CN102351784A - 一种盐酸贝尼地平晶型及其应用 - Google Patents
一种盐酸贝尼地平晶型及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102351784A CN102351784A CN2011103203856A CN201110320385A CN102351784A CN 102351784 A CN102351784 A CN 102351784A CN 2011103203856 A CN2011103203856 A CN 2011103203856A CN 201110320385 A CN201110320385 A CN 201110320385A CN 102351784 A CN102351784 A CN 102351784A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- degrees
- crystal formation
- crystal
- preparation
- crystal form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体的说是一种盐酸贝尼地平晶型及其应用，其特征在于其使用的Cu-Kα辐射的X衍射粉末衍射光谱的2θ在7.08°、8.34°、9.58°、10.14°、12.02°、12.98°、13.58°、15.06°、16.82°、17.18°、17.62°、19.02°、20.5°、20.64°、21.8°、23.28°、23.64°、23.74°有特征峰，本发明与现有技术相比，具有纯度高（>99.3）,稳定好，吸收好，干燥后易于粉碎成表面积大的粉末，易于药物组合物的配置和使用；制备盐酸贝尼地平晶型（A）的方法简单，收率高，使用溶剂环保，毒性极低，适合大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体的说是一种盐酸贝尼地平晶型及其应用。
背景技术
药物在结晶时由于受到各种因素的影响，使其分子内或者分子间的键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶型结构，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，影响药物的稳定性、生物利用度以及疗效，该种现象在口服固型制剂方面表现的尤为明显，药物不同晶型现象是影响药物质量与临床疗效的重要因素之一。因此，对药物晶型的研究是药物研究过程中的重中之重。
盐酸贝尼地平（Benidipine），化学名为（R，R）-（+/-）-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧基-甲基-（R）-1-苄基-3-哌啶基酯。其化学结构如下式（Ⅰ）：
分子式为C28H32ClN3O6，分子量为541.20。盐酸贝尼地平为二氢吡啶类钙拮抗药。药效学表明二氢吡啶类钙拮抗药能抑制跨膜钙内流，降低细胞内游离钙浓度以及利用率，从而能够选择性的松弛血管，降低其阻力而产生降压作用，同时还能显著增大冠状动脉的椎骨动脉的血流量，可以舒张血管和增加冠脉流量，其降压作用强于同类的硝苯地平等二氢吡啶类钙拮抗药，口服后吸收迅速，半衰期约为二小时。常用于治疗高血压和心绞痛。
盐酸贝尼地平制备的方法公开于EP0106275，后JP 2007008819公开了工业制备方法，日本协和发酵工业公司药物研究所在Arzneimittelforschung杂志上发表有盐酸贝尼地平的物理化学性质和稳定性研究，日本药典15版收载该药。上述文献给出盐酸贝尼地平的其红外光谱（IR）在3170cm-1、3066 cm-1、2950cm-1、2523cm-1、1694cm-1、1666cm-1、1642cm-1、1533cm-1、1491cm-1、1432cm-1、1348cm-1、1299cm-1、1218cm-1、1116cm-1、1088cm-1、1017cm-1、982cm-1、960cm-1、902cm-1、827cm-1、745cm-1、706cm-1处有吸收峰。如附图1所示；盐酸贝尼地平晶型的X-射线衍射图谱的2θ在8.06°、10.4°、12.64°、17.38°、19.48°、24.1°、32.36°有特征峰，如图2所示；盐酸贝尼地平晶型的差示扫描量热法分析，在186-192℃范围内有吸热信号，峰值温度为188.6℃，如附图3所示。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的缺点和不足，提出一种晶型纯度高，稳定性好，为结晶性粉末状，易于药物组合和配置和使用的盐酸贝尼地平晶型制法药物组合物及用途。
本发明可以通过以下措施达到：
一种盐酸贝尼地平晶型，其特征在于其使用的Cu-Kα辐射的X衍射粉末衍射光谱的2θ在7.08°、8.34°、9.58°、10.14°、12.02°、12.98°、13.58°、15.06°、16.82°、17.18°、17.62°、19.02°、20.5°、20.64°、21.8°、23.28°、23.64°、23.74°有特征峰。
本发明所述的一种盐酸贝尼地平晶型，采用KBr压片-透射法测定的红外光谱在3420cm-1、3078 cm-1、2948 cm-1、2484 cm-1、1698 cm-1、1647 cm-1、1524 cm-1、1489 cm-1、1433 cm-1、1382 cm-1、1348 cm-1、1314 cm-1、1273 cm-1、1211 cm-1、1118 cm-1、1095 cm-1、1018 cm-1、923 cm-1、826 cm-1、806 cm-1、781 cm-1、749 cm-1、702 cm-1、681 cm-1、619 cm-1有特征吸收峰。
本发明所述的一种盐酸贝尼地平晶型，在差示扫描量热法分析图中，该新晶型在162.5-180.4℃范围内有吸热信号，峰值温度为174.93℃。
一种上述盐酸贝尼地平晶型的制备方法，其特征在于包括如下步骤：盐酸贝尼地平用有机溶剂溶解，加热回流，待盐酸贝尼地平溶解完全后停止加热回流，缓慢静置冷却培养，析出得到盐酸贝尼地平晶型。
本发明所述的一种盐酸贝尼地平晶型的制备方法，所述用于溶解盐酸贝尼地平的有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、***。异丙醇、氯仿和甲苯中的一种或几种的混合物。
本发明所述的一种盐酸贝尼地平晶型的制备方法，所述加热回流条件下的温度为40-110℃。
本发明所述的一种盐酸贝尼地平晶型的制备方法，冷却析晶的温度为0-5℃。
本发明所述的一种盐酸贝尼地平晶型的制备方法，在使用有机溶剂溶解盐酸贝尼地平原料的过程中，溶质质量：溶剂体积的范围在1:1-1:10，优选为1：5-1：8。
一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合中含有上述盐酸贝尼地平晶型。
本发明上述的盐酸盐酸贝尼地平晶型在治疗高血压和心绞痛药物中的应用，与现有技术相比，具有显著的疗效。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果:1.本发明的盐酸贝尼地平晶型（A）纯度高（>99.3）,稳定好，吸收好，干燥后易于粉碎成表面积大的粉末，易于药物组合物的配置和使用；2.本发明制备盐酸贝尼地平晶型（A）的方法简单，匮竭、制备条件温和，收率高，使用溶剂环保，毒性极低，适合大规模工业生产。
附图说明：
附图1为按文献方法制备的盐酸贝尼地平晶型的红外光谱。
附图2为按文献方法制备的盐酸贝尼地平晶型的X-射线衍射图谱。
附图3为按文献方法制备的盐酸贝尼地平晶型的差示扫描量热法分析图。
附图4为本发明中盐酸贝尼地平晶型（A）的X-射线衍射图谱。
附图5为本发明中盐酸贝尼地平晶型（A）与现有盐酸贝尼地平晶型X-射线衍射比较图谱，其中图5a为盐酸贝尼地平晶型（A）的X-涉嫌衍射图，图5b为现有盐酸贝尼地平晶型X-射线衍射图。
附图6为本发明中盐酸贝尼地平晶型（A）的红外光谱。
附图7为本发明中盐酸贝尼地平晶型（A）与现有盐酸贝尼地平晶型红外光谱差异比较图。
附图8为本发明中盐酸贝尼地平晶型（A）的差示扫描量热法分析图。
附图9为本发明中盐酸贝尼地平晶型（A）与现有盐酸贝尼地平晶型差示扫描热法分析比较图，其中附图9a为盐酸贝尼地平晶型（A）差示扫描热法分析图，附图9b为现有盐酸贝尼地平晶型差示扫描热法分析图。
具体实施方式:
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明：
本发明针对现有技术中存在的缺点和不足，提出一种晶型纯度高，稳定性好，为结晶性粉末状，易于药物组合和配置和使用的盐酸贝尼地平晶型，该晶型定名为A型，现有的盐酸贝尼地平晶型在本文件中记作B型，B型为现有技术，此不赘述，A型的特征在于该晶型在X衍射粉末衍射光谱的2θ在7.08°、8.34°、9.58°、10.14°、12.02°、12.98°、13.58°、15.06°、16.82°、17.18°、17.62°、19.02°、20.5°、20.64°、21.8°、23.28°、23.64°、23.74°有特征峰，如附图4所示。
本发明的晶型的X射线衍射图是在波长为1.54埃，用Cu靶的Kα谱线下测定的；如附图5所示，本发明所述的盐酸贝尼地平晶型（A），其X射线衍射图在峰型和峰的数量上与文献报道盐酸贝尼地平晶型X射线衍射图有显著的区别。
如附图6所示，本发明的盐酸贝尼地平晶型（A），其红外光谱（IR）在3420cm-1、3078 cm-1、2948 cm-1、2484 cm-1、1698 cm-1、1647 cm-1、1524 cm-1、1489 cm-1、1433 cm-1、1382 cm-1、1348 cm-1、1314 cm-1、1273 cm-1、1211 cm-1、1118 cm-1、1095 cm-1、1018 cm-1、923 cm-1、826 cm-1、806 cm-1、781 cm-1、749 cm-1、702 cm-1、681 cm-1、619 cm-1处有吸收峰。
如附图7所示，本发明的盐酸贝尼地平晶型（A），其红外光谱（IR）在1698 cm-1处具有特征性单峰，与文献报道中的盐酸贝尼地平晶型相比，其红外光谱（IR）在1694 cm-1、1666 cm-1特征性双峰，显著证实了二种晶型性质上的差异。
如附图8，所示本发明的盐酸贝尼地平晶型（A），其差示扫描量热法分析，在162.5-180.4℃范围内有吸热信号，峰值温度为174.93℃；如附图9所示，文献报道的盐酸贝尼地平晶型的差示扫描量热法分析，在186-192℃范围内有吸热信号，峰值温度为188.6℃；从而显著的证实了二种晶型性质上的差异。
本发明还提供上述晶型的制备方法，该制备方法与现有技术比，具有工艺简单、条件温和、收率高等显著的优点。
一种上述盐酸贝尼地平晶型的制备方法，包括如下步骤：
（1）将盐酸贝尼地平原料（含有现有的盐酸贝尼地平晶型B）用有机溶剂溶解，并加热回流；
（2）析出晶体，待上述盐酸贝尼地平原料溶解完全后，停止加热回流，在0～5℃的条件下静置、冷却6～12小时，使晶体析出；
（3）对步骤（2）中所得混合物进行抽滤，并对所得过滤物进行干燥处理，得到盐酸贝尼地平晶型。
用于制备盐酸贝尼地平晶型（A）的原料可以通过文献公开的方法制备得到。
上述盐酸贝尼地平晶型（A）的制备方法各种溶剂或条件如下：由于盐酸贝尼地平晶型（A）的特殊物理性质，所述用于溶解盐酸贝尼地平的有机溶剂可以选择乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、***、异丙醇、氯仿和甲苯中的一种或几种的混合物，其中优选乙醇，丙酮混合比例为体积比1:20，或者乙醇，乙酸乙酯混合比例为体积比1:20。
本发明中所述的盐酸贝尼地平晶型（A）的溶剂，优选用乙醇，其浓度为80～100%。
本发明用于最后析出结晶的所描述乙醇的使用量，应为盐酸贝尼地平形成饱和溶液的临界值，其中可有选的溶剂的体积用量（Ｖ）为盐酸贝尼地平重量（Ｗ）的５～８倍（Ｖ／Ｗ）。
本发明中所述用于抽滤得到的过滤物的干燥条件，为有效地节约试验周期和溶剂残留的去除，例如实验所示，其中可优选用70～90℃条件下真空干燥，干燥时间为24~30小时。
本发明还提出了一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中含有本发明所述盐酸贝尼地平晶型。
所述药物组合物可为一时含有本发明的盐酸贝尼地平晶型和盐酸贝尼地平无定性粉末混合物或是含有本发明的盐酸贝尼地平晶型与其他盐酸贝尼地平晶型混合物。
所述药物组合物还可以是含有一种或一种以上药物上可以接受的载体和/或赋形剂。
所述药物组合物可以适用于口服、吸入、非肠道给药或表面使用；剂型包括但不限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等；在疗效上可以有效地用于治疗高血压和心绞痛治疗。
本发明通过以下技术方案实现，但发明的实施方式不限于此。
实施例1，盐酸贝尼地平晶型（A）的制备：
取原料药10g置于1000ml茄型烧瓶中，同时加入50ml无水乙醇（原料：溶剂=1:5），78℃下油浴回流使原料药全部溶解于乙醇，趁热过滤后，在0-5℃避光静置,12小时后抽滤，70℃真空干燥24小时，得到盐酸贝尼地平晶型（A）产品8.5g，纯度99.5%。
实施例2 ，盐酸贝尼地平晶型（A）的制备：
取原料药10g置于1000ml茄型烧瓶中，同时加入50ml的95%乙醇（原料：溶剂=1:5），78℃下油浴回流使原料药全部溶解于乙醇，趁热过滤后，在0-5℃避光静置,12小时后抽滤，70℃真空干燥24小时，得到盐酸贝尼地平晶型（A）产品8.6g，纯度99.5%。
上述实施例为本发明较佳的实施例，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果:1.本发明的盐酸贝尼地平晶型（A）纯度高（>99.3）,稳定好，吸收好，干燥后易于粉碎成表面积大的粉末，易于药物组合物的配置和使用；2.本发明制备盐酸贝尼地平晶型（A）的方法简单，匮竭、制备条件温和，收率高，使用溶剂环保，毒性极低，适合大规模工业生产。
Claims (10)
1. 一种盐酸贝尼地平晶型，其特征在于其使用的Cu-Kα辐射的X衍射粉末衍射光谱的2θ在7.08°、8.34°、9.58°、10.14°、12.02°、12.98°、13.58°、15.06°、16.82°、17.18°、17.62°、19.02°、20.5°、20.64°、21.8°、23.28°、23.64°、23.74°有特征峰。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸贝尼地平晶型，其特征在于，采用KBr压片-透射法测定的红外光谱在3420cm-1、3078 cm-1、2948 cm-1、2484 cm-1、1698 cm-1、1647 cm-1、1524 cm-1、1489 cm-1、1433 cm-1、1382 cm-1、1348 cm-1、1314 cm-1、1273 cm-1、1211 cm-1、1118 cm-1、1095 cm-1、1018 cm-1、923 cm-1、826 cm-1、806 cm-1、781 cm-1、749 cm-1、702 cm-1、681 cm-1、619 cm-1有特征吸收峰。
3.根据权利要求1、2所述的一种盐酸贝尼地平晶型，其特征在于在差示扫描量热法分析图中，该新晶型在162.5-180.4℃范围内有吸热信号，峰值温度为174.93℃。
4.一种如权利要求1、2任一项所述的盐酸贝尼地平晶型的制备方法，其特征在于包括如下步骤：盐酸贝尼地平（B）用有机溶剂溶解，加热回流，待盐酸贝尼地平溶解完全后停止加热回流，缓慢静置冷却培养，析出得到盐酸贝尼地平晶型(A)。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸贝尼地平晶型的制备方法，其特征在于所述用于溶解盐酸贝尼地平（B）的有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、***、异丙醇、氯仿和甲苯中的一种或几种的混合物。
6.根据权利要求5所述的一种盐酸贝尼地平晶型的制备方法，其特征在于所述加热回流条件下的温度为40-110℃。
7.根据权利要求5所述的一种盐酸贝尼地平晶型的制备方法，其特征在于冷却析晶的温度为0-5℃。
8.根据权利要求5所述的一种盐酸贝尼地平晶型的制备方法，其特征在于其中溶质质量：溶剂体积的范围在1:1-1:10。
9.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中含有权利要求1、2所述盐酸贝尼地平晶型。
10.根据权利要求1、2所述的盐酸盐酸贝尼地平晶型在治疗高血压和心绞痛药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110320385 CN102351784B (zh) | 2011-10-20 | 2011-10-20 | 一种盐酸贝尼地平晶型及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110320385 CN102351784B (zh) | 2011-10-20 | 2011-10-20 | 一种盐酸贝尼地平晶型及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102351784A true CN102351784A (zh) | 2012-02-15 |
| CN102351784B CN102351784B (zh) | 2013-10-30 |
Family
ID=45575455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110320385 Active CN102351784B (zh) | 2011-10-20 | 2011-10-20 | 一种盐酸贝尼地平晶型及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102351784B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112679416A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-04-20 | 济南朗科医药技术有限公司 | 一种盐酸贝尼地平的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0106275A2 (en) * | 1982-10-15 | 1984-04-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| JP3763538B1 (ja) * | 2005-06-28 | 2006-04-05 | ダイト株式会社 | 高純度塩酸ベニジピンの工業的製造方法 |
| JP4544895B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2010-09-15 | 大日本印刷株式会社 | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
-
2011
- 2011-10-20 CN CN 201110320385 patent/CN102351784B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0106275A2 (en) * | 1982-10-15 | 1984-04-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| JP4544895B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2010-09-15 | 大日本印刷株式会社 | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| JP3763538B1 (ja) * | 2005-06-28 | 2006-04-05 | ダイト株式会社 | 高純度塩酸ベニジピンの工業的製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 白树华: "新型长效钙拮抗剂-盐酸贝尼地平及其类似物的合成", 《沈阳药科大学硕士学位论文》, 24 May 2005 (2005-05-24) * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112679416A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-04-20 | 济南朗科医药技术有限公司 | 一种盐酸贝尼地平的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102351784B (zh) | 2013-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101891738B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| EP3295941B1 (en) | Process for preparing form a of grapiprant | |
| WO1992017473A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| US6130218A (en) | Polymorphic form of doxazosin mesylate (Form I) | |
| CN102351784B (zh) | 一种盐酸贝尼地平晶型及其应用 | |
| CN106892900A (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞及其制备方法 | |
| EP2937348B1 (en) | Process for the preparation of a compound used as mineralocorticoid receptor antagonist | |
| US11584715B2 (en) | Crystalline form of sofpironium bromide and preparation method thereof | |
| CN102250084A (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| WO2015149638A1 (zh) | 达比加群酯甲磺酸盐晶型、其制备方法以及药物组合物 | |
| CN105503838A (zh) | 曲沙他滨的合成及其晶型 | |
| CN102282126A (zh) | 多晶型物 | |
| CN102020602B (zh) | 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 | |
| WO2006082597A2 (en) | Crystal modification of 5-substituted-2-oxazoiidone derivative and its process thereof | |
| CN102219752B (zh) | 一种1-(2,6-二氟苄基)-1h-1,2,3-***-4-甲酰胺的晶型d | |
| KR20230026384A (ko) | 화합물의 결정 형태 | |
| TW200942238A (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof | |
| CN111574447A (zh) | 乐伐替尼-3,5-二羟基苯甲酸共晶及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20180410 Address after: 264200 private and private economic Industrial Park, Yang Ting Town, Weihai, Shandong Patentee after: Shandong wellso Pharmaceutical Co. Ltd. Address before: 264200 No. 692 Taishan Road, Huancui District, Weihai, Shandong (Huaxia Industrial Park) Patentee before: Huaxia Pharmaceutical Group Co., Ltd. |