JP4767857B2 - ベンゾイミダゾール化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、薬学的に活性のある新規な縮合複素環式化合物、より詳細にはベンゾイミダゾール化合物、そしてそれらをヒスタミンＨ４受容体が介在する疾患および病気の治療または予防で用いる方法に関する。
ヒスタミンは最初はホルモンとして同定され（非特許文献１）、そしてそれからいろいろな生理学的過程で主要な役割を果たしていることが立証されたが、そのような役割には、Ｈ１受容体による炎症性「三重反応」（非特許文献２）、Ｈ２受容体による胃酸分泌（非特許文献３）およびＨ３受容体による中枢神経系の神経伝達物質放出（非特許文献４）が含まれる（論評に関しては非特許文献５を参照）。前記３種類のヒスタミン受容体サブタイプは全部がＧ蛋白質共役受容体のスーパーファミリーの員であることが立証された（非特許文献６、７、８）。ヒスタミンが示す追加的機能も報告されたが、しかしながら、それの受容体は同定されていない。例えば、ヒスタミンおよびＲ−α−メチルヒスタミンがヒト好酸球におけるカルシウム動員を活性化する可能性があることをＲａｉｂｌｅ他が１９９４年に立証した（非特許文献９）。そのような反応をＨ３受容体拮抗薬であるチオペラミドが阻止した。しかしながら、Ｒ−α−メチルヒスタミンが示す効力の方がヒスタミンが示すそれよりも有意に低く、このことは、公知Ｈ３受容体サブタイプが関与していることと一致しなかった。従って、Ｒａｉｂｌｅ他は、好酸球上にＨ１でもＨ２でもＨ３でもない新規なヒスタミン受容体が存在すると仮定した。極最近になって、いくつかのグループが４番目のヒスタミン受容体サブタイプであるＨ４受容体を同定かつ特徴付けた（非特許文献１０、１１、１２、１３、１４）。この受容体はアミノ酸数が３９０の７回膜貫通型Ｇ蛋白質共役受容体であり、それはヒスタミンＨ３受容体に約４０％の相同性を示す。Ｈ４受容体は、主に脳に存在するＨ３受容体とは対照的に、非特許文献１１（上を参照）および特許文献１５に報告されているように、とりわけ好酸球およびマスト細胞の中により高い濃度で発現する。このＨ４受容体は、優先的に免疫応答細胞上に発現することから、免疫反応中にヒスタミンが果たす調節機能に密に関係している。
ヒスタミンが免疫性および自己免疫性疾患に関連して示す生物学的活性は、アレルギー反応およびこれの有害な影響、例えば炎症などと密に関連している。免疫反応が現れるイベントには、物理的刺激（外傷を包含）、化学的刺激、感染および外来物体による侵入が含まれる。そのような炎症反応は痛み、体温上昇、発赤、発汗、機能低下またはこれらの組み合わせによって特徴づけられる。
マスト細胞脱顆粒（エキソサイトーシス）によってヒスタミンが放出されかつ炎症反応がもたらされるが、これは最初にヒスタミンが調節する膨疹および発赤反応で特徴づけ可能である。幅広く多様な免疫刺激（例えばアレルゲンまたは抗体）および非免疫（例えば化学的）刺激によってマスト細胞の活性化、動員および脱顆粒が引き起こされ得る。マスト細胞が活性化されるとアレルギー性（Ｈ１）炎症反応が始まり、それによって今度は他のエフェクター細胞の動員が引き起こされ、それらが更に炎症反応の一因になる。ヒスタミンＨ２受容体は胃酸分泌を調節しそしてヒスタミンＨ３受容体は中枢神経系における神経伝達物質の放出に影響を与える。
Ｈ４受容体を調節すると、炎症性メディエータの放出が制御されかつ白血球動員が抑制されることで、Ｈ４介在疾患および病気（アレルギー反応の有害な影響、例えば炎症などを包含）の予防および／または治療を行うことが可能になる。本発明に従う化合物はＨ４受容体を調節する特性を有する。本発明に従う化合物は白血球の動員を抑制する特性を有する。本発明に従う化合物は抗炎症特性を有する。
炎症が主題の教科書の例には非特許文献１６、１７、１８および１９が含まれる。
炎症および炎症に関係した病気に関する背景および論文資料を下記の如き論文に見ることができる（非特許文献２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７）。
本明細書における炎症は、ヒスタミンの放出（これは少なくとも１種の刺激で引き起こされる）の結果としてもたらされる反応を指す。そのような刺激の例は免疫刺激および非免疫刺激である。
炎症は多数の病気、例えばアレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を包含）、乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫介在（また１型としても知られる）糖尿病および狼瘡（これらは病気のある段階における炎症が過度であるか或は長期であることで特徴づけられる）などの中のいずれか１つが原因で起こる。炎症をもたらす他の自己免疫病には、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、例えばギラン・バレー神経障害など、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、全身性血管炎、例えばヴェーゲナー肉芽腫症など、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎など、およびシェーグレン症候群が含まれる。炎症の発症および進展に関して、炎症疾患または炎症介在疾患または病気には、これらに限定するものでないが、急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症が含まれる。
引用した文献は引用することによって本明細書に組み入れられる。
G. BargerおよびH.H. Dale, J. Physiol. (London)1910, 41:19-59 A.S.F. AshおよびH.O. Schild, Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27:427-439 J.W. Black他, Nature 1972, 236:385-390 J.-M. Arrang他, Nature 1983, 302:832-837 S.J. Hill他, Pharmacol. Rev. 1997, 49(3):253-278 I. Gantz他, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88:429-433 T.W. Lovenberg他, Mol. Pharmacol. 1999, 55(6):1101-1107 M. Yamashita他, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88:11515-11519 D.G. Raible他, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149:1506-1511 T. Oda他, J. Biol. Chem. 2000, 275(47):36781-36786 C. Liu他, Mol. Pharmacol. 2001, 59(3):420-426 T. Nguyen他, Mol. Pharmacol. 2001, 59(3):427-433 Y. Zhu他, Mol. Pharmacol. 2001, 59(3):434-441 K.L. Morse他, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3):1058-1066 C.L. Hofstra他、J. Pharmacol. Exp. Ther.2003, 305(3):1212-1221 J. I. GallinおよびR. Snyderman, Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 第３版, (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999) V. Stvrtinova, J. JakubovskyおよびI. Hulin, "Inflammation and Fever", Pathophysiology Principles of Diseases(Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995) Cecil他, Textbook Of Medicine,第１８版(W.B. Saunders Company, 1988) Steadmans Medical Dictionary C. Nathan, Points of control in inflammation, Nature 2002, 420:846-852 K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature2002, 420:853-859 L.M. CoussensおよびZ. Werb, Inflammation and cancer, Nature 2002, 420:860-867 P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420:868-874 C. BenoistおよびD. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420:875-878 H.L. WeinerおよびD.J. Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Nature 2002, 420:879-884 J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420:885-891 D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, NatureMedicine 2002, 8(11):1211-1217
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Figure 0004767857
［式中、
Wは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR7であり、
Xは、他の員および置換基の割り当てから独立して、Nまたは CHであり、
Yは、他の員および置換基の割り当てから独立して、O, NR12またはCR12R13であり、
Zは、他の員および置換基の割り当てから独立して、NまたはCR14（この場合、式（Ｉ）および（ＩＩ）のいずれか一方の中の実線／破線特徴
Figure 0004767857
は単結合である）であるか、或はＺはＣ（この場合、式（Ｉ）および（ＩＩ）のいずれか一方の中の実線／破線特徴
Figure 0004767857
は二重結合である）であり、
nは、員および置換基の割り当てから独立して、0, 1または2であり、
R1-4 は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル、C2-5アルケニル, C2-5アルキニル, C3-6シクロアルキル, -C1-4アルコキシ, -C1-4アルキルアミノ, -C1-4アルキルチオ, -C1-4アルキルスルホニル, -OC3-6シクロアルキル, -OCH2Ph, シアノ, -CF3, F, Cl, Br, I, ニトロ, -OCF3, -SCF3, -ORc, -SRc, -S(O)Rc, -SO2Rc, -C(O)Rc, フェニル, ベンジル, フェネチル, -C(O)NRaRb, -C(O)ORc, -NRaRb, -CH2NRaRb または-CH2ORcであり、ここで、 Ra, Rb および Rc は、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, C3-6シクロアルキル, フェニル, (C3-6シクロアルキル)C1-2アルキル-, ベンジルおよびフェネチルから選択されるか、或は Raと Rb がこれらが結合している窒素と一緒になって４−７員の複素環式環HetCyc1を形成しており、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NH および >NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記R1-4, Ra, Rb, Rc,および前記環HetCyc1 のいずれの如何なるフェニル、フェネチル、ベンジル、アルキルまたはシクロアルキル部分も場合により他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
R5-7は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, F, Cl, Br, I, CF3, -OCF3, -ORc, -C1-3アルキルORc, -C1-3アルキルSRc, -SRc, -S(O)Rc, -SO2Rc, C1-4アルコキシ、シアノ、ニトロ、-C(O)NRaRb, -NRaRb, -C1-3アルキルNRaRb, -C(O)フェニル, -C(O)C1-6アルキル, -S(O)C1-4アルキルまたは-SO2C1-4アルキルであるか、或は式（Ｉ）で表される化合物の場合には R5 と R6 がこれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール、ヘテロアリール、５員もしくは６員の炭素環、およびヘテロ原子数が１または２の５員もしくは６員の複素環から選択される環状構造Cyc1を形成しており、ここで、前記環状構造Cyc1 は、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１または２個の置換基で置換されているか、或は式（ＩＩ）で表される化合物の場合には R7 と R6 がこれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール、ヘテロアリール、５員もしくは６員の炭素環、およびヘテロ原子数が１または２の５員もしくは６員の複素環から選択される環状構造Cyc2を形成しており、ここで、前記環状構造Cyc2 は、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１または２個の置換基で置換されており、
R8 は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, C1-4アルコキシまたはOHであり、
R9 およびR10 は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H または C1-6アルキルであるか、或は R9 と R10 が一緒になって５−６員の環状構造Cyc3を形成しており、ここで、前記環状構造Cyc3 は５員もしくは６員の炭素環であるか或はヘテロ原子数が１または２の５員もしくは６員の複素環であり、そしてここで、前記環状構造Cyc3 は、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１または２個の置換基で置換されており、
R11 は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキルであり、
R12 および R13 は、各々、他の員および置換基の割り当てから独立して、H またはC1-4アルキルであるか、或はY が CR12R13の時には R12と R13 がこれらが結合している炭素員と一緒になって場合により置換されていてもよい環状構造Cyc4を形成しており、ここで、前記環状構造Cyc4 は、３員から６員の炭素環であるか或は追加的ヘテロ原子を０または１個有する３員から６員の複素環であるか、或はCR12R13はC=Oであり、
R14 は、他の員および置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, OHまたは C1-4アルコキシであるが、但し
YがO または NR12の時には、 ZがCR14でありかつR8がOHでも C1-4アルコキシでもなく、
Z がNの時には、Y が CR12R13でありかつR1−4が C(O)NH2ではないことを条件とする］
で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または薬学的に受け入れられる塩、アミドまたはエステルを特徴とする。
前記式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルの異性体型が本発明の範囲内に含まれ、そのような異性体型の中の１つを本明細書で言及する場合、それはそのような異性体型の中の少なくとも１つを指すことを意味する。本技術分野の通常の技術を有する技術者は、本発明に従うある化合物は例えば単一の異性体型として存在し得るが他の化合物は位置異性体混合物の形態で存在し得ることを認識するであろう。
記述する説明および請求項の中のいずれかの部分で明確に述べるか否かに拘わらず、特に明記しない限り、本発明の文脈における各置換基および員の割り当ては他の如何なる員および置換基の割り当てからも独立していると理解する。置換基の用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の一方でありかつ置換基Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の中の一方である場合、そのような割り当てはＳ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありそしてＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である選択、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１でありそしてＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である選択、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありそしてＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である選択、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２でありそしてＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である選択、そしてそのような選択の中の１つ各々の相当する選択に従って与えられる本発明の態様を指す。従って、本明細書では、簡潔さの目的で、より短縮した用語「Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の一方でありそしてＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３およびＳ４の中の一方である」を用いるが、制限するものでない。置換基の用語に関する前記１番目の例（一般的形態で記述）は、本明細書に記述するいろいろな置換基Ｒの割り当てを例示することを意味する。本明細書の上に置換基に関して示した慣例は、適用可能な場合、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷおよび指数ｎなどの員にも及ぶ。
その上、員または置換基のいずれかに２つ以上の割り当てを与える場合、本発明の態様は、その挙げた割り当ておよびこれらの相当物から成され得るいろいろな組分けを包含する。置換基の用語に関する２番目の例として、置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つであることを本明細書に記述する場合、その記述は、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である本発明の態様、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である本発明の態様、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である本発明の態様、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ２の中の一方である本発明の態様、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１およびＳ３の中の一方である本発明の態様、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２およびＳ３の中の一方である本発明の態様、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つである本発明の態様、そしてＳｅｘａｍｐｌｅがそのような選択の中の１つ各々のいずれかの相当物である本発明の態様を指す。従って、本明細書では、簡潔さの目的で、より短縮した用語「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２およびＳ３の中の１つである」を用いるが、制限するものでない。置換基の用語に関する前記２番目の例（一般的形態で記述）は、本明細書に記述するいろいろな置換基Ｒの割り当てを例示することを意味する。この上に置換基に関して本明細書に示した慣例は、適用可能な場合、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷおよび指数ｎなどの員にも及ぶ。
本明細書で用語「Ｃｉ−ｊ」（ｊ＞ｉ）をある種類の置換基に適用する場合、これは、ｉからｊ（ｉおよびｊを包含）の数の炭素員の各々および全員に関して実現する本発明の態様を指すことを意味する。例として、用語Ｃ１−３は、独立して、炭素員数が１の態様（Ｃ１）、炭素員数が２の態様（Ｃ２）および炭素員数が３の態様（Ｃ３）を指す。
置換基、化合物員または指数を指すいずれかの変数が２つ以上存在する時、その割り当ての全範囲を、そのような変数の他の如何なる存在に対する特定の割り当て１種または２種以上からも独立させて、各存在に適用することを意味する。
この上で割り当ておよび用語に対して行った解釈的考慮に従い、本明細書である組に対して行う明確な言及は、それが化学的に意味がある場合、特に明記しない限り、そのような組の態様を独立して言及すること、そして明確に言及した組のサブセットの可能な態様の各々および全員を言及することを意味すると理解する。
本発明は、また、ある被験体におけるＨ４受容体介在病を治療または予防する薬剤組成物も特徴とし、これは、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種のＨ４受容体調節薬を治療的に有効な量で含んで成る。加うるに、本発明は、ある被験体における白血球動員を抑制する薬剤組成物も特徴とし、これは、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種の白血球動員抑制薬を治療的に有効な量で含んで成る。本発明は、加うるに、抗炎症性組成物も特徴とし、これは、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種の抗炎症性化合物を治療的に有効な量で含んで成る。
本発明は、ある被験体における炎症を治療または予防する方法を特徴とし、この方法は、炎症反応に関連して前記被験体に式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択した少なくとも１種の抗炎症性化合物を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る。本発明は、また、ある被験体におけるＨ４受容体介在病を治療または予防する方法も特徴とし、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択した少なくとも１種のＨ４受容体調節薬を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る。加うるに、本発明は、Ｈ４受容体を調節する方法も特徴とし、この方法は、Ｈ４受容体を式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択した少なくとも１種の化合物と接触させることを含んで成る。その上、本発明は、ある被験体における白血球動員を抑制する方法も特徴とし、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択した少なくとも１種の白血球動員抑制薬を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る。
詳細な説明
本発明は、本明細書で定義する如き式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステル、前記化合物の中の少なくとも１種を含有させた薬剤組成物、使用方法（病気、例えばＨ４受容体が介在する病気などの治療および／または予防を包含）、そしてそのような薬剤組成物を製造する方法に向けたものである。
下記の用語を以下に定義し、かつ本開示全体に渡ってそれらを用いる。
「アルキル」は、基が生じるように水素が少なくとも１個取り除かれた直鎖および／または分枝炭化水素を包含する。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。アルキルにシクロアルキルを包含させない。
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を少なくとも１個有する上述した如き直鎖および分枝炭化水素基を包含する。炭素員数を表す接頭辞で特に示さない限り、アルケニルにはエテニル（またはビニル）、プロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが含まれる。
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を少なくとも１個有する上述した如き直鎖および分枝炭化水素基を包含する。炭素員数を表す接頭辞で特に示さない限り、アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。本明細書では、二重結合と三重結合を混合して有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどはアルキニルとして分類分けする。
「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残りとつなげている末端の酸素を有する直鎖もしくは分枝アルキル基を包含する。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似しているが、アルコキシの末端酸素原子がそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、ＳおよびＳＯ２に置き換わっている。
炭素員数を表す接頭辞で特に示さない限り、「シクロアルキル」にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
環構造の中の員数を表す接頭辞で特に示さない限り、「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「複素環」は、炭素原子を含有していてヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択される３員から８員の芳香、飽和もしくは部分飽和単環もしくは縮合環系である。ヘテロシクリルの例にはチアゾリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルが含まれる。好適なヘテロシクリルまたは複素環式基には、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、より好適にはピペリジルが含まれる。
「炭素環」はベンゾ縮合
Figure 0004767857
していないシクロアルキルまたは部分飽和シクロアルキルである。
「アリール」にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルなどが含まれるが、それらはいずれも場合により置換されていてもよい。アリールには、また、アリールアルキル基、例えばベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルなども含まれる。アリールには、場合により置換されていてもよい６員の炭素環状芳香環を含有する環系も含まれるが、前記系は二環状、橋状および／または縮合環系であってもよい。そのような系には芳香または部分もしくは完全に飽和の環が含まれ得る。環系の例にはインデニル、ペンタレニル、１−４−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルなどが含まれる。ヘテロアリールを例示する例はチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含し、好適にはフルオロまたはクロロである。
標準的化学命名法と同様に、本明細書では、フェニル基は「フェニル」または「Ｐｈ」を指す。
「患者」または「被験体」は、関連した疾患または病気に関連して観察、実験、治療または予防を必要としている哺乳動物、例えば人および動物（例えば犬、猫、馬、ラット、兎、マウス、人以外の霊長類）などを包含する。そのような患者は好適には人である。
「組成物」は、指定材料を指定量（有効量を包含）で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせることで直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含する。
「治療的に有効な量」または「有効量」および文法的に関連した用語は、活性化合物または薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が求める生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減を包含）を組織系、動物または人に引き出す量を意味する。

頭文字の表
用語 頭文字
テトラヒドロフラン ＴＨＦ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＦ
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＡ
ジメチルスルホキサイド ＤＭＳＯ
ｔ−ブチルカルバモイル ＢＯＣ
ウシ血清アルブミン ＢＳＡ
高圧液クロ ＨＰＬＣ
薄層クロマトグラフィー ＴＬＣ

本発明の特に好適な化合物には、Ｒ１−１４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗおよびｎが本明細書の上で定義した意味およびこれらの相当物または以下の割り当ておよびこれらの相当物の中の少なくとも１つのいずれかを有する式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるベンゾイミダゾール化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または薬学的に受け入れられる塩、アミドまたはエステルが含まれる。本明細書で定義する定義、請求項または態様のいずれに関しても適宜下記の如き割り当てを用いることができる：
好適には、W は N または CR7である。
好適には、X は N または CHである。
好適には、Y は CR12R13である。
より好適には、Y は CH2である。
好適には、Z は N または CHである。
好適には、n = 1 または 2である。
より好適には、n = 1である。
好適には、R1 をＨ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、F, Cl, Br, シアノ、フェニル、カルボキシメチル、ジメチルカルボキサミドおよびCH2OMeから選択する。
より好適には、R1 は H,メチル, Fまたは Clである。
好適には、R2 を独立してH,メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、CF3, OCF3, F, Cl, Br, シアノ、フェニル、カルボキシメチル、ジメチルカルボキサミドおよびベンゾイルから成る群から選択する。
より好適には、R2 は H, F, Cl,メチル, CF3, OCF3またはｔ−ブチルである。
好適には、R3 を独立してH, メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、CF3, OCF3, F, Cl, Br, シアノ、フェニル、カルボキシメチル、ジメチルカルボキサミドおよびベンゾイルから成る群から選択する。
より好適には、R3 は H, F, Cl, メチル, CF3, OCF3またはｔ−ブチルである。
好適には、R4 をH, メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、R, Cl, Br, シアノ、フェニル、カルボキシメチル、ジメチルカルボキサミドおよびCH2OMeから成る群から選択する。
より好適には、R4 は H,メチル, Fまたは Clである。
最も好適には、R1-4 の中の１つまたは２つが Hではない。
好適には、R5 は H, F, Cl, メチルまたはエチルである。
より好適には、R5 は F, Cl, メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ピロリジニルメチルまたはジエチルアミノメチルである。
より好適には、R6 は H, F, Clまたはメチルである。
より好適には、R7 は H, F, Clまたはメチルである。
最も好適には、R5 は Cl, メチルまたはヒドロキシメチルである。
好適には、R8 は H,メチルまたは OHである。
より好適には、R8 は Hである。
好適には、R9 および R10 を独立して
a) H,
b) メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および
c)トリフルオロメチル、
から成る群から選択する。
最も好適には、R9 およびR10 は独立してHまたはメチルである。
好適には、R11 はH, メチルまたはエチルである。
より好適には、R11 はメチルである。
式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物には、また、本明細書に示した定義およびこれらの相当物の組み合わせの中のいずれか１つを満足させる化合物も含まれる。
本明細書に示す化合物の数種はキラリティーを持ちそして／または幾何学的異性中心を持ち、例えばＥ−およびＺ−異性体などであると理解する。本発明は本発明の化合物を特徴付ける活性を有するそのような光学的異性体（立体異性体およびラセミ混合物を包含）、ジアステレオマーおよび幾何学的異性体の全部を包含する。加うるに、本明細書に示す特定の化合物は溶媒和形態ばかりでなく溶媒和していない形態でも存在し得る。本発明は本発明の化合物を特徴付ける活性を有するそのような溶媒和形態および非溶媒和形態の全部を包含すると理解する。また、ある種の分析技術で検出可能なように修飾を受けさせておいた本発明に従う化合物も本発明の範囲内である。そのような化合物の例は同位体標識化合物、例えば１８Ｆ同位体標識化合物などであり、それらは検出および／または画像形成技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などでプローブとして使用可能である。そのような化合物の別の例は、反応速度研究で使用可能な同位体標識化合物、例えば重水素および／または三重水素標識化合物などである。
本明細書に示す置換および置換組み合わせは、これを明確に示すか否かに拘わらず、置換されている員の結合価に矛盾しない置換を指すと理解する。例えば、炭素員に適用する置換はＣの４結合価を指し、それを窒素員に適用する場合のそれはＮの３結合価を指し、そして電荷が正であることで通常特徴づけられる窒素員の場合のそれは４結合価を指す。結合価許容任意選択は本技術分野の通常の技術の一部である。
「それの薬学的に受け入れられる塩、アミドおよび／またはエステル」は、本発明の化合物の塩、アミドおよびエステル形態（これらは薬剤師に明らかであろう）、即ち本発明の前記化合物の薬理学的特性に好ましい影響を与えるであろう無毒の塩、アミドおよびエステル形態を指す。好ましい薬理学的特性を有する化合物、即ち充分な食味、吸収、分布、代謝および***をもたらすような薬理学的特性を有する無毒の化合物は薬剤師に明らかであろう。そのような選択にとってまた重要である他の要因（現実により実際的である）は、原料のコスト、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性、および結果としてもたらされるバルク薬剤の流動性である。
そのような薬学的に受け入れられる塩を生じさせる時に用いることができる代表的な酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ乳酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリン酸（ｈｉｐｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノル、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６：１−１９（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）を参照のこと。適切なエステルの例にはＣ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニル、置換フェニルおよびフェニルＣ１−６アルキル−エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で所望化合物に容易に変化し得る当該化合物の機能的誘導体であろう。従って、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、記述したいろいろな疾患を具体的に開示した化合物または具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物で治療することを包含させる。同様に、用語「化合物」を本発明の範囲内の化合物に適用する場合、これは式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される特定の化合物に加えて投与後に具体的に開示した化合物にインビボで変化する化合物（即ちプロドラッグ）［このようなプロドラッグを本明細書に明確に開示しなくても］も包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に適した通常の手順が例えば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
ＷがＣＲ７である化合物の製造をスキーム１および２に概略を示す合成方法に従って実施しそしてそのような化合物の例を下記の群に示す：
実施例 化合物
１． ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２． ２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３． ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４． ５−ｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５． ５−ｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６． ４，５−ジメチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７． ５−ｔ−ブチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
８． ５−ｔ−ブチル−２−｛３−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
９． （１−｛３−［４−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−クロロ−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチルアミン、
１０． ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１１． ２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１２． ５−メチル−２−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１３． ４−［３−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン、
１４． ５−クロロ−２−［３−クロロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１５． ５−ｔ−ブチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１６． ２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１７． ２−｛２−クロロ−４−［２−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１８． ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１９． ６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２０． ５−ｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２１． ５−クロロ−２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２２． ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２３． ５−クロロ−６−メチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２４． ５−クロロ−６−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２５． ２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２６． ５，６−ジフルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２７． ２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２８． ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２９． ５，６−ジメチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３０． ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３１． ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３２． ５−ｔ−ブチル−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３３． ２−｛３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３４． ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３５． ５，６−ジクロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３６． ５−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３７． ５−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３８． ５−クロロ−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３９． ２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４０． ５，６−ジクロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４１． ５−クロロ−６−メチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４２． ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４３． ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４４． ２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４５． ５−クロロ−６−フルオロ−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４６． ５−メチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４７． ２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４８． ２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４９． ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５０． ５−クロロ−６−フルオロ−２−｛３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５１． ２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５２． ５−ｔ−ブチル−２−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５３． ２−｛２−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５４． ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５５． ２−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５６． （２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン、
５７． ６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５８． ５−ｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５９． ２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６０． ５−クロロ−６−メチル−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６１． ５−クロロ−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６２． ５−クロロ−６−フルオロ−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６３． ５−ｔ−ブチル−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６４． ５−メチル−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６５． ２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６６． ６−クロロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６７． ５−フルオロ−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６８． ４−クロロ−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６９． ６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７０． ５−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７１． ２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール、
７２． ４，６−ジメチル−２−｛２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７３． ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７４． ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７５． ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール、
７６． ６−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール、
７７． ６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７８． ２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７９． ４，６−ジメチル−２−｛３−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
８０． ５−クロロ−２−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
８１． ２−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
８２． ｛２−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−ジメチル−アミン、
８３． ｛２−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−ジメチル−アミン、
８４． ４−｛３−［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
８５． ４−｛３−［４−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
８６． ５−ｔ−ブチル−２−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
８７． ５−ｔ−ブチル−２−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
８８． ６−クロロ−４−メチル−２−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
８９． ５−フルオロ−４−メチル−２−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
９０． ６−クロロ−２−｛４−［３−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
９１． ｛２−［３−クロロ−４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン、
９２． ６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
９３． ６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
９４． ５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
９５． ６−フルオロ−７−メチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
９６． ７−メチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
９７． ６，７−ジメチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
９８． ５−クロロ−７−メチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
９９． ５，７−ジメチル−２−｛２−メチル−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１００． ５−クロロ−７−メチル−２−｛２−メチル−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１０１． ６−フルオロ−７−メチル−２−｛２−メチル−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１０２． ６−フルオロ−７−メチル−２−｛３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、および
１７６． ｛２−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−メタノール。
ＷがＮである化合物の製造をスキーム１から６に概略を示す合成方法に従って実施しそしてそのような化合物の例を下記の群に示す：
実施例 化合物
１０３． ６−クロロ−４−メチル−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１０４． ４−メチル−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１０５． ５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１０６． ４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１０７． ４，５−ジメチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１０８． ４−クロロ−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１０９． ６−クロロ−４−メチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１１０． ４−メチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１１１． ５−フルオロ−４−メチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１１２． ４，５−ジメチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１１３． ４，６−ジメチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１１４． ４−クロロ−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１１５． ２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１１６． ２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１１７． ６−クロロ−２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１１８． ２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１１９． ２−｛４−メトキシ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１２０． ５−フルオロ−２−｛４−メトキシ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１２１． ５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１２２． ４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１２３． ６−クロロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１２４． ４，５−ジメチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１２５． ４，６−ジメチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１２６． ５−クロロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１２７． ５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１２８． ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１２９． ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１３０． ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１３１． ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１３２． ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１３３． ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１３４． ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１３５． ５−ｔ−ブチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１３６． ２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１３７． ２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１３８． ４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１３９． ４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１４０． ４，５−ジメチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１４１． ５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１４２． ６−クロロ−４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１４３． ５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１４４． ４，５−ジメチル−２−｛２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１４５． ４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１４６． ４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１４７． ５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１４８． ４−クロロ−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１４９． ４，５−ジメチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１５０． ６−クロロ−４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１５１． ５−クロロ−４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１５２． ５−ｔ−ブチル−２−［２−（４−ピペリジン−４−イル−ブトキシ）−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１５３． ４，６−ジメチル−２−［２−（４−ピペリジン−４−イル−ブトキシ）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１５４． ２−｛２−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１５５． ４，６−ジメチル−２−｛３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ）−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１５６． ４−メチル−２−｛３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ）−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１５７． ６−クロロ−４−メチル−２−｛３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１５８． ２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１５９． ２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１６０． ４−クロロ−２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１６１． ２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１６２． ２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１６３． ６−クロロ−２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１６４． ５−クロロ−２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１６５． ５−フルオロ−４−メチル−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１６６． ５−クロロ−６−フルオロ−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１６７． ５−ｔ−ブチル−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１６８． ４，５−ジメチル−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１６９． ２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１７０． ５−クロロ−２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１７１． ５−クロロ−２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１７２． ５−ｔ−ブチル−２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１７３． ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１７４． ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１７５． ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、および
１７７． ｛４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノール。
本発明に従う化合物の薬剤組成物および使用方法の具体例を本明細書に記述する化合物およびこれらの組み合わせのいずれかを含んで成る薬剤組成物およびそれの使用方法で示す。
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種のＨ４受容体調節薬を治療的に有効な量で含んで成る、ある被験体におけるＨ４受容体介在病を治療または予防する薬剤組成物の具体例は、更に、薬学的に受け入れられる担体も含有して成る。
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種の白血球動員抑制節薬を治療的に有効な量で含んで成る、ある被験体における白血球動員を抑制する薬剤組成物の具体例は、更に、薬学的に受け入れられる担体も含有して成る。
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種の抗炎症性化合物を治療的に有効な量で含んで成る抗炎症性組成物の具体例は更に薬学的に受け入れられる担体も含有して成る。
炎症反応に関連して前記被験体に式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種の抗炎症性化合物を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る、ある被験体における炎症を治療または予防する方法の具体例には、前記炎症反応が下記の病気：炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、リンパ系疾患、敏感肌および免疫不全疾患の中の少なくとも１つに対する反応である方法が含まれる。
炎症反応に関連して前記被験体に式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種の抗炎症性化合物を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る、ある被験体における炎症を治療または予防する方法の具体例には、前記炎症反応が化学療法に対する反応である方法が含まれる。
炎症反応に関連して前記被験体に式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種の抗炎症性化合物を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物を投与することを含んで成る、ある被験体における炎症を治療または予防する方法の具体例には、下記：前記炎症反応が物理的刺激に対する反応である；前記炎症反応が化学的刺激に対する反応である；前記炎症反応が感染に対する反応である；前記炎症反応が前記被験体に外来の物体が侵入することに対する反応である；前記炎症反応が免疫刺激に対する反応である；前記炎症反応が非免疫刺激に対する反応である；前記炎症反応が下記の病気：アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症および炎症性腸疾患（より具体的には、前記炎症性腸疾患はクローン病および潰瘍性大腸炎の中の少なくとも１つである）、乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫介在糖尿病および狼瘡の中の少なくとも１つに対する反応である；前記炎症反応が下記の病気：重症筋無力症、自己免疫性神経障害（より具体的には前記自己免疫性神経障害はギラン・バレー神経障害である）、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、全身性血管炎（より具体的には前記全身性血管炎はヴェーゲナー肉芽腫症である）、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症（より具体的には前記脊椎関節症が強直性脊椎炎である）およびシェーグレン症候群の中の少なくとも１つに対する反応である；前記炎症反応が急性炎症である；前記炎症反応がアレルギー性炎症である；および前記炎症反応が慢性炎症である；の中の少なくとも１つを満たす方法が含まれる。本発明に従う炎症反応に「関連した」投与には、炎症が検出される前、炎症発症時および炎症発症後の中の少なくとも１つである時点で投与することが含まれる。
Ｈ４受容体を式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種の化合物と接触させることを含んで成る、Ｈ４受容体を調節する方法の具体例には、下記：前記少なくとも１種の化合物が受容体拮抗薬としてＨ４受容体を調節すること、および前記少なくとも１種の化合物が受容体部分的作動薬としてＨ４受容体を調節することの中の少なくとも１つを満たす方法が含まれる。
活性薬剤、例えば式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物などを２種以上投与する場合の治療的に有効な量は合同で有効な量であり得る。
本発明の具体例は、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種のベンゾイミダゾール化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた薬剤組成物である。本発明の具体例は、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種のベンゾイミダゾール化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。
本発明の別の例は、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種のベンゾイミダゾール化合物を含んで成る組成物を本明細書に示す病気の中のいずれか１つ（そのような病気の中の１つは炎症である）を治療する薬剤を調製する時に用いる例である。本発明の別の例は、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種のベンゾイミダゾール化合物を含んで成る組成物を本明細書に示す病気の中のいずれか１つ（そのような病気の中の１つは炎症である）を治療または予防する時に用いる例である。
本発明に従う化合物の製造は本分野の技術の範囲内の方法に従いそして／または本発明の方法、例えば以下に示すスキームおよび実施例に記述する方法などに従いかつマトリックスまたは組み合わせ方法を用いて実施可能である。本明細書に示すいろいろな化合物を得ようとする時、最終的に必要な置換基（適宜保護を受けさせるか或は受けさせない）を反応スキーム全体に渡って担持する出発材料を用いてもよい。出発材料は商業源から入手可能であるか或は本分野の技術者に公知の方法を用いて合成可能である。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持可能でありかつ適宜必要な置換基に交換可能な適切な基を用いる必要があり得る。不斉中心を有する如何なる生成物も通常技術でそれの鏡像異性体に分離可能である。本分野の通常の技術者は本発明に従う化合物を製造しようとする時に本明細書に示す指針を修飾かつ採用することができるであろう。
本明細書に示す方法の具体例は、化学的に意味のある場合、１つ以上の段階、例えば加水分解、ハロゲン置換、保護および脱保護などを包含する。そのような段階は本明細書に示す教示および本分野の通常の技術に照らして実施可能である。
本発明の化合物調製方法のいずれかを実施している時、関係している分子のいずれかが有する敏感なまたは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。加うるに、本発明の化合物に保護基を用いた修飾を受けさせることも可能であり、そのような化合物も前駆体もプロドラッグもまた本発明の範囲内である。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
Figure 0004767857
Figure 0004767857
スキーム１および２を参照して、下記の注釈および付加事項を開示する。スキーム１および２に関して以下に記述する段階用の出発材料は商業的に入手可能であるか或は本分野の技術者は容易に得ることができるであろう。
式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物の調製を、適切に置換されているジアミノベンゼン（ＩＩＩ）と適切に置換されているベンズアルデヒド（ＩＶ’）または（ＩＶ”）の縮合を酸化条件下で起こさせることで、前記ベンズアルデヒド（ＩＶ’）がアルデヒド基に対してパラに位置するエーテル置換基を有する場合（スキーム１）には式（Ｉ）で表される化合物を生じさせるか、或は前記ベンズアルデヒド（ＩＶ”）がアルデヒド基に対してメタに位置するエーテル置換基を有する場合（スキーム２）には式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせることで実施する。この段階で用いるに適した酸化剤には、空気、Na2S2O5、オキソンおよび同様な酸化力を有する化学的に適合する酸化剤およびこれらの混合物が含まれる。
前記縮合を好適には化学的に適合する溶媒中で媒体を加熱して実施する。反応媒体の温度を好適には約４０℃から約１５０℃、より好適には約８０℃から約１００℃の範囲にする。この反応で使用可能な溶媒にはジオキサン、ＴＨＦ、ベンゾトリフルオライド、トルエン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＡおよびＤＭＳＯ、好適にはＤＭＦおよびこれらの混合物が含まれる。
適切に置換されているベンズアルデヒド（ＩＶ’）および（ＩＶ”）の調製は本技術分野で公知の手順に従って実施可能である。１つの調製手順では、適切に置換されているヒドロキシベンズアルデヒドと適切に置換されている部分を反応させることで化合物（ＩＶ’）および（ＩＶ”）の中のエーテル結合を生じさせる。適切に置換されている４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させると化合物（ＩＶ’）の生成がもたらされそして適切に置換されている３−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させると化合物（ＩＶ”）の生成がもたらされる。
下記のスキーム３から６に関して、以下に記述する段階用の出発材料は商業的に入手可能であるか或は本分野の技術者は容易に入手することができるであろう。
Figure 0004767857
個々アルデヒド（ＩＶ’）の調製はスキーム３に示すようにして実施可能である。適切な第一アルコール（Ｖ）に塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキサドまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などによる処理を極性溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦなど中で受けさせる。好適な条件には、水素化ナトリウムをＤＭＦに入れて用いることが含まれる。次に、その結果として生じたアルコキサイドに場合により置換されていてもよい６−クロロニコチノニトリルによる処理を受けさせることで式（ＶＩＩ）で表されるアリールエーテルを生じさせる。この反応は加熱無しにか或は約６０℃に加熱することで実施可能である。Ｒ５がＨの場合、式（ＶＩＩ）で表される化合物を更に反応させることでその位置に水素ではない置換基を位置させることも可能である。式（ＶＩＩ）で表される化合物に強塩基、例えばＬＤＡ、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）などによる処理を約−７８℃から約−５０℃の範囲の低温の溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはトルエンなど中で受けさせる。好適な条件には、ＬＤＡまたはＬＴＭＰをＴＨＦに入れて用いることが含まれる。その結果として生じたリチウム化種に適切な親電子剤による処理を約−７８℃から室温の範囲の温度で受けさせる。好適な親電子剤はヨウ化メチルおよびヘキサクロロエタンである。その上、Ｒ５がクロライドの場合、求核置換を用いて追加的置換基をその位置に導入することも可能である。適切な求核剤にはＣ１−３アルコキサイドおよび第一級および第二級アミンが含まれる。個々の態様に好適な求核剤はメトキサイドである。所望の置換基を適切な場所に位置させた時点で、次に、式（ＶＩＩ）で表される化合物が有するニトリル官能に適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いた還元を溶媒、例えばトルエンまたはＴＨＦなど中で受けさせることでＷがＮである式（ＩＶ’）で表されるアルデヒドを生じさせる。
Figure 0004767857
スキーム４を参照して、式（ＶＩＩＩ）で表される適切な第一アルコールと式（ＩＸ）で表される適切に置換されている２−クロロピリジンをスキーム３に示すようにして反応させることで式（Ｘ）で表されるピリジルエーテルを生じさせる。好適な反応条件では水素化ナトリウムをＤＭＦに入れて用いる。Ｒ５が水素の場合、式（Ｘ）で表されるエーテルを障害を持つ強塩基と反応させた後にスキーム３に記述するようにして適切な親電子剤と反応させることでその位置に追加的置換基を導入することができる。好適な親電子剤にはヨウ化メチルおよびヘキサクロロエタンが含まれる。所望の置換基を適切な場所に位置させた時点で、式（Ｘ）で表されるニトリルに還元をニトリル基の還元がスキーム３に記述する如く起こるように受けさせることでＷが示すようにＮである式（ＩＶ”）で表されるアルデヒドを生じさせることができる。好適な還元剤には水素化ジイソブチルアルミニウムが含まれる。
Figure 0004767857
スキーム５を参照して、ＨａｌがＣｌまたはＢｒのいずれかである式（ＸＩ）で表されるジハロピリジンと式（Ｖ）または（ＶＩＩＩ）で表される第一アルコールの反応をこの上に記述した条件を用いて起こさせることで式（ＸＩＩ）で表されるピリドエーテルを生じさせる。次に、その結果として生じた３−ハロピリジンにハロゲン−金属交換を適切なアルキルリチウム試薬を用いて適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはジエチルエーテルなど中で受けさせた後にホルミル相当物、例えばＤＭＦ、Ｎ−ホルミルピペリジンまたはクロロ蟻酸エチルなどで反応を消滅させることでそれを式（ＸＩＩＩ）で表される相当する３−ホルミルピリジンに変化させることができる。好適な条件ではｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉをＴＨＦ中で用いそして好適な親電子剤はＤＭＦである。別法として、式（ＸＩＩ）で表される３−ハロピリジンをスキーム３および４に記述した直接リチウム化およびホルミル捕捉手順に従って式（ＸＩＶ）で表されるアルデヒドに変化させることも可能である。ＨａｌがＢｒである式（ＸＩＶ）で表されるアルデヒドにさらなる処理を３段階手順で受けさせることで式（ＸＶ）で表されるアルデヒドを生じさせることも可能である。この目的で、最初に、当該アルデヒドに保護を適切な基、例えばアセタールなどとして受けさせる。次に、その臭化物をこのスキームの上に記述したようにしてアルキルリチウム試薬および親電子性捕捉を用いたハロゲン−金属交換で反応させることで置換基Ｅを導入することができる。Ｅがメチルまたはクロロである式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせるに好適な親電子剤にはそれぞれヨウ化メチルおよびヘキサクロロエタンが含まれる。次に、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）で表されるアルデヒドに処理をこの上のスキーム１および２に示したように受けさせることで本発明の化合物を生じさせることができる。
Figure 0004767857
スキーム６を参照して、適切な還元剤、例えばNaCNBH3 または Na(OAc3)BHなどを用いた還元アミン化を適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタンまたはメタノールなど中で起こさせることで、式（ＸＩＶ）で表されるアルデヒドを式（ＸＶＩ）で表されるアミノメチル類似物に変化させることができる。任意の添加剤には酢酸またはルイス酸、例えばZnCl2などが含まれ得る。次に、ハロゲン−金属交換そして反応消滅手順をこの上に記述したようにして実施することで式（ＸＶＩ）で表されるアミンを式（ＸＶＩＩ）で表されるアルデヒドに変化させることができる。式（ＸＶＩＩ）で表されるアルデヒドに処理をスキーム１に従って受けさせることで本発明の化合物を生じさせることができる。
本発明に従う化合物調製方法によって立体異性体の混合物がもたらされる場合、そのような異性体は通常技術、例えばジアステレオマー塩の生成、速度論的分割［これの変法、例えば動力学的分割、優先的結晶化、生体内変換、酵素による変換および調製用クロマトグラフィーを包含］などによる分割で分離可能である。そのような化合物はラセミ混合物の形態で調製可能であるか或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。そのような化合物を標準技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶を行いそして遊離塩基を再生させることなどで、それらの成分である鏡像異性体に分割することができる。また、ジアステレオマーエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーで分離しそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物の分離を行うことも可能である。
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが所定の実際の値を指すことを意味しかつまた前記所定値の近似値（本分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）［実験および／または測定条件による前記所定値の近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。
Ｈ４受容体が免疫細胞（ある種の白血球およびマスト細胞を包含）の中に発現することから、それは一連の免疫疾患および炎症疾患（例えばアレルギー性、慢性または急性炎症）に治療的介在を行うに重要な標的になる。具体的には、Ｈ４受容体のリガンドはいろいろな哺乳動物病気状態の治療または予防で用いるに有用であると期待する。
従って、本発明に従い、開示する化合物がＨ４受容体の部分的作動薬であるか或は拮抗薬であるかに拘わらず、本組成物は以下に示す病気および疾患に関連した症状の改善、それらの治療および予防で用いるに有用である：炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、リンパ系疾患および免疫不全疾患（本明細書の上により具体的に示した病気および疾患を包含）。この開示する化合物はまた化学療法におけるアジュバントとしても有用であるか或は敏感肌の治療で用いるにも有用であり得る。
本発明の面は、（ａ）式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルおよび本明細書に開示する如き好適な化合物から選択されるベンゾイミダゾール化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物、（ｂ）（１）式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルまたは本明細書に記述する如き１種以上の好適な化合物から選択されるベンゾイミダゾール化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物および（２）Ｈ４介在疾患または病気を治療または予防する目的で前記組成物を投与するための使用説明書を含んで成る包装された薬剤を包含する。
本発明の具体例では、ある患者におけるＨ４介在病を治療する方法を提供し、この方法は、前記患者に式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルおよび他の開示したか或は好適な化合物から選択される少なくとも１種のベンゾイミダゾール化合物を含んで成る組成物を薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。そのような病気にはＨ４受容体の作用が関与している。本発明は、例えば、ある患者におけるＨ４介在病を治療する方法などを特徴とし、この方法は、前記患者に式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステルから選択される少なくとも１種のベンゾイミダゾール化合物を含んで成る組成物を薬学的に有効なＨ４拮抗量で投与することを含んで成る。疾患の「治療」および文法的に関連した用語を本明細書で用いる場合、これはそれの原因および／または影響を無くすか或は他の様式で改善することを意味する。疾患またはイベントの発症の「抑制」および文法的に関連した用語、そして疾患または病気の「予防」および文法的に関連した用語の如き用語は、そのような発症を防止するか、遅らせるか或は起こり易さを低くすることを意味する。
拮抗薬が示す効果をまた逆作動薬でもたらすことも可能である。逆作動薬は、ある化合物が積極的に受容体が常時活動を示さないようにする特性を記述するものである。常時活動は、強制的にヒトＨ４受容体を過剰発現するようにした細胞を用いて識別可能である。常時活動の測定は、ｃＡＭＰ刺激剤、例えばホルスコリンなどで処理した後にｃＡＭＰ濃度を検査するか或はｃＡＭＰ濃度に敏感なレポーター遺伝子を測定することで実施可能である。Ｈ４受容体を過剰発現する細胞は、これをホルスコリンで処理すると、それを発現しない細胞に比べてｃＡＭＰ濃度が低いことが分かる。Ｈ４作動薬として機能する化合物は、Ｈ４を発現する細胞の中のホルスコリン刺激ｃＡＭＰ濃度を用量依存様式で低くする。Ｈ４逆作動薬として機能する化合物は、Ｈ４を発現する細胞の中のｃＡＭＰ濃度を用量依存様式で刺激して高くする。Ｈ４拮抗薬として機能する化合物は、Ｈ４作動薬で誘発させたｃＡＭＰ抑制を妨害するか或はＨ４逆作動薬で誘発させたｃＡＭＰ上昇を妨害する。
本発明のさらなる態様には、哺乳動物のヒスタミンＨ４受容体機能を抑制する化合物、炎症または炎症反応をインビボまたはインビトロで抑制する化合物、哺乳動物のヒスタミンＨ４受容体蛋白質の発現を修飾する化合物、多形核白血球の活性化をインビボまたはインビトロで抑制する化合物または前記の組み合わせである開示した化合物、そしてその開示した化合物を用いることを含んで成る相当する治療、予防および診断方法が含まれる。
用語「単位投薬物」およびこれの文法的に相当する形態物を、本明細書では、人である患者および他の動物に単位投薬として用いるに適した物理的に個別の単位を指す目的で用い、各単位は、活性材料をこれが所望の薬理学的効果をもたらすように計算して前以て決めておいた薬理学的に有効な量で含有する。本発明の新規な単位投薬形態物の仕様は、活性材料の特徴で決まりかつそれに直接依存し、そして配合技術に固有の制限、例えば活性材料を人および他の動物に治療の目的で用いることができるか否かなどの制限に依存する。
本薬剤組成物の調製は通常の配合技術を用いかつ通常の薬学的賦形剤を用いて実施可能である。適切な単位投薬形態物の例は錠剤、カプセル、ピル、粉末、粉末小包、顆粒、ウエハースなど、いずれかの単位投薬形態物を複数に分離させた物ばかりでなく液状の溶液および懸濁液である。ある種の液状形態は水溶液である一方、液状形態の他の態様は非水性である。経口投薬形態物はエリキシル、シロップ、カプセル、錠剤などであり得る。固体状担体の例には、ピルまたは錠剤の製造で通常用いられる材料、例えばラクトース、澱粉、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウム、マンニトールなど、増粘剤、例えばトラガカントおよびメチルセルロースＵＳＰ、微細ＳｉＯ２、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムなどが含まれる。経口用の典型的な液状賦形剤にはエタノール、グリセロール、水などが含まれる。必要に応じて、投薬形態物調製技術の通常の技術を有する技術者に公知の通常技術を用いて、あらゆる賦形剤を希釈剤（例えば炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、およびラクトース）、崩壊剤（例えばコーンスターチおよびアルギン酸）、顆粒剤、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク）、結合剤（例えば澱粉およびゼラチン）、増粘剤（例えばパラフィン、ワックスおよび石油）、風味剤、着色剤、防腐剤などと混合してもよい。被膜を存在させてもよく、それには、例えばモノステアリン酸グリセリルおよび／またはジステアリン酸グリセリルが含まれる。経口用途用のカプセルには、活性材料が固体状希釈剤と混ざり合っている硬質ゼラチンカプセル、および活性材料が水または油、例えば落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油などと混ざり合っている軟質ゼラチンカプセルが含まれる。
非経口投薬形態物の調製は水または別の無菌担体を用いて実施可能である。非経口用溶液は個々の投薬量に再分割するに適した容器を用いて包装可能である。本発明の化合物を筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内で用いる場合、それを一般的にはｐＨおよび等張性が適切になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液もしくは懸濁液の状態で提供する。適切な水性媒体には、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが含まれる。水性懸濁液に懸濁剤、例えばセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよびトラガカントなど、および湿潤剤、例えばレシチンなどを入れてもよい。水性懸濁液に適切な防腐剤にはｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが含まれる。非経口製剤には、薬学的に受け入れられる水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、乳液、およびそれらを生じさせるに適した無菌粉末が含まれる。担体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油および注射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどが含まれる。被膜、例えばレシチンなど、界面活性剤などを用いるか或は適切な粒径が保持されるようにすることで流動性を維持することができる。固体状投薬形態用の担体には、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶解遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑剤、（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤が含まれる。
組成物にまたアジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤など、抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸など、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムなど、吸収を長引かせる作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、および吸収を速める作用剤などを含有させることも可能である。
生理学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。液状担体の例は、本発明に従う化合物の溶液、乳液および分散液を生じさせる溶液である。適切な抗酸化剤、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベンなどを甘味剤と同様に固体状および／または液状組成物に存在させてもよい。
乳液組成物で典型的に用いられる適切な乳化剤を本発明に従う薬剤組成物に入れてもよい。そのような乳化剤は標準的出版物、例えばＨ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ、１９８９、Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｃ ｕｎｄ ａｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ、Ｃａｎｔｏｒ編集、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、ドイツおよびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｔｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｅｎｔｓ、１９８６、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣおよびｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ、ロンドン、ＵＫ（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。また、ゲル化剤を本発明に従う組成物に添加することも可能である。ポリアクリル酸誘導体、例えばカルボマーなどがゲル化剤の例であり、より特別には、いろいろな種類のカルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）を典型的には約０．２％から約２％の量で用いる。懸濁液はクリーム、軟膏（無水軟膏を包含）、油中水エマルジョン、水中油エマルジョン、エマルジョンゲルまたはゲルとして調製可能である。
本発明の化合物は経口および非経口経路（静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、のう内、膣内、膀胱内、局所または局部投与を包含）および吸入（口腔または鼻腔、好適にはスプレーの形態）で投与可能であると考えている。本発明の化合物を経口で投与する場合、これを一般的には錠剤、カプセルの形態または溶液または懸濁液として提供する。他の投与方法には徐放製剤、例えば皮下移植片および皮膚パッチなどが含まれる。
本発明の化合物の有効量は通常方法を用いて確認可能である。所定の患者に必要な特定の投薬レベルは数多くの要因に依存し、そのような要因には、病気のひどさ、治療が必要な症状の種類、投与経路、患者の体重、年齢および一般的状態および他の薬剤の投与が含まれる。
一般的には、１日当たりの投薬量（単一の投薬としてか或は分割した投薬として投与するかに拘わらず）は１日当たり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、より一般的には１日当たり１ｍｇから約５００ｍｇ、最も一般的には１日当たり１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲であろうと考えている。典型的な投薬量（単位体重当たりの投薬量として表す）は約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１ｍｇ／ｋｇから約７ｍｇ／ｋｇ、最も特別には約０．１５ｍｇ／ｋｇから２．５ｍｇ／ｋｇであると予測する。
予想される経口投薬量の範囲には、１−４回に分けて投与するとして、１日当たり約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、より好適には約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇが含まれる。本発明のある種の化合物は１日当たり約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で経口投与可能である一方、他の化合物は１日当たり０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与可能である。阻害剤を輸液する時の用量は、約１．０から約１．０ｘ１０４μｇ／（ｋｇ・分）の範囲であり得、輸液の期間は数分から数日間であり得、前記阻害剤を薬学的担体と混合しておく。本発明の化合物を局所的に投与する場合、それを薬学的担体と一緒に賦形剤に対する薬剤の濃度が約０．１から約１０％になるように混合してもよい。カプセル、錠剤または他の製剤（例えば液体および膜被覆錠剤）は０．５から２００ｍｇ、例えば１、３、５、１０、１５、２５、３５、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇの範囲であってもよく、それを開示した方法に従って投与してもよい。１日当たりの投薬量は正常な体重の成人当たり例えば１０ｍｇから５０００ｍｇの範囲であると考えている。
［実施例］
一般的実験
ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）のいずれかの分光計を用いてＮＭＲスペクトルを得た。以下に示す１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準場の下方の化学シフト（ｐｐｍ）［多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分］。
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ）シリーズの１１００ＭＳＤを示すように正モードまたは負モードのいずれかで用いることで質量スペクトルを得た。分子式に関して「計算した質量」は当該化合物のモノアイソトピック質量である。
精製方法１：逆相ＨＰＬＣ
ＨＰＬＣ保持時間を分で報告し、以下に報告する方法および条件を用いる。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ−１１００
溶媒：アセトニトリル（ＴＦＡが０．０５％）／Ｈ２Ｏ（ＴＦＡが０．０５％）
流量：０．７５ｍＬ／分
勾配：Ｈ２Ｏが１％の状態を１分間；７分間かけてＨ２Ｏが９９％にまで直線的に上昇；Ｈ２Ｏが９９％の状態に４分間
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ（５ｕｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）
温度：３５℃
波長：２２０ｎＭと２５４ｎＭの所を二重に検出
精製方法２：順相クロマトグラフィー
２−アリールベンズイミダゾールの精製をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーでジクロロメタンに続いてジクロロメタン中１０％のメタノールそして次にジクロロメタン中１０％の（メタノール中２．０Ｍのアンモニア）を用いて溶離を起こさせることで実施した。当該反応混合物を処理しないままシリカゲルの上に充填した。
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
一般的手順１
Ａ． ２−クロロ−４−（３−クロロ−プロポキシ）−ベンズアルデヒド
２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.54 g, 16.2 ミリモル, 1.0 当量)と K2CO3 (4.48 g, 32.4 ミリモル, 2.0 当量)をアセトニトリル（４１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１−ブロモ−３−クロロプロパン (2.55 g, 16.2 ミリモル, 1.0 当量)を加えた。この混合物を６５℃に１８時間加熱した後、室温（ｒｔ）になるまで冷却して、ケイソウ土に通して濾過した。その濾液の濃縮を減圧下で受けさせることで粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン中5% の酢酸エチル)で精製することで無色の油を 3.19 g(66%)得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 10.3 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H).
一般的手順２
Ｂ． ２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド
Ｎ−メチルピペラジン (2.16 g, 21.5 ミリモル, 2.0 当量)、２−クロロ−４−（３−クロロ−プロポキシ）−ベンズアルデヒド (3.19 g, 10.8 ミリモル, 1.0 当量), K2CO3 (4.46 g, 32.3 ミリモル, 3.0 当量)およびKI (1.02 g, 5.38 ミリモル, 0.5 当量)をｎ−ブタノール(22 mL) に入れて９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで３回抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を得て、これを方法２で精製することでオレンジ色の油を2.04 g (63%)得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 10.3 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00-2.30 (br s, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H).
一般的手順３
Ｃ． ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド (91.5 mg, 0.31 ミリモル, 1.0 当量)および３，４−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (42 mg, 0.31 ミリモル, 1.0 当量)をNa2S2O5 (76 mg, 0.40 ミリモル, 1.3 当量)と一緒に DMF (0.25 M)に入れて９０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルの上に直接充填した後、方法２に従って精製することで表題の化合物を98 mg (76%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29ClN4O, 412.20; m/z 測定値： 413.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.68 (br s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60-2.39 (m, 13H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール
ＴＨＦ中１Ｎの水素化リチウムアルミニウム溶液（４０ミリモル）を還流させながらこれにＮ−ＢＯＣ−４−ピペリジンプロピオン酸 (3.0 g, 11.6 ミリモル)を THF (30 mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を３時間加熱した後、室温になるまで冷却した。更に０℃になるまで冷却した後、水(1.5 mL) をゆっくり加え、その反応混合物を室温になるまで１５分かけて温めた。この混合物を再び０℃になるまで冷却した後、10% NaOH (1.5 mL)をゆっくり加えた。この混合物を室温になるまで１５分かけて温めた後、再び０℃になるまで冷却して、更に水(4.5 mL)を加えた。その結果として得た混合物を室温になるまで１８時間かけて温めた後、ケイソウ土の詰め物に通して濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物を方法２で精製することで３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オールを黄色の油として1.9 g (100%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C9H19NO, 157.15; m/z 測定値： 158.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 3.45-3.41 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 5H).
Ｂ． ２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド
２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(507 mg, 3.2 ミリモル, 1.0 当量)とトリフェニルホスフィン(1.02 g, 3.9 ミリモル, 1.2 当量)と３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール (508 mg, 3.9 ミリモル, 1.2 当量)を THF (15 mL)に入れることで生じさせた溶液を氷冷しながらこれにアゾジカルボン酸ジエチル (DEAD; 0.6 mL, 3.2 ミリモル, 1.0 当量)を加えた。この反応混合物を室温になるまで温めて１６時間撹拌した。この混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで３回抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させた後、濃縮した。方法２を用いた精製で所望アルデヒドを768 mg (80%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C16H23NO2, 261.17; m/z 測定値： 262.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 3H).
Ｃ． ２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒドおよび３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンをNa2S2O5 と一緒に DMFに入れて９０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を方法２で精製することで表題の化合物を129 mg (73%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28ClN3O, 397.19; m/z 測定値： 398.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.50-1.49 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 3H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド(200 mg, 0.68 ミリモル, 1.0 当量)、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン(119 mg, 0.62 ミリモル, 0.92当量)およびお Na2S2O5 (167 mg, 0.88 ミリモル, 1.3 当量)を用いて一般的手順３に記述した方法で実施した。方法２による精製で表題の化合物を72 mg (23%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H24ClF3N4O2, 468.15; m/z 測定値： 469.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.1 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88-2.38 (m, 10H), 2.32 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド (62 mg, 0.20 ミリモル, 1.0 当量)、４−ｔ−ブチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (33 mg, 0.20 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (50 mg, 0.26 ミリモル, 1.3 当量)を用いて実施例１に記述した方法の一般的手順３に示したようにして実施した。方法２による精製で表題の化合物を31 mg (34%)得た。
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H35ClN4O, 454.25; m/z 測定値： 455.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84-2.74 (m, 10H), 2.40 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛３−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を３−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド (98.6mg, 0.36 ミリモル, 1.0当量）、４−ｔ−ブチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (59mg, 0.36 ミリモル, 1.0当量)
およびNa2S2O5 (89mg, 0.47 ミリモル, 1.3 当量) を用いて実施例２に記述した方法の段階Ｃに示したように実施した。方法２による精製で標題の化合物を116mg (77%) 得た。
MS（エレクトロスプレー）：下記として計算した質量：C27H37N3O, 419.29; m/z 測定値：420.2 ［M+H］
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.90-7.82 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 1H).7.33 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.49-1.26 (m, 3H).
Figure 0004767857
４，５−ジメチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド (180 mg, 0.65 ミリモル, 1.0 当量)、３，４−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(89 mg, 0.65 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (161 mg, 0.85 ミリモル, 1.3 当量)を用いて実施例１に記述した方法の一般的手順３に示したようにして実施した。方法２による精製で表題の化合物を192 mg (75%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H32N4O, 392.26; m/z 測定値： 393.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.95-7.85 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64-2.37 (m, 16H), 2.29 (s, 6H), 2.10-2.00 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド(53 mg, 0.19 ミリモル, 1.0 当量)、４−ｔ−ブチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (32 mg, 0.19 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (48 mg, 0.25 ミリモル, 1.3 当量)を用いて実施例１に記述した方法の一般的手順３に示したようにして実施した。方法２による精製で表題の化合物を75 mg (92%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H36N4O, 420.29; m/z 測定値： 421.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.68-7.56 (m, 3H), 7.54 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00-2.26 (m, 10H), 2.26 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛３−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ３−（４−クロロ−ブトキシ）−ベンズアルデヒド
この中間体の調製を３−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.0 g, 16.4 ミリモル, 1.0 当量)、１−ブロモ−４−クロロブタン (1.62 mL, 16.4 ミリモル, 1.0 当量)および K2CO3(4.53 g, 33 ミリモル, 1.0 当量)を用いて一般的手順１に記述した方法で実施した。精製を行うことで所望生成物を2.57 g (79%)得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.98 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H).
Ｂ． ５−ｔ−ブチル−２−［３−（４−クロロ−ブトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この中間体の調製を３−（４−クロロ−ブトキシ）−ベンズアルデヒド(500 mg, 2.52 ミリモル, 1.0 当量)、４−ｔ−ブチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(414 mg, 2.52 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5(622 mg, 3.3 ミリモル, 1.3 当量)を用いて一般的手順３に記述した方法で実施した。その反応混合物をシリカゲルカラムに充填してフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中25%の酢酸エチル)で精製することで所望生成物を348 mg (40%) 得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72-7.48 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
Ｃ． ５−ｔ−ブチル−２−｛３−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を５−ｔ−ブチル−２−［３−（４−クロロ−ブトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(51.2 mg, 0.15 ミリモル, 1.0 当量)、Ｎ−メチル−ホモ−ピペラジン(19 mL, 0.15 ミリモル, 1.0 当量)、 K2CO3 (40 mg, 0.30 ミリモル, 2.0 当量)および KI (12 mg, 0.08 ミリモル, 0.5 当量)を用いて一般的手順２に記述した方法で実施した。方法２による精製で表題の化合物を19 mg (23%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C27H38N4O, 434.30; m/z 測定値： 435.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.66-7.62 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78-2.75 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Figure 0004767857
（１−｛３−［４−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−クロロ−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチルアミン
この化合物の調製を５−ｔ−ブチル−２−［３−（４−クロロ−ブトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(206 mg, 0.55 ミリモル, 1.0 当量)、
、ジメチル−ピロリジン−３−イル−アミン(125 mg, 1.09 ミリモル, 2.0 当量), K2CO3 (227 mg, 1.64 ミリモル, 3.0 当量)および KI (46 mg, 0.27 ミリモル, 0.5 当量)を用いて実施例１に記述した方法の一般的手順３に示したようにして実施した。方法２による精製で表題の化合物を137 mg (55%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H35ClN4O, 454.25; m/z 測定値： 455.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.65-7.45 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.91-2.65 (m, 4H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド (61 mg, 0.20 ミリモル, 1.0 当量)、４−クロロ−５−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(31 mg, 0.20 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (48 mg, 0.25 ミリモル, 1.3 当量) を用いて実施例１に記述した方法の一般的手順３に示したようにして実施した。方法２による精製で表題の化合物を7.1 mg (8%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28Cl2N4O, 446.16; m/z 測定値： 447.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76-2.64 (m, 10H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド(94 mg, 0.34 ミリモル, 1.0 当量)、３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (42 mg, 0.34 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (84 mg, 0.44 ミリモル, 1.3 当量) を用いて実施例１に記述した方法の一般的手順３に示したようにして実施した。方法２による精製で表題の化合物を130 mg (100%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H27FN4O, 382.22; m/z 測定値： 383.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.86-7.78 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.12-6.97 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00-2.30 (m, 13H), 2.25 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−メチル−２−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−カルバルデヒド (63 mg, 0.20 ミリモル, 1.0 当量)、４−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (24 mg, 0.20 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (49 mg, 0.26 ミリモル, 1.3 当量) を用いて実施例１に記述した方法の一般的手順３に示したようにして実施した。方法１を用いて所望生成物を反応混合物から単離した後、方法２による再精製を行うことで表題の化合物を54.6 mg (66%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H30N4O, 414.24; m/z 測定値： 415.62 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.78-7.65 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40 (br s, 4H), 3.30-3.00 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H).
Figure 0004767857
４−［３−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン
Ａ． ３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブトキシ］−ベンズアルデヒド
４−（３−ホルミル−フェノキシ）−酪酸(981 mg, 4.72 ミリモル, 1.0 当量)とＮ−メチルピペラジン (576 mg, 5.19 ミリモル, 1.1 当量)をジクロロメタンに入れることで生じさせた０℃の溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(EDCI; 1.18 g, 6.14 ミリモル, 1.3 当量)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物 (HOBT; 701 mg, 5.19 ミリモル, 1.1当量)を加えた。この反応混合物を室温になるまで温めて２．０時間撹拌した後、氷の中に注ぎ込んだ。この混合物に酢酸エチルによる抽出を３回受けさせた。その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ジクロロメタン中5%の MeOH)で精製することで所望生成物を847 mg (62%)得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 9.72 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.43-3.31 (m, 4H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27-2.17 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H).
Ｂ． ４−［３−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン
この化合物の調製を３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブトキシ］−ベンズアルデヒド(81.2 mg, 0.28 ミリモル, 1.0 当量)、４−ｔ−ブチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (46 mg, 0.28 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (69 mg, 0.36 ミリモル, 1.3 当量) を用いて一般的手順３に示したようにして実施した。方法２による精製で表題の化合物を77 mg (64%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H34N4O2, 434.27; m/z 測定値： 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.69-7.62 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70-3.50 (m, 4H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49-2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
Figure 0004767857
５−クロロ−２−［３−クロロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ４−｛３−［２−クロロ−４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
この化合物の調製を４−［３−（２−クロロ−４−ホルミル−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.0 g, 2.6 ミリモル, 1.0 当量)、４−クロロ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン(421 mg, 2.6 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (648 mg, 3.4 ミリモル, 1.3 当量) を用いて実施例１に記述した方法の一般的手順３に示したようにして実施した。方法２による精製で表題の化合物を256 mg (15%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H29Cl2FN4O3, 522.16; m/z 測定値： 545.3 [M+Na]+.
Ｂ． ５−クロロ−２−［３−クロロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−｛３−［２−クロロ−４−（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(52.7 mg, 0.10 ミリモル)をジクロロメタン(1.0 mL)に入れることで生じさせた室温の懸濁液にTFA (1.0 mL)を加えて、この反応混合物を５０分間撹拌した。この混合物に濃縮を減圧下で受けさせた後、その固体状残留物をジクロロメタンで４回洗浄した。表題の化合物をＴＦＡ塩として定量的量で得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C20H21Cl2FN4O, 422.11; m/z 測定値： 423.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50-3.47 (m, 4H), 3.36 (br s, 4H), 3.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド(516 mg, 1.87 ミリモル, 1.0 当量)、４−ｔ−ブチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (307 mg, 1.87 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (461 mg, 2.43 ミリモル, 1.3 当量) を用いて実施例１に記述した方法の一般的手順３に示したようにして実施した。方法２による精製で表題の化合物を633 mg (81%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H36N4O, 420.29; m/z 測定値： 421.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.90-7.85 (m, 2H), 7.65-7.40 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 2.90-2.28 (m, 16H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド(106 mg, 0.36 ミリモル, 1.0 当量)、３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(49 mg, 0.36 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (88 mg, 0.47 ミリモル, 1.3 当量) を用いて実施例２に記述した方法の段階Ｃに示したようにして実施した。方法２による精製で表題の化合物を128 mg (87%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H30ClN3O, 411.21; m/z 測定値： 412.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 4H), 1.47-1.11 (m, 5H).
以下の実施例１７−５６に示す化合物の調製をこの上に例示した如き一般的手順１、２および３を用いて実施した。
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［２−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29ClN4O, 412.20; m/z 測定値： 413.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.75-7.65 (m, 1H), 7.50-7.35 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.80-2.35 (m, 13H), 2.35-2.20 (m, 4H), 2.28 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H26Cl2N4O, 432.15; m/z 測定値： 432.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.00-2.43 (m, 13H), 2.42 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 2H).
Figure 0004767857
６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H26Cl2N4O, 432.15; m/z 測定値： 433.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.70 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.00-2.40 (m, 13H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H33ClN4O, 440.23; m/z 測定値： 441.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00-2.55 (m, 10H), 2.51 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.59 (s, 9H).
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H24ClFN4O, 402.16; m/z 測定値： 403.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.86-7.83 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 4.21 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.20-2.77 (m, 10H), 2.76 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H31ClN4O, 426.22; m/z 測定値： 427.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75-2.58 (m, 10H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−クロロ−６−メチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29ClN4O, 412.20; m/z 測定値： 413.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.60-7.56 (m, 3H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00-2.30 (m, 13H), 2.27 (s, 3H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H). 13C NMR (TFA salt, 100 MHz, CD3OD): 161.0, 154.0, 138.5, 131.9, 131.7, 131.3, 130.2, 120.0, 118.2, 116.7, 116.2, 113.4, 68.7, 58.0, 54.2, 51.7, 44.2, 27.8, 23.5, 20.8.
Figure 0004767857
５−クロロ−６−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H23ClF2N4O, 420.15; m/z 測定値： 421.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.80-7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.25 (br s, 4H), 3.02 (br s, 4H), 2.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H27FN4O, 382.22; m/z 測定値： 383.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.85-7.80 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 4.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 (br s, 4H), 2.95 (br s, 4H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H).
Figure 0004767857
５，６−ジフルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H23F3N4O, 404.18; m/z 測定値： 405.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.79-7.73 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.04-2.83 (m, 10H), 2.76 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H25FN4O, 368.20; m/z 測定値： 369.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.88-7.81 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04-2.76 (m, 13H), 2.10-2.03 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H31ClN4O, 426.22; m/z 測定値： 427.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.75-7.65 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.85-2.70 (m, 10H), 2.51 (br s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD): 13.7, 19.4, 24.2, 26.9, 45.0, 50.9, 54.7, 55.4, 55.9, 56.6, 67.4, 112.2, 115.2, 117.7, 118.9, 123.7, 128.8, 133.6, 134.5, 134.7, 135.2, 135.5, 148.9, 163.5.
Figure 0004767857
５，６−ジメチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 5.96. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H32N4O, 392.26; m/z 測定値： 393.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.57-7.50 (m, 3H), 7.48 (s, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 4.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.16 (br s, 4H), 3.01 (br s, 4H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.85-1.74 (m, 4H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29ClN4O, 412.20; m/z 測定値： 413.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70-2.40 (m, 16H), 2.96 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29ClN4O, 412.20; m/z 測定値： 413.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.72-7.69 (m, 1H), 7.50-7.35 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.85-2.70 (m, 10H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H33ClN4O, 440.23; m/z 測定値： 441.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.80-2.20 (m, 13H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
Figure 0004767857
２−｛３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.30. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H27F3N4O2, 448.21; m/z 測定値： 449.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.11 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 7H), 3.21-3.18 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.41. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H23Cl2FN4O, 436.12; m/z 測定値： 437.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 (br s, 4H), 3.25-3.20 (m, 4H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 2H).
Figure 0004767857
５，６−ジクロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.64. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H23Cl3N4O, 452.09; m/z 測定値： 453.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.74 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (br s, 7H), 3.19 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.05-3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.09. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H24Cl2N4O, 418.13; m/z 測定値： 419.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.9, 0.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.45 (br s, 4H), 3.34 (br s, 4H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.36. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H23Cl2FN4O, 436.12; m/z 測定値： 437.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.46 (br s, 4H), 3.37 (br s, 3H), 3.22-3.20 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.20. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H27ClN4O, 398.19; m/z 測定値： 399.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.88 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24 (br s, 4H), 2.95 (br s, 4H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 5.93. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H27ClN4O, 398.19; m/z 測定値： 399.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.34 (br s, 4H), 3.14 (br s, 4H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 2H).
Figure 0004767857
５，６−ジクロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.69. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H23Cl3N4O, 452.09; m/z 測定値： 453.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.55 (br s, 8H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−クロロ−６−メチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.40. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29ClN4O, 412.20; m/z 測定値： 413.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.87 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (br s, 4H), 2.85 (br s, 4H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 5.92. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H27ClN4O, 398.19; m/z 測定値： 399.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60 (br s, 4H), 3.51 (br s, 4H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.15. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H24Cl2N4O, 418.13; m/z 測定値： 419.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.29 (br s. 4H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールHPLC: Rt = 6.53. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H24ClF3N4O, 452.16; m/z 測定値： 453.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (br s, 4H), 3.21 (br s, 4H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−クロロ−６−フルオロ−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.34. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H26ClFN4O, 416.18; m/z 測定値： 417.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.85 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (br s, 8H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−メチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.13. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H30N4O, 378.24; m/z 測定値： 379.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.87 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (br s, 4H), 3.06 (br s, 4H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 5.70. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H25ClN4O, 384.17; m/z 測定値： 385.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.30 (br s, 4H), 3.06 (br s, 4H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 5.89. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H28N4O, 364.23; m/z 測定値： 365.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.90 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (br s, 4H), 2.96 (br s, 4H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 5.68. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H25ClN4O, 384.17; m/z 測定値： 385.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.44 (br s, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−クロロ−６−フルオロ−２−｛３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.15. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H26ClFN4O2, 432.17; m/z 測定値： 433.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.75-7.73 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (br s, 8H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.22-2.19 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 5.85. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H27ClN4O2, 414.18; m/z 測定値： 415.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (br s, 8H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.81. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H32Br2N4O, 562.09; m/z 測定値： 563.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.31 (s, 2H), 7.70-7.62 (m, 3H), 4.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (br s, 4H), 3.20 (br s, 4H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
Figure 0004767857
２−｛２−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.34. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H27F3N4O2, 448.21; m/z 測定値： 449.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.11-8.08 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 4.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.58 (br s, 4H), 3.49 (br s, 4H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.47. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H24ClF3N4O, 452.16; m/z 測定値： 453.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62 (br s, 8H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 5.51. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H26N4O, 350.21; m/z 測定値： 351.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.75-7.72 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 4.16 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.35 (br s, 4H), 3.19 (br s, 4H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H).
Figure 0004767857
（２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン
HPLC: Rt = 6.36. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C29H32N4O2, 468.25; m/z 測定値： 469.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.11 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 4H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 1H), 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.57 (br s, 8H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 4H).
以下の実施例５７−７１に示す化合物の調製を実施例２に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H27Cl2N3O, 431.15; m/z 測定値： 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 4H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.22-1.35 (m, 3H).
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H34ClN3O, 439.24; m/z 測定値： 440.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 12H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H30ClN3O, 411.21; m/z 測定値： 412.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.73-7.63 (m, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 3H).
Figure 0004767857
５−クロロ−６−メチル−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.84. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28ClN3O, 397.19; m/z 測定値： 398.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 4H).
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.62. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H26ClN3O, 383.18; m/z 測定値： 384.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 4H).
Figure 0004767857
５−クロロ−６−フルオロ−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.80. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H25ClFN3O, 401.17; m/z 測定値： 402.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.43-1.29 (m, 4H).
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 7.16. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H35N3O, 405.28; m/z 測定値： 406.6 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.09 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
Figure 0004767857
５−メチル−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.53. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29N3O, 363.23; m/z 測定値： 364.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.96 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 4H).
Figure 0004767857
２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
HPLC: Rt = 6.28. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H27N3O, 349.22; m/z 測定値： 350.5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.00 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 4H).
Figure 0004767857
６−クロロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H27ClFN3O, 415.18; m/z 測定値： 416.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.02 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.96-6.85 (m, 2H), 4.06 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 3H).
Figure 0004767857
５−フルオロ−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28FN3O, 381.22; m/z 測定値： 382.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.61-7.52 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.96-6.86 (m, 2H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.38-1.19 (m, 3H).
Figure 0004767857
４−クロロ−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28ClN3O, 397.19; m/z 測定値： 398.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.37-1.21 (m, 3H).
Figure 0004767857
６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H30ClN3O, 411.21; m/z 測定値： 412.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.94 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 3H).
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H24Cl2FN3O, 435.13; m/z 測定値： 436.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 3H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H28ClN3O, 433.19; m/z 測定値： 434.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.52-8.44 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 3H).
以下の実施例７２−８１に示す化合物の調製を実施例１に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
４，６−ジメチル−２−｛２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H32N4O, 392.26; m/z 測定値： 393.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.92-6.70 (m, 3H), 4.07 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.72-2.40 (m, 19H), 2.30 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H27ClN4O, 398.19; m/z 測定値： 399.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.72-7.67 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.80-2.40 (m, 13H), 2.30 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H26ClFN4O, 416.18; m/z 測定値： 417.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.76-7.65 (br s, 1H), 7.47-7.33 (br s, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68-2.40 (m, 13H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H27ClN4O, 434.19; m/z 測定値： 435.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.49 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62-2.30 (m, 10H), 2.22 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 2H).
Figure 0004767857
６−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H25ClN4O3, 428.16; m/z 測定値： 429.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 3H), 5.98 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74-2.36 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H).
Figure 0004767857
６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28Cl2N4O, 446.16; m/z 測定値： 447.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.75-2.69 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H).
Figure 0004767857
２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29ClN4O, 412.20; m/z 測定値： 413.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84-2.66 (m, 10H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H).
Figure 0004767857
４，６−ジメチル−２−｛３−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H34N4O, 406.27; m/z 測定値： 407.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.75-7.70 (m, 1H), 7.69-7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (br s, 1H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 4H), 2.63-2.54 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.76-1.68 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0004767857
２−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
Figure 0004767857
｛２−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−ジメチル−アミン
Ａ． ４−ブロモ−３−ジメチルアミノメチル−フェノール
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド (5.0 g, 24.9 ミリモル, 1.0 当量)とＴＨＦ中2.0 M のジメチルアミン (31 mL, 62 ミリモル, 2.5 当量)をジクロロエタン (50 mL)に入れて室温で１．０時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(15.8 g, 75 ミリモル, 3.0 当量)を加え、その混合物を３．０時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液の中に注ぎ込んだ。その水性混合物にクロロホルムによる抽出を３回受けさせた後、その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物を方法２で精製することで表題の化合物を2.12 g (38%)得た。 H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.36 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 3.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.30 (m, 6H).
Ｂ． ｛２−ブロモ−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−ジメチル−アミン
３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール (989 mg, 6.3 ミリモル, 1.0 当量)と塩化メタンスルホニル(683 mL, 8.8 ミリモル, 1.4 当量)をジクロロメタン (12 mL)に入れることで生じさせた０℃の溶液にトリエチルアミン(1.57 mL, 11.3 ミリモル, 1.8 当量)を加えた。この反応混合物を室温になるまで温めて１２時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液の中に注ぎ込んだ。その水性混合物にクロロホルム中１０％の２−プロパノールによる抽出を３回受けさせ、その抽出液を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をアセトニトリル(21 mL)に溶解させた後、４−ブロモ−３−ジメチルアミノメチル−フェノール(1.44 g, 6.3 ミリモル, 1.0 当量)および炭酸セシウム (4.1 g, 12.6 ミリモル, 2.0 当量)を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した後、温めて４０℃に２．０時間置き、次に５０℃に１．０時間置いた後、最後に６５℃に１．５時間置いた。その混合物を飽和NaHCO3水溶液の中に注ぎ込んだ後、酢酸エチルによる抽出を２回そしてクロロホルムによる抽出を１回行った。その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。方法２による精製で表題の化合物を814 mg (40%)得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.49-1.22 (m, 5H).
Ｃ． ｛２−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−ジメチル−アミン
｛２−ブロモ−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−ジメチル−アミン (801 mg, 2.2 ミリモル, 1.0 当量)を THF (10 mL)に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にペンタン中１．７Ｍのｔ−ブチルリチウム(3.83 mL, 6.5 ミリモル, 3.0 当量)を加えた後、その溶液を１５分間撹拌した。次に、この溶液を０℃に温めて５分間撹拌した後、−７８℃になるまで再び冷却した。DMF (1.68 mL, 21.7 ミリモル, 10.0 当量)を加えた後の混合物を３０分間撹拌した。水(1.0 mL) を加えた後の混合物を飽和NaHCO3水溶液の中に注ぎ込んだ。この水性混合物に酢酸エチルによる抽出を３回受けさせた後、その抽出液を乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物に方法２による精製をある程度受けさせることで２−ジメチルアミノメチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒドと他の数種の未同定生成物の混合物を221 mg得た。その粗ジメチルアミノメチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド (110 mg)をＤＭＦに溶解させた後、５−クロロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(54 mg, 0.34 ミリモル)および Na2S2O5 (85 mg, 0.45 ミリモル)を加えた。この混合物を９０℃に温めて３時間撹拌した。この反応混合物を方法２で精製することで表題の化合物を15.2 mg 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H35ClN4O, 454.25; m/z 測定値： 455.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 3H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.36-1.21 (m, 3H).
Figure 0004767857
｛２−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−ジメチル−アミン
表題の化合物の調製を実施例７７に記述した如く実施した。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H35FN4O, 438.28; m/z 測定値： 439.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 3H).
Figure 0004767857
４−｛３−［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−［１，４］ジアゼパン−５−オン
Ａ． ４−（３−ヨード−プロポキシ）−２−メチル−ベンズアルデヒド
２−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド (4.35 g, 32.0 ミリモル, 1.0 当量)と K2CO3 (8.8 g, 64.0 ミリモル, 2.0 当量)をアセトニトリル (75 mL)に入れることで生じさせた溶液に１−ブロモ−３−クロロプロパン(5.03 g, 32.0 ミリモル, 1.0 当量)を加えた。この混合物を６５℃に１６時間加熱した後、室温に冷却して、ケイソウ土に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中 10%の酢酸エチル)で精製することで４−（３−クロロ−プロポキシ）−２−メチル−ベンズアルデヒドを5.58 g (82%)得た。４−（３−クロロ−プロポキシ）−２−メチル−ベンズアルデヒをアセトン（100 mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに KI (58 g)を３日間かけて分割して加えた。この混合物を室温になるまで冷却した後、水を加えた。その水性混合物に酢酸エチルによる抽出を３回受けさせた後、その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン中5% の酢酸エチル)で精製することで表題の化合物を 6.13 g (77%) 得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 10.1 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.29 (m, 2H).
Ｂ． ４−｛３−［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル (3.0 g, 14.0 ミリモル, 1.0 当量)を DMF (45 mL)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれに６０％の水素化ナトリウム (560 mg, 14.0 ミリモル, 1.0 当量)を加えた。撹拌を３０分間行った後、４−（３−ヨード−プロポキシ）−２−メチル−ベンズアルデヒド (4.26 g, 14.0 ミリモル, 1.0 当量)をDMF (5 mL)に入れて溶液として加えた。この混合物を１６時間撹拌した後、水の中に注ぎ込んで、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中 5-50% の酢酸エチル)である程度精製することで４−［３−（４−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−プロピル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを数種の未同定生成物との混合物として得た。この低純度の混合物 (200 mg)と５−クロロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (80.1 mg)と Na2S2O5 (97 mg)をDMF (1.0 mL)に入れて９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、シリカゲルの上に充填して、方法２で精製することで４−｛３−［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを数種の未同定生成物との混合物として得た。この混合物をジクロロメタン (1.0 mL)と TFA (1.0 mL)に溶解させて室温で１時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルの上に充填した後、方法２で精製することで表題の化合物を91.0 mg (42%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H27ClN4O2, 426.18; m/z 測定値： 427.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67-3.56 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H).
Figure 0004767857
４−｛３−［４−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
４−｛３−［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−［１，４］ジアゼパン−５−オン (95 mg, 0.22 ミリモル, 1.0 当量)と 37% のホルムアルデヒド水溶液 (35μL, 0.44 ミリモル, 2.0 当量) をジクロロエタンに入れて室温で１．０時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (139 mg, 0.66 ミリモル, 3.0 当量)を加えて、その混合物を１．０時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液の中に注ぎ込んだ。この水性混合物に酢酸エチルによる抽出を３回受けさせた後、その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物を方法２で精製することで表題の化合物を34 mg (35%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C27H36N4O2, 448.28; m/z 測定値： 449.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.62 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65-3.59 (m, 4H), 2.73-2.59 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H). 1.43 (s, 9H).
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物の調製を５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実施例８４に記述した如く実施した。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H36N4O, 420.29; m/z 測定値： 421.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.66-7.49 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.10-2.82 (m, 5H), 2.60-2.32 (m, 7H), 2.09-1.89 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物の調製を５−ｔ−ブチル−２−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて実施例８５に記述した方法に従うことで実施した。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C27H38N4O, 434.30; m/z 測定値： 435.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.69-7.47 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.56-2.39 (m, 6H), 2.31-2.19 (m, 4H), 2.09-1.88 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Figure 0004767857
６−クロロ−４−メチル−２−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(4.00 g, 16.4 ミリモル, 1.0 当量)とトリエチルアミン(3.40 mL, 24.6 ミリモル, 1.5 当量)をジクロロメタンに入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化メタンスルホニル (1.53 mL, 19.7 ミリモル, 1.2 当量)を加えた。この溶液を室温になるまで温めて１．０時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液の中に注ぎ込んだ。その水性混合物にクロロホルムによる抽出を３回受けさせた後、その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ジクロロメタン中10%のメタノール)にかけた。そのある程度精製した４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル (500 mg, 1.56 ミリモル, 1.0 当量)を４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド (212 mg, 1.56 ミリモル, 1.0 当量)および炭酸セシウム(1.01 g, 3.12 ミリモル, 2.0 当量)と一緒にアセトニトリルに入れて室温で４日間撹拌した。この混合物をケイソウ土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン中 25%の酢酸エチル)である程度精製した。４−［３−（４−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル (146 mg, 0.41 ミリモル, 1.0 当量)と５−クロロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(63 mg, 0.41 ミリモル, 1.0 当量)と Na2S2O5(100 mg, 0.53 ミリモル, 1.3 当量)をＤＭＦに入れて９０℃で２．５時間撹拌した。この混合物を室温になるまで冷却した後、水 (75 mL)を添加することで明褐色の沈澱物を生じさせた。固体状の４−｛３−［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを濾過で集め、ジクロロメタン (2.0 mL)とトリフルオロ酢酸 (1.0 mL)の溶液に溶解させた後、室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルの上に直接充填して方法２に従って精製することで表題の化合物を52.1 m得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28ClN3O, 397.19; m/z 測定値： 398.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−フルオロ−４−メチル−２−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物の調製を実施例８８に記述した如く実施した。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28FN3O, 381.22; m/z 測定値： 382.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.52 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H).
Figure 0004767857
６−クロロ−２−｛４−［３−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物の調製をホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いて実施例８５に記述した如く実施した。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H32ClN3O, 425.22; m/z 測定値： 426.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.50-1.21 (m, 5H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
Figure 0004767857
｛２−［３−クロロ−４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
Ａ． ４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−クロロ−ベンズアルデヒド
２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(2.0 g, 12.8 ミリモル, 1.0 当量)とK2CO3 (4.0 g, 29.0 ミリモル, 2.25 当量)をアセトニトリル (13 mL) に入れることで生じさせた混合物に１，２−ジブロモエタン(5.5 mL, 64.0 ミリモル, 5.0 当量)を加えた。この混合物を還流に１６時間加熱し、室温になるまで冷却した後、ケイソウ土に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせることで粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン中５％の酢酸エチル)で精製することで表題の化合物を2.28 g (72%)得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 10.3 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.8, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H).
Ｂ． ２−クロロ−４−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−エトキシ｝−ベンズアルデヒド
４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−クロロ−ベンズアルデヒド(1.24 g, 5.0 ミリモル, 1.0 当量)とメチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン(1.28 g, 10.0 ミリモル, 2.0 当量)を１−ブタノールに入れることで生じさせた溶液にK2CO3 (2.10 g, 15 ミリモル, 3.0 当量)を加えた後、その溶液を９０℃になるまで温めた。この混合物を１６時間撹拌した後、水の中に注ぎ込んで、酢酸エチルで２回抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物を方法２で精製することで表題の化合物を467 mg (30%)得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 10.3 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00-2.88 (m, 4H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H).
Ｃ． ｛２−［３−クロロ−４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
この化合物の調製を２−クロロ−４−｛２−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−エトキシ｝−ベンズアルデヒド (62.2 mg, 0.20 ミリモル, 1.0 当量)、３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(26 mg, 0.20 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (50 mg, 0.26 ミリモル, 1.3 当量)を用いて一般的手順３に記述した方法で実施した。方法２による精製で表題の化合物を29 mg (35%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29ClN4O, 412.20; m/z 測定値： 413.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 4.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00-2.92 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H).
Figure 0004767857
６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． トルエン−４−スルホン酸４−［２−（４−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−１−メチル−ピペリジニウム
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン(1.0 g, 7.0 ミリモル, 1.0 当量)をトルエン (20 mL) に入れることで生じさせた０℃の溶液にヘキサン中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム(20 mL, 20 ミリモル, 2.9 当量)を加えた。この溶液を８０℃になるまで温めて１２時間撹拌した。メタノール(20 mL)、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(20 mL)およびクロロホルム中10%の２−プロパノール(100 mL)を加えた後、その混合物を３０分間撹拌した。クロロホルム層を分離した後、水性混合物にクロロホルム中１０％の２−プロパノール（２５ｍＬ）による抽出を５回受けさせた。その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−エタノールを白色固体として得た。この固体をジクロロエタン(20 mL)に溶解させた後、 37%のホルムアルデヒド水溶液 (0.60 mL, 6.9 ミリモル)を加えた。撹拌を３０分間行った後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (2.04 g, 9.6 ミリモル)を加えて、その混合物を１．５時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)で希釈した後、クロロホルム中１０％の２−プロパノール (80 mL)で６回抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過従って濃縮することで２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−エタノールを得た。その残留分離をジクロロメタンに溶解させ、０℃になるまで冷却した後、ピリジン(463 μL, 5.7 ミリモル)および塩化ｐ−トルエンスルホニル(1.1 g, 5.7 ミリモル)を加えた。この溶液を室温になるまで温めて１６時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物を方法２である程度精製した。その結果として得た材料であるトルエン−４−スルホン酸２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−エチルエステルを、４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド(275 mg, 2.0 ミリモル)と K2CO3 (699 mg, 5.1 ミリモル)を DMFに入れることで生じさせた混合物に加えた。この混合物を１００℃に加熱して１６時間撹拌した。この混合物を室温になるまで冷却した後、水の中に注ぎ込んで、酢酸エチルで３回抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その粗生成物を方法２で精製することで表題の化合物を409 mg 得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 10.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 2H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.07-1.83 (m, 4H).
Ｂ． ６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製をトルエン−４−スルホン酸４−［２−（４−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−１−メチル−ピペリジニウム(47.5 mg, 0.11 ミリモル, 1.0 当量)、５−クロロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(27 mg, 0.17 ミリモル, 1.6 当量)および Na2S2O5 (42 mg, 0.22 ミリモル, 2.1 当量)を用いて一般的手順３に記述した方法で実施した。方法２による精製で表題の化合物を20 mg (46%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28ClN3O2, 413.19; m/z 測定値： 414.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33-2.20 (m, 5H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 2H).
Figure 0004767857
６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−プロパン−１−オール
ヨウ化４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１−メチル−ピリジニウム(28 g, 100.4 ミリモル, 1.0 当量)をエタノール (200 mL)に入れることで生じさせた０℃の溶液にホウ水素化ナトリウム(5.7 g, 151 ミリモル, 1.5 当量)を加えた。この反応混合物を室温になるまで温めて３０分間撹拌した後、水の中に注ぎ込んだ。その水溶液に酢酸エチルによる抽出を受けさせた後、その抽出液を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで表題の化合物を15.2 g (97%)得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5.46-5.41 (m, 1H), 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H).
Ｂ． ２−メチル−４−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−プロパン−１−オール(2.24 g, 14.5 ミリモル, 1.0 当量)とピリジン (1.64 mL, 20.2 ミリモル, 1.4 当量)をジクロロメタン(50 mL)に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル (3.85 g, 20.2 ミリモル, 1.4 当量)を加えた。この反応混合物を室温になるまで温めて１２時間撹拌した後、水の中に注ぎ込んだ。その水性混合物にジクロロメタンによる抽出を受けさせた後、その抽出液を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン中10%のメタノール)にかけた後、その結果として得た油を、４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド(639 mg, 4.69 ミリモル)と K2CO3 (1.62 g, 11.7 ミリモル)をDMFに入れることで生じさせた混合物に加えて、１００℃になるまで温めた。この混合物を１６時間撹拌した後、室温になるまで冷却して、ケイソウ土の詰め物に通して濾過した。そのケイソウ土を酢酸エチルで濯いだ後、その濾液の濃縮を受けさせた。その残留物を方法２で精製することで表題の化合物を356 mg (9%)得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 10.1 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 4H), 1.99-1.88 (m, 2H).
Ｃ． ６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を２−メチル−４−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド (50 mg, 0.18 ミリモル, 1.0 当量)、５−クロロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(29 mg, 0.18 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (45.2 mg, 0.24 ミリモル, 1.3 当量)を用いて一般的手順に記述した方法で実施した。方法２による精製で表題の化合物を15.7 mg (21%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H28ClN3O, 409.19; m/z 測定値： 410.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.93 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 2H).
Figure 0004767857
５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物の調製を実施例９３に記述した如く実施した。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H28FN3O, 393.22; m/z 測定値： 394.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 2H).
Figure 0004767857
６−フルオロ−７−メチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ベンゾニトリル
４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−１−オール(0.747 g, 4.37 ミリモル, 1.0 当量)と３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(0.52 g, 4.37 ミリモル, 1.0 当量)と重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(2.3 g, 8.73 ミリモル, 2.0 当量)をTHF (40 mL)に入れて懸濁させた。この混合物をN2下で撹拌しながら０℃になるまで冷却した。シリンジを用いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.72 mL, 8.73 ミリモル, 2.0 当量)を滴下した。６時間後の混合物を濾過した後、濃縮した。その結果として得た粗油を方法２で精製することで表題の化合物を0.84 g (71%)得た。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C17H24N2O, 272.19; m/z 測定値： 273.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.38-7.33 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 5H).
Ｂ． ３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ベンズアルデヒド
３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ベンゾニトリル(0.84 g, 3.09 ミリモル, 1.0 当量)をトルエン (5.0 mL)に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにトルエン中1.5 Mの水素化ジイソブチルアルミニウム(4.63 mL, 4.63 ミリモル, 1.5 当量)を加えた。３時間後にメタノール(9.0 mL)および 1.0 Mの H2SO4(10 mL)を滴下した。撹拌を３０分間行った後、1.0 MのNaOH (10 mL) に続いて飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(40 mL) およびジクロロメタン (100 mL)を加えた。この溶液にクロロホルム(50 mL)による抽出を３回受けさせた後、その抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その粗油を方法２に精製することで表題の化合物を0.56 g (66%) 得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.97 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 5H).
Ｃ． ６−フルオロ−７−メチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物の調製を３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ベンズアルデヒド(20 mg, 0.07 ミリモル, 1.0 当量)、４−フルオロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(12 mg, 0.09 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (18 mg, 0.10 ミリモル, 1.3 当量)を用いて一般的手順３に記述した方法で実施した。方法２による精製で表題の化合物を28.7 mg (54%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H30FN3O, 395.24; m/z 測定値： 396.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.72-7.62 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.39-1.17 (m, 5H).
以下の実施例９６−１０１に示す化合物の調製を実施例９５に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
７−メチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H31N3O, 377.25; m/z 測定値： 378.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.86-7.71 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.59 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.52 (br s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 4H), 1.28-1.07 (m, 7H).
Figure 0004767857
６，７−ジメチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H33N3O, 391.56; m/z 測定値： 392.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.73-7.61 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 4H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.39-1.17 (m, 5H).
Figure 0004767857
５−クロロ−７−メチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H30ClN3O, 411.21; m/z 測定値： 412.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.73-7.62 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.39-1.18 (m, 5H).
Figure 0004767857
５，７−ジメチル−２−｛２−メチル−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H35N3O, 405.28; m/z 測定値： 406.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.30-7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.40-1.17 (m, 5H).
Figure 0004767857
５−クロロ−７−メチル−２−｛２−メチル−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H32ClN3O, 425.22; m/z 測定値： 426.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.40 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.89-1.65 (m, 4H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.41-1.16 (m, 5H).
Figure 0004767857
６−フルオロ−７−メチル−２−｛２−メチル−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H32FN3O, 409.25; m/z 測定値： 410.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.43-7.33 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.10 (s, 1H), 7.10-6.96 (m, 2H), 4.05 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 4H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.41-1.16 (m, 5H).
Figure 0004767857
６−フルオロ−７−メチル−２−｛３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−プロポキシ］−ベンゾニトリル
３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−プロパン−１−オール(295 mg, 1.7 ミリモル, 1.0 当量)と重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(1.14 g, 3.41 ミリモル, 2.0 当量)を THF (40 mL)に入れることで生じさせた０℃の混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.67 mL, 3.41 ミリモル, 2.0 当量)をシリンジで滴下した。６時間後の混合物をガラスフリットに通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その粗油を方法２で精製することで表題の化合物を187 mg (40%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C16H22N2O2, 274.17; m/z 測定値： 275.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.40-7.33 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 4H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H).
Ｂ． ６−フルオロ−７−メチル−２−｛３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−プロポキシ］−ベンゾニトリル(0187 g, 0.68 ミリモル, 1.0 当量)をトルエン (5.0 mL)に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにトルエン中１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム (1.02 mL, 1.02 ミリモル, 1.5 当量)を加えた。３時間後にメタノール (9 mL)および 1 M H2SO4(10 mL)を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、1.0 M NaOH (10 mL)に続いて飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液 (40 mL) およびジクロロメタン (100 mL)を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、クロロホルム(50 mL)で３回抽出し、その抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物を方法２である程度精製することで３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−プロポキシ］−ベンズアルデヒドと他の数種の未同定生成物の混合物を１０６ｍｇ得た。この粗３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド(53 mg)と４−フルオロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (27 mg)と Na2S2O5をDMFに入れることで生じさせた溶液を９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルの上に直接充填して方法２に従って精製することで表題の化合物を28.7 mg得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28FN3O2, 397.22; m/z 測定値： 398.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.64-7.53 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.00-6.85 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.33-3.19 (br s, 1H), 2.58 (br s, 2 H), 2.42 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 5H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 2H).
Figure 0004767857
６−クロロ−４−メチル−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリル
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール (1.0 g, 6.32 ミリモル, 1.0 当量)を DMF (60 mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながらこれに６０％の水素化ナトリウム (379 mg, 9.48 ミリモル, 1.5 当量)を分割して加えた。最初の泡立ちが弱まった時点で混合物を６０℃に１時間加熱した後、室温になるまで冷却した。次に、６−クロロニコチノニトリル(876 mg, 6.32 ミリモル, 1.0 当量)を DMF (5 mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた後の混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30 mL)とクロロホルム (60 mL)の間で分離させた。その有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗混合物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中0-10%の (メタノール中2.0 Mのアンモニア) )で精製することでベージュ色の固体を776 mg (47%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H20N4O, 260.16; m/z 測定値： 261.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (dd, J= 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H).
Ｂ． ６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−カルバルデヒド
６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリル(486 mg, 1.86 ミリモル, 1.0 当量)をトルエン (20 mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で冷却（０℃）しながらこれにヘキサン中１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム(2.79 mL, 2.79 ミリモル, 1.5 当量)を滴下した。この混合物を室温になるまで温めて２時間撹拌した。メタノール(5 mL)に続いて 1 M H2SO4(10 mL)を加えた。その溶液を３０分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液で中和し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液 (10 mL)で希釈した後、撹拌を更に３０分間または透明になるまで行った。その混合物にクロロホルム (3 x 50 mL) による抽出を受けさせた後、その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させそして濃縮することで粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン中 0-10% の(メタノール中2 Mのアンモニア))で精製することで無色の残留物を 225 mg (46%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C14H21N3O2, 263.16; m/z 測定値： 264.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.94 (1H, s), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64-2.33 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H).
Ｃ． ６−クロロ−４−メチル−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−カルバルデヒド (49 mg, 0.17 ミリモル, 1.0 当量)、５−クロロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(27 mg, 0.17 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (42 mg, 0.22 ミリモル, 1.3 当量)を用いて一般的手順３に記述した方法で実施した。方法２による精製で表題の化合物を54 mg (79%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H26ClN5O, 399.18; m/z 測定値： 400.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.75 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.49-7.32 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67-2.31 (m, 13H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H).
以下の実施例１０４−１０５に示す化合物の調製を実施例１０３に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
４−メチル−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H27N5O, 365.47; m/z 測定値： 366.2 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H26FN5O, 383.46; m/z 測定値： 384.2 [M+H]+.
Figure 0004767857
４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリル
３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール(5.0 g, 31.7 ミリモル, 1.1 当量)を DMF (200 mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながらこれに６０％の水素化ナトリウム(1.73 g, 43.3 ミリモル, 1.5 当量)を分割して加えた。最初の泡立ちが弱まった時点で混合物を６０℃に１時間加熱した後、室温になるまで冷却した。次に、６−クロロニコチノニトリル(4.0 g, 28.9 ミリモル, 1.0 当量)を DMF (20 mL) に入れることで生じさせた溶液を加えた後の混合物を１６時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(50 mL)および食塩水 (50 mL)を用いて反応を消滅させた。沈澱物が生じ、それを真空濾過で集めることで所望生成物を3.67 g得た。その濾液に濃縮を体積が半分になるまで受けさせた後、２番目の沈澱収穫物を集めて一緒にすることでオレンジ色の固体を5.64 g (76%)得て、これをさらなる精製無しに用いた。MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C15H21N3O, 259.17; m/z 測定値： 260.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.46 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.68 (m, 7H), 1.37-1.34 (m, 2H), 0.89-0.81 (m, 2H).
Ｂ． ６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−カルバルデヒド
６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリル(640 mg, 2.47 ミリモル, 1.0 当量)をトルエン (20 mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で冷却（０℃）しながらこれにヘキサン中１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム(3.70 mL, 3.70 ミリモル, 1.5 当量)を滴下した。この混合物を室温になるまで温めて２時間撹拌した。メタノール (5 mL)に続いて 1 M H2SO4(10 mL)を加えた。その溶液を３０分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液で中和し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(10 mL)で希釈した後、更に３０分間または透明になるまで撹拌した。この混合物にクロロホルム(3 x 50 mL)による抽出を受けさせ、その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン中 0-10%の (メタノール中2 Mのアンモニア)）で精製することで無色の油を598 mg (92%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C15H22N2O2, 262.17; m/z 測定値： 263.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.87 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78-2.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.85-1.62 (m, 7H), 1.35-1.16 (m, 4H).
Ｃ． ４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−カルバルデヒド(100 mg, 0.38 ミリモル, 1.0当量)、３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(46 mg, 0.38 ミリモル, 1.0 当量) および Na2S2O5 (94 mg, 0.50 ミリモル, 1.3 当量)を用いて一般的手順３に記述した方法で実施した。方法２による精製で表題の化合物を35 mg (25%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H28N4O, 364.23; m/z 測定値： 365.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.77 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.73-2.34 (br s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 4H), 1.39-1.17 (m, 5H).
以下の実施例１０７−１０８に示す化合物の調製を実施例１０６に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
４，５−ジメチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H30N4O, 378.24; m/z 測定値： 379.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
４−クロロ−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C21H25ClN4O, 384.17; m/z 測定値： 385.3 [M+H]+.
Figure 0004767857
６−クロロ−４−メチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリル
２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン(0.20 mL, 1.16 ミリモル, 1.5 当量)を THF (3 mL)に入れることで生じさせた溶液を−７８℃で撹拌しながらこれにヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム(0.46 mL, 1.16 ミリモル, 1.5 当量)を加えた。１０分後の反応混合物を０℃になるまで４５分かけて温めた後、−７８℃に再冷却した。次に、６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリル(200 mg, 0.77 ミリモル, 1.0 当量)を THF (3 mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.05 mL, 0.84 ミリモル, 1.1 当量)で処理して、撹拌を１．５時間継続した後、−７８℃で飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)を用いて反応を消滅させた。この混合物を室温になるまで温めた後、クロロホルム (2 x 10 mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗残留物を得て、これを方法２で精製することで表題の化合物を120 mg (57%) 得た。
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C16H23N3O, 273.18; m/z 測定値： 274.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.39 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95-1.63 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 5H).
Ｂ． ４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−カルバルデヒド
４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリル(260 mg, 0.95 ミリモル, 1.0 当量)をトルエン (10 mL)に入れることで生じさせた０℃の溶液にトルエン中１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム (1.26 mL, 1.90 ミリモル, 2.0 当量)を加えた。この混合物を室温になるまで温めて２時間撹拌した。メタノール(2 mL)に続いて1.0 M H2SO4(3 mL)を加えた。この溶液を３０分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液で中和し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(10 mL)で希釈した後、更に３０分間または透明になるまで撹拌した。この混合物にクロロホルム(3 x 15 mL)による抽出を受けさせた後、その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を200 mg得て、これを精製無しに用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.0 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.66 (m, 6H), 1.43-1.22 (m, 5H).
Ｃ． ４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−カルバルデヒド(60 mg, 0.22 ミリモル, 1.0 当量)、５−クロロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(34 mg, 0.22 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (54 mg, 0.29 ミリモル, 1.3 当量)を用いて一般的手順３に記述した方法で実施した。方法２による精製で表題の化合物を27 mg (30%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29ClN4O, 412.20; m/z 測定値： 413.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.77 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.73-2.34 (br s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 4H), 1.39-1.17 (m, 4H).
以下の実施例１１０−１１４に示す化合物の調製を実施例１０９に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
４−メチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H30N4O, 378.24; m/z 測定値： 379.5 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−フルオロ−４−メチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29FN4O, 396.23; m/z 測定値： 397.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
４，５−ジメチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H32N4O, 392.26; m/z 測定値： 393.5 [M+H]+.
Figure 0004767857
４，６−ジメチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H32N4O, 392.26; m/z 測定値： 393.5 [M+H]+.
Figure 0004767857
４−クロロ−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H27ClN4O, 398.19; m/z 測定値： 399.3 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリル
２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン(0.31 mL, 2.32 ミリモル, 1.2 当量)を THF (10 mL)に入れることで生じさせた溶液を−７８℃で撹拌しながらこれにヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム(1.45 mL, 2.32 ミリモル, 1.2 当量)を加えた。１０分後の反応混合物を０℃になるまで４５分かけて温めた後、−７８℃に再冷却した。次に、６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリル(500 mg, 1.93 ミリモル, 1.0 当量)を THF (10 mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、THF (2 mL)に入れたヘキサクロロエタン(0.05 mL, 0.84 ミリモル, 1.1 当量)で処理して０℃になるまで温めた。撹拌を１．５時間継続した後、炭酸水素ナトリウム(10 mL)を用いて０℃で反応を消滅させた。この混合物を室温になるまで温めた後、クロロホルム(2 x 20 mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗残留物を得て、これを方法２で精製することで表題の化合物を380 mg (67%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C15H20ClN3O, 293.13; m/z 測定値： 294.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.43 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 5H), 1.43-1.23 (m, 4H).
Ｂ． ２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリル(380 mg, 1.30 ミリモル, 1.0 当量)をトルエン (10 mL)に入れることで生じさせた０℃の溶液にトルエン中１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム (1.72 mL, 2.60 ミリモル, 2.0 当量)を加えた。この混合物を室温になるまで温めて２時間撹拌した。メタノール(5 mL)に続いて1.0 M H2SO4(5 mL)を加えた。その溶液を３０分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液で中和し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(10 mL)で希釈した後、更に３０分間または透明になるまで撹拌した。この混合物にクロロホルム (3 x 15 mL)による抽出を受けさせた後、その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗生成物を132 mg得て、それをさらなる精製無しに用いた。この粗混合物(33 mg, 0.11 ミリモル, 1.0 当量)に加えて４−フルオロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(16 mg, 0.11 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (27 mg, 0.14 ミリモル, 1.3 当量)を一般的手順３に記述したようにして用いた。方法２による精製で油状残留物を12 mg (26%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H26ClFN4O, 416.18; m/z 測定値： 417.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.48 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.46-6.99 (m, 2H), 4.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 4H), 1.47-1.18 (m, 5H).
以下の実施例１１６−１１８に示す化合物の調製を実施例１１５に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H27ClN4O, 398.19; m/z 測定値： 399.3 [M+H]+.
Figure 0004767857
６−クロロ−２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H26Cl2N4O, 432.15; m/z 測定値： 433.3 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29ClN4O, 412.20; m/z 測定値： 413.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛４−メトキシ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリル（実施例１１５）をメタノールに入れることで生じさせた溶液 (0.2 M)にナトリウムメトキサイド(4 当量)による処理を還流温度で４時間受けさせた。この混合物を室温になるまで冷却し、飽和NaHCO3水溶液で希釈した後、クロロホルムで抽出した。その有機抽出液を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで４−メトキシ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリルを得た (100%)。この中間体を実施例１５に従って表題の化合物に変化させた。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H30ClN4O2, 394.24; m/z 測定値： 395.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−フルオロ−２−｛４−メトキシ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物の調製を実施例１１９に記述した手順に従って実施した。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29FN4O2, 412.23; m/z 測定値： 413.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリル
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オール (1.23 g, 7.94 ミリモル, 1.1 当量) をDMF (50 mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながらこれに６０％の水素化ナトリウム(433 mg, 10.8 ミリモル, 1.5 当量)を分割して加えた。最初の泡立ちが弱まった時点で混合物を６０℃に１時間加熱した後、室温になるまで冷却した。次に、６−クロロニコチノニトリル(1.0 g, 7.21 ミリモル, 1.0 当量)を DMF (5 mL) に入れることで生じさせた溶液を加えた後の混合物を１６時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(10 mL) および食塩水 (10 mL)を用いて反応を消滅させた。その混合物にクロロホルム(2 x 50 mL)による抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗残留物を得て、これを方法２で精製することで表題の化合物を1.43 g (77%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C15H19N3O, 257.15; m/z 測定値： 258.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.46 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 5.44-5.39 (m, 1H), 4.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.51 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 2H).
Ｂ． ６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピペリジン−３−カルバルデヒド
６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ニコチノニトリル(1.42 mg, 5.56 ミリモル, 1.0 当量)をトルエン (40 mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で冷却（０℃）しながらこれにヘキサン中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム(8.34 mL, 8.34 ミリモル, 1.5 当量)を滴下した。この混合物を室温になるまで温めて２時間撹拌した。メタノール (5 mL) に続いて 1 M H2SO4(10 mL)を加えた。その溶液を３０分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液で中和し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液 (25 mL)で希釈した後、撹拌を更に３０分間または透明になるまで行った。その混合物にクロロホルム (3 x 50 mL) による抽出を受けさせた後、その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させた後、濃縮することで生成物を1.29 g 得て、これを精製無しに用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.93 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 4.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 4H), 2.98-1.84 (m, 2H).
Ｃ． ５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピペリジン−３−カルバルデヒド(100 mg, 0.39 ミリモル, 1.0 当量)、４−フルオロ−３−メチル−ベンゼン−１、２−ジアミン(66 mg, 0.39 ミリモル, 1.0 当量)および Na2S2O5 (96 mg, 0.51 ミリモル, 1.3 当量) を用いて一般的手順３に記述した方法で実施した。方法２による精製で表題の化合物を24 mg (16%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H25FN4O, 380.20; m/z 測定値： 381.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 11.8-10.8 (br s, 1H), 8.86-8.58 (m, 1H), 8.24 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.58-7.36 (m, 0.5H), 7.21-7.03 (m, 0.5H), 6.93 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.42-5.33 (m, 1H), 4.29 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.58-2.44 (m, 4H), 2.36-2.26 (m, 4H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.93-1.82 (m, 2H).
以下の実施例１２２−１２６に示す化合物の調製を実施例１２１に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H26N4O, 362.21; m/z 測定値： 363.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
６−クロロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H25ClN4O, 396.17; m/z 測定値： 397.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
４，５−ジメチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28N4O, 376.23; m/z 測定値： 377.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
４，６−ジメチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28N4O, 376.23; m/z 測定値： 377.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−クロロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H25ClN4O, 396.17; m/z 測定値： 397.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン
３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール(2.0 g, 12.7 ミリモル, 1.0 当量)を DMF (100 mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながらこれに６０％の水素化ナトリウム (764 mg, 19.1 ミリモル, 1.5 当量)を分割して加えた。最初の泡立ちが弱まった時点で混合物を６０℃に１時間加熱した後、室温になるまで冷却した。次に、２，５−ジブロモピリジン(3.0 g, 12.7 ミリモル, 1.0 当量)を DMF (7 mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた後の混合物を１６時間加熱した。飽和NaHCO3水溶液 (25 mL)および食塩水 (25 mL)で反応を消滅させた。この混合物にクロロホルム(2 x 30 mL)による抽出を受けさせた。その有機抽出液を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗残留物を得て、これを方法２で精製することで表題の化合物を3.31 g (88%)得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.18-8.13 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.94-1.62 (m, 6H), 1.43-1.17 (m, 5H).
Ｂ． ５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−カルバルデヒド
ヘプタン／ＴＨＦ中2.0 MのLDA (4.05 mL, 8.07 ミリモル, 2.0 当量)を THF (20 mL)に入れることで生じさせた溶液を冷却（−７８℃）しながらこれに５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン(1.2 g, 3.85 ミリモル, 1.0 当量)を THF (15 mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。３０分後にDMF (1.49 mL, 19.2 ミリモル, 5.0 当量)を滴下し、その混合物を−７８℃で更に２０分間撹拌した後、０℃になるまで温めて、飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)を用いて反応を消滅させた。この混合物を室温になるまで温めた後、クロロホルム (2 x 30mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗油を1.10 g得て、これを精製無しに用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.3 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.97-1.60 (m, 6H), 1.43-1.15 (m, 5H).
Ｃ． ５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン
５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−４−カルバルデヒド(85 mg, 0.25 ミリモル, 1.0 当量)とピロリジン(0.05 mL, 0.62 ミリモル, 2.5 当量)をジクロロエタン (5 mL)に入れることで生じさせた混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(156 mg, 0.74 ミリモル, 3.0 当量)を加えた。２４時間後の混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和した後、クロロホルム (2 x 15 mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで油状の粗生成物を得て、それを方法２で精製することで白色の固体を38 mg得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.15 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.95-1.62 (m, 10H), 1.42-1.20 (m, 5H).
Ｄ． ５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ブロモ−２−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン(38 mg, 0.10 ミリモル, 1.0 当量)を乾燥 THF (2 mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で冷却（−７８℃）しながらこれにｎ−ブチルリチウム (ヘキサン中2.75 M, 0.04 mL, 0.11 ミリモル, 1.1 当量)を滴下した。１０分後にDMF (0.07 mL, 1.00 ミリモル, 10.0 当量)を加えた。その溶液を０℃になるまで温め、飽和NaHCO3 水溶液(2 mL)で反応を消滅させた後、クロロホルム(2 x 10 mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗残留物を得た。この残留物を直ちにDMF (2 mL) に溶解させた後、４−フルオロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(15 mg, 0.11 ミリモル, 1.1当量)および Na2S2O5 (25 mg, 0.13 ミリモル, 1.3 当量)を用いた処理を一般的手順３に従って実施した。方法２による精製で表題の化合物を10 mg (22%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C27H36FN5O, 465.26; m/z 測定値： 466.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.81 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 6H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.46-1.19 (m, 5H).
Figure 0004767857
２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン
４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−１−オール(3.98 g, 623 ミリモル, 1.1 当量)をDMF (100 mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながらこれに６０％の水素化ナトリウム (1.26 mg, 6.81 ミリモル, 1.5 当量)を分割して加えた。最初の泡立ちが弱まった時点で混合物を６０℃に１時間加熱した後、室温になるまで冷却した。次に、２，５−ジブロモピリジン(5 mg, 21.1 ミリモル, 1.0 当量)を DMF (50 mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた後の混合物を１６時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液 (100 mL)とクロロホルム(200 mL)の間で分離させた。そのクロロホルム層を乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗混合物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン中 0-10%の (メタノール中2 Mのアンモニア)）で精製することで白色の固体を2.73 g (40%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C15H23BrN2O, 326.1; m/z 測定値： 327.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 7.6, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 5H).
Ｂ． ５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−カルバルデヒド
ヘプタン／ＴＨＦ中2.0 MのLDA (3,47 mL, 6.94 ミリモル, 2.0 当量)を THF (10 mL)に入れることで生じさせた溶液を冷却（−７８℃）しながらこれに５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン(1.13 g, 3.47 ミリモル, 1.0 当量)を THF (15 mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。３０分後にDMF (1.07 mL, 13.9 ミリモル, 4.0 当量)を滴下し、その混合物を−７８℃で更に２０分間撹拌した。その混合物を０℃になるまで温めて、飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)を加えた。この混合物を室温になるまで温めた後、クロロホルム (2 x 20mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することでオレンジ色の粗油を1.34 g得て、これを精製無しに用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.3 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.96-1.63 (m, 9H), 1.43-1.20 (m, 4H).
Ｃ． ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−カルバルデヒド(100 mg, 0.28 ミリモル, 1.0 当量)、３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (38 mg, 0.31 ミリモル, 1.1当量)およびNa2S2O5 (70 mg, 0.37 ミリモル, 1.3 当量)を用いて一般的手順３に記述した方法で実施した。方法２による精製で表題の化合物を25 mg (20%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29BrN4O, 456.15; m/z 測定値： 466.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.6-10.3 (br s, 1H), 8.45-8.28 (m, 1H), 7.76-7.62 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 1H), 4.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.95-1.61 (m, 7H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 4H).
以下の実施例１２９−１３５に示す化合物の調製を実施例１２８に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28BrFN5O, 474.14; m/z 測定値： 477.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28BrClN5O, 490.1; m/z 測定値： 493.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H31BrN4O, 470.17; m/z 測定値： 471.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H31BrN4O, 470.17; m/z 測定値： 471.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H31BrN4O, 470.17 m/z 測定値： 471.4 [M+H]+. MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28BrClN4O, 490.11; m/z 測定値： 493.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H35BrN4O, 498.20; m/z 測定値： 501.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H36N4O, 420.29; m/z 測定値： 421.5 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン
４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−１−オール (1.5 g, 8.77 ミリモル, 1.0当量) をDMF (10 mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながらこれに６０％の水素化ナトリウム (573 mg, 14.3 ミリモル, 1.5 当量)を分割して加えた。最初の泡立ちが弱まった時点で混合物を６０℃に１時間加熱した後、室温になるまで冷却した。次に、２，５−ジクロロピリジン(1.42 mg, 9.55 ミリモル, 1.1 当量)を DMF (10 mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた後の混合物を４時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液 (20 mL)とクロロホルム(40 mL)の間で分離させた。そのクロロホルム層を乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗混合物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン中 0-10%の (メタノール中2 Mのアンモニア)）で精製することで白色の固体を1.62 g (65 %)得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.07 (dd, J = 2.5, 0.4Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.94-1.60 (m, 7H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.35-1.14 (m, 4H).
Ｂ． ５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−カルバルデヒド
ヘプタン／ＴＨＦ中2.0 MのLDA (5,74 mL, 11.5 ミリモル, 2.0 当量)を THF (10 mL)に入れることで生じさせた溶液を冷却（−７８℃）しながらこれに５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン(1.62 g, 5.74 ミリモル, 1.0 当量)を THF (15 mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。３０分後にDMF (2.22 mL, 28.7 ミリモル, 5.0 当量)を滴下し、その混合物を−７８℃で更に２０分間撹拌した。その混合物を０℃になるまで温めた後、飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)で反応を消滅させた。この混合物を室温になるまで温めた後、クロロホルム (2 x 20mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで粗残留物を968mg得て、これを精製無しに用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.4 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99-1.60 (m, 7H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.43-1.20 (m, 4H).
Ｃ． ２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−カルバルデヒド(45 mg, 0.15 ミリモル, 1.0 当量)、４−フルオロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (23 mg, 0.17 ミリモル, 1.1当量)およびNa2S2O5 (37 mg, 0.20 ミリモル, 1.3 当量)を用いて一般的手順３に記述した方法で実施した。方法２による精製で表題の化合物を12 mg (18%) 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28ClFN4O, 430.19; m/z 測定値： 431.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.30 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 10.2, 8.9 Hz 1H), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.37-1.15 (m, 5H).
Figure 0004767857
２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物の調製を実施例１３６に記述した方法に従って実施した。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H31ClN4O, 426.22; m/z 測定値： 427.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−イソニコチノニトリル
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オール(2.5 g, 14.5 ミリモル, 1.0 当量)をDMF (25 mL)に入れることで生じさせた０℃の溶液に水素化ナトリウム(油中60%の分散液、0.70 g, 17.4 ミリモル, 1.2 当量)を加えた。この混合物を室温になるまで温めて１時間撹拌した後、０℃になるまで再び冷却した。２−クロロ−イソニコチノニトリル (2.01 g, 14.5 ミリモル, 1.0 当量)を DMF (12 mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を水(5 mL)で希釈した後、飽和NaHCO3 水溶液(25 mL)を加えた。この混合物にクロロホルム(3 x 25 mL)による抽出を受けさせた後、その抽出液を一緒にして濃縮した。方法２による精製で低純度の化合物を1.07 g 得た。 下記として計算した質量： C15H22N4O, 274.18; m/z 測定値： 275.4 [M+H]+.
Ｂ． ４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−イソニコチノニトリルをトルエンをトルエン(5.0 mL)に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにトルエン中１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム(3.9 mL, 5.86 ミリモル, 1.5 当量)を加えた。３時間後にメタノール(9 mL)および 1.0 M H2SO4(10 mL) を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、1.0 M NaOH (10 mL) に続いて飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(40 mL)およびジクロロメタン (100 mL)を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、クロロホルム (3 x 50 mL) で抽出し、その抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物を方法２である程度精製することで３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−プロポキシ］−ベンゾアルデヒドと他の数種の未同定生成物の混合物を２４０ｇ得た。この粗３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−プロポキシ］−ベンゾアルデヒドの一部 (40 mg)と３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(17.6 mg)と Na2S2O5(32 mg)をDMF (4 mL)に入れて９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルの上に直接充填して方法２で精製することで表題の化合物を19 mg得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H31N5O, 393.25; m/z 測定値： 394.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.76-2.33 (m, 16H), 2.32-2.24 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H).
以下の実施例１３９−１４２に示す化合物の調製を実施例１３８に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H29N5O, 379.24; m/z 測定値： 380.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
４，５−ジメチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H31N5O, 393.25; m/z 測定値： 394.5 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H28FN5O, 397.23; m/z 測定値： 398.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
６−クロロ−４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H28ClN5O, 413.20; m/z 測定値： 414.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−イソニコチノニトリル
１−メチル−［１，４］ジアゼパン(21.3 g, 185 ミリモル, 2.0 当量)と４−クロロ−ブタン−１−オール(10.0 g, 92.6 ミリモル, 1.0 当量)を１−ブタノール(200 mL) に入れることで生じさせた溶液にK2CO3(38.0 g, 278 ミリモル, 3.0 当量)および NaI (13.9 g, 92.6 ミリモル, 1.0 当量)を加えた。この混合物を９５℃に温めて３６時間撹拌した。次に、この混合物を室温になるまで冷却し、水で希釈した後、クロロホルム(3 x 100 mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、濃縮した。方法２による精製で４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブタン−１−オールを少量の未同定不純物を伴って9.3 g得た。この低純度のアルコールの一部(5.0 g) をDMF (50 mL)に溶解させて０℃になるまで冷却した。水素化ナトリウム(油中60%の分散液, 1.29 g, 32.2 ミリモル, 1.2 当量)を加えた。この混合物を室温になるまで温めて１時間撹拌した後、０℃になるまで再び冷却した。２−クロロ−イソニコチノニトリル (3.27 g, 26.8 ミリモル, 1.0 当量)を DMF (25 mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌した後、水(25 mL)および飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)で希釈した後、クロロホルム(3 x 100 mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。方法２による精製で表題の化合物を得た (1.0 g)。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C16H24N4O, 288.20; m/z 測定値： 289.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.28 (dd, J = 4.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.9, 1.1 Hz, 1H) 6.96 (s, 1H), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 4H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 4H), 1.66-1.55 (m, 2H).
Ｂ． ５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−イソニコチノニトリル(1.0 g, 3.47 ミリモル, 1.0 当量)をトルエン (5.0 mL)に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにトルエン中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム(5.2 mL, 5.2 ミリモル, 1.5 当量)を加えた。３時間後にメタノール(9 mL)および 1.0 M H2SO4(10 mL) を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、1.0 M NaOH (10 mL)に続いて飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(40 mL) およびジクロロメタン (100 mL)を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、クロロホルム (3 x 50 mL) で抽出し、その抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物を方法２である程度精製することで２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−カルバルデヒドと他の数種の未同定生成物の混合物を２６８ｇ得た。この低純度の２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−カルバルデヒドの一部 (63 mg)と４−フルオロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(30.3 mg)と Na2S2O5(53.4 mg)をDMF (3 mL)に入れて９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルの上に直接充填して方法２で精製することで表題の化合物を5.0 mg得た。
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H30FN5O, 411.24; m/z 測定値： 412.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.27 (dd, J = 4.8, 0.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 1H), 4.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86-2.77 (m, 4H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.90-1.66 (m, 6H).
Figure 0004767857
４，５−ジメチル−２−｛２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
この化合物の調製を実施例１４３に記述した方法に従って実施した。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H33N5O, 407.27; m/z 測定値： 408.5 [M+H]+.
Figure 0004767857
４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−イソニコチノニトリル
４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−１−オール(1.0 g, 5.85 ミリモル, 1.0 当量)をDMF (25 mL)に入れることで生じさせた０℃の溶液に水素化ナトリウム(油中60%の分散液、0.28 g, 7.02 ミリモル, 1.2 当量)を加えた。この混合物を室温になるまで温めて１時間撹拌した。次に、この混合物を０℃になるまで再び冷却した後、２−クロロ−イソニコチノニトリル (0.81 g, 5.85 ミリモル, 1.0 当量)を DMF (10 mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌した後、水(25 mL)および飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)で希釈した。この混合物にクロロホルム(3 x 100 mL)による抽出を受けさせた後、その抽出液を一緒にして濃縮した。方法２による精製で表題の化合物を0.44 g (28%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C16H23N3O, 273.18; m/z 測定値： 274.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.28 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.81-1.59 (m, 4H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.34-1.16 (m, 5H).
Ｂ． ４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−イソニコチノニトリル(440 mg, 1.61 ミリモル, 1.0 当量)をトルエン(5.0 mL)に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにトルエン中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム(2.41 mL, 2.41 ミリモル, 1.5 当量)を加えた。３時間後にメタノール(8 mL)および 1.0 M H2SO4(5 mL) を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、1.0 M NaOH (10 mL) に続いて飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(40 mL)およびジクロロメタン (100 mL)を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、クロロホルム (3 x 50 mL) で抽出し、その抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物を方法２である程度精製することで２−（４−ピペリジン−４−イル−ブトキシ）−ピリジン−４−カルバルデヒドと他の数種の未同定生成物の混合物を３１８ｍｇ得た。この粗２−（４−ピペリジン−４−イル−ブトキシ）−ピリジン−４−カルバルデヒドの一部 (100 mg)と３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(70 mg)と Na2S2O5(93 mg)をDMF (3 mL)に入れて９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルの上に直接充填して方法２に従って精製することで表題の化合物を38 mg得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H32N4O, 392.26; m/z 測定値： 393.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 5H), 1.57-1.18 (m, 6H).
以下の実施例１４６−１５１に示す化合物の調製を実施例１４５に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H30N4O, 378.24; m/z 測定値： 379.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29FN4O, 396.23; m/z 測定値： 387.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
４−クロロ−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H27ClN4O, 398.19; m/z 測定値： 398.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
４，５−ジメチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H32N4O, 392.26; m/z 測定値： 393.5 [M+H]+.
Figure 0004767857
６−クロロ−４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29ClN4O, 412.20 m/z 測定値：; 413.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−クロロ−４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29ClN4O, 412.24; m/z 測定値： 413.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−［２−（４−ピペリジン−４−イル−ブトキシ）−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物の調製を４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−１−オールの代わりに４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実施例１４５に記述した方法に従うことで４−｛４−［４−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ブチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生じさせることを通して実施した。次に、この中間体を実施例１４に記述したようにして表題の化合物の変化させた。
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H34N4O, 406.27; m/z 測定値： 407.5 [M+H]+.
Figure 0004767857
４，６−ジメチル−２−［２−（４−ピペリジン−４−イル−ブトキシ）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物の調製を実施例１５２に記述した如き手順に従って実施した。
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H30N4O, 378.24; m/z 測定値： 379.5 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛２−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物の調製を実施例９０に記述した方法に従って実施した。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H34N4O, 406.27; m/z 測定値： 407.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
４，６−ジメチル−２−｛３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ）−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ）−イソニコチノニトリル
オーブンで乾燥させておいたフラスコにN2下で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン(2.13 mL, 12.6 ミリモル 1.5 当量)および THF (50 mL)を加えた。このフラスコを−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5 M , 5.03 mL, 12.6 ミリモル, 1.5 当量)を加えた。この混合物を０℃になるまで１時間かけて温めた後、−７８℃に再冷却した。２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−イソニコチノニトリル(2.3 g, 8.38 ミリモル, 1.0 当量)を THF (15 mL) に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その結果として得た混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル(1.30 g, 9.22 ミリモル, 1.1 当量)を THF (10 mL)に入れて滴下した。１時間後、飽和NaHCO3水溶液で反応を消滅させ、室温になるまで温め、クロロホルムで希釈した後、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。方法２による精製で３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ）−イソニコチノニトリルと他の未同定生成物の混合物を405 mg得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C17H25N3O, 287.20; m/z 測定値： 288.4 [M+H]+.
Ｂ． ４，６−ジメチル−２−｛３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ）−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
低純度の３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ）−イソニコチノニトリル(283 mg)の溶液を０℃で撹拌しながらこれにトルエン中１．５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム (1.32 mL)を加えた。３時間後にメタノール(8 mL)および 1.0 M H2SO4 (5 mL) を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、1.0 M NaOH (10 mL)に続いて飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液 (40 mL)およびクロロホルム（100 mL)を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、クロロホルム (3 x 50 mL) で抽出し、その抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物を方法２である程度精製することで２−（４−ピペリジン−４−イル−ブトキシ）−ピリジン−４−カルバルデヒドと他の数種の未同定生成物の混合物を１８０ｍｇ得た。この低純度の２−（４−ピペリジン−４−イル−ブトキシ）−ピリジン−４−カルバルデヒドの一部 (19.5 mg)と３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(9.2 mg)と Na2S2O5(16.6 mg)をDMF (3 mL)に入れて９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルの上に直接充填して方法２で精製することで表題の化合物を9.4 mg得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H34N4O, 406.27; m/z 測定値： 407.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.06 (dd, J = 5.3, 0.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 4H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 5H).
以下の実施例１５６−１５７に示す化合物の調製を実施例１５５に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
４−メチル−２−｛３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ）−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H32N4O, 392.26; m/z 測定値： 393.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
６−クロロ−４−メチル−２−｛３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H31ClN4O, 426.22; m/z 測定値： 427.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物の調製をヨウ化メチルの代わりにヘキサクロロエタンを用いて実施例１５５に記述した如く実施した。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H29ClN4O, 412.20; m/z 測定値： 413.4 [M+H]+.
以下の実施例１５９−１６４に示す化合物の調製を実施例１５８に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H31ClN4O, 426.22; m/z 測定値： 427.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
４−クロロ−２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H26Cl2N4O, 432.15; m/z 測定値： 433.3 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28ClFN4O, 430.19; m/z 測定値： 431.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H31ClN4O, 426.22; m/z 測定値： 427.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
６−クロロ−２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28Cl2N4O, 446.16; m/z 測定値： 446.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28Cl2N4O, 446.16; m/z 測定値： 446.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−フルオロ−４−メチル−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Ａ． ５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン
４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−１−オール(14.9 g, 86.9 ミリモル, 1.0 当量)をDMF (180 mL)に入れることで生じさせた０℃の溶液に水素化ナトリウム(油中60%の分散液、4.86 g, 122 ミリモル, 1.4 当量)を加えた。この混合物を室温に１時間温めた後、０℃になるまで再冷却した。５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン(20.6 g, 86.9 ミリモル, 1.0 当量)を DMF (20 mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌した後、水(100 mL)および飽和NaHCO3水溶液(250 mL)で希釈した。この混合物にクロロホルム(3 x 100 mL)による抽出を受けさせた後、その抽出液を一緒にして濃縮した。方法２による精製で５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジンを数種の未同定不純物との混合物として8.82 g 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C15H23BrN2O, 326.10; m/z 測定値： 327.3 [M+H]+.
Ｂ． ５−フルオロ−４−メチル−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
オーブンで乾燥させておいた１００ｍＬの丸底フラスコの中でLDA (ＴＨＦ中2.0 M, 18.2 mL, 36.4 ミリモル, 2.2 当量)の−７８℃の溶液に５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン (5.40 g, 16.6 ミリモル, 1.0 当量)を THF (20 mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この溶液を−７８℃で４５分間撹拌した後、DMF (6.05 mL, 82.8 ミリモル, 5.0 当量)を滴下した。この溶液に飽和NaHCO3 水溶液(25 mL)を加えることで反応を消滅させた後、クロロホルム(3 x 50 mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして食塩水で洗浄した後、濃縮した。その粗残留物をエタノール(5 mL) で希釈した後、重亜硫酸ナトリウム(2.1 g)で処理した。生じた沈澱物を真空濾過で集めた後、ジエチルエーテルで洗浄した。その固体をクロロホルム(50 mL)で希釈した後、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)で洗浄した。その有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−カルバルデヒドを他の数種の未同定生成物との混合物として得た。この粗混合物をメタノール(15 mL)に入れることで生じさせた溶液を濃H2SO4 (1 mL) で処理した後、その結果として生じた溶液を１４時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(25 mL)で希釈した後、クロロホルム (3 x 25 mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして濃縮することで５−ブロモ−４−ジメトキシメチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジンを得た。このピリジン(2.0 g, 5.0 ミリモル, 1.0 当量)を THF (50 mL)に入れることで生じさせた−７８℃の溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5 M, 2.2 mL, 5.5 ミリモル, 1.1 当量)で処理した。この溶液を３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.312 g, 5.0 ミリモル, 1.0 当量)を加えた。３０分後に飽和NaHCO3水溶液(10 mL)で反応を消滅させた後、クロロホルム(3 X 25 mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで４−ジメトキシメチル−５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジンを粗混合物として得た。４−ジメトキシメチル−５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン(0.64 mg)を THF (100 mL)に入れることで生じさせた溶液を 1.0 M HCl (20 mL)で処理した後、この混合物を４時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈した後、クロロホルム (3 X 100 mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−カルバルデヒドを得た。このアルデヒドの一部(110 mg)と４−フルオロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (60 mg)と Na2S2O5(100 mg)をDMF (2 mL)に入れて９０℃で３６時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を受けさせた後、逆相HPLCによる精製を受けさせることで表題の化合物を得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H31FN4O, 410.25; m/z 測定値： 411.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.17 (s, 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.19-7.05 (m, 2H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.04-2.89 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.64-1.29 (m, 7H).
以下の実施例１６６−１６８に示す化合物の調製を実施例１６５に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
５−クロロ−６−フルオロ−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C23H28ClFN4O, 430.19; m/z 測定値： 431.4 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C27H38N4O, 434.30; m/z 測定値： 435.5 [M+H]+.
Figure 0004767857
４，５−ジメチル−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H34N4O, 406.27; m/z 測定値： 407.5 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物の調製をヨウ化メチルの代わりにヘキサクロロエタンを用いて実施例１６５に記述した如く実施した。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H31ClN4O, 426.22; m/z 測定値： 427.4 [M+H]+.
以下の実施例１７０−１７２に示す化合物の調製を実施例１６９に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H26Cl2N4O, 432.15; m/z 測定値： 433.3 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−クロロ−２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H25Cl2FN4O, 450.14; m/z 測定値： 451.3 [M+H]+.
Figure 0004767857
５−ｔ−ブチル−２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C26H35ClN4O, 454.25; m/z 測定値： 455.5 [M+H]+.
以下の実施例１７３−１７５に示す化合物の調製を実施例１２８に記述した手順に従って実施した。
Figure 0004767857
２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H26BrClN4O, 476.10; m/z 測定値： 477.3 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H25BrClFN4O, 494.09; m/z 測定値： 495.3 [M+H]+.
Figure 0004767857
２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C22H26BrClN4O, 476.10; m/z 測定値： 477.3 [M+H]+.
Figure 0004767857
｛２−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−メタノール
Ａ． ４−［３−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノキシ）−プロピル］−１−メチル−ピペリジン
３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール(7.07 g, 45 ミリモル, 1.0 当量)と塩化メタンスルホニル(4.18 mL, 54 ミリモル, 1.2 当量)をジクロロメタン (100 mL)に入れることで生じさせた０℃の溶液にトリエチルアミン(9.41 mL, 68 ミリモル, 1.5 当量)を加えた。この反応混合物を室温になるまで温めて３０分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液の中に注ぎ込んだ。その水性混合物にクロロホルムに続いて酢酸エチルによる抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をアセトニトリル(100 mL)に溶解させた後、４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノール(11.7 g, 45 ミリモル, 1.0 当量)および炭酸セシウム (29.2 mg, 90 ミリモル, 2.0 当量)を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した後、５０℃に１．０時間温めた。この混合物を飽和NaHCO3水溶液の中に注ぎ込んだ後、酢酸エチル(2x) およクロロホルムで抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。 方法２による精製で表題の化合物を4.82 g (27%)得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.52-1.21 (m, 6H).
Ｂ． ２−｛２−［１，３］ジオキサン−２−イル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−［３−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサン−２−イル−フェノキシ）−プロピル］−１−メチル−ピペリジン (4.82 g, 12.4 ミリモル, 1.0 当量)を THF (62 mL)に入れることで生じさせた溶液を−７８℃で撹拌しながらこれにヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム (22 mL, 55 ミリモル, 4.4 当量)を加えた。その結果として生じたオレンジ色の溶液を３０分間撹拌した後、DMF (9.6 mL, 124 ミリモル, 10.0 当量)を加えた。この溶液を室温になるまで温めて１．０時間撹拌した後、−７８℃に再冷却し、そして飽和NaHCO3 水溶液を加えた。この混合物を室温になるまで温め、水の中に注ぎ込んだ後、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。この粗残留物を方法２である程度精製した。その結果として得た２−［１，３］ジオキサン−２−イル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンズアルデヒド (491 mg, 1.41ミリモル, 1.0 当量)を４−フルオロ−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン(198 mg, 1.41 ミリモル, 1.0当量)および Na2S2O5 (350 mg, 1.84ミリモル, 1.3 当量)と一緒にＤＭＦ (7.0 mL)に入れて９０℃で２時間撹拌した。この混合物をシリカゲルの上に充填して方法２で精製することで表題の化合物を509 mg (77%)得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C27H34FN3O3, 467.26; m/z 測定値： 468.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.22-1.99 (m, 3H), 1.93-1.76 (m, 4H), 1.51-1.22 (m, 6H).
Ｃ． ｛２−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−メタノール
２−｛２−［１，３］ジオキサン−２−イル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(401 mg) とｐ−トルエンスルホン酸 (1.0 g) をアセトン(10 mL)と水 (1.0 mL)の溶液に入れて還流下で１６時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液の中に注ぎ込んだ後、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥 (Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。この粗残留物の一部 (43.3 mg)をエタノール(2.0 mL) に溶解させた後、ホウ水素化ナトリウム (300 mg) を加えた。この混合物を１．０時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液の中に注ぎ込んだ。その水性混合物に酢酸エチルによる抽出を受けさせた後、その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物を方法２で精製することで表題の化合物を6.0 mg得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C24H30FN3O2, 411.23; m/z 測定値： 412.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.41-1.21 (m, 4H).
Figure 0004767857
｛４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノール
５−ブロモ−４−ジメトキシメチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン (0.5 g, 1.25 ミリモル, 1.0 当量)をTHF (6 mL)に入れて溶解させて−７８℃に冷却した。ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液 (0.6 mL, 1.5 ミリモル, 1.2 当量)を滴下した。この溶液を４５分間撹拌した後、DMF (0.55 mL, 1.25 ミリモル, 1.0 当量)を加えた。１時間後にホウ水素化ナトリウム(38 mg, 1.36 ミリモル, 1.1 当量)を加えた。この混合物を−４０℃に３０分間温めた後、飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)で反応を消滅させた。この混合物にクロロホルム(3 X 30 mL)による抽出を受けさせ、その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮することで｛４−ジメトキシメチル−６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノールを粗混合物として得た。この粗材料(88 mg)をTHF (3 mL) に溶解させた後、1.0 M HCl (3 mL)を６０℃で３時間かけて分割して加えた。この混合物を冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加えた後、その混合物にクロロホルム (3 X 30 mL)による抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、濃縮した。その結果として得た粗５−ヒドロキシメチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−カルバルデヒドの一部(33 mg)と３，５−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン (22 mg)と Na2S2O5(36 mg)をDMF (2 mL)に入れて９０℃で３６時間撹拌した。この反応混合物を方法２で精製することで表題の化合物を5.3 mg 得た。 MS (エレクトロスプレー): 下記として計算した質量： C25H34N4O2, 422.27; m/z 測定値： 423.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.21 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.39-1.15 (m, 5H).
生物学的実施例
組換え型ヒトヒスタミンＨ ４ 受容体を用いた結合検定
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞またはＣＯＳ７細胞にｐＨ４Ｒによる一時的トランスフェクションを受けさせた後、１５０ｃｍ２の組織培養皿の中で増殖させた。細胞を食塩水溶液で洗浄し、細胞かき取り具でかき取った後、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分間）で集めた。前記細胞沈澱物を２０ｍＭのトリス−ＨＣｌに入れ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織ホモジナイザーを高速で用いて１０秒間均一にすることを通して、細胞膜を調製した。ホモジネートを１０００ｒｐｍの遠心分離に４℃で５分間かけた。次に、その上澄み液を集めた後、２０，０００ｘｇの遠心分離に４℃で２５分間かけた。最終的沈澱物を５０ｍＭのトリス−ＨＣｌに入れて再懸濁させた。細胞膜を３Ｈ−ヒスタミン（５−７０ｎＭ）と一緒に過剰量のヒスタミン（１００００ｎＭ）の存在有り無しでインキュベートした。インキュベーションを室温で４５分間実施した。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルターを用いた迅速濾過で膜を収穫した後、氷冷５０ｍＭのトリスＨＣｌで４回洗浄した。その後、フィルターを乾燥させ、シンチラントと混合した後、放射能の計数を実施した。ヒトヒスタミンＨ４受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣまたはＣＯＳ７細胞を用い、上述した反応物をいろいろな濃度の阻害剤または試験化合物の存在下でインキュベートすることで、他の化合物が示す結合親和性そしてそれらが結合している３Ｈ−リガンドを追い出す能力を有するか否かを測定した。３Ｈ−ヒスタミンを用いた競合結合検定でＫｉ値を実験的に測定したＫＤ値が５ｎＭでリガンドの濃度が５ｎＭであることを基にしてY.-C. ChengおよびW.H. Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23):3099-3108): Ki = (IC50)/(1 + ([L]/(KD))に従って計算した。
結合検定の結果
Figure 0004767857
Figure 0004767857
マスト細胞走化性検定
マスト細胞が粘膜上皮に蓄積することがアレルギー性鼻炎および喘息の良く知られた特徴である。加うるに、いろいろな炎症病でマスト細胞の数が多くなることも知られている。それのいくつかはマスト細胞が炎症部位に走化することが原因で起こる。そのような特定媒介物への走化をインビトロで模擬することができる。孔径が８μｍのトランスウエル（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）（Ｃｏｓｔａｒ、ケンブリッジ、ＭＡ）を室温で１００ｎｇ／ｍＬのヒトフィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ）（１００μＬ）で２時間覆う。フィブロネクチンを除去した後、その下部のチャンバにＢＳＡが５％のＲＰＭＩ（６００μＬ）を１０μＭのヒスタミンの存在下で加える。いろいろなヒスタミン受容体（ＨＲ）拮抗薬を試験する目的で、上部および下部のチャンバに試験化合物の溶液を１０μＭおよび／または１μＭ加える。上部のチャンバにマスト細胞（２ｘ１０５個／穴）を加える。そのプレートを３７℃で３時間インキュベートする。トランスウエルを取り出した後、下部のチャンバに入っている細胞の数をフローサイトメーターで６０秒間数える。このようにしてＨＲ阻害データを得る。
Ｈ ４ 発現の細胞型分布
ＲＮｅａｓｙキット(Qiagen, Valencia, CA)を用い、この製造業者の説明書に従って、ＲＮＡをいろいろな細胞から調製した。ＲＮｅａｓｙキット (Qiagen, Valencia, CA)を用いて、精製したヒト細胞から全ＲＮＡを抽出した後、ＲＴ反応キット (Invitrogen)を用い、この製造業者の説明書に従うことで、それを逆転写させてｃＤＮＡを生じさせた。ヒトＨ４受容体特異的プライマーである5’-ATGCCAGATACTAATAGCACAおよび5’-CAGTCGGTCAGTATCTTCTを用いたＲＴ−ＰＣＲでH4受容体のＲＮＡを検出した。Ｈ４受容体の増幅させたＰＣＲ帯は1170 bpである。
結果
ＲＴ−ＰＣＲの結果は、Ｈ４受容体がマスト細胞、樹状細胞、好塩基球および好酸球上に発現することを示している。そのような肯定的な結果は公開された文献（例えば背景章に示したOda他, Nguyen他およびMorse他）と一致している。感染した組織にマスト細胞および好酸球が蓄積することは、アレルギー性鼻炎および喘息の主な特徴の１つである。Ｈ４受容体の発現がそのような細胞型に見られたことから、Ｈ４受容体信号伝達がヒスタミンに反応して起こすマスト細胞および好酸球の侵入を媒介している可能性がある。下記の表にＲＴ−ＰＣＲによるＨ４発現の細胞型分布を報告する。
Figure 0004767857
ヒスタミンＨ ４ 受容体拮抗薬による好酸球形状変化の抑制
好酸球がアレルギー反応部位に蓄積することはアレルギー性鼻炎および喘息の良く知られた特徴である。この例は、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬がヒスタミンに反応してヒト好酸球が起こす形状変化反応を阻止し得ることを示している。形状変化は好酸球の走化に先行して起こる細胞特徴である。
方法
Ｆｉｃｏｌｌ勾配を用いてヒト顆粒球をヒト血液から単離した。５−１０ＸのＱｉａｇｅｎ溶解用緩衝液を用いて赤血球を室温で５−７分間溶解させた。顆粒球を収穫した後、ＦＡＣＳ緩衝液で１回洗浄した。これらの細胞を反応用緩衝液に２ｘ１０６個の細胞／ｍＬの密度で再懸濁させた。特定のヒスタミン受容体拮抗薬による阻害を試験する目的で、９０μＬの前記細胞懸濁液（〜２ｘ１０５個の細胞）をいろいろな試験化合物溶液の１つ（１０μＭ）と一緒にインキュベートした。３０分後、いろいろな濃度のヒスタミンの中の１つを１１μＬ加えた。１０分後、細胞を氷に移しそして氷冷固着用緩衝液（２％のホルムアルデヒド）を２５０μＬ用いて１分間固着させた。ゲート自己蛍光フォーワード散乱検定（ｇａｔｅｄ ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｆｏｒｗａｒｄ ｓｃａｔｔｅｒ ａｓｓａｙ）（ＧＡＦＳ）(S.A. Bryan et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165(12):1602-1609)を用いて形状の変化を量化した。
結果−ヒスタミンがＨ ４ 受容体による好酸球形状変化を媒介
好酸球が起こす形状の変化は、走化に先行して起こる細胞骨格の変化が原因で生じ、従って、走化性の尺度である。以下の表に示すデータは、ヒスタミンが好酸球の形状変化を用量依存様式で誘発することを示している。ヒスタミン受容体（ＨＲ）拮抗薬を用いてどのヒスタミン受容体が形状変化の一因になっているかを選別した。ヒスタミンＨ１受容体に特異的な拮抗薬（ジフェンヒドラミン）またはＨ２受容体に特異的な拮抗薬（ラナチジン）はヒスタミンが誘発する形状変化を変えなかった。しかしながら、二重Ｈ３／Ｈ４拮抗薬（チオペラミド）および特定のヒスタミンＨ４受容体拮抗薬［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、Ｋｉ＝５ｎＭ］はヒスタミンが誘発した好酸球の形状変化をそれぞれ１．５および０．２７μＭのＩＣ５０で抑制した。
Figure 0004767857
ヒスタミンＨ ４ 受容体拮抗薬による好酸球走化性の抑制
好酸球がアレルギー反応部位に蓄積することはアレルギー性鼻炎および喘息の良く知られた特徴である。標準的方法を用いて好酸球をヒト血液から精製する。孔径が５μｍのトランスウエル (Costar, Cambridge, MA)を用い、これを１００ｎｇ／ｍＬのヒトフィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ）（１００μＬ）で被覆して、走化性検定を室温で２時間実施する。フィブロネクチンを除去した後、下部のチャンバにＢＳＡが５％のＲＰＭＩ（６００μＬ）をヒスタミンの存在（１．２５−２０μＭの範囲）下で加える。いろいろなヒスタミン受容体拮抗薬を試験する目的で、上部および下部のチャンバに試験化合物を１０μＭ加えてもよい。好酸球を上部チャンバに加える一方でヒスタミンまたは走化性因子を下方のチャンバに入れる。プレートを３７℃で３時間インキュベートする。トランスウエルを取り出した後、下部チャンバに入っている細胞の数をフローサイトメーターで６０秒間数えてもよいか、或はＧｉｅｍｓａ染色で量化してもよい。
マウスにザイモサンで誘発させた腹膜炎をヒスタミンＨ ４ 受容体拮抗薬で抑制
ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬がザイモサン（これはサッカロマイセスセロヴィシエの細胞壁に存在する不溶な多糖成分である）で誘発させた腹膜炎を阻止し得ることを立証した。それはマウスに腹膜炎を誘発させる目的で通常用いられ、マスト細胞依存様式で作用すると思われる。そのようなモデルを用いて本発明の化合物に試験を受けさせることでそれらを抗炎症薬として用いることができることを立証することができる。時間０の時にマウスに化合物またはＰＢＳをｓ．ｃ．またはｐ．ｏ．のいずれかで投与する。１５分後の各マウスに１ｍｇのザイモサンＡ（Ｓｉｇｍａ）をｉ．ｐ．で与える。４時間後にマウスを屠殺した後、腹腔をＥＤＴＡ含有量が３ｍＭのＰＢＳを３ｍＬ用いて洗浄する。その洗浄液を一定分量（１００μＬ）で取り出しそしてＴｕｒｋ溶液（３％の酢酸に結晶バイオレットを０．０１％入れた）で１：１０に希釈することを通して、移動した白血球の数を測定する。次に、そのサンプルを渦巻き撹拌した後、Ｎｅｕｂａｕｅｒ血球計算板にその染色細胞溶液を１０μＬ入れる。光顕微鏡（Ｏ（ｌｙｍｐｕｓ Ｂ０６１）を用いて示差細胞計数を実施する。多形核白血球（ＰＭＮ；＞９５％好中球）の色特徴および核と細胞質の外観を考慮するとそれらを容易に識別することができる。ザイモサンによる処理を行うと好中球の数が上昇するが、これは炎症反応に典型的である。Ｈ４受容体拮抗薬による処理を行うと前記上昇が阻止される。
喘息およびアレルギー性鼻炎の動物モデルにおけるＨ ４ 受容体拮抗薬によるマスト細胞走化性の抑制
動物モデルを用いた試験でマスト細胞がアレルギー性炎症に反応して蓄積しそしてそれがＨ４受容体拮抗薬によって阻止され得るか否かを観察する。そのようなモデルを用いて本発明の化合物に試験を受けさせることでそれらをアレルギー性鼻炎または喘息用治療薬として用いることができることを立証することができる。マウスにオボアルブミン／ミョウバン（０．２ｍｌのＡｌ（ＯＨ）３中１０μｇ；２％）を０日および１４日目に腹腔内注入することによる感作を受けさせる。２１日目から２３日目にマウスにＰＢＳまたはオボアルブミンによるチャレンジを受けさせ、そして最後のチャレンジを２４日目に受けさせてから２４時間後に屠殺する。気管の断片を取り出した後、ホルマリンに入れて固着させる。気管をパラフィンに埋め込みそして縦方向に切断した後、トルイジンブルーを用いてマスト細胞を染色する。別法として、気管をＯＣＴに入れて凍結させて凍結状態で切断を行い、そしてＩｇＥ染色でマスト細胞を識別する。マスト細胞を各気管断片内の場所に応じて粘膜下または上皮下として量化する。アレルゲンと接触すると上皮下のマスト細胞の数が多くなり、そしてこの影響はＨ４受容体拮抗薬によって阻止されるはずである。
本発明の特徴および利点は本分野の通常の技術者に明らかであろう。本分野の通常の技術者は本開示（要約、詳細な説明、背景、実施例および請求項を包含）を基にしていろいろな条件および使用に対して修飾および適応を行うことができるであろう。本明細書に記述した出版物は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。そのような他の態様もまた本発明の範囲内である。

Claims (50)

  1. 式（Ｉ）または（ＩＩ）：
    Figure 0004767857
    ［式中、
    Wは、NまたはCR7であり、
    Xは、Nまたは CHであり、
    Yは、O, NR12またはCR12R13であり、
    Zは、NまたはCR14であり、
    nは、0, 1または2であり、
    R1-4 は、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル、C2-5アルケニル, C2-5アルキニル, C3-6シクロアルキル, -C1-4アルコキシ, -C1-4アルキルアミノ, -C1-4アルキルチオ, -C1-4アルキルスルホニル, -OC3-6シクロアルキル, -OCH2Ph, シアノ, -CF3, F, Cl, Br, I, ニトロ, -OCF3, -SCF3, -ORc, -SRc, -S(O)Rc, -SO2Rc, -C(O)Rc, フェニル, ベンジル, フェネチル, -C(O)NRaRb, -C(O)ORc, -NRaRb, -CH2NRaRb または-CH2ORcであり、ここで、 Ra, Rb および Rc は、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-4アルキル, C3-6シクロアルキル, フェニル, (C3-6シクロアルキル)C1-2アルキル-, ベンジルおよびフェネチルから選択されるか、或は Raと Rb がこれらが結合している窒素と一緒になって４−７員の複素環式環HetCyc1を形成しており、ここで、前記環HetCyc1は、O, S, >NH および >NC1-6アルキルから選択される追加的ヘテロ原子を０または１個有し、そしてここで、前記R1-4, Ra, Rb, Rc,および前記環HetCyc1 のいずれの如何なるフェニル、フェネチル、ベンジル、アルキルまたはシクロアルキル部分も場合により他の置換基の割り当てから独立してC1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
    R5-7は、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H, C1-6アルキル, F, Cl, Br, I, CF3, -OCF3, -ORc, -SRc, -S(O)Rc, -SO2Rc, C1-4アルコキシ、シアノ、ニトロ、-C(O)NRaRb, -C(O)フェニル, -C(O)C1-6アルキル, -S(O)C1-4アルキル,または -SO2C1-4アルキルであるか、或は式（Ｉ）で表される化合物の場合には R5 と R6 がこれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール、ヘテロアリール、５員もしくは６員の炭素環、およびヘテロ原子数が１または２の５員もしくは６員の複素環から選択される環状構造Cyc1を形成しており、ここで、前記環状構造Cyc1 は、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１または２個の置換基で置換されているか、或は式（ＩＩ）で表される化合物の場合には R7 と R6 がこれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール、ヘテロアリール、５員もしくは６員の炭素環、およびヘテロ原子数が１または２の５員もしくは６員の複素環から選択される環状構造Cyc2を形成しており、ここで、前記環状構造Cyc2 は、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１または２個の置換基で置換されており、
    R8 は、H, C1-6アルキル, C1-4アルコキシまたはOHであり、
    R9 およびR10 は、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H または C1-6アルキルであるか、或は R9 と R10 が一緒になって５−６員の環状構造Cyc3を形成しており、ここで、前記環状構造Cyc3 は５員もしくは６員の炭素環であるか或はヘテロ原子数が１または２の５員もしくは６員の複素環であり、そしてここで、前記環状構造Cyc3 は、他の置換基の割り当てから独立して、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される０、１または２個の置換基で置換されており、
    R11 は、H, C1-4アルキルであり、
    R12 および R13 は、各々、他の置換基の割り当てから独立して、H またはC1-4アルキルであるか、或はY が CR12R13の時には R12と R13 がこれらが結合している炭素員と一緒になって場合により置換されていてもよい環状構造Cyc4を形成しており、ここで、前記環状構造Cyc4 は、３員から６員の炭素環であるか或は追加的ヘテロ原子を０または１個有する３員から６員の複素環であるか、或はCR12R13はC=Oであり、
    R14 は、H, C1-4アルキル, OHまたは C1-4アルコキシであるが、但し
    WがCR7であり、YがCH2であり、ZがNであり、nが１でありかつR1-10の各々がHである時には、R11がメチルではなく、そして
    YがO または NR12の時には、 ZがCR14でありかつR8がOHでも C1-4アルコキシでもなく、ZがNの時には、Y が CR12R13でありかつR1もR4 も C(O)NH2ではないことを条件とする］
    で表される化合物、これの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または薬学的に受け入れられる塩。
  2. W が N または CR7である請求項１記載の化合物。
  3. X が N または CHである請求項１記載の化合物。
  4. Y が CR12R13である請求項１記載の化合物。
  5. Y が CH2である請求項１記載の化合物。
  6. Z が N または CHである請求項１記載の化合物。
  7. n = 1 または 2である請求項１記載の化合物。
  8. n = 1である請求項１記載の化合物。
  9. R1 がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、F, Cl, Br, シアノ、フェニル、カルボキシメチル、ジメチルカルボキサミドおよびCH2OMeから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  10. R1 が H,メチル, Fまたは Clである請求項１記載の化合物。
  11. R2 がH,メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、CF3, OCF3, F, Cl, Br, シアノ、フェニル、カルボキシメチル、ジメチルカルボキサミドおよびベンゾイルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  12. R2 が H, F, Cl,メチル, CF3, OCF3またはｔ−ブチルである請求項１記載の化合物。
  13. R3 がH, メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、CF3, OCF3, F, Cl, Br, シアノ、フェニル、カルボキシメチル、ジメチルカルボキサミドおよびベンゾイルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  14. R3 が H, F, Cl, メチル, CF3, OCF3またはｔ−ブチルである請求項１記載の化合物。
  15. R4 がH, メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、R, Cl, Br, シアノ、フェニル、カルボキシメチル、ジメチルカルボキサミドおよびCH2OMeから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  16. R4 が H,メチル, Fまたは Clである請求項１記載の化合物。
  17. R1-4 の中の１つまたは２つが Hではない請求項１記載の化合物。
  18. R5 が H, F, Cl, メチルまたはエチルである請求項１記載の化合物。
  19. R5 が F, Cl, メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ピロリジニルメチルまたはジエチルアミノメチルである請求項１記載の化合物。
  20. R6 が H, F, Clまたはメチルである請求項１記載の化合物。
  21. R7 が H, F, Clまたはメチルである請求項１記載の化合物。
  22. R5 が Cl, メチルまたはヒドロキシメチルである請求項１記載の化合物。
  23. R8 が H,メチルまたは OHである請求項１記載の化合物。
  24. R8 が Hである請求項１記載の化合物。
  25. R9 および R10 が独立して
    a) H,
    b) メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および
    c)トリフルオロメチル、
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  26. R9 およびR10 が独立してHまたはメチルである請求項１記載の化合物。
  27. R11 がH, メチルまたはエチルである請求項１記載の化合物。
  28. R11 がメチルである請求項１記載の化合物。
  29. ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛３−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，５−ジメチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛３−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    （１−｛３−［４−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−クロロ−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−ジメチルアミン、
    ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−メチル−２−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ナフタレン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−［３−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン、
    ５−クロロ−２−［３−クロロ−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［２−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−６−メチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−６−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５，６−ジフルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５，６−ジメチル−２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５，６−ジクロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５，６−ジクロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−６−メチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−６−フルオロ−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−メチル−２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−６−フルオロ−２−｛３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    （２−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン、
    ６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛３−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−６−メチル−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−６−フルオロ−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−メチル−２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−クロロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−フルオロ−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−クロロ−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール、
    ４，６−ジメチル−２−｛２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール、
    ６−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４'，５'：４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール、
    ６−クロロ−２−｛２−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−クロロ−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，６−ジメチル−２−｛３−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−２−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ｛２−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−ジメチル−アミン、
    ｛２−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ベンジル｝−ジメチル−アミン、
    ４−｛３−［４−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
    ４−｛３−［４−（５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−１−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−クロロ−４−メチル−２−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−フルオロ−４−メチル−２−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−クロロ−２−｛４−［３−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ｛２−［３−クロロ−４−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン、
    ６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−クロロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−フルオロ−７−メチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ７−メチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６，７−ジメチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−７−メチル−２−｛３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、５，７−ジメチル−２−｛２−メチル−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−７−メチル−２−｛２−メチル−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−フルオロ−７−メチル−２−｛２−メチル−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−フルオロ−７−メチル−２−｛３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、および
    ｛２−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−メタノール、
    から選択される化合物。
  30. ６−クロロ−４−メチル−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−メチル−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，５−ジメチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−クロロ−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−クロロ−４−メチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−メチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−フルオロ−４−メチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，５−ジメチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，６−ジメチル−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−クロロ−２−｛４−メチル−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−クロロ−２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛４−クロロ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛４−メトキシ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−フルオロ−２−｛４−メトキシ−６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−クロロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，５−ジメチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，６−ジメチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−フルオロ−４−メチル−２−｛６−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ］−４−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−リジン−４−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−ｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，５−ジメチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−クロロ−４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，５−ジメチル−２−｛２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，６−ジメチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−フルオロ−４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−クロロ−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，５−ジメチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−クロロ−４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−４−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−［２−（４−ピペリジン−４−イル−ブトキシ）−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，６−ジメチル−２−［２−（４−ピペリジン−４−イル−ブトキシ）−ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛２−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，６−ジメチル−２−｛３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ）−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−メチル−２−｛３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ）−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−クロロ−４−メチル−２−｛３−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４−クロロ−２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ６−クロロ−２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−２−｛３−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−フルオロ−４−メチル−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−６−フルオロ−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ４，５−ジメチル−２−｛５−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−クロロ−２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ５−ｔ−ブチル−２−｛５−クロロ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
    ２−｛５−ブロモ−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−４−イル｝−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、および
    ｛４−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ブトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノール、
    から選択される化合物。
  31. ある被験体におけるＨ4受容体介在病を治療または予防するための薬剤組成物であって、請求項１〜２８のいずれかの一つに記載の化合物から選択される少なくとも１種のＨ4受容体調節薬を治療的に有効な量で含んで成る組成物。
  32. ある被験体における白血球動員を抑制するための薬剤組成物であって、請求項１〜２８のいずれかの一つに記載の化合物から選択される少なくとも１種の白血球動員抑制薬を治療的に有効な量で含んで成る組成物。
  33. 抗炎症用組成物であって、請求項１〜２８のいずれか一つに記載の化合物から選択される少なくとも１種の抗炎症性化合物を治療的に有効な量で含んで成る組成物。
  34. 炎症が、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患、リンパ系疾患、敏感肌および免疫不全疾患からなる群より選ばれる請求項３３に記載の抗炎症用組成物。
  35. 炎症が、化学療法に対する反応である請求項３３に記載の抗炎症用組成物。
  36. 炎症が、物理的刺激に対する反応および化学的刺激に対する反応からなる群より選ばれる請求項３３に記載の抗炎症用組成物。
  37. 炎症が、感染に対する反応である請求項３３に記載の抗炎症用組成物。
  38. 炎症が、被験体に外来の物体が侵入することに対する反応である請求項３３に記載の抗炎症用組成物。
  39. 炎症が、免疫刺激に対する反応である請求項３３に記載の抗炎症用組成物。
  40. 炎症が、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症および炎症性腸疾患からなる群より選ばれる請求項３３に記載の抗炎症用組成物。
  41. 炎症性腸疾患がクローン病および潰瘍性大腸炎の中の少なくとも１つである請求項４０に記載の抗炎症用組成物。
  42. 炎症が、乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫介在糖尿病および狼瘡からなる群より選ばれる請求項３３に記載の抗炎症用組成物。
  43. 炎症が、重症筋無力症、自己免疫性神経障害の中の少なくとも１つに対する反応である請求項３３に記載の抗炎症用組成物。
  44. 自己免疫性神経障害がギラン・バレー神経障害である請求項４３に記載の抗炎症用組成物。
  45. 炎症が、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群および全身性血管炎からなる群より選ばれる請求項３３に記載の抗炎症用組成物。
  46. 全身性血管炎がヴェーゲナー肉芽腫症である請求項４５に記載の抗炎症用組成物。
  47. 炎症が、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎および脊椎関節症からなる群より選ばれる請求項３３に記載の抗炎症用組成物。
  48. 脊椎関節症が強直性脊椎炎である請求項４７に記載の抗炎症用組成物。
  49. 炎症が、少なくともシェーグレン症候群に対する反応である請求項３３に記載の抗炎症用組成物。
  50. 炎症が、急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症からなる群より選ばれる請求項３３に記載の抗炎症用組成物。
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Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100034819A1 (en) * 2006-03-31 2010-02-11 Centocor Inc. Human epo mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses for preventing or treating glucose intolerance related conditions on renal disease associated anemia
US7846434B2 (en) 2006-10-24 2010-12-07 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Materials and methods for improved immunoglycoproteins
AU2007308983B2 (en) * 2006-10-24 2012-12-06 Emergent Product Development Seattle, Llc A method for increasing antibody-dependent cytotoxicity with castanospermine
US8278415B2 (en) 2006-12-21 2012-10-02 Centocor, Inc. Dimeric high affinity EGFR constructs and uses thereof
US8834920B2 (en) 2006-12-21 2014-09-16 Alza Corporation Liposome composition for targeting egfr receptor
WO2008079973A2 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Centocor, Inc. Egfr binding peptides and uses thereof
AU2008303942A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of BFGF 1-24 and optionally (ARG 8) vasopressin to treat eg S. pneumoniae infection
EP2205280B1 (en) 2007-09-27 2019-09-04 Amgen Inc. Pharmaceutical formulations
EP2219602A1 (en) 2007-11-15 2010-08-25 Amgen, Inc Aqueous formulation of erythropoiesis stimulating protein stablised by antioxidants for parenteral administration
US9175078B2 (en) 2008-01-25 2015-11-03 Amgen Inc. Ferroportin antibodies and methods of use
AU2009246946B2 (en) 2008-05-01 2013-09-26 Amgen Inc. Anti-hepcidin antibodies and methods of use
CN102137857A (zh) * 2008-06-30 2011-07-27 詹森药业有限公司 用于制备苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物的方法
JP6018753B2 (ja) 2008-11-13 2016-11-02 ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレイションＴｈｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｂｍｐ−６の調節によって鉄の恒常性を制御するための方法および組成物
NZ603712A (en) * 2009-02-24 2014-05-30 Alexion Pharma Inc Antibodies containing therapeutic tpo/epo mimetic peptides
AU2010249047A1 (en) * 2009-05-13 2011-11-24 Protein Delivery Solutions, Llc Pharmaceutical system for trans-membrane delivery
TWI546537B (zh) * 2009-05-19 2016-08-21 維維亞生技公司 提供針對血液腫瘤之體外個人化藥物測試之方法
IT1395137B1 (it) 2009-08-05 2012-09-05 Spider Biotech S R L Nuovi peptidi antipatogeni
US9662271B2 (en) 2009-10-23 2017-05-30 Amgen Inc. Vial adapter and system
ES2581571T3 (es) 2009-11-17 2016-09-06 Janssen Biotech, Inc. Presentación de proteínas diméricas de disulfuro vinculado en fagos filamentosos
AU2010322205B2 (en) 2009-11-17 2015-01-22 Janssen Biotech, Inc. Improved bacterial membrane protein secretion
EP2536435B1 (en) 2010-02-18 2017-11-15 Janssen Biotech, Inc. Monkey homolog of human interferon omega
JP5908888B2 (ja) 2010-04-16 2016-04-26 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 改変された植物のシステインプロテアーゼ及びその使用
EA032537B1 (ru) 2010-06-07 2019-06-28 Эмджен Инк. Способ работы устройства для доставки лекарственного средства
EP2621950A4 (en) 2010-09-27 2015-09-02 Janssen Biotech Inc ANTIBODIES FOR BINDING HUMAN COLLAGEN II
EP2447263A1 (en) * 2010-09-27 2012-05-02 Bioprojet Benzazole derivatives as histamine H4 receptor ligands
MX341790B (es) 2011-03-31 2016-09-02 Amgen Inc Adaptador de viales y sistema.
JP6038884B2 (ja) 2011-04-20 2016-12-07 アムゲン・インコーポレーテッド 自動式注射装置
LT3045189T (lt) 2011-10-14 2018-06-25 Amgen Inc. Inžektorius ir surinkimo būdas
EP4234694A3 (en) 2012-11-21 2023-09-06 Amgen Inc. Drug delivery device
NZ631098A (en) 2013-03-15 2016-09-30 Intrinsic Lifesciences Llc Anti-hepcidin antibodies and uses thereof
JP6336564B2 (ja) 2013-03-15 2018-06-06 アムゲン・インコーポレーテッド 薬物カセット、自動注入器、および自動注入器システム
JP6768501B2 (ja) 2013-03-15 2020-10-14 アムゲン・インコーポレーテッド 薬物カセット、自動注入機、および自動注入機システム
AU2014238267B2 (en) 2013-03-22 2019-08-15 Amgen Inc. Injector and method of assembly
JP7051293B2 (ja) 2013-10-24 2022-04-11 アムジエン・インコーポレーテツド 温度感知制御を伴う薬剤送達システム
KR102458637B1 (ko) 2013-10-24 2022-10-24 암겐 인코포레이티드 주입기 및 조립 방법
US10994112B2 (en) 2014-02-05 2021-05-04 Amgen Inc. Drug delivery system with electromagnetic field generator
CA3193070A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Amgen Inc. Autoinjector with shock reducing elements
SG11201609963PA (en) 2014-06-03 2016-12-29 Amgen Inc Devices and methods for assisting a user of a drug delivery device
CA2961917A1 (en) 2014-09-22 2016-03-31 Intrinsic Lifesciences Llc Humanized anti-hepcidin antibodies and uses thereof
US10695506B2 (en) 2014-10-14 2020-06-30 Amgen Inc. Drug injection device with visual and audio indicators
US10799630B2 (en) 2014-12-19 2020-10-13 Amgen Inc. Drug delivery device with proximity sensor
JP2017538512A (ja) 2014-12-19 2017-12-28 アムジエン・インコーポレーテツド ライブボタンまたはユーザインタフェースフィールドを含む薬物送達装置
MX2017010466A (es) 2015-02-17 2018-06-06 Amgen Inc Dispositivo de administracion de farmacos con sujecion asistida de vacio y/o respuestas.
EP3981450A1 (en) 2015-02-27 2022-04-13 Amgen, Inc Drug delivery device having a needle guard mechanism with a tunable threshold of resistance to needle guard movement
WO2017039786A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Amgen Inc. Syringe assembly adapter for a syringe
JP7082568B2 (ja) 2015-12-09 2022-06-08 アムジエン・インコーポレーテツド 信号伝達キャップ付き自動注射器
WO2017120178A1 (en) 2016-01-06 2017-07-13 Amgen Inc. Auto-injector with signaling electronics
ES2814287T3 (es) 2016-03-15 2021-03-26 Amgen Inc Reducir la probabilidad de rotura de cristal en dispositivos de administración de fármaco
CN105713880A (zh) * 2016-04-20 2016-06-29 广东艾时代生物科技有限责任公司 一种造血干细胞体外扩增培养的无血清培养基及其应用
WO2017189089A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Amgen Inc. Drug delivery device with messaging label
WO2017192287A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Amgen Inc. Syringe adapter and guide for filling an on-body injector
ES2959783T3 (es) 2016-05-13 2024-02-28 Amgen Inc Conjunto de cubierta protectora de vial
EP3458988B1 (en) 2016-05-16 2023-10-18 Amgen Inc. Data encryption in medical devices with limited computational capability
EP3465124A1 (en) 2016-06-03 2019-04-10 Amgen Inc. Impact testing apparatuses and methods for drug delivery devices
WO2018004842A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Amgen Inc. Drug delivery device having minimized risk of component fracture upon impact events
US20190328965A1 (en) 2016-08-17 2019-10-31 Amgen Inc. Drug delivery device with placement detection
WO2018081234A1 (en) 2016-10-25 2018-05-03 Amgen Inc. On-body injector
CA3049780A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Amgen Inc. Injection devices and related methods of use and assembly
JP7280189B2 (ja) 2017-02-17 2023-05-23 アムジエン・インコーポレーテツド 薬物送達装置用の挿入機構
JP7064501B2 (ja) 2017-02-17 2022-05-10 アムジエン・インコーポレーテツド 無菌流体流路を備える薬物送達デバイスおよび関連する組立方法
EP3592403A1 (en) 2017-03-06 2020-01-15 Amgen Inc. Drug delivery device with activation prevention feature
CA3052482A1 (en) 2017-03-07 2018-09-13 Amgen Inc. Needle insertion by overpressure
IL268386B2 (en) 2017-03-09 2023-11-01 Amgen Inc Insertion mechanism for a drug delivery device
WO2018172219A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for in vitro glycoengineering of an erythropoiesis stimulating protein
CN114588404A (zh) 2017-03-28 2022-06-07 美国安进公司 柱塞杆和注射器组件***以及方法
EP3634546A1 (en) 2017-06-08 2020-04-15 Amgen Inc. Torque driven drug delivery device
US11590294B2 (en) 2017-06-08 2023-02-28 Amgen Inc. Syringe assembly for a drug delivery device and method of assembly
JP7195276B2 (ja) 2017-06-22 2022-12-23 アムジエン・インコーポレーテツド デバイス起動による衝突／衝撃の低減
WO2018237225A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Amgen Inc. ELECTRONIC DRUG DELIVERY DEVICE COMPRISING A CAP ACTIVATED BY A SWITCH ASSEMBLY
JP7408398B2 (ja) 2017-07-14 2024-01-05 アムジエン・インコーポレーテツド 二重ねじりばねシステムを有する針挿入後退システム
WO2019018169A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Amgen Inc. PERMEABLE GAS SEALING ELEMENT FOR MEDICINE CONTAINER AND METHODS OF ASSEMBLY
US11484648B2 (en) 2017-07-25 2022-11-01 Amgen Inc. Drug delivery device with container access system and related method of assembly
EP3658203B1 (en) 2017-07-25 2022-08-31 Amgen Inc. Drug delivery device with gear module and related method of assembly
WO2019032482A2 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Amgen Inc. HYDRAULIC-PNEUMATIC PRESSURE CHAMBER DELIVERY SYSTEM
US11077246B2 (en) 2017-08-18 2021-08-03 Amgen Inc. Wearable injector with sterile adhesive patch
US11103636B2 (en) 2017-08-22 2021-08-31 Amgen Inc. Needle insertion mechanism for drug delivery device
WO2019070472A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Amgen Inc. FLOW ADAPTER FOR MEDICATION DELIVERY DEVICE
EP4257164A3 (en) 2017-10-06 2024-01-17 Amgen Inc. Drug delivery device with interlock assembly and related method of assembly
EP3694578A1 (en) 2017-10-09 2020-08-19 Amgen Inc. Drug delivery device with drive assembly and related method of assembly
WO2019090086A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Amgen Inc. Systems and approaches for sterilizing a drug delivery device
JP2021501616A (ja) 2017-11-06 2021-01-21 アムジエン・インコーポレーテツド 配置及び流量検出を備える薬物送達デバイス
MA50569A (fr) 2017-11-06 2020-09-16 Amgen Inc Ensembles de remplissage-finition et procédés associés
US11191904B2 (en) 2017-11-10 2021-12-07 Amgen Inc. Plungers for drug delivery devices
MA50903A (fr) 2017-11-16 2021-05-12 Amgen Inc Auto-injecteur avec détection de décrochage et de point d'extrémité
MA50904A (fr) 2017-11-16 2020-09-23 Amgen Inc Mécanisme d'insertion d'aiguille pour dispositif d'administration de médicament
CN108129561B (zh) * 2017-12-06 2021-05-25 渤海大学 一种ace抑制肽
US10835685B2 (en) 2018-05-30 2020-11-17 Amgen Inc. Thermal spring release mechanism for a drug delivery device
US11083840B2 (en) 2018-06-01 2021-08-10 Amgen Inc. Modular fluid path assemblies for drug delivery devices
WO2020023336A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Amgen Inc. Hybrid drug delivery devices with grip portion
US20210260279A1 (en) 2018-07-24 2021-08-26 Amgen Inc. Hybrid drug delivery devices with optional grip portion and related method of preparation
EP3826699A1 (en) 2018-07-24 2021-06-02 Amgen Inc. Delivery devices for administering drugs
WO2020023444A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Amgen Inc. Delivery devices for administering drugs
EP3829692A1 (en) 2018-07-31 2021-06-09 Amgen Inc. Fluid path assembly for a drug delivery device
MA53724A (fr) 2018-09-24 2021-12-29 Amgen Inc Systèmes et procédés de dosage interventionnel
CA3110371A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Amgen Inc. Muscle wire escapement activation assembly for a drug delivery device
CA3110529A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Amgen Inc. Injection systems for drug delivery with internal force transmission
WO2020072846A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Amgen Inc. Drug delivery device having dose indicator
EA202191037A1 (ru) 2018-10-15 2021-08-05 Эмджен Инк. Устройство доставки лекарственного средства, имеющее демпферный механизм
AR116703A1 (es) 2018-10-15 2021-06-02 Amgen Inc Proceso de ensamblaje de plataforma para un dispositivo de administración de fármacos
MA54057A (fr) 2018-11-01 2022-02-09 Amgen Inc Dispositifs d'administration de médicament à rétraction partielle d'élément d'administration de médicament
TWI831847B (zh) 2018-11-01 2024-02-11 美商安進公司 部分針頭縮回之藥物遞送裝置及其操作方法
MA54048A (fr) 2018-11-01 2022-02-09 Amgen Inc Dispositifs d'administration de médicament avec rétraction partielle de l'organe d'administration de médicament
JP2022529319A (ja) 2019-04-24 2022-06-21 アムジエン・インコーポレーテツド シリンジ滅菌確認アセンブリ及び方法
EP4017560A2 (en) 2019-08-23 2022-06-29 Amgen, Inc Drug delivery device with configurable needle shield engagement components and related methods
BR112023024278A2 (pt) 2021-05-21 2024-01-30 Amgen Inc Método de otimizar uma receita de enchimento para um recipiente de fármacos

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08109169A (ja) * 1994-04-29 1996-04-30 Eli Lilly & Co 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質
JP2002528531A (ja) * 1998-11-03 2002-09-03 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 置換２−フェニルベンズイミダゾール、その製造法および使用
WO2002072548A2 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
JP2002544199A (ja) * 1999-05-07 2002-12-24 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト ヘテロ環置換されたベンズイミダゾール、その製造方法およびその使用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1087013T3 (da) * 1992-08-21 2009-05-11 Univ Bruxelles Immunoglobuliner uden lette kæder
US6660843B1 (en) * 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
NZ521540A (en) * 2000-04-11 2004-09-24 Genentech Inc Multivalent antibodies and uses therefor
EP1642910B1 (en) * 2000-12-05 2012-02-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Rationally designed antibodies
US7241733B2 (en) * 2002-06-28 2007-07-10 Centocor, Inc. Mammalian EPO mimetic CH1 deleted mimetibodies, compositions, methods and uses
AU2003280130B2 (en) * 2002-06-28 2009-06-11 Centocor, Inc. Mammalian CH1 deleted mimetibodies, compositions, methods and uses
CA2531482A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-20 Centocor, Inc. Engineered anti-target immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08109169A (ja) * 1994-04-29 1996-04-30 Eli Lilly & Co 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質
JP2002528531A (ja) * 1998-11-03 2002-09-03 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 置換２−フェニルベンズイミダゾール、その製造法および使用
JP2002544199A (ja) * 1999-05-07 2002-12-24 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト ヘテロ環置換されたベンズイミダゾール、その製造方法およびその使用
WO2002072548A2 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.

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