム(12mg、0.21mmol)の懸濁物を0℃まで冷却した。トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液(105μl、0.21mmol)をゆっくりと添加し、及び上記反応を室温まで温め、及び2時間攪拌した。この懸濁物を1ml乾燥ベンゼン中の4−(2−エチル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル(25mg、0.07mmol)(実施例1に類似の手順にしたがって調製された)の別の懸濁物に添加し、及び上記反応を50℃で一晩熱した。上記反応を過剰の塩酸の1M水溶液の添加により停止させた。上記反応をクロロフォルムで3回抽出した。有機抽出物のマススペクトロメトリー分析は所望の生成物の存在を示さない。上記残りの水層を乾燥するまで濃縮させた。上記水性抽出残留物をクロロフォルム/メタノール勾配系(それぞれ、99:1〜80:20)を溶離液として用いてBiotage Flash 12Sシリカゲルカラム上で精製し、4−(2−メチル−2H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−5−(6−メチル−ピリヂン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸アミド(4mg、16%収率)を得た。HPLCtR=3.70分間、LC−MS=344(M+1)。
本発明は開示された態様について上記に示されているが、当業者は詳述される特定の実験が本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。さまざまな改変が本発明の本質から離れることなしになされうることが理解されるべきである。したがって、本発明は請求項によってのみ限定される。
Claims (5)
- 以下の式(Ia):
R1は
それぞれのR3は:水素、ハロ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ペルハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、ペルハロ(C1−C6)アルコキシ、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−NH−SO2−、O2N−、NC−、アミノ、(C1−C6)アルキルHN−、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2−アミノ、(C1−C6)アルキル−SO2−NH−、アミノ(C=O)−、アミノO2S−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C3−C10)シクロアルキル−(C=O)−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、H2N(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、(C3−C10)シクロアルキル−NH−(C=O)−及び(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−から成る群から独立に選ばれる;
sは1〜5の整数である;
R4は水素であり;
R6は水素または(C1−C6)アルキルである}で表される化合物、又はその医薬として許容される塩、互変異性体、水和物又は溶媒和物。 - sは1〜2である;R3は水素又は(C1−C6)アルキルである;R4は水素である;及びR6は水素である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療的に有効な量の請求項1または2に記載の化合物を含む、TGF−関連疾患状態の予防又は治療用の医薬組成物。
- 前記TGF−関連疾患状態は癌、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肝臓線維症、肺線維症、内膜過形成及び再狭窄、強皮症、及び皮膚瘢痕から成る群から選ばれる、請求項4に記載の医薬組成物。
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