DE60118754T2 - Bicyclische verbindungen als h3 rezeptor liganden - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Derivate, deren Synthese und deren Verwendung für zum Beispiel die Behandlung von Störungen und Zuständen, die durch den Histamin-Rezeptor vermittelt sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Histamin [2-(Imidazol-4-yl)ethylamin] ist eine Transmittersubstanz. Histamin übt über mehrere unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren eine physiologische Wirkung aus. Es spielt eine Rolle bei allergischen Sofortreaktionen und wird aus Mastzellen im Anschluß an Antigen-IgE-Antikörper-Wechselwirkung freigesetzt. Die Wirkungen von freigesetztem Histamin auf das Gefäßanordnungs- und Glattmuskelsystem sind verantwortlich für die Symptome der allergischen Reaktion. Diese Wirkungen treten am H1-Rezeptor auf (Ash, A.S.F. und Schild, H.O., Br. J. Pharmacol., 1966, 27, 427) und werden durch die klassischen Antihistaminika (z.B. Diphenhydramin) blockiert. Histamin ist auch ein wichtiger Regulator der Magensäuresekretion durch seine Wirkung auf Parietalzellen. Diese Wirkungen von Histamin werden über den H2-Rezeptor vermittelt (Black, J.W., Duncan, W.A.M., Durant, C.J., Ganellin, C.R. und Parsons, E.M., Nature, 1972, 236, 385) und werden durch H2-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Cimetidin) blockiert. Der dritte Histamin-Rezeptor – H3 – wurde zuerst als ein präsynaptischer Autorezeptor im zentralen Nervensystem (ZNS) beschrieben (Arrang, J.-M., Garbarg, M., und Schwartz, J.-C., Nature 1983, 302, 832), der die Synthese und Freisetzung von Histamin kontrolliert. Kürzliche Beweise sind aufgetaucht, die zeigen, daß die H3-Rezeptoren auch präsynaptisch als Heterorezeptoren auf serotonergen, noradrenergen, dopaminergen, cholinergen und GABAergen (Gamma-Aminobuttersäure enthaltenden) Neuronen lokalisiert sind. Diese H3-Rezeptoren sind ebenfalls vor kurzem in peripheren Geweben, wie etwa Gefäßglattmuskeln, identifiziert worden. Folglich gibt es viele potentielle therapeutische Anwendungen für Histamin-H3-Agonisten, -Antagonisten und -Inversagonisten. (Siehe: „The Histamine H3-Rezeptor – A Target for New Drugs", Leurs, R., und Timmerman, H., (Hrsg.), Elsevier, 1998; Morisset et al., Nature, 2000, 408, 860-864.) Ein vierter Histamin-Rezeptor – H4 – wurde vor kurzem von Oda et al., (J. Biol. Chem., 2000, 275, 36781-36786) beschrieben.
  • Die potentielle Verwendung von Histamin-H3-Agonisten bei Schlaf-/Wachstörungen und Wachsamkeits-/Vigilanzstörungen wird auf der Grundlage von Tierversuchen vorgeschlagen (Lin et al., Br. Res., 1990, 523, 325; Monti et al Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, 283). Ihre Verwendung bei der Behandlung von Migräne ist ebenfalls vorgeschlagen worden (McLeod et al Abstr. Society Neuroscience, 1996, 22, 2010), auf der Basis ihrer Fähigkeit, neurogene Entzündung zu hemmen. Andere Anwendungen könnten eine Schutzrolle bei Myokardischämie und Bluthochdruck sein, wo die Blockade der Norepinephrin-Freisetzung günstig ist (Imamura et al J. Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 271, 1259). Es ist vorgeschlagen worden, daß Histamin-H3-Agonisten bei Asthma aufgrund ihrer Fähigkeit günstig sein könnten, nicht-adrenerge nicht-cholinerge (NANC) Neurotransmission in den Luftwegen zu verringern und mikrovaskuläre Leckage zu verringern (Ichinose et al Eur. J. Pharmacol., 1989, 174, 49).
  • Mehrere Indikationen für Histamin-H3-Antagonisten und Inversagonisten sind in ähnlicher Weise auf der Grundlage von Tierpharmakologieexperimenten mit bekannten Histamin-H3-Antagonisten (z.B. Thioperamid) vorgeschlagen worden. Diese schließen Demenz, Alzheimer-Krankheit (Panula et al Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21, 1977), Epilepsie (Yokoyama et al. Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, 129), Narkolepsie, Eßstörungen (Machidori et al Brain Research 1992, 590, 180), Reisekrankheit, Schwindel, Störung mit Aufmerksamkeitsdefizit bei Hyperaktivität (ADHD), Lernen und Gedächtnis (Barnes et al Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813), Schizophrenie (Schlicker et al Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1996, 353, 290-294) ein; (siehe auch: Stark et al Drugs Future, 1996, 21, 507 und Leurs et al Progress in Drug Research, 1995, 45, 107 und darin zitierte Literaturstellen). Von Histamin-H3-Antagonisten, allein oder in Kombination mit einem Histamin-H1-Antagonisten, wird berichtet, daß sie nützlich für die Behandlung einer allergischen Reaktion der oberen Luftwege sind (U.S.-Patente Nrn. 5,217,986; 5,352,707 und 5,869,479). Vor kurzem ist ein Histamin-H3-Antagonist (GT-2331) zur Behandlung von ZNS-Störungen von Gliatech Inc. identifiziert und entwickelt worden (Gliatech Inc. Press Release 5. November 1998; Bioworld Today, 2. März 1999).
  • Wie oben erwähnt ist ein umfassender Überblick über den Stand der Technik in Bezug auf Histamin-H3-Liganden gegeben worden („The Histamine H3 Receptor – A Target for New Drugs", Leurs, R., und Timmerman, H., (Hrsg.), Elsevier, 1998). In dieser Literaturstelle wurde ein Überblick über die medizinische Chemie von Histamin-H3-Agonisten und -Antagonisten gegeben (siehe Krause et al. bzw. Phillips et al.). Die Bedeutung einer Imidazol-Einheit, die nur eine einzige Substitution in der 4-Position enthält, wurde zusammen mit den schädlichen Wirkungen zusätzlicher Substitution auf die Aktivität bemerkt. Insbesondere wurde berichtet, daß Methylierung des Imidazolringes an irgendeiner der verbleibenden unsubstituierten Positionen die Aktivität stark senkt. Zusätzliche Veröffentlichungen stützen die Hypothese, daß eine Imidazol-Funktion für Histamin-H3-Rezeptorliganden mit hoher Affinität wesentlich ist (siehe Ali et al J. Med. Chem., 1999, 42, 903 und Stark et al, Drugs Future, 1996, 21, 507 und darin zitierte Literaturstellen). Viele imidazolhaltige Verbindungen sind jedoch Substrate für Histamin-Methyltransferase, das hauptsächliche Histamin-metabolisierende Enzym in Menschen, das zu verkürzten Halbwertszeiten und geringerer Bioverfügbarkeit führt (siehe Rouleau et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 1085). Zusätzlich können imidazolhaltige Arzneistoffe, über ihre Wechselwirkung mit dem Cytochrom-P450-Monooxygenase-System, zu ungünstigen Biotransformationen aufgrund von Enzyminduktion oder Enzymhemmung führen. (Kapetanovic et al Drug Metab. Dispos. 1984, 12, 560; Sheets et al Drug Metab. Dispos. 1984, 12, 603; Back, et al Br. J. Pharmacol. 1985, 85, 121; Lavrijsen et al Biochem. Pharamcol, 1986, 35, 1867; Drug Saf., 1998, 18, 83). Die schlechte Blut-Hirn-Schranken-Durchdringung früherer Histamin-H3-Rezeptorliganden kann auch mit dem Imidazol-Fragment assoziiert werden (Ganellin et al Arch. Pharm. (Weinheim, Deutschland) 1998, 331, 395).
  • Vor kurzem haben mehrere Veröffentlichungen Histamin-H3-Liganden beschrieben, die keine Imidazol-Einheit enthalten. Zum Beispiel: Ganellin et al Arch. Pharm. (Weinheim, Deutschland) 1998, 331, 395; Walczynski et al Arch. Pharm. (Weinheim, Deutschland) 1999, 332 389; Walczynski et al Farmaco 1999, 684; Linnery et al J. Med. Chem. 2000, 2362; Tozer und Kalindjan Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1045-1055; U.S.-Patent 5,352,707; PCT-Anmeldung WO99/42458, 26. August 1999; und Europäische Patentanmeldung 0978512, 9. Februar 2000.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten die Imidazol-Einheit, und ihre inhärenten Anfälligkeiten, nicht und erhalten die Potenz am menschlichen H3-Rezptor aufrecht. So wurde in der vorliegenden Erfindung Rezeptorbindung unter Verwendung des menschlichen Histamin-H3-Rezeptors bestimmt (siehe Lovenberg et al Mol. Pharmacol. 1999, 1107). Screening unter Verwendung des menschlichen Rezeptors ist besonders wichtig für die Identifizierung neuer Therapien für die Behandlung menschlicher Erkrankungen. Herkömmliche Bindungstests werden zum Beispiel unter Verwendung von Rattensynaptosomen (Garbarg et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263, 304), Rattenhirnrindenmembranen (West et al Mol. Pharmacol. 1990, 610) und Meerschweinchenhirn (Korte et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 978) bestimmt. Nur begrenzte Studien sind bisher unter Verwendung von menschlichem Gewebe durchgeführt worden, aber diese deuten auf signifikante Unterschiede in der Pharmakologie von Nagetier- und Primaten-Rezeptoren hin (West et al Eur. J. Pharmacol. 1999, 233).
  • Wir beschreiben nunmehr eine Reihe von bicyclische Derivaten mit der Fähigkeit, die Aktivität des Histamin-Rezeptors zu modulieren, insbesondere des H3-Rezeptors, ohne die inhärenten Probleme, die mit dem Vorhandensein einer Imidazolyl-Einheit assoziiert sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf eine Verbindung der Formel (I) gerichtet:
    Figure 00050001
    wobei jedes W1 und W2 H ist;
    X1 ausgewählt ist aus Ga, RaGa, LaGa und RaLaGa;
    X2 ausgewählt ist aus Gb, RbGb, LbGb und RbLbGb;
    jedes Ga und Gb unabhängig NR3aR4a bzw. NR3bR4b oder Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Isoindolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Thiazolinyl, 5,6-Dihydro-3-imidazo[2,1-B]thiozolyl oder Thiazolyl ist; wobei jedes R3a, R4a, R3b und R4b unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl und (C3-7-Cycloalkyl)C1-6-alkyl;
    Gb ferner ausgewählt sein kann aus Nitro, Halogen, OH, CHO, Pyrrolyl oder -C(=NOH)H;
    jedes Ra und Rb unabhängig O, S, NH oder C=O ist;
    jedes La und Lb unabhängig C1-3-Alkylen ist;
    Y eine kovalente Bindung ist, wobei eines von Z1 und Z2 N, O oder S ist; Y ebenfalls SO2, C=O, CH2, CH2CH2, OCH2, CH2O oder NRc sein kann, wobei Rc H, C1-8-Alkyl, C3-7- Cycloalkyl, (C3-7-Cycloalkyl)C1-6-alkyl, C2-5-Heterocyclyl, (C2-7-Heterocyclyl)C1-6-alkyl, Phenyl, (Phenyl)C1-6-alkyl oder [Di(C1-6-alkyl)amino]C1-6-alkyl ist;
    jedes Z1 und Z2 unabhängig N, O, S oder -CH=CH-, um einen Phenylring zu bilden, ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Amid oder Ester derselben.
  • Die Erfindung umfaßt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt; und Verfahren zur Herstellung oder Formulierung solcher Zusammensetzungen. Eine Zusammensetzung der Erfindung kann weiter mehr als eine Verbindung der Erfindung einschließen oder eine Kombinationstherapie (Kombinationsformulierung oder Verabreichungskombination von unterschiedlich formulierten Wirkstoffen).
  • Die Erfindung stellt auch Verfahren zur Behandlung bestimmter Zustände und Erkrankungen zur Verfügung, wobei jedes von diesen Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen (oder zusammen wirksamen) Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung an eine Person, die einer solcher Behandlung bedarf, einschließt. Die offenbarten Zusammensetzungen sind in Verfahren zur Behandlung oder Prävention neurologischer Störungen nützlich, einschließlich Schlaf-/Wach- und Wachsamkeits-/Vigilanzstörungen (z.B. Schlaflosigkeit und Jetlag), Störungen mit Aufmerksamkeitsdefizit bei Hyperaktivität (ADHD), Lern- und Gedächtnisstörungen, kognitiver Dysfunktion, Migräne, neurogener Entzündung, Demenz, leichter kognitiver Beeinträchtigung (Prä-Demenz), Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, Narkolepsie, Eßstörungen, Fettleibigkeit, Reisekrankheit, Schwindel, Schizophrenie, Substanzmißbrauch, bipolaren Störungen, manischen Störungen und Depression, sowie anderen Histamin-H3-Rezeptor-vermittelten Störungen, wie etwa allergische Reaktionen der oberen Luftwege, Asthma, Hautjucken, Nasalstauung und allergischer Rhinitis, bei einer Person, die derselben bedarf. Zum Beispiel umfaßt die Erfindung Verfahren zur Verhinderung, Hemmung des Fortschreitens von oder Behandeln einer allergischen Reaktion der oberen Luftwege, Asthma, Hautjucken, Nasalstauung und allergischer Rhinitis.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform können die offenbarten Verbindungen in einem Kombinationstherapieverfahren verwendet werden, das die Verabreichung einer gemeinsam wirksamen Dosis eines H3-Antagonisten und die Verabreichung einer gemeinsam wirksamen Dosis eines Histamin-H1-Antagonisten, wie etwa Loratidin (CLARITIN®), Desloratidin (CLARINEX®), Fexofenadin (ALLEGRA®) und Cetirizin (ZYRTEC®) für die Behandlung von allergischer Rhinitis, Nasalstauung und allergischer Stauung einschließt.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform können die offenbarten Verbindungen in einem Kombinationstherapieverfahren verwendet werden, das die Verabreichung einer gemeinsam wirksamen Dosis eines H3-Antagonisten und Verabreichung einer gemeinsam wirksamen Dosis eines Neurotransmitter-re-uptake-Blockers, wie etwa eines selektiven Serotonin-re-uptake-Inhibitors (SSRI) oder eines nicht-selektiven Serotonin-, Dopamin- oder Norepinephrin-re-uptake-Inhibitors, einschließlich Fluoxetin (PROZAC®), Sertralin (ZOLOFT®), Paroxetin (PAXIL®) und Amitryptylin, zur Behandlung von Depression, Stimmungsstörungen oder Schizophrenie einschließt.
  • Zusätzliche Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der detaillierten Beschreibung und den Beispielen unten und den beigefügten Ansprüchen deutlich werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt bicyclische Verbindungen bereit, die zur Behandlung von Störungen und Zuständen nützlich sind, die durch einen Histamin-Rezeptor moduliert werden.
  • A. Begriffe
  • Bestimmte Begriffe sind unten und durch ihre Verwendung in dieser Offenbarung definiert.
  • Wie hierin verwendet, soll „Halogen" Chlor, Brom, Fluor und Iod bedeuten, oder einwertige Reste derselben.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Alkyl", ob allein oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet, gerade und verzweigte Kohlenstoffketten einschließen. Alkylreste schließen zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und dergleichen ein. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet „Nieder", wenn verwendet mit Alkyl, eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung von 1–4 Kohlenstoffatomen. „Alkylen" bezieht sich auf eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe, wie etwa Methylen (CH2), Ethylen (-CH2-CH2-) oder Propylen (-CH2CH2CH2-).
  • Wie hierin verwendet, soll „Alkoxy", sofern nicht anders angegeben, einen Sauerstoffetherrest der oben beschriebenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen bezeichnen. Zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, n-Hexyloxy und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, soll „Cycloalkyl", sofern nicht anders angegeben, eine drei- bis achtgliedrige, gesättigte monocyclische carbocyclische Ringstruktur bezeichnen. Geeignete Beispiele schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein.
  • Wie hierin verwendet, soll „Cycloalkenyl", sofern nicht anders angegeben, eine drei- bis achtgliedrige, teilweise ungesättigte, monocyclische, carbocyclische Ringstruktur bezeichnen, wobei die Ringstruktur wenigstens eine Doppelbindung enthält. Geeignete Beispiele schließen Cyclohexenyl, Cyclopentenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclohex-1,3-dienyl und dergleichen ein.
  • Wie hierin verwendet, soll „Aryl", sofern nicht anders angegeben, carbocyclische aromatische Gruppen betreffen, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Zweiwertige Reste schließen Phenylen (-C6H4-) ein, das vorzugsweise Phen-1,4-diyl ist, aber auch Phen-1,3-diyl sein kann.
  • Wie hierin verwendet, soll „Aralkyl", sofern nicht anders angegeben, jede Alkylgruppe bedeuten, die mit einer Arylgruppe, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen, substituiert ist. Beispiele für Aralkyle schließen Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl ein.
  • Wie hierin verwendet, sollen die Begriffe „Heterocyclus", „Heterocyclyl" und „Heterocyclo", sofern nicht anders angegeben, jede fünf-, sechs- oder siebengliedrige monocyclische, neun- oder zehngliedrige bicyclische oder dreizehn- oder vierzehngliedrige tricyclische Ringstruktur bezeichnen, die wenigstens eine Heteroatom-Einheit enthält, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N, O, SO, SO2, (C=O) und S, und vorzugsweise N, O oder S, die wahlweise ein bis vier zusätzliche Heteroatome in jedem Ring enthält. In einigen Ausführungsformen enthält das Heterocyclyl zwischen 1 und 3 oder zwischen 1 und 2 zusätzliche Heteroatome. Sofern nicht anders spezifiziert, kann ein Heterocyclyl gesättigt, teilweise ungesättigt, aromatisch oder teilweise aromatisch sein. Die Heterocyclylgruppe kann an jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das zur Schaffung einer stabilen Struktur führt.
  • Beispielhafte monocyclische heterocyclische Gruppen können Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Oxetanyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazaolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Oxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2- Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Oxazepinyl, Azepinyl, Hexahydroazepinyl, 4-Piperidinyl, Pyridyl, N-Oxopyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothiopyranylsulfon, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxid, Thiomorpholinylsulfon, 1,3-Dioxolan und Tetrahydro-1,1-dioxothienyl, Dioxanyl, Isothiazolidinyl, Thietanyl, Thiiranyl, Triazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Azetidinyl und dergleichen einschließen.
  • Beispielhafte bicyclische heterocyclische Gruppen schließen Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxazinyl, Benzothienyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Chinolinyl-N-oxid, Tetrahydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzopyranyl, Indolizinyl, Benzofuryl, Chromonyl, Cumarinyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Pyrrolopridyl, Furopyridinyl (wie Furo[2,3-c]pyridinyl, Furo[3,1-b]pyridinyl) oder Furo[2,3-b]pyridinyl), Dihydroisoindolyl, Dihydrochinazolinyl (wie 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl), Tetrahydrochinolinyl (wie 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl), Tetrahydroisochinolinyl (wie etwa 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl), Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzodiazinyl, Benzofurazanyl, Benzothiopyranyl, Benzotriazolyl, Benzpyrazolyl, Dihydrobenzofuryl, Dihydrobenzothienyl, Dihydrobenzothiopyranyl, Dihydrobenzothiopyranylsulfon, Dihydrobenzopyranyl, Indolinyl, Isoindolyl, Tetrahydroindoazolyl (wie 4,5,6,7-Tetrahydroindazolyl), Isochromanyl, Isoindolinyl, Naphthyridinyl, Phthalazinyl, Piperonyl, Purinyl, Pyridopyridyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thienofuryl, Thienopyridyl, Thienothienyl,
    Figure 00100001
    und dergleichen ein.
  • Beispielhafte tricyclische heterocyclische Gruppen schließen Acridinyl, Phenoxazinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Carbozolyl, Perminidinyl, Phenanthrolinyl, Carbolinyl, Naphthothienyl, Thianthrenyl und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Heterocyclylgruppen schließen Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Acridinyl, Azepinyl, Hexahydroazepinyl, Azetidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1,3,4-Trihydroisochinolinyl, 4,5,6,7-Tetrahydroindadolyl, Benzoxazinyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl,
    Figure 00110001
    ein.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Heterocyclylalkyl" oder „Heterocyclylalkylen", sofern nicht anders angegeben, jede Alkylgruppe bezeichnen, die mit einer Heterocyclylgruppe substituiert ist, wobei die Heterocyclylalkylgruppe durch den Alkylabschnitt an den zentralen Teil des Moleküls gebunden ist. Geeignete Beispiele für Heterocyclylalkylgruppen schließen Piperidinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl, Piperidinylethyl, Piperazinylmethyl, Pyrrolylbutyl, Piperidinylisobutyl, Pyridylmethyl, Pyrimidylethyl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
  • Wenn eine bestimmte Gruppe „substituiert" ist (z.B. Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl), kann diese Gruppe einen oder mehrere Substituenten besitzen, vorzugsweise von einem bis fünf Substituenten, bevorzugter von einem bis drei Substituenten, am bevorzugtesten von einem bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Liste von Substituenten.
  • Es ist beabsichtigt, daß die Definition jedes Substituenten oder jeder Variablen an einer bestimmten Stelle in einem Molekül unabhängig von seinen Definitionen an anderer Stelle in diesem Molekül ist. Man sollte verstehen, daß Substituenten und Substitutionsmuster auf den Verbindungen dieser Erfindung von einem Durchschnittsfachmann ausgewählt werden können, um Verbindungen bereitzustellen, die chemisch stabil sind und die ohne weiteres mit auf diesem Gebiet bekannten Techniken sowie den hierin angegebenen Methoden synthetisiert werden können.
  • Unter Standardnomenklatur, die in dieser Offenbarung verwendet ist, wird der terminale Abschnitt der bezeichneten Seitenkette zuerst beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität hin zum Bindungspunkt. So bezieht sich zum Beispiel ein „Phenyl(alkyl)amido(alkyl)"-Substituent auf eine Gruppe der Formel
    Figure 00120001
  • Der Begriff „Person", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, am bevorzugtesten einen Menschen, das/der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder Experiment gewesen ist.
  • Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet diejenige Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen auslöst, die von einem Forscher, Tierarzt, Arzt oder anderem Kliniker beabsichtigt ist, was Prävention, Hemmung des Einsetzens oder Linderung der Symptome der zu behandelnden Erkrankung oder Störung einschließt.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen umfaßt, sowie jedes Produkt, das, direkt oder indirekt, aus Kombinationen der spezifizierten Inhaltsstoffe in spezifizierten Mengen resultiert.
  • In der Beschreibung, insbesondere in den Schemata und Beispielen, verwendete Abkürzungen sind wie folgt:
    Figure 00130001
  • Der nächste Abschnitt beschreibt die durch die Erfindung bereitgestellten Verbindungen detaillierter.
  • B. Verbindungen
  • Die Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel (I), wie zum Beispiel im obigen Abschnitt Zusammenfassung und in den Ansprüchen beschrieben. Bevorzugte Verbindungen schließen diejenigen ein, in denen:
    • (a) jedes Ga und Gb unabhäangig NR3aR4a bzw. NR3bR4b ist, oder Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Isoindolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Thiazolinyl, 5,6-Dihydro-3-imidazo[2,1-B]tiazolyl oder Thiazolyl ist; wobei jedes R3a, R4a, R3bh und R4b unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl und (C3-7-Cycloalkyl)C1-6-Alkyl;
    • (b) wobei X1 LaGa ist;
    • (c) X2 LbGb ist;
    • (d) X1 LaGa ist und X2 LbGb ist;
    • (e) X1 und X2 unabhängig ausgewählt sind aus Pyrrolidinylmethyl, Piperidylmethyl, Di(C1-2-alkyl)amino(C2-5-alkyl) und Di(C1-2-alkyl)amino(C2-5-alkoxy);
    • (f) X1 ausgewählt ist aus Ga, RaGa oder RaLaGa;
    • (g) X2 ausgewählt ist aus Gb, RbGb oder RbLbGb;
    • (h) X1 und X2 gleich sind;
    • (i) jedes Ga und Gb unabhängig NR3R4, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Isoindolinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, 5,6-Dihydro-3-Imidazo[2,1-B]tiazolyl oder Piperazinyl ist; wobei R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-4-Alkyl;
    • (j) Y O, S, SO2, C=O, CH2, OCH2, CH2O oder NRc ist, wobei Rc H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, (C3-7-Cycloalkyl)C1-6-alkyl, C2-5-Heterocyclyl, (C2-7-Heterocyclyl)C1-6-alkyl, Phenyl, (Phenyl)C1-4-alkyl oder [Di(C1-4-Alkyl)amino]C1-6-alkyl ist; oder
    • (k) Kombinationen der obigen.
  • Die Erfindung liefert Verbindungen wie: 1-[(4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-thiophen)-2-ylmethyl]-pyrrolidin; 1-[(4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-furan)-2-ylmethyl]-pyrrolidin; 1-[(4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-thiophen)-2-ylthiophen)-2-ylmethyl]-pyrrolidin; 1-[(2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-thiophen)-3-ylmethyl]-pyrrolidin; 1-[(3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-thiophen)-2-ylmethyl]-pyrrolidin; und 1-((4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-pyridin)-2-ylpyridin)-2-ylmethyl)-pyrrolidin.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen schließen ein: 1-[4-(3,5-Dichlor-phenoxy)-benzyl]-pyrrolidin; 1-[4-(4-Piperidin-phenylsulfanyl)-3-nitro-benzyl]-piperidin; 4'-Pyrrolidin-1-ylmethyl-biphenyl-4-carbaldehyd; 4'-Pyrrolidin-1-ylmethyl-biphenyl-4-carbaldehyd-oxim; 3-Pyrrolidin-1-ylmethyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-1H-pyrrol; und 2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-1H-pyrrol.
  • Zusätzliche weitere Beispiele von bevorzugten Verbindungen schließen ein: 1-[4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenoxy)-benzyl]-pyrrolidin; 1-[4-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenoxy)-benzyl]-piperidin; 1-[4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzensulfonyl)-benzyl]-pyrrolidin; 1-[4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-benzyl]-pyrrolidin; 1-[4-(4-Imidazo-1-ylmethyl-phenoxy)-benzyl]-imidazol; 1-[4-(4-Imidazo-1-ylmethyl-benzyl)-benzyl]-imidazol; [4-(N,N'-Dimethylisothioharnstoff)-methyl-phenoxy)-benzyl]-N,N'-dimethyl-isothioharnstoff; [4-(N-Methylisothioharnstoff)-methyl-phenoxy)-benzyl]-N-methyl-isothioharnstoff; 2-[4-(4-(2-Imidazolidin)-2-ylthiomethyl-phenoxy)-benzyl-thio]-2-imidazolidin; 2-[4-(4-(2-Thiazolin)-2-ylthiomethyl-phenoxy)-benzyl-thio]-2-thiazolin; 2-[4-(4-(1-Methyl-imidazo)-2-ylthiomethyl-phenoxy)- benzyl-thio]-1-methyl-imidazol; 2-[4-(4-(2-Imidazolidin)-2-ylaminomethyl-phenoxy)-benzyl-amino]-2-imidazolidin; und 1-(2-{4-[2-(1-Phenethyl-pyrrolidin)-ethyl]-phenyl}-ethyl)-pyrrolidin.
  • Weitere Beispiele schließen ein: (A) 1-[4-(4-Brom-benzyloxy)-benzyl]-pyrrolidin; 1-[4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenoxymethyl)-benzyl]-1H-pyrrol; und 1-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-1H-pyrrol. (B) Benzyl-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin; Benzyl-bis-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin; (3-Piperidin-1-yl-propyl)-bis-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin; und (2-(N,N-Dimethylamin)ethyl)-bis-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin; 3-[4-(4-(5,6-Dihydro-3-imidiazo[2,1-B]thiazol)-3-ylphenoxy)-phenyl]-(5,6-dihydro-3-imidiazo[2,1-B]thiazol); (D) Bis-[4-(3-dimethylamio-propylsulfanyl)-phenyl]-methano-dihydrochlorid; Bis-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-phenyl]-methanon; [4-(3-Dimethylamino-propoxy)-phenyl]-(4-hydroxy-phenyl)-methanon; Bis-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-methanon;
  • Die Erfindung stellt auch Verbindungen bereit, die als synthetische Zwischenprodukte der Verbindungen der Erfindung nützlich sind. Solche Verbindungen, die selbst pharmazeutische Aktivität haben können oder nicht, schließen diejenigen ein, die in den Schemata und Synthesebeispielen angegeben sind.
  • Während irgendeines der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen auf irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Zusätzlich können Verbindungen der Erfindung durch Verwendung von Schutzgruppen modifiziert werden; solche Verbindungen, Vorläufer oder Prodrugs liegen ebenfalls im Schutzumfang der Erfindung. Dies kann erreicht werden mittels herkömmlicher Schutzgruppen, wie etwa derjenigen, die beschrieben sind in „Protective Groups in Organic Chemistry", Hrsg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene & P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Ausgabe, John Wiley & Sons, 1999. Die Schutzgruppen können in einem geeigneten anschließenden Stadium unter Verwendung von auf diesem Gebiet bekannten Methoden abgespalten werden.
  • HYDROXYLSCHUTZGRUPPEN
  • Ein Schutz für die Hydroxylgruppe schließt Methylether, substituierte Methylether, substituierte Ethylether, substituierte Benzylether und Silylether ein.
  • Substituierte Methylether
  • Beispiele von substituierten Methylethern schließen Methoxymethyl, Methylthiomethyl, t-Butylthiomethyl, (Phenyldimethylsilyl)methoxymethyl, Benzyloxymethyl, p-Methoxybenzyloxymethyl, (4-Methoxyphenoxy)methyl, Guaiacolmethyl, t-Butoxymethyl, 4-Pentenyloxymethyl, Siloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, Bis(2-chlorethoxy)methyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 3-Bromtetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Methoxycyclohexyl, 4-Methoxytetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl-S,S-dioxido, 1-[(2-Chlor-4-methyl)phenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-Dioxan-2-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiofuranyl und 2,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanbenzofuran-2-yl ein.
  • Substituierte Ethylether
  • Beispiele von substituierten Ethylethern schließen 1-Ethoxyethyl, 1-(2-Chlorethoxy)ethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxy-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-(Phenylselenyl)ethyl, t-Butyl, Allyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, 2,4-Dinitrophenyl und Benzyl ein.
  • Substituierte Benzylether
  • Beispiele von substituierten Benzylethern schließen p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Halogenbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, p-Cyanobenzyl, p-Phenylbenzyl, 2- und 4-Picolyl, 3-Methyl-2-picolyl-N-oxido, Diphenylmethyl, p,p'-Dinitrobenzhydryl, 5-Dibenzosuberyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl, p-Methoxyphenyldiphenylmethyl, Di(p-methoxyphenyl)phenylmethyl, Tri(p-methoxyphenyl)methyl, 4-(4'-Bromphenacyloxy)phenyldiphenylmethyl, 4,4',4''-Tris(4,5-dichlorphthalimidophenyl)methyl, 4,4'4''-Tris(levulinoyloxyphenyl)methyl, 4,4',4''-Tris(benzoyloxyphenyl)methyl, 3-(Imidazol-1-ylmethyl)bis(4',4''-dimethoxyphenyl)methyl, 1,1-Bis(4-methoxyphenyl)-1'-pyrenylmethyl, 9-Anthryl, 9-(9-Phenyl)xanthenyl, 9-(9-Phenyl-10-oxo)anthryl, 1,3-Benzodithiolan-2-yl und Benzisothiazolyl-S,S-dioxido ein.
  • Silylether
  • Beispiele von Silylethern schließen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Tribenzylsilyl, Tri-p-xylylsilyl, Triphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl und t-Butylmethoxyphenylsilyl ein.
  • Ester
  • Zusätzlich zu Ethern kann eine Hydroxylgruppe als ein Ester geschützt werden. Beispiele von Estern schließen Format, Benzoylformat, Acetat, Chloracetat, Dichloracetat, Trichloracetat, Trifluoracetat, Methoxyacetat, Triphenylmethoxyacetat, Phenoxyacetat, p-Chlorphenoxyacetat, p-P-Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, 4-Oxopentanoat(levulinat), 4,4-(Ethylendithio)pentanoat, Pivaloat, Adamantoat, Crotonat, 4-Methoxycrotonat, Benzoat, p-Phenylbenzoat, 2,4,6-Trimethylbenzoat(mesitoat) ein.
  • Carbonate
  • Beispiele von Carbonaten schließen Methyl, 9-Fluorenylmethyl, Ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-(Phenylsulfonyl)ethyl, 2-(Triphenylphosphonio)ethyl, Isobutyl, Vinyl, Allyl, p-Nitrophenyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, S-Benzylthiocarbonat, 4-Ethoxy-1-Naphthyl und Mehyldithiocarbonat ein.
  • Unterstützte Spaltung
  • Beispiele einer unterstützten Spaltung schließen 2-Iodbenzoat, 4-Azidobutyrat, 4-Nitro-4-methylpentanoat, o-(Dibrommethyl)benzoat, 2-Formylbenzolsulfonat, 2-(Methylthiomethoxy)ethylcarbonat, 4-(Methylthiomethoxy)butyrat und 2-(Methylthiomethoxymethyl)benzoat ein.
  • Sonstige Ester
  • Beispiele sonstiger Ester schließen 2,6-Dichlor-4-methylphenoxyacetat, 2,6-Dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenoxyacetat, 2,4-Bis(1,1-dimethylpropyl)phenoxyacetat, Chlordiphenylacetat, Isobutyrat, Monosuccinoat, (E)-2-Methyl-2-butenoat(tigloat), o-(Methoxycarbonyl)benzoat, p-P-Benzoat, α-Naphthoat, Nitrat, Alkyl-N,N,N',N'-tetramethylphosphorodiamidat, N-Phenylcarbamat, Borat, Dimethylphosphinothioyl und 2,4-Dinitrophenylsulfonat ein.
  • Sulfonate
  • Beispiele von Sulfonaten schließen Sulfat, Methansulfonat(mesylat), Benzylsulfonat und Tosylat ein.
  • SCHUTZ FÜR 1,2- UND 1,3-DIOLE
  • Zyklische Acetale und Ketale
  • Beispiele von zyklischen Acetalen und Ketalen schließen Methylen, Ethyliden, 1-t-butylethyliden, 1-Phenylethyliden, (4-Mehoxyphenyl)ethyliden, 2,2,2-Trichlorethyliden, Acetonid (Isopropyliden), Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cycloheptyliden, Benzyliden, p-Methoxybenzyliden, 2,4-Dimethoxybenzyliden, 3,4-Dimethoxybenzyliden und 2-Nitrobenzyliden ein.
  • Zyklische Orthoester
  • Beispiele von zyklischen Orthoestern schließen Methoxymethylen, Ethoxymethylen, Dimethoxymethylen, 1-Methoxyethyliden, 1-Ethoxyethylidin, 1,2-Dimethoxyethyliden, α-Methoxybenzyliden, 1-(N,N-Dimethylamino)ethylidenderivat, α-(N,N-Dimethylamino)benzylidenderivat und 2-Oxacyclopentyliden ein.
  • Silylderivate
  • Beispiele von Silylderivaten schließen Di-t-butylsilylengruppe und 1,3-(1,1,3,3-Tetraisopropyldisiloxanyliden)derivat ein.
  • AMINOSCHUTZGRUPPEN
  • Ein Schutz für die Aminogruppe schließt Carbamate, Amide und spezielle -NH-Schutzgruppen ein.
  • Beispiele von Carbamaten schließen Methyl- und Ethylcarbamate, substituierte Ethylcarbamate, unterstützte Spaltungscarbamate, photolytische Spaltungscarbamate, harnstoffartige Derivate und verschiedene Carbamate ein.
  • Carbamate
  • Beispiele von Methyl- und Ethylcarbamaten schließen Methyl und Ethyl, 9-Fluorenylmethyl, 9-(2-Sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethyl, 2,7-Di-t-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyl und 4-Methoxyphenacyl ein.
  • Substituiertes Ethyl
  • Beispiele von substituierten Ethylcarbamaten schließen 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-Phenylethyl, 1-(1-Adamantyl)-1-methylethyl, 1,1-Dimethyl-2-halogenethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, 1-Methyl-1-(4-biphenylyl)ethyl, 1-(3,5-Di-t-butylphenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- und 4'-Pyridyl)ethyl, 2-(N,N-Dicyclohexylcarboxamido)ethyl, t-Butyl, 1-Adamantyl, Vinyl, Allyl, 1-Isopropylallyl, Cinnamyl, 4-Nitrocinnamyl, 8-Chinolyl, N-Hydroxypiperidinyl, Alkyldithio, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Methylsulfinylbenzyl, 9-Anthrylmethyl und Diphenylmethyl ein.
  • Unterstützte Spaltung
  • Beispiele von unterstützter Spaltung schließen 2-Methylthioethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethyl, [2-(1,3-Dithianyl)]methyl, 4-Methylthiophenyl, 2,4-Dimethylthiophenyl, 2-Phosphonioethyl, 2-Triphenylphosphonioisopropyl, 1,1-Dimethyl-2-cyanoethyl, m-Chlor-p-acyloxybenzyl, p-(Dihydroxyboryl)benzyl, 5-Benzisoxazolylmethyl und 2-(Trifluormethyl)-6-chromonylmethyl ein.
  • Photolytische Spaltung
  • Beispiele von photolytischer Spaltung schließen m-Nitrophenyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyl und Phenyl(o-nitrophenyl)methyl ein.
  • Harnstoffartige Derivate
  • Beispiele von harnstoffartigen Derivaten schließen Phenothiazinyl-(10)-carbonylderivat, N'-p-Toluolsulfonylaminocarbonyl und N'-Phenylaminothiocarbonyl ein.
  • Verschiedene Carbamate
  • Beispiele von verschiedenen Carbamaten schließen t-Amyl, S-Benzylthiocarbamat, p-Cyanobenzyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, p-Decyloxybenzyl, Diisopropylmethyl, 2,2-Dimethoxycarbonylvinyl, o-(N,N-Dimethylcarboxamido)benzyl, 1,1-Dimethyl-3-(N,N-dimethylcarboxamido)propyl, 1,1-Dimethylpropinyl, Di(2-pyridyl)methyl, 2-Furanylmethyl, 2-Iodethyl, Isobornyl, Isobutyl, Isonikotinyl, p-(p'-Methoxyphenylazo)benzyl, 1-Methylcyclobutyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Methyl-1-cyclopropylmethyl, 1-Methyl-1-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl, 1-Methyl-1-(p-phenylazophenyl)ethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 1-Methyl-1-(4-pyridyl)ethyl, Phenyl, p-(Phenylazo)benzyl, 2,4,6-Tri-t-butylphenyl, 4-(Trimethylammonium)benzyl und 2,4,6-Trimethylbenzyl ein.
  • Beispiele von Amiden schließen ein:
  • Amide
    • N-Formyl, N-Acetyl, N-Chloracetyl, N-Trichloracetyl, N-Trifluoracetyl, N-Phenylacetyl, N-3-Phenylpropionyl, N-Picolinoyl, N-3-Pyridylcarboxamid, N-Benzoylphenylalanylderivat, N-Benzoyl, N-p-phenylbenzoyl.
  • Unterstützte Spaltung
    • N-o-Nitrophenylacetyl, N-o-Nitrophenoxyacetyl, N-Acetoacetyl, (N'-Dithiobenzyloxycarbonylamino)acetyl, N-3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl, N-3-(o-Nitrophenyl)propionyl, N-2-Methyl-2-(o-nitrophenoxy)propionyl, N-2-Methyl-2-(o-phenylazophenoxy)propionyl, N-4-Chlorbutyryl, N-3-Methyl-3-nitrobutyryl, N-o-Nitrocinnamoyl, N-Acetylmethioninderivat, N-o-Nitrobenzoyl, N-o-(Benzoyloxymethyl)benzoyl und 4,5-Diphenyl-3-oxazolin-2-on.
  • Zyklische Imidderivate
    • N-Phthalimid, N-Dithiasuccinoyl, N-2,3-Diphenylmaleoyl, N-2,5-Dimethylpyrrolyl, N-1,1,4,4-Tetramethyldisilylazacyclopentan-Addukt, 5-substituiertes 1,3-Dimethyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-on, 5-substituiertes 1,3-Dibenzyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-on und 1-substituiertes 3,5-Dinitro-4-pyridonyl.
  • SPEZIELLE – NH-SCHUTZGRUPPEN
  • Beispiele von speziellen NH-Schutzgruppen schließen ein:
    N-Alkyl- und N-Aryl-Amine
    N-Methyl, N-Allyl, N-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, N-3-Acetoxypropyl, N-(1-Isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), quartäre Ammoniumsalze, N-Benzyl, N-4-Methoxybenzyl, N-Di(4-methoxyphenyl)methyl, N-5-Dibenzosuberyl, N-Triphenylmethyl, N-(4- Methoxyphenyl)diphenylmethyl, N-9-Phenylfluorenyl, N-2,7-Dichlor-9-fluorenylmethylen, N-Ferrocenylmethyl und N-2-Picolylamin-N'-oxid.
  • Iminderivate
  • N-1,1-Dimethylthiomethylen, N-Benzyliden, N-p-Methoxybenzyliden, N-Diphenylmethylen, N[(2-Pyridyl)mesityl]methylen und N-(N',N'-Dimethylaminomethylen).
  • SCHUTZ FÜR DIE CARBONYLGRUPPE
  • Azyklische Acetale und Ketale
  • Beispiele von azyklischen Acetalen und Ketale schließen Dimethyl, Bis(2,2,2-trichlorethyl), Dibenzyl, Bis(2-nitrobenzyl) und Diacetyl ein.
  • Zyklische Acetale und Ketale
  • Beispiele von zyklischen Acetalen und Ketalen schließen 1,3-Dioxane, 5-Methylen-1,3-dioxan, 5,5-Dibrom-1,3-dioxan, 5-(2-Pyridyl)-1,3-dioxan, 1,3-Dioxolane, 4-Brommethyl-1,3-dioxolan, 4-(3-Butenyl)-1,3-dioxolan, 4-Phenyl-1,3-dioxolan, 4-(2-Nitrophenyl)-1,3-dioxolan, 4,5-Dimethoxymethyl-1,3-dioxolan, O,O'-Phenylendioxy und 1,5-Dihydro-3H-2,4-benzodioxepin.
  • Azyklische Dithioacetale und -ketale
  • Beispiele von azyklischen Dithioacetalen und -ketalen schließen S,S'-Dimethyl, S,S'-Diethyl, S,S'-Dipropyl, S,S'-Dibutyl, S,S'-Dipentyl, S,S'-Diphenyl, S,S'-Dibenzyl und S,S'-Diacetyl ein.
  • Zyklische Dithioacetale und -ketale
  • Beispiele von zyklischen Dithioacetalen und -ketalen schließen 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan und 1,5-Dihydro-3H-2,4-benzodithiepin ein.
  • Azylische Monothioacetale und -ketale
  • Beispiele von azyklischen Monothioacetalen und -ketalen schließen O-Trimethylsilyl-S-alkyl, O-Methyl-S-alkyl oder -S-phenyl und O-Methyl-S-2(methylthio)ethyl ein.
  • Zyklische Monothioacetale und -ketale
  • Beispiele von zyklischen Monothioacetalen und -ketalen schließen 1,3-Oxathiolane ein.
  • VERSCHIEDENE DERIVATE
  • O-substituierte Cyanohydrine
  • Beispiele von O-substituierten Cyanohydrinen schließen O-Acetyl, O-Trimethylsilyl, O-1-Ethoxyethyl und O-Tetrahydropyranyl ein.
  • Substituierte Hydrazone
  • Beispiele von substituierten Hydrazonen schließen N,N-Dimethyl und 2,4-Dinitrophenyl ein.
  • Oximderivate
  • Beispiele von Oximderivaten schließen O-Methyl, O-Benzyl und O-Phenylthiomethyl ein.
  • Imine
  • Substituierte Methylenderivate, zyklische Derivate
  • Beispiele von substituierten Methylen- und zyklischen Derivaten schließen Oxazolidine, 1-Methyl-2-(1'-hydroxyalkyl)imidazole, N,N'-Dimethylimidazolidine, 2,3-Dihydro-1,3-benzothiazole, Diethylaminaddukte und Methylaluminium-bis(2,6-di-t-butyl-4-methylphenoxid)(MAD)-Komplex ein.
  • MONOSCHUTZGRUPPE VON DICARBONYLVERBINDUNGEN
  • Selektiver Schutz von α- und β-Diketonen
  • Beispiele für selektiven Schutz von α- und β-Diketonen schließen Enamine, Enolacetate, Enolether, Methyl, Ethyl, i-Butyl, Piperidinyl, Morpholinyl, 4-Methyl-1,3-dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Benzyl, S-Butyl und Trimethylsilyl ein.
  • Zyklische Ketale, Monothio- und Dithioketale
  • Beispiele von zyklischen Ketalen, Monothio- und Dithioketalen schließen Bismethylendioxyderivate und Tetramethylbismethylendioxyderivate ein.
  • SCHUTZ FÜR DIE CARBOXYLGRUPPE
  • Ester
  • Substituierte Methylester
  • Beispiele von substituierten Methylestern schließen 9-Fluorenylmethyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, α-Methylphenacyl, p-Methoxyphenacyl, Carboxamidomethyl und N-Phthalimidomethyl ein.
  • 2-Substituierte Ethylester
  • Beispiele von 2-substituierten Ethylestern schließen 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Halogenethyl, ω-Chloralkyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-Methylthioethyl, 1,3-Dithianyl-2-methyl, 2-(p-Nitrophenylsulfenyl)ethyl, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethyl, 2-(2'-Pyridyl)ethyl, 2-(Diphenylphosphino)ethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Allyl, 3-Buten-1-yl, 4-(Trimethylsilyl)-2-buten-1-yl, Cinnamyl, α-Methylcinnamyl, Phenyl, p-(Methylmercapto)phenyl und Benzyl ein.
  • Substituierte Benzylester
  • Beispiele von substituierten Benzylestern schließen Triphenylmethyl, Diphenylmethyl, Bis(o-nitrophenyl)methyl, 9-Anthrylmethyl, 2-(9,10-Dioxo)anthrylmethyl, 5-Dibenzosuberyl, 1-Pyrenylmethyl, 2-(Trifluormethyl)-6-chromylmethyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, p-Brombenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 4-(Methylsulfinyl)benzyl, 4-Sulfobenzyl, Piperonyl, 4-Picolyl und p-P-Benzyl ein.
  • Silylester
  • Beispiele von Silylestern schließen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, i-Propyldimethylsilyl, Phenyldimethylsilyl und Di-t-butylmethylsilyl ein.
  • Aktivierte Ester
  • Beispiele von aktivierten Estern schließen Thiole ein.
  • Verschiedene Derivate
  • Beispiele von verschiedenen Derivaten schließen Oxazole, 2-Alkyl-1,3-oxazoline, 4-Alkyl-5-oxo-1,3-oxazolidine, 5-Alkyl-4-oxo-1,3-dioxolane, Orthoester, Phenylgruppe und Pentaaminokobalt(III)-Komplex ein.
  • Stannylester
  • Beispiele von Stannylestern schließen Triethylstannyl und Tri-n-butylstannyl ein.
  • AMIDE UND HYDRAZIDE
  • Amide
  • Beispiele von Amiden schließen N,N-Dimethyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 5,6-Dihydrophenanthridinyl, O-Nitroanilide, N-7-Nitroindolyl, N-8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl und p-P-Benzolsulfonamide ein.
  • Hydrazide
  • Beispiele von Hydraziden schließen N-Phenyl und N,N'-Diisopropyl ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können gemäß der im nächsten Abschnitt beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • C. Synthese
  • Die Verbindungen der Erfindung können gemäß herkömmlicher synthetischer organischer Verfahren und Matrix- oder kombinatorischer Chemieverfahren hergestellt werden, wie es in Schemata 1–7 und in Beispielen 1–34 gezeigt ist. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird Variationen und Anpassungen der bereitgestellten Schemata und Beispiele erkennen, um die Verbindungen der Erfindung zu erhalten. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß Synthesen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Erwerb von Zwischenprodukt- oder geschützten Zwischenproduktverbindungen bewirkt werden können, die in einem der Schemata, die hierin offenbart werden, beschrieben werden.
  • Verbindungen der Formel I können gemäß den Verfahren hergestellt werden, die in Schemata 1–5 umrissen werden.
  • Figure 00300001
    Schema 1
  • Verbindungen der Formel V und Formel VII, bei denen die Substituenten wie in Formel I definiert sind, können hergestellt werden gemäß dem Verfahren, das in Schema 1 umrissen wird. Speziell reagieren Verbindungen der Formel II und Formel III, um eine Verbindung der Formel IV bereitzustellen, in Schritt A nach Behandlung mit Pd-Katalysator, wie Pd2(dba)3, einem Liganden, wie Triphenylphosphin oder t-Tributylphosphin, in der Gegenwart einer Base, beispielsweise Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder THF. In einer bevorzugten Ausführungsform reagieren die Verbindungen der Formel II und III in der Gegenwart von Pd2(dba)3, t-Tributylphosphin, Cäsiumcarbonat in Dioxan, um eine Verbindung der Formel IV zu ergeben. In Schritt B liefert eine Verbindung der Formel IV nach Behandlung mit einem geeigneten Ga-H, wobei Ga der definierte Substituent Ga in Formel I ist, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie NaBH4 oder NaB(OAc)3, unter sauren Bedingungen, beispielsweise HOAc, in Methylenchlorid eine Verbindung der Formel V. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Reduktionsmittel NaB(OAc)3H.
  • Eine Verbindung der Formel VI kann erhalten werden, in Schritt C, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer geeigneten Menge an Ga-H, wobei Ga der definierte Substituent Ga in Formel I ist. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie für eine Verbindung der Formel V, außer daß die Menge an Ga-H halb so groß ist wie diejenige für eine Verbindung der Formel V.
  • Eine Verbindung der Formel VII kann erhalten werden in Schritt D, durch Behandeln einer Verbindung der Formel VI mit Gb-H, wobei Gb der definierte Substituent Gb in Formel I ist, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie NaBH4 oder NaB(OAc)3H, unter sauren Bedingungen, beispielsweise in HOAc, in Methylenchlorid. Eine Verbindung der Formel VII kann ebenfalls in Schritt D erhalten werden durch Behandeln von Hydroxyamin oder alkyliertem Hydroxyamin in der Gegenwart einer Base, wie Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel VI mit Hydroxyamin und Natriumcarbonat in Ethanol behandelt, um eine Verbindung der Formel VI zu ergeben.
  • Figure 00310001
    Schema 2
  • Verbindungen der Formel X und Formel XII, in denen die Substituenten wie in Formel I definiert sind, können hergestellt werden gemäß dem Verfahren, das in Schema 2 umrissen wird. Insbesondere wird eine Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel IX in Schritt E bei Behandlung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in Chloroform, Dichlormethan oder Dichlorethan bei Raumtemperatur oder einer erhöhten Temperatur umgewandelt. In einer bevorzugten Ausführungsform reagiert die Verbindung der Formel VIII mit Thionylchlorid in Chloroform bei 50–70°C, was eine Verbindung der Formel IX bereitstellt. In Schritt F liefert eine Verbindung der Formel IX nach Behandlung mit einem geeigneten Ga-H, wobei Ga der definierte Substituent Ga in Formel I ist, in der Gegenwart einer Base, beispielsweise Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Acetonitril, eine Verbindung der Formel X. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Base Kaliumcarbonat und das Lösungsmittel Acetonitril.
  • Eine Verbindung der Formel IX in Schritt G reagiert mit Phthalimid in der Gegenwart einer Base, beispielsweise Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen, in DMF, um ein Zwischenprodukt zu ergeben. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Base Kaliumcarbonat. Das Zwischenprodukt kann mit Hydrazin in einer Mischung aus Methanol und THF bei erhöhter Temperatur reagieren, bevorzugt am Siedepunkt der gemischten Lösungsmittel, was eine Verbindung der Formel XI bereitstellt.
  • Eine Verbindung der Formel XI wird zu einer Verbindung der Formel XII in Schritt H durch Behandlung mit einem geeigneten Isothioharnstoff oder alkyliertem Isothioharnstoff in Pyridin unter Rückflußtemperatur umgewandelt. In einer bevorzugten Ausführungsform reagiert die Verbindung der Formel XI mit 2-Thio-2-imidazolin in Pyridin unter Rückfluß, was eine Verbindung der Formel IX bereitstellt.
  • Figure 00330001
    Schema 3
  • Verbindungen der Formel XV und Formel XVIII, in denen die Substituenten wie in Formel I definiert sind, können hergestellt werden gemäß dem Verfahren, das in Schema 3 umrissen wird. Insbesondere wird eine Verbindung der Formel XIII zu einer Verbindung der Formel XV in Schritt I durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XIV in der Gegenwart einer Base, beispielsweise Natrium-t-butoxid, Kalium-t-butoxid, Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, umgesetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Base t-Butoxid und das Lösungsmittel Ethanol.
  • Eine Verbindung der Formel XIII in Schritt J reagiert mit einer Verbindung der Formel XVI, wobei Z2 Stickstoff ist, in der Gegenwart von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und einer Base, beispielsweise Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, um eine Verbindung der Formel XVII zu ergeben. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Base Natriumhydroxid und das Lösungsmittel Benzol.
  • Eine Verbindung der Formel XVIII kann in Schritt K durch Behandeln einer Verbindung der Formel XVII mit einem geeigneten Ga-H, wobei Ga der definierte Substituent Ga in Formel I ist, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie NaBH4 oder NaB(OAc)3H unter sauren Bedingungen, beispielsweise HOAc, in Methylenchlorid erhalten werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Reduktionsmittel NaB(OAc)3H.
  • Figure 00340001
    Schema 4
  • Verbindungen der Formel XX, in denen die Substituenten wie in Formel I definiert sind, können hergestellt werden gemäß dem Verfahren, das in Schema 4 umrissen wird. Insbesondere wird eine Verbindung der Formel XIX zu einer Verbindung der Formel XX in Schritt L durch Behandlung mit Amin NHRc, wobei Rc der definierte Substituent Rc in Verbindungen mit der Formel I ist, Pd-Katalysator, wie Pd2(dba)3, einem Liganden, wie Triphenylphosphin oder t-Tributylphosphin, in der Gegenwart einer Base, beispielsweise Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder THF, umgewandelt. In einer bevorzugten Ausführungsform reagiert die Verbindung der Formel XIX mit Amin NHRc in der Gegenwart von Pd2(dba)3, t-Tributylphosphin, Cäsiumcarbonat in Dioxan, um eine Verbindung der Formel XX zu ergeben.
  • Figure 00340002
    Schema 5
  • Eine Verbindung der Formel XXI in Schritt M wird mit einem geeigneten Thioharnstoff oder alkyliertem Thioharnstoff in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, unter Rückflußtemperatur für eine bestimmte Zeit, wie 1 oder 2 Stunden, behandelt. Anschließend wurde eine Base, wie Triethylamin, Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen behandelt, um eine Verbindung der Formel XXII zu ergeben. In einer bevorzugten Ausführungsform reagiert die Verbindung der Formel XXI mit 2-Imidazolidinethion in Ethanol unter Rückfluß gefolgt von einer Behandlung mit Triethylamin, um eine Verbindung der Formel XXII zu ergeben.
  • Figure 00350001
    Schema 6
  • Eine Verbindung der Formel XXIII in Schritt N wird mit einem geeigneten Dialkylamino-Alkylthiol und einer Base, wie Natriumhydrid, in der Gegenwart eines Katalysators, wie Pd(PPh3)4, in einem Lösungsmittel, wie n-Butanol, unter Rückflußtemperatur für eine bestimmte Zeit, wie 6 Stunden, behandelt, um eine Verbindung der Formel XXIV bereitzustellen.
  • Figure 00360001
    Schema 7
  • Eine Verbindung der Formel XXV in Schritt O wird mit einem geeigneten Dialkylamino-Alkylhalogen und einer Base, wie Kalium-t-butoxid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, unter Rückflußtemperatur für eine bestimmte Zeit, wie 18 oder 24 Stunden, behandelt, um eine Verbindung der Formel XXVI bereitzustellen.
  • D. Zubereitung, Verabreichung und Therapie
  • Die offenbarten Verbindungen, alleine oder in Kombination (mit beispielsweise einem Histamin-H1-Rezeptorantagonisten), sind zur Behandlung oder Prävention von neurologischen Störungen geeignet, einschließend Schlaf/Wach- und Aufwach/Schlaflosigkeitsstörungen (z.B. Schlaflosigkeit und Jetlag), Aufmerksamkeitsdefizitäthyperaktivitätsstörungen (ADHD), Lern- und Gedächtnisstörungen, kognitive Dysfunktion, Migräne, neurogene Entzündung, Demenz, schwache kognitive Verschlechterung (Prädemenz), Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, Narkolepsie, Eßstörungen, Fettsucht, Reisekrankheit, Schwindel, Schizophrenie, Substanzmißbrauch, bipolare Störungen, manische Störungen und Depression, sowie andere Histamin-H3-Rezeptor-vermittelte Störungen, wie allergische Reaktion oberer Atemwege, Asthma, Juckreiz, nasale Kongestion und allergische Rhinitis in einem Subjekt, das diese benötigt.
  • 1. Zubereitung und Verabreichung
  • Die Verbindungen oder Zusammensetzungen der Erfindung können zubereitet und einem Subjekt durch irgendeine herkömmliche Verabreichungsweise verabreicht werden, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf intravenöse, orale, subkutane, intramuskuläre, intradermale und parenterale Verabreichung. Die Menge der Verbindung, die zum Behandeln jedes Zustands effektiv ist, kann variieren und kann von einem Fachmann auf dem Gebiet bestimmt werden.
  • Zur Verwendung als Arznei beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung auf nicht-toxische „pharmazeutisch annehmbare Salze". Andere Salze können jedoch bei der Herstellung der Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen schließen Säureadditionssalze ein, die beispielsweise gebildet werden können durch Mischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure. Wo ferner die Verbindungen der Erfindung eine saure Einheit tragen, können geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze derselben Alkalimetallsalze einschließen, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quartäre Ammoniumsalze.
  • Somit schließen repräsentative pharmazeutisch annehmbare Salze die folgenden ein:
    Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Zitrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucaminammoniumsalz, Oleat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfonat, Subacetat, Succinat, Tartrat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat.
  • Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs Vorarzneimittel dieser Erfindung ein. Im allgemeinen werden solche Vorarzneimittel funktionelle Derivate der Verbindungen sein, die leicht in vivo in die benötigte Verbindung konvertibel sind. Somit soll in den Verfahren zur Behandlung der vorliegenden Erfindung der Begriff „verabreichen" die Behandlung der verschiedenen beschriebenen Störungen mit der speziell offenbarten Verbindung oder mit einer Verbindung, die nicht speziell offenbart sein muß, welche jedoch in die spezielle Verbindung in vivo nach Verabreichung an den Patienten umgewandelt wird, umfassen. Herkömmliche Vorgehensweisen für die Auswahl und Zubereitung von geeigneten Vorarzneimittelderivaten sind beispielsweise in „Design of Prodrugs", Hrg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben. Zusätzlich zu Salzen stellt die Erfindung die Ester, Amide und andere geschützte oder derivatisierte Formen der beschriebenen Verbindungen bereit.
  • Wo die Verbindungen gemäß dieser Erfindung wenigstens ein chirales Zentrum aufweisen, können sie demzufolge als Enantiomere vorliegen. Wo die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorliegen. Es ist zu verstehen, daß all solche Isomere und Mischungen derselben innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung umfaßt sind. Ferner können einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe vorliegen und sind als solche beabsichtigt, um in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen zu sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d.h. Hydrate) oder mit üblichen organischen Lösungsmitteln bilden, und solche Solvate sind ebenfalls beabsichtigt, um von dem Umfang dieser Erfindung umfaßt zu sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und optional zusätzlichen pharmazeutischen Agentien, wie HI-Antagonisten oder SSR1s, umfassen. Bevorzugt sind diese Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen, wie Pillen, Tabletten, Capletten, Kapseln (jeweils einschließend sofortige Freigabe, gezeitete Freigabe und verzögerte Freigabezubereitungen), Pulver, Granalien, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen (einschließend Sirupe und Emulsionen), abgemessene Aerosol- oder Flüssigkeitssprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder -suppositorien; für orale, parenterale, intranasale, sublinguale oder rektale Verabreichung, oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer Form dargestellt werden, die für eine Verabreichung einmal pro Woche oder einmal pro Monat geeignet ist; beispielsweise ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie das Decanoatsalz, kann angepaßt werden, um eine Depotzubereitung für eine intramuskuläre Injektion bereitzustellen. Zum Herstellen fester Zusammensetzungen, wie Tabletten, wird der prinzipielle aktive Bestandteil mit einem pharmazeutischen Träger vermischt, z.B. herkömmlichen Tablettenbildungsbestandteilen, wie Maisstärke, Lactose, Sucrose, Sorbitol, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis, und anderen pharmazeutischen Streckmitteln, z.B. Wasser, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben enthält. Wenn diese Vorzubereitungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, ist gemeint, daß der aktive Bestandteil gleichmäßig in der gesamten Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleich effektive Dosierungsformen, wie Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorzubereitungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosierungsformen des oben beschriebenen Typs enthaltend 5 bis etwa 1.000 mg des aktiven Bestandteils der vorliegenden Erfindung unterteilt. Beispiele schließen 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg und so weiter ein. Die Tabletten oder Pillen der offenbarten Zusammensetzung können beschichtet oder anderweitig compoundiert werden, um eine Dosierungsform bereitzustellen, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung leistet. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letztere in der Form einer Einhüllung über der ersteren ist. Die zwei Komponenten können durch eine enterische Schicht septiert werden, die dazu dient, einer Zersetzung im Magen zu widerstehen und es der inneren Komponente zu erlauben, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder verzögert freigesetzt zu werden. Eine Vielzahl von Materialien kann für solche enterischen Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, solche Materialien schließen eine Anzahl von polymeren Säuren ein, wie solche Materialien, wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat.
  • Die flüssigen Formen, in denen die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder durch Injektion integriert werden können, schließen wäßrige Lösungen, geeignete aromatisierte Sirupe, wäßrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit pflanzlichen Ölen, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnusöl ein, ebenso wie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Träger. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis, wie Tragacanth, Akazia, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, ein.
  • Wo die Verfahren für die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung zu einer Mischung von Stereoisomeren führen, können diese Isomere durch herkömmliche Methoden, wie präparative Chromatographie, getrennt werden. Die Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Aufspaltung hergestellt werden. Die Verbindungen können beispielsweise in ihre Enantiomerkomponenten durch Standardmethoden aufgespalten werden, wie durch die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie (-)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base. Die Verbindungen können ebenfalls durch Bilden von diastereomeren Estern oder Amiden aufgespalten werden, gefolgt von einer chromatographischen Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsmittels. Alternativ können die Verbindungen unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule aufgespalten werden.
  • Vorteilhaft können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzigen täglichen Dosis verabreicht werden, oder die gesamte tägliche Dosis kann in aufgeteilten Dosen von 2, 3 oder 4 mal täglich verabreicht werden. Ferner können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in intranasaler Form über topische Verwendung von geeigneten Intranasalträgerstoffen, oder über transdermale Hautpflaster, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, verabreicht werden. Um in der Form eines transdermalen Liefersystems verabreicht zu werden, wird die Dosierungsverabreichung selbstverständlich kontinuierlich anstatt periodisch über die gesamte Dosierungskur sein.
  • Beispielsweise kann für eine orale Verabreichung in der Form einer Tablette oder Kapsel die aktive Arzneimittelkomponente mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie Ethanol, Glycerol, Wasser und dergleichen, kombiniert werden. Wenn es ferner gewünscht oder notwendig ist, können geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Zerfallsmittel und Farbmittel ebenfalls in die Mischung integriert werden. Geeignete Bindemittel schließen, ohne Begrenzung, Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie Glucose oder β-Lactose, Maissüßungsmittel, natürliche und synthetische Gummis, wie Acazia, Tragacanth, oder Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Zerfallsmittel schließen, ohne Begrenzung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthan und dergleichen ein.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls in der Form eines Liposomenliefersystems verabreicht werden, wie kleinen einlamellaren Vesikeln, großen einlamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als einzelne Träger geliefert werden, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls mit löslichen Polymeren als zielgebende Arzneimittelträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin substituiert mit Palmitoylrest sein. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Klasse von bioabbaubaren Polymeren gekoppelt werden, die geeignet sind zum Erreichen einer gesteuerten Freisetzung eines Arzneimittels, beispielsweise Polymilchsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphiphatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
  • Verbindungen dieser Erfindung können in jeder der vorangehenden Zusammensetzungen und gemäß Dosierungskuren verabreicht werden, die auf dem Fachgebiet etabliert sind, jedesmal wenn eine Behandlung von ADHD erforderlich ist.
  • Die tägliche Dosis der Produkte kann über einen breiten Bereich von 1 bis 1.000 mg pro menschlichem Erwachsenen pro Tag variieren. Für eine orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen bevorzugt bereitgestellt in der Form von Tabletten, die 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 und 500 mg des aktiven Bestandteils für die symptomatische Anpassung der Dosierung an das zu behandelnde Subjekt enthalten. Eine wirksame Menge des Arzneimittels wird gewöhnlicherweise mit einem Dosierungsgehalt von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag geliefert. Bevorzugt liegt der Bereich bei etwa 0,02 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und insbesondere bei etwa 0,05 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können mit einer Kur von 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden.
  • Optimale Dosierungen, die zu verabreichen sind, können leicht von Fachleuten auf dem Gebiet bestimmt werden und werden mit der bestimmten verwendeten Verbindung, der Verabreichungsform, der Stärke der Zubereitung, der Verabreichungsform und dem Fortschritt des Erkrankungszustands variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem bestimmten zu behandelnden Patienten in Verbindung stehen, einschließend das Patientenalter, Gewicht, Ernährung und Verabreichungszeit, in der Notwendigkeit resultieren, Dosierungen anzupassen.
  • 2. Kombinationstherapie
  • Die offenbarten Verbindungen sind in Kombination mit anderen therapeutischen Agentien, einschließend H1-Rezeptorantagonisten, H2-Rezeptorantagonisten und Neurotransmittermodulatoren, wie SSR1s und nicht-selektiven Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (NSSR1s) geeignet.
  • Verfahren sind auf dem Fachgebiet bekannt zum Bestimmen effektiver Dosierungen für therapeutische und prophylaktische Zwecke für die offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzungen oder die offenbarten Arzneimittelkombinationen, egal ob sie in der gleichen Zusammensetzung formuliert worden sind oder nicht. Für therapeutische Zwecke bedeutet der Begriff „gemeinschaftlich effektive Menge", wenn er hierin verwendet wird, diejenige Menge jeder aktiven Verbindung oder des pharmazeutischen Agens, allein oder in Kombination, das die biologische oder medizinische Ansprechung in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen auslöst, die von einem Forscher, Tierarzt, medizinischen Arzt oder anderen Krankenhausarzt erstrebt wird, die eine Linderung der Symptome der zu behandelnden Erkrankung oder Störung einschließt. Für prophylaktische Zwecke (d.h. Inhibierung des Ausbruchs oder Fortschritts einer Störung) bezieht sich der Begriff „gemeinschaftlich effektive Menge" auf die Menge jeder aktiven Verbindung oder pharmazeutischen Agens, alleine oder in Kombination, die in einem Subjekt den Beginn oder den Fortschritt einer Störung inhibiert, wie es durch einen Forscher, Tierarzt, medizinischen Arzt oder anderen Krankenhausarzt erstrebt wird, wobei die Verzögerung der Störung wenigstens teilweise durch die Modulierung von einem oder mehreren Histaminrezeptoren vermittelt wird. Somit stellt die vorliegende Erfindung Kombinationen von zwei oder mehr Arzneimitteln bereit, wobei beispielsweise (a) jedes Arzneimittel in einer unabhängig therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge verabreicht wird; (b) wenigstens ein Arzneimittel in der Kombination in einer Menge verabreicht wird, die subtherapeutisch oder subprophylaktisch ist, wenn sie alleine verabreicht wird, jedoch therapeutisch oder prophylaktisch ist, wenn sie in Kombination mit dem zweiten oder zusätzlichen Arzneimitteln gemäß der Erfindung verabreicht wird; oder (c) beide Arzneimittel in einer Menge verabreicht werden, die subtherapeutisch oder subprophylaktisch ist, wenn sie alleine verabreicht werden, jedoch therapeutisch oder prophylaktisch ist, wenn sie zusammen verabreicht werden. Kombinationen von drei oder mehr Arzneimitteln sind analog möglich. Verfahren zur Kombinationstherapie schließen eine Co-Verabreichung einer einzigen Formulierung ein, die alle aktiven Bestandteile enthält; eine im wesentlichen zeitgleiche Verabreichung von mehr als einer Formulierung; und eine Verabreichung von zwei oder mehr aktiven Mitteln, die getrennt formuliert sind.
  • E. Beispiele
  • Beispiel 1
    Figure 00440001
    1-[(4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-thiophen)-2-ylmethyl]-pyrrolidin Ki = 9,0 nM
  • Schritt A 2-Formyl-4-(4-formylphenyl)-thiophen
  • 5-Formyl-2-thiophenborsäure (1 Äquiv., 312 mg), 4-Brombenzaldehyd (1 Äquiv., 312 mg), Pd2(dba)3 (1,5% Äquiv., 28 mg), t-Bu3P (3,5% Äquiv., 15 mg) und Cäsiumcarbonat (1,3 g) in Dioxan (2 ml) wurden bei 80°C für 24 Stunden gerührt. Nach Konzentration wurde die Mischung durch präarative TLC (20% EtOAc in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung (40 mg) zu ergeben.
  • Schritt B
  • 2-Formyl-4-(4-formylphenyl)-thiophen (1 Äquiv., 33 mg), gemischt mit Pyrrolidin (2,6 Äquiv., 33 μl), HOAc (4 Äquiv., 35 μl) und NaBH(OAc)3 (2,6 Äquiv., 103 mg) in Methylenchlorid (5 ml), wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Nach Konzentration wurde die Mischung durch präparative TLC (20% EtOAc in Methylenchloriden) gereinigt, um die Titelverbindung (10 mg) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,51 (m, 8H), 1,74 (m, 8H).
  • Beispiel 2
    Figure 00450001
    1-[(4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-furan)-2-ylmethyl]-pyrrolidin Ki = 0,41 nM
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das gleiche, in Beispiel 1 beschriebene Verfahren beginnend mit 5-Formly-2-furanborsäure und 4-Brombenzaldehyd.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,55 (m, 8H), 1,74 (m, 8H).
  • Beispiel 3
    Figure 00450002
    1-((4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-thiophen)-2-ylthiophen)-2-ylmethyl)-pyrrolidin Ki = 1,4 nM
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche, wie in Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, beginnend mit 5-Formyl-2-thiophenborsäure und 2-Brom-5-formylthiophen.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 6,72 (s, J = 3,6 Hz, 2H), 3,65 (s, 4H), 2,48 (s, 8H), 1,64 (m, 8H).
  • Beispiel 4
    Figure 00460001
    1-[(2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-thiophen)-3-ylmethyl]-pyrrolidin Ki = 9,0 nM
  • Die Titelverbindung wurde das gleiche, in Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, beginnend mit 2-Formyl-3-thiophenborsäure und 4-Brombenzaldehyd.
    1H-NMR 400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (m, 2H), 7,3 7 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 6,16 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,44 (m, 8H), 1,70 (m, 8H).
  • Beispiel 5
    Figure 00460002
    1-[(3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-thiophen)-2-ylmethyl]-pyrrolidin Ki = 63 nM
  • Die Titelverbindung wurde das gleiche, in Beispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, beginnend mit 3-Formyl-2-thiophenborsäure und 4-Brombenzaldehyd.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (m, 4H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,48 (m, 8H), 1,71 (m, 8H).
  • Beispiel 6
    Figure 00470001
    1-[4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenoxy)-benzyl]-pyrrolidin Ki = 0,50 nM
  • Eine Suspension von 4,4-Oxydibenzylchlorid (135 mg), Pyrrolidin (107 mg), Kaliumcarbonat (212 mg) und Tetrabutylammoniumiodid (5 mg) in Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückfluß für 1 Stunde erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, um die Titelverbindung (168 mg) bereitzsutellen. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, J = 10 Hz, 4H), 7,27 (d, J = 10 Hz, 4H), 3,54 (s, 4H), 2,55 (m, 8H), 1,80 (m, 8H).
  • Beispiel 7
    Figure 00480001
    1-[4-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenoxy)-benzyl]-piperidin Ki = 0,66 nM
  • Eine Suspension von 4,4-Oxydibenzylchlorid (117 mg), Piperidin (111 mg), Kaliumcarbonat (180 mg) und Tetrabutylammoniumiodid (5 mg) in Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückfluß für 1 Stunde erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit gesättigtem wäßrigen Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, um die Titelverbindung (110 mg) bereitzustellen. M + H + (berechnet): 365,3; M + H + (gefunden): 365,1. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d6) δ 7,21 (d, J = 12 Hz, 4H), 6,85 (d, J = 12 Hz, 4H), 3,40 (s, 4H), 2,33 (m, 8H), 1,50 (m, 8H).
  • Beispiel 8
    Figure 00480002
    1-[4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzolsulfonyl)-benzyl]-pyrrolidin Ki = 2,5 nM
  • Schritt A 4,4'-Sulfonyldibenzylchlorid
  • Eine Lösung von 4,4'-Sulfonyldibenzylalkohol (278 mg) und Thionylchlorid (0,8 ml) in Chloroform (10 ml) wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erwärmt. Eine Verdampfung des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt B
  • Eine Suspension von 4,4'-Sulfonyldibenzylchlorid (157 mg), Pyrrolidin (107 mg), Kaliumcarbonat (212 mg) und Tetrabutylammoniumiodid (5 mg) in Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückfluß für 1 Stunde erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Die präparative Dünnschichtsilicagelchromatographie des Rückstands (10% Methanol/Dichlormethan) lieferte die Titelverbindung (110 mg). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 3,61 (s, 4H), 2,45 (m, 8H), 1,75 (m, 8H).
  • Beispiel 9
    Figure 00490001
    1-[4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-benzyl]-pyrrolidin Ki = 2,0 nM
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche, in Beispiel 6 beschriebene Verfahren hergestellt, beginnend mit 4,4'-Methylendibenzylchlorid und Pyrrolin. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 3,86 (s, 2H), 2,42 (m, 8H), 1,69 (m, 8H).
  • Beispiel 10
    Figure 00500001
    1-[4-(4-Imidazo-1-ylmethyl-phenoxy)-benzyl]-imidazol Ki = 151 nM
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche, in Beispiel 6 beschriebene Verfahren hergestellt, beginnend mit 4,4'-Oxydibenzylchlorid und Imidazol. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 6,99 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,07 (s, 4H).
  • Beispiel 11
    Figure 00500002
    1-[4-(4-Imidazo-1-ylmethyl-benzyl)-benzyl]-imidazol Ki = 150 nM
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche, in Beispiel 6 beschriebene Verfahren hergestellt, beginnend mit 4,4'-Methylendibenzylchlorid und Imidazol. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 6,88 (m, 6H), 6,57 (s, 2H), 5,02 (s, 4H), 3,90 (s, 2H).
  • Beispiel 12
    Figure 00500003
    [4-(N,N'-Dimethylisothioharnstoff)-methyl-phenoxy)-benzyl]-N,N'-dimethylisothioharnstoff Ki = 85 nM
  • Eine Mischung aus 4,4-Oxydibenzylchlorid (1 Äquiv., 67 mg) und N,N'-Dimethylthioharnstoff (2 Äquiv., 52 mg) in Ethanol (10 ml) wurde unter Rückfluß für 8 Stunden erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft, um die Titelverbindung als 2HCl-Salz in quantitativer Ausbeute zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,48 (m, 4H), 7,04 (d, 4H), 4,53 (m, 4H), 3,07 (m, 12H).
  • Beispiel 13
    Figure 00510001
    [4-(N-Methyl-isothioharnstoff)-methylphenoxy)-benzyl]-N-methyl-isothioharnstoff Ki = 629 nM
  • Die Titelverbindung als 2HCl-Salz wurde hergestellt durch das gleiche, in Beispiel 12 beschriebene Verfahren, beginnend mit 4,4'-Oxydibenzylchlorid und N-Methyl-thioharnstoff. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,46 (m, 4H), 6,99 (m, 4H), 4,49 (m, 4H), 3,00 (m, 6H).
  • Beispiel 4
    Figure 00510002
    2-[4-(4-(2-Imidazolidin)-2-ylthiomethyl-phenoxy)-benzyl-thio]-2-imidazolidin
  • 4,4'-Oxydibenzylchlorid (67 mg) und 2-Imidazlidinethion (51 mg) in Ethanol (10 ml) wurden für 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde Ether zugegeben und ein Niederschlag als die Titelverbindung als 2HCl-Salze (80 mg) gesammelt. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 4,53 (s, 4H), 4,00 (s, 8H).
  • Beispiel 15
    Figure 00520001
    2-[4-(4-(2-Thiazolin)-2-ylthiomethyl-phenoxy)-benzyl-thio]-2-thiazolin Ki = 2574 nM
  • Zu einer Mischung von 4,4-Oxydibenzylchlorid (1 Äquiv., 134 mg) und 2-Thio-thiazolin (2 Äquiv., 119 mg) in Ethnaol (1 ml) wurde NaOH (2,5 Äquiv., 50 mg) in H2O (2 ml) zugegeben. Danach wurde für 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Eine Konzentration und präparative TLC (EtOAc in Hexanen) ergab die Titelverbindung (100 mg). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 6,86 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 4,25 (s, 4H), 4,15 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 3,30 (t, J = 8,0 Hz, 4H).
  • Beispiel 16
    Figure 00530001
    2-[4-(4-(1-Methyl-imidazo)-2-ylthiomethyl-phenoxy)-benzylthio]-1-methylimidazol Ki = 792 nM
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche, in Beispiel 15 beschriebene Verfahren hergestellt, beginnend mit 4,4'-Oxydibenzylchlorid und 1-Methyl-2-thio-imidazol. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,14 (m, 6H), 6,90 (m, 6H), 4,19 (s, 4H), 3,38 (m, 12H).
  • Beispiel 17
    Figure 00530002
    2-[4-(4-(2-Imidazolidin)-2-ylaminoethyl-phenoxy)-benzyl-amino]-2-imidazolidin Ki = 344 nM
  • Schritt A 4,4'-Oxydibenzylamin
  • Die Suspension von 4,4'-Oxydibenzylchlorid (2,5 g), Phthalimid (2,96 g) und Kalium (6,76 g) wurde heftig bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, und der Niederschlag wurde filtriert. Der Feststoff wurde gesammelt, in Methylenchlorid (200 ml) gelöst, mit 1 N NaOH (2 × 100 ml) gewaschen und getrocknet. Nach der Konzentration wurde ein rohes Zwischenprodukt erhalten. Dieses Zwischenprodukt (1,22 g, 2,5 mmol), gemischt mit Hydrazin (0,74 ml) in MeOH/THF (16 ml/16 ml), wurde unter Rückfluß erwärmt. Nach Rühren über Nacht wurde die Suspension abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde zwischen Methylenchlorid (200 ml) und 1 N NaOH (2 × 100 ml) aufgeteilt, gewaschen und getrocknet. Nach einer Konzentration wurde die Titelverbindung (500 mg) erhalten.
  • Schritt B
  • Das 4,4'-Oxydibenzylamin (22 mg) und 2-Thio-2-imidiazolidin wurden in Pyridin (4 ml) gemischt. Die Mischung wurde auf 100°C über Nacht erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Eine präparative TLC (EtOAc in Hexanen) des Rückstands lieferte die Titelverbindung (16 mg). 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,38 (m, 4H), 7,02 (m, 4H), 4,25 (s, 4H), 3,77 (s, 8H).
  • Beispiel 18
    Figure 00540001
    1-[4-(3,5-Dichlor-phenoxy)-benzyl]-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche, in Beispiel 1 beschriebene Verfahren (Schritt B) hergestellt, beginnend mit 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-benzaldehyd und Pyrrolidin. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,70 (m, 4H).
  • Beispiel 19
    Figure 00540002
    1-[4-(4-Brom-benzyloxy)-benzyl]-pyrrolidin
  • Schritt A 4-Hydroxybenzyl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche, in Beispiel 1 beschriebene Verfahren (Schritt B) hergestellt, beginnend mit 4-Hydroxybenzaldehyd und Pyrrolidin.
  • Schritt B
  • Die Mischung aus 4-Hydroxybenzylpyrrolidin (177 mg), 4-Brom-benzylchlorid (205 mg) und t-Bu3ONa (192 mg) in Ethanol (10 ml) wurde bei 80°C über Nacht erwärmt. Eine Konzentration und präparative TLC lieferte die Titelverbindung (200 mg). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = Hz, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,42 (m, 4H).
  • Beispiel 20
    Figure 00550001
    1-[4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenoxymethyl)-benzyl]-1H-pyrrol Ki = 16 nM
  • Schritt A 1-(4-Chlormethyl-benzyl)-pyrrol
  • Die Mischung aus Pyrrol (0,67 g), Triethylamin (0,75 g), DMAP (0,09 g) und 4-Chlormethyl-benzoylchlorid (1,399 g) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Konzentration lieferte eine Säulenchromatographie (EtOAc in Hexanen) das gewünschte Zwischenprodukt. Dieses Zwischenprodukt (110 mg) in THF (2 ml) wurde mit BF3·Et2O (0,5 ml) und NaBH4 (76 mg) behandelt. Nach Erwärmen bei 80°C über Nacht wurde die Reaktion durch gesättigte Lösung von NaHCO3 gequencht. Die organische Schicht wurde konzentriert und eine präparative TLC lieferte die Titelverbindung.
  • Schritt B
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche, in Beispiel 19 beschriebene Verfahren hergestellt, beginnend mit 1-(4-Chlormethylbenzyl)pyrrol und 4-Hydroxybenzylpyrrolidin. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,18 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,59 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 5,97 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,70 (m, 4H).
  • Beispiel 21
    Figure 00560001
    1-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-1H-pyrrol
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche, in Beispiel 19 (Schritt B) berichtete Verfahren hergestellt, beginnend mit 1-(4-Chlormethylbenzyl)-pyrrol (Herstellung in Beispiel 20, Schritt A) und Pyrrolidin. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,26 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,57 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 5,96 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
  • Beispiel 22
    Figure 00570001
    Benzyl-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin
  • Schritt A 4-Brombenzyl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche, in Beispiel 1 beschriebene Verfahren (Schritt B) hergestellt, beginnend mit 4-Brombenzaldehyd und Pyrrolidin.
  • Schritt B
  • Die Mischung aus 4-Brombenzylpyrrolidin (1 Äquiv., 120 mg), Pd2(dba)3 (2,0% Äquiv., 9,15 mg), t-Bu3P (1,6% Äquiv., 1,6 mg), Benzylamin (1 Äquiv., 53,6 mg) und NaOtBu3 (1,5 Äquiv., 72 mg) in Toluol (5 ml) wurde bei 70°C für 8 Stunden erwärmt. Eine Konzentration und präparative TLC lieferte die Titelverbindung (80 mg). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,59 (m, 4H), 1,83 (m, 4H).
  • Beispiel 23
    Figure 00570002
    Benzyl-bis-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin Ki = 15 nM
  • Schritt A 4-Brombenzyl-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche, in Beispiel 1 beschriebene Verfahren (Schritt B) hergestellt, beginnend mit 4-Brombenzaldehyd und Pyrroldin.
  • Schritt B
  • Die Mischung aus 4-Brombenzylpyrrolidin (1 Äquiv., 240 mg), Pd2(dba)3 (2,0% Äquiv., 18,3 mg), t-Bu3P (1,6% Äquiv., 3,2 mg), Benzylamin (0,5 Äquiv., 53,6 mg) und NaOtBu3 (1,5 Äquiv., 144 mg) in Toluol (5 ml) wurde bei 70°C für 8 Stunden erwärmt. Eine Konzentration und präparative TLC lieferte die Titelverbindung (80 mg). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (m, 9H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 4,97 (s, 2H), 3,68 (s, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,68 (m, 8H), 1,86 (m, 4H).
  • Beispiel 24
    Figure 00580001
    (3-Piperidin-1-yl-propyl)-bis-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin Ki = 3,5 nM
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche, in Beispiel 23 beschriebene Verfahren (Schritt B) hergestellt, beginnend mit 4-Brombenzylpyrrolidin und 3-Piperidin-1-yl-propylamin. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 3,74 (t, J = 7,3, 2H), 3,64 (s, 4H), 2,60 (m, 8H), 2,36 (m, 6H), 1,85 (m, 10H), 1,64 (m, 4H), 1,46 (m, 2H).
  • Beispiel 25
    Figure 00590001
    (2-(N,N-Dimethylamin)ethyl)-bis-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin N,N-dimethyl-N',N'-bis-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-ethan-1,2-d Ki = 453 nM
  • Die Titelverbindung wurde durch das gleiche, in Beispiel 23 beschriebene Verfahren (Schritt B) hergestellt, beginnend mit 4-Brombenzyl-pyrrolidin und 2-(N,N-Dimethylamin)ethylamin. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (m, 4H), 6,96 (m, 4H), 3,85 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 4H), 2,60 (m, 10H), 2,29 (s, 6H), 1,83 (m, 8H).
  • Beispiel 26
    Figure 00590002
    1-[4-(4-Piperidin-phenylsulfanyl)-3-nitro-benzyl]-piperidin Ki = 756 nM
  • Schritt A 1-[4-(3-Bromphenylsulfanyl)-3-nitro-benzyl]-piperidin
  • Eine Lösung von 4-(4-Bromphenylsulfanyl)-3-nitro-benzaldehyd (338 mg), Piperidin (98,9 μl) und Essigsäure (0,12 ml) in DCM (10 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (274 mg) behandelt. Nach 5 Stunden wurde die resultierende Mischung verdampft. Das Produkt wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Schritt B 1-[4-(4-Piperidin-phenylsulfanyl)-3-nitro-benzyl]-piperidin
  • Eine Lösung des Produkts in Schritt A (133 mg), Natrium-tert-butoxid (48 mg), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (5,95 mg), Tri-tert-butylphosphin (13 μl) und Piperidin (0,33 ml) in Dioxan (2 ml) wurde bei 90°C für 16 Stunden gerührt. Am nächsten Tag wurde ein weiteres Äquivalent Piperidin (0,33 ml) zugegeben und die Reaktion bei 90°C für 2 Tage gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde über präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei mit 1:1 DCM:EtOAc eluiert wurde, um die Titelverbindung (35,3 mg) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 1,8, 1H), 7,40 (d, J = 8,9, 2H), 7,29 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H), 6,96 (d, J = 8,9, 2H), 6,80 (d, J = 8,4, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,34 (br, 4H), 1,73 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,42 (m, 2H). 13C-NMR (400 Mhz, CDCl3) δ 152,8, 144,3, 139,6, 137,3, 136,2, 134,0, 127,8, 125,8, 117,6, 116,5, 76,7, 62,2, 54,4, 49,3, 25,9, 25,5, 24,24, 24,22.
  • Beispiel 27
    Figure 00610001
    4'-Pyrrolidin-1-ylmethyl-biphenyl-4-carbaldehyd Ki = 8,7 nM
  • Eine Lösung von Biphenyl-4,4'-dicarbaldehyd (0,21 g), Pyrrolidin (83 μl) und Essigsäure (57 μl) in DCM (5 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (0,34 g) behandelt. Nach 16 Stunden wurde die resultierende Mischung mit 3 M NaOH (1,5 ml) behandelt und mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde über präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei mit 5% MeOH/DCM eluiert wurde, um die Titelverbindung (42,5 mg) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,05 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0, 2H), 7,75 (d, J = 8,0, 2H), 7,60 (d, J = 8,0, 2H), 7,47 (d, J = 8,0, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,61 (br s, 4H), 1,84 (br s, 4H).
  • Beispiel 28
    Figure 00610002
    4'-Pyrrolidin-1-ylmethyl-biphenyl-4-carbaldehydoxim Ki = 6,5 nM
  • Eine Lösung von Beispiel 27 (33,7 mg), Natriumcarbonat (27,6 mg) und Hydroxylaminhydrochlorid (18 mg) in Ethanol (5 ml) wurde unter Rückfluß für 16 Stunden gesetzt. Anorganischer Feststoff wurde abfiltriert und mit DCM und Aceton gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (12 mg) ohne Reinigung zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (s 1H), 7,82-7,69 (m, 8H), 4,37 (d, J = 6,3, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,93-1,88 (m, 2H).
  • Beispiel 29
    Figure 00620001
    1-(2-{4-[2-(1-Phenethyl-pyrrolidin)-ethyl]-phenyl}-ethyl)-pyrrolidin Ki = 26,6 nM
  • Figure 00620002
    Schritt A 2-(4-{2-[4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-ethanol
  • Eine Lösung von {4-[2-(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-essigsäureethylester (0,207 g) in THF (8 ml) wurde mit N2 geschützt und mit LiAlH4 (0,039 g) behandelt und bei Raumtemperatur gerührt. LiAlH4 wurde zugegeben, bis die Reaktion vollständig war. Es wurde dann mit H2O (0,1 ml), 10% NaOH (0,15 ml) und H2O (0,3 ml) gequencht und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung (0,101 g) zu ergeben, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Figure 00630001
    Schritt B 1-{2-[(2-Chlorethyl)-benzol]-ethyl}-4-(2-chlorethyl)-benzol
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt A in DCM (7 ml) wurde mit Thionylchlorid bei 30°C für 3 Tage behandelt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt C 1-(2-{4-[2-(1-Phenethyl-pyrrolidin)-ethyl]-phenyl}-ethyl)-pyrrolidin
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt B in Acetonitril (10 ml) wurde mit Pyrrolidin (76 μl), Kaliumcarbonat (0,174 g) und Tetra-N-butylammoniumiodid (5 mg) behandelt. Die Reaktion wurde bis zur Vollständigkeit unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand in DCM gelöst und mit Bicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung über präparative Dünnschichtchromatographie, wobei mit 5% MeOH/DCM eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (6,8 mg). 1H-NMR (400, CDCl3) δ 7,15-7,12 (m, 8H), 2,89-2,85 (m, 8H), 2,79-2,66 (m, 4H), 2,57 (m, 8H), 1,81 (m, 8H).
  • Beispiel 30
    Figure 00630002
    3-Pyrrolidin-1-ylmethyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-1H-pyrrol Ki = 24,2 nM
  • Figure 00640001
    Schritt A Pyrrol-3-carbaldehyd
  • Eine Lösung von Pyrrol-2-carbaldehyd (3 g) in DCE (30 ml) wurde mit Trifluormethansulfonsäure behandelt und unter Rückfluß für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Ether (30 ml) gegossen und mit Kaliumcarbonat (47 g) und NaOH (13,6 g) in H2O (20 ml) neutralisiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagelchromatographie, wobei mit 1:1 Ether/Hexanen eluiert wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (0,42 g) zu ergeben.
  • Figure 00640002
    Schritt B 4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 4-Formylbenzoesäuremethylester (10 g), Pyrrolidin (5,6 ml) und Essigsäure (3,5 ml) in DCM (200 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (20,65 g) behandelt und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 3N NaOH (70 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung ohne Reinigung zu ergeben.
  • Figure 00650001
    Schritt C (4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-methanol
  • Eine Lösung des Produkts in Schritt B (0,207 g) in THF (8 ml) wurde mit N2 geschützt und mit LiAlH4 (0,039 g) behandelt und bei Raumtemperatur gerührt. LiAlH4 wurde bis zur Vollständigkeit der Reaktion zugegeben. Es wurde mit H2O (0,1 ml), 10% NaOH (0,15 ml) und H2O (0,3 ml) gequencht, dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung (0,101 g) zu ergeben, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Figure 00650002
    Schritt D 1-(4-Chlormethyl-benzyl)-pyrrolidin
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt C in DCM (200 ml) wurde mit Thionylchlorid (20 ml) bei 40°C für 16 Stunden behandelt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um die Titelverbindung (15 g) zu ergeben, die ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Figure 00650003
    Schritt E 1-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-1H-pyrrol-3-carbaldehyd
  • Eine Lösung des Produkts in Schritt A (0,2 g) und Schritt D (0,51 g) in Benzol (2 ml) wurde mit 50%iger NaOH (2 ml), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (84 mg) behandelt und bei 80°C für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ether (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung (0,45 g) ohne Reinigung zu ergeben.
  • Schritt F 3-Pyrrolidin-1-ylmethyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-1H-pyrrol
  • Eine Lösung des Produktes aus Schritt E (0,45 g), Pyrrolidin (156 μl) und Essigsäure (97 μl) in DCM (6 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (576 mg) behandelt und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 3N NaOH (3 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit 0–5% MeOH/DCM eluiert wurde, um die Titelverbindung (44,7 mg) als gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (d, J = 7,9, 2H), 7,04 (d, J = 7,9, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,72 (br m, 4H), 2,48 (br m, 4H).
  • Beispiel 31
    Figure 00660001
    2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-1H-pyrrol Ki = 3,2 nM
  • Figure 00660002
    Schritt A 1-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-1H-pyrrol-2-carbaldehyd
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt D, Beispiel 31 (5,2 g) und Pyrrol-2-carboxaldehyd (2,0 g) in Benzol (20 ml) wurde mit 50%iger NaOH (20 ml), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,8 g) behandelt und bei 80°C für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Ether (3 × 40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung (5,2 g) ohne Reinigung zu ergeben.
  • Schritt B 2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-1H-pyrrol
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt A (0,46 g), Pyrrolidin (156 μl) und Essigsäure (97 μl) in DCM (6 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (0,57 g) behandelt und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 3N NaOH (3 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagelchromatographie, wobei mit 0–5% MeOH/DCM eluiert wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (0,27 g) als dunkeloranges Öl zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (d, J = 7,8, 2H), 7,00 (d, J = 7,8, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,08-6,07 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 1,77 (m, 4H), 1,71 (m, 4H).
  • Beispiel 32
    Figure 00670001
    Bis-[4-(3-dimethylamino-propylsulfanyl)-phenyl]-methanon-dihydrochlorid Ki = 14 nM
  • Zu NaH (1,59 g, 60%ige Suspension in Mineralöl) wurde bei Raumtemperatur n-Butanol (80 ml) gefolgt von 3-Dimethylamino-propan-1-thiol-hydrochlorid (3,65, 85%), Bis-(4-chlorphenyl)-methanon (5,00 g) und Pd(PPh3)4 (4,62 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erwärmt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Ether (500 ml) wurde zugegeben und die organische Schicht mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit HCl (1N in Wasser, 3 × 150 ml) extrahiert und die vereinigten wäßrigen Schichten mit Ether (3 × 200 ml) gewaschen und auf pH = 13 mit NaOH (1N in Wasser) gebracht. Die wäßrigen Schichten wurden mit Ether (3 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Wasser (150 ml) und Salzlösung (150 m) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Das Rohprodukt wurde abgetrennt und durch Flashchromatographie auf Silicagel (Chloroform/Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (280 mg) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, 4H), 7,37 (d, 4H), 3,08 (t, 4H), 2,43 (t, 4H), 2,25 (s, 12H), 1,84-1,93 (m, 4H).
  • Beispiel 33
    Figure 00680001
    [4-(3-Dimethylamino-propoxy)-phenyl]-(4-hydroxy-phenyl)-methanon Ki = 129 nM
  • Zu einer gerührten Lösung von Bis-(4-hydroxy-phenyl)-methanon (7,00 g) in Methanol (130 ml) wurde bei Raumtemperatur t-Bu3OK (14,7 g) gefolgt von (3-Chlor-propyl)-dimethylamin (10,3 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 18 Stunden erwärmt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Methylenchlorid (650 ml) wurde zugegeben und die organische Schicht mit Wasser (2 × 150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Die rohen Produkte wurden getrennt und durch Flashchromatographie auf Silicagel (Chloroform/2M Ammoniak in Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung Bis-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-phenyl]-methanon als einen farblosen Rückstand (250 mg) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,78 (d, 4H), 7,09 (d, 4H), 4,22 (t, 4H), 3,37-3,40 (m, 4H), 2,96 (s, 12h), 2,24-2,31 (m, 4H). Und Titelverbindung [4-(3-Dimethylamino-propoxy)-phenyl]-(4-hydroxy-phenyl)-methanon als einen farblosen Rückstand (150 mg). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,88-7,99 (m, 4H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 2H), 4,48 (t, 2H), 2,69-2,76 (m, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,23-2,30 (m, 2H).
  • Beispiel 34
    Figure 00690001
    Bis-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-methanon Ki = 126 nM
  • Zu einer gerührten Lösung von Bis-(4-Hydroxy-phenyl)-methanon (10,0 g) in Ethanol (40,0 ml) wurde bei Raumtemperatur t-Bu3OK (6,73 g) gefolgt von (3-Chlorethyl)-dimethylamin (5,76 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 24 Stunden erwärmt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Methylenchlorid (500 ml) wurde zugegeben und die organische Schicht mit Wasser (3 × 75 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Die Rohprodukte wurden getrennt und durch Flashchromatographie auf Silicagel (Chloroform/2M Ammoniak in Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung als schwachbraune Kristalle (370 mg) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,78 (d, 4H), 6,98 (d, 4H), 4,16 (t, 4H), 2,80 (t, 4H), 2,38 (s, 12H).
  • Beispiel 35
  • BIOLOGISCHE VERFAHREN
  • In vitro
  • Transfektion von Zellen mit menschlichem Histaminrezeptor
  • Eine 10 cm-Gewebekulturschale mit einer konfluenten Monoschicht von SK-N-MC-Zellen wurde zwei Tage vor der Transfektion aufgetrennt. Unter Verwendung eines sterilen Verfahrens wurde das Medium entfernt und die Zellen aus der Schale durch die Zugabe von Trypsin herausgetrennt. Ein Fünftel der Zellen wurde dann auf eine neue 10 cm-Schale plaziert. Die Zellen wurden in einem Inkubator von 37°C mit 5% CO2 in Minimal Essential Media Eagle mit 10% Fötalrinderserum gezüchtet. Nach zwei Tagen waren Zellen zu etwa 80% konfluent. Diese wurden aus der Schale mit Trypsin entfernt und in einer klinischen Zentrifuge pelletisiert. Das Pellet wurde dann wieder in 400 μl Vollmedium suspendiert und zu einer Elektroporationsküvette mit einem 0,4 cm Zwischenraum zwischen den Elektroden überführt. Ein Mikrogramm an superverwickelter H3-Rezeptor-cDNA wurde zu den Zellen zugegeben und vermischt. Die Spannung für die Elektroporation wurde auf 0,25 kV eingestellt, die Kapazität wurde auf 960 μF eingestellt. Nach der Elektroporation wurden die Zellen in 10 ml Vollmedium verdünnt und auf vier 10 cm Schalen ausplattiert. Aufgrund der Variabilität in der Effizienz der Elektroporation wurden vier unterschiedliche Konzentrationen an Zellen ausplattiert. Die verwendeten Verhältnisse waren: 1:20, 1:10, 1:5, wobei der Rest der Zellen zur vierten Schale zugegeben wurde. Die Zellen konnten sich für 24 Stunden vor der Zugabe des Selektionsmediums (Vollmedium mit 600 μg/ml G418) erholen. Nach 10 Tagen wurden die Schalen für überlebende Zellkolonien analysiert. Schalen mit gut isolierten Kolonien wurden verwendet. Die Zellen aus einzelnen Kolonien wurden isoliert und getestet. SK-N-MC-Zellen wurden verwendet, da sie eine effiziente Kopplung zur Inhibierung von Adenylatcyclase geben.
  • Die Klone, welche die robusteste Inhibierung von Adenylatcyclase in Ansprechung auf Histamin gaben, wurden für eine weitere Untersuchung verwendet.
  • [3H]-N-Methylhistaminbindung
  • Zellpellets aus Histamin-H3-Rezeptor-exprimierenden SK-N-MC-Zellen wurden in 20 mM TrisHCl/0,5 mM EDTA homogenisiert. Überstehende Flüssigkeiten aus einem 800 g Spin wurden gesammelt, bei 30.000 g für 30 Minuten rezentrifugiert. Die Pellets wurden in 50 mM Tris/5 mM EDTA (pH 7,4) wieder homogenisiert. Die Membrane wurden mit 0,8 nM [3H]-N-Methylhistamin plus/minus Testverbindungen für 45 Minuten bei 25°C inkubiert und durch Schnellfiltration über GF/C-Glasfaserfilter (vorbehandelt mit 0,3% Polyethylenimin) geerntet, gefolgt von 4 Waschungen mit eiskaltem Puffer. Die Filter wurden getrocknet, zu einem 4 ml Szintillationscocktail zugegeben und dann auf einem Flüssigkeitsszintillationszähler gezählt. Eine nicht-spezifische Bindung wurde mit 10 μM Histamin definiert. Die pKi-Werte wurden basierend auf einem Kd von 800 pM und einer Ligandenkonzentration ([L]) von 800 pM gemäß der folgenden Formel berechnet: Ki = (IC50)/(1 + ([L]/(Kd))
  • In vivo
  • Erläuterung von oraler Absorption und Blut-Hirn-Schrankenpenetrationsprofilen von H3-Rezeptorantagonisten in der Ratte.
  • Ein in vivo-System der Ratte wurde verwendet, um die Blut-Hirn-Schrankenpenetrationsprofile und Kinetiken von verschiedenen H3-Rezeptorantagonisten nach einer einzigen oralen Bolusverabreichung zu bestimmen.
  • Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (etwa 300 Gramm Körpergewicht) wurden gemäß institutioneller Standards gehalten und konnten sich für wenigstens 7 Tage vor der Untersuchung akklimatisieren. Jeder H3-Antagonist wurde in 0,5% Hydroxypropylmethylcellulose bei einer Konzentration von 1 mg/ml für eine orale Dosierung formuliert. Die Testverbindung wurde jedem der acht Tiere als eine einzige orale Dosis von 10 ml/kg (10 mg/kg) verabreicht. Verbleibende Dosierungslösung wurde zur Analyse aufbewahrt. Zwei Tiere aus jeder ursprünglichen Gruppe von acht wurden euthanisiert über eine CO2-Erstickung nach t = 1, 6, 24 und 48 Stunden. Nachdem jedes Tier euthanisiert worden war, wurden 0,1 ml seines Bluts über eine Herzpunktur entnommen, und sein Gehirn wurde über eine Zerlegung der Schädelknochen entfernt und in einem vorgewogenen konischen 50 ml Rohr auf Trockeneis angeordnet.
  • Das Blut wurde zu 0,3 ml von 6%iger Trichloressigsäure zugegeben, und die angesäuerte Probe wurde gevortext und dann zentrifugiert (5 Minuten bei 14.000 UPM in einer Mikrozentrifuge). Die klare überstehende Flüssigkeit wurde zur Analyse aufbewahrt. Das gefrorene Gehirn wurde gewogen, in 6%iger Trichloressigsäure (3 ml/g Feuchtgewicht des Gewebes) homogenisiert und dann zentrifugiert. Die klare überstehende Flüssigkeit wurde zur Analyse aufbewahrt. Die überstehenden Flüssigkeiten aus den Blut- und Gehirnproben wurden durch Flüssigchromatographie mit Massenspektraldetektion unter Verwendung einer selektiven Reaktionsüberwachung (LC-MS/MS) analysiert. Das LC-Verfahren verwendete eine Phenomonex Polar RP-Säule (2 × 50 mm) und einen linearen Lösungsmittelgradienten aus Wasser und Acetonitril (beide 1 % in Essigsäure).
  • Graphen der H3-Rezeptorantagonistenkonzentration gegen die Zeit für das Blut und das Gehirn wurden aus den LC-MS/MS-Ergebnissen erzeugt. Die mittlere Verweilzeit (MRT) des H3-Rezeptorantagonisten, im Blut oder im Gehirn, wurde aus dem Verhältnis des Bereichs des ersten Momentkurve (AUMC) zu dem Bereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) berechnet: AUMC/AUC. Der Blut-Gehirn-Schrankenindex wurde aus dem log von AUCGehirn/AUCBlut berechnet.
  • F. Andere Ausführungsformen
  • Die Merkmale und Vorteile der Erfindung werden einem Fachmann auf dem Gebiet angesichts der Diskussion, Beispiele, Ausführungsformen und Ansprüche, auf die sich diese Erfindung bezieht, offenbar werden. Die Erfindung zieht ebenfalls Variationen und Anpassungen innerhalb der Fähigkeiten eines Fachmanns in Erwägung, basierend auf der hierin bezüglich der Schlüsselmerkmale und Vorteile der Erfindung getroffenen Offenbarung.

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00740001
    wobei jedes W1 und W2 H ist; X1 ausgewählt ist aus Ga, RaGa, LaGa und RaLaGa; X2 ausgewählt ist aus Gb, RbGb, LbGb und RbLbGb; jedes Ga und Gb unabhängig NR3aR4a bzw. NR3bR4b oder Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Isoindolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Thiazolinyl, 5,6-Dihydro-3-imidazo[2,1-B)thiozolyl oder Thiazolyl ist; wobei jedes R3a, R4a, R3b und R4b unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl und (C3-7-Cycloalkyl)C1-6-alkyl; Gb ferner ausgewählt sein kann aus Nitro, Halogen, OH, CHO, Pyrrolyl oder -C(=NOH)H; jedes Ra und Rb unabhängig O, S, NH oder C=O ist; jedes La und Lb unabhängig C1-3-Alkylen ist; Y eine kovalente Bindung ist, wobei eines von Z1 und Z2 N, O oder S ist; Y ebenfalls SO2, C=O, CH2, CH2CH2, OCH2, CH2O oder NRc sein kann, wobei Rc H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, (C3-7-Cycloalkyl)C1-6-alkyl, C2-5-Heterocyclyl, (C2-5-Heterocyclyl)C1-6-alkyl, Phenyl, (Phenyl)C1-6-alkyl oder [Di(C1-6-alkyl)amino]C1-6-alkyl ist; jedes Z1 und Z2 unabhängig N, O, S oder -CH=CH-, um einen Phenylring zu bilden, ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Amid oder Ester derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jedes Ga und Gb unabhängig NR3aR4a bzw. NR3bR4b oder Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Isoindolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Thiazolinyl, 5,6-Dihydro-3-imidazo[2,1-B]thiazolyl oder Thiazolyl ist; wobei jedes R3a, R4a, R3b und R4b unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl und (C3-7-Cycloalkyl)C1-6-alkyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X1 LaGa ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X2 LbGb ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X1 LaGa ist und X2 LbGb ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X1 und X2 unabhängig ausgewählt sind aus Pyrrolidinylmethyl, Piperidylmethyl, Di(C1-2-alkyl)amino(C2-5-alkyl) und Di(C1-2-alkyl)amino(C2-5-alkoxy).
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X1 ausgewählt ist aus Ga, RaGa oder RaLaGa.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X2 ausgewählt ist aus Gb, RbGb oder RbLbGb.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X1 und X2 gleich sind.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jedes Ga und Gb unabhängig NR3R4, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Isoindolinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, 5,6-Dihydro-3-imidazo[2,1-B]thiazolyl oder Piperazinyl ist; wobei R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-4-Alkyl.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y O, S, SO2, C=O, CH2, OCH2, CH2O oder NRc ist, wobei Rc H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, (C3-7-Cycloalkyl)C1-6-alkyl, C2-5-Heterocyclyl, (C2-7-Heterocyclyl)C1-6-alkyl, Phenyl, (Phenyl)C1-4-alkyl oder [Di(C1-4-alkyl)amino]C1-6-alkyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 1-[(4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-thiophen)-2-ylmethyl]-pyrrolidin; 1-[(4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-furan)-2-ylmethyl]-pyrrolidin; 1-[(4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-thiophen)-2-ylthiophen)-2-ylmethyl]-pyrrolidin; 1-[(2-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-thiophen)-3-ylmethyl]-pyrrolidin; 1-[(3-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-thiophen)-2-ylmethyl]-pyrrolidin; 1-((4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-pyridin)-2-ylpyridin)-2-ylmethyl)-pyrrolidin; 1-[4-(3,5-Dichlor-phenoxy)-benzyl]-pyrrolidin; 1-[4-(4-Piperidin-phenylsulfanyl)-3-nitro-benzyl]-piperidin; 4'-Pyrrolidin-1-ylmethyl-biphenyl-4-carbaldehyd; 4'-Pyrrolidin-1-ylmethyl-biphenyl-4-carbaldehyd-oxim; 3-Pyrrolidin-1-ylmethyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-1H-pyrrol; und 2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-1H-pyrrol. 1-[4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenoxy)-benzyl]-pyrrolidin; 1-[4-(4-Piperidin-1-ylmethyl-phenoxy)-benzyl]-piperidin; 1-[4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzensulfonyl)-benzyl]-pyrrolidin; 1-[4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-benzyl]-pyrrolidin; 1-[4-(4-Imidazo-1-ylmethyl-phenoxy)-benzyl]-imidazol; 1-[4-(4-Imidazo-1-ylmethyl-benzyl)-benzyl]-imidazol; [4-(N,N'-Dimethyl-isothioharnstoff)-methyl-phenoxy)-benzyl]-N,N'-dimethyl-isothioharnstoff; [4-(N-Methyl-isothioharnstoff)-methyl-phenoxy)-benzyl]-N-methyl-isothioharnstoff; 2-[4-(4-(2-Imidazolidin)-2-ylthiomethyl-phenoxy)-benzyl-thio]-2-imidazolidin; 2-[4-(4-(2-Thiazolin)-2-ylthiomethyl-phenoxy)-benzyl-thio]-2-thiazolin; 2-[4-(4-(1-Methyl-imidazo)-2-ylthiomethyl-phenoxy)-benzyl-thio]-1-methyl-imidazol; 2-[4-(4-(2-Imidazolidin)-2-ylaminomethyl-phenoxy)-benzyl-amino]-2-imidazolidin; und 1-(2-{4-[2-(1-Phenethyl-pyrrolidin)-ethyl]-phenyl}-ethyl)-pyrrolidin. 1-[4-(4-Brom-benzyloxy)-benzyl]-pyrrolidin; 1-[4-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenoxymethyl)-benzyl]-1H-pyrrol; und 1-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-benzyl)-1H-pyrrol. Benzyl-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin; Benzyl-bis-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin; (3-Piperidin-1-yl-propyl)-bis-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin; und (2-(N,N-Dimethylamin)ethyl)-bis-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-amin; und 3-[4-(4-(5,6-Dihydro-3-imidiazo[2,1-B]thiazol)-3-ylphenoxy)-phenyl]-(5,6-dihydro-3-imidiazo[2,1-B]thiazol). Bis-[4-(3-dimethylamio-propylsulfanyl)-phenyl]-methanon-dihydrochlorid; Bis-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-phenyl]-methanon; [4-(3-Dimethylamino-propoxy)-phenyl]-(4-hydroxy-phenyl)-methanon; Bis-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-methanon;
  13. Pharmazeutisch annehmbares Salz irgendeiner der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 12, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz ist: erhältlich durch Mischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer Säure, die ausgewählt ist aus irgendeiner der folgenden: Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure und Phosphorsäure; oder das pharmezeutisch annehmbare Salz ist ausgewählt aus der Gruppe: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Embonat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucaminammoniumsalz, Oleat, Pamoat, Palmitat, Pantothenat, Phosphat, Diphosphat, Polygalacturonatsalicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat, wobei diese Gruppe ferner umfaßt: Alkalimetall, Erdalkalimetall, organischen Ligand, Kalzium, Magnesium, Kalium, quartäres Ammonium und Natrium, wenn die Verbindung eine Säureinheit trägt.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 14 zur Verwendung in einer Therapie.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 14 zur Inhibierung einer Histamin-H3-Rezeptoraktivität oder für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die bzw. der durch Histamin-H3-Rezeptoraktivität moduliert wird, wie Schlaf/Wach-Störung, Aufwach-/Wachzustandsstörung, Migräne, Asthma, Demenz, milde kognitive Verschlechterung (Prädemenz), Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, Narkolepsie, Eßstörung, Bewegungskrankheit, Vertigo, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung, Lernstörung, Gedächtnisstörung, Schizophrenie, nasale Kongestion, allergische Rhinitis und allergische Ansprechung oberer Atemwege.
  17. Zusammensetzung umfassend eine Hystamin-H1- oder -H2-Rezeptorantagonistverbindung, und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für simultane oder sequentielle Verabreichung.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei der Histaminrezeptorantagonist und die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in der gleichen Dosierungsform vorliegen.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7071191B2 (en) * 2000-08-08 2006-07-04 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxypiperidines
PL360886A1 (en) * 2000-08-08 2004-09-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Non-imidazole aryloxyalkylamines
WO2004069338A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Schering Corporation Use of combinations of h1 and h3 histamine receptor antagonists for the preparation of a medicament for the treatment of allergic skin and allergic ocular conditions
JP4765076B2 (ja) * 2003-02-20 2011-09-07 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー ポリアリーレンの合成方法及びその方法により製造されたポリアリーレン
RU2006103655A (ru) * 2003-07-09 2007-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Тиофениламиноимидазолины
JP2005244031A (ja) * 2004-02-27 2005-09-08 Nec Electronics Corp 半導体装置およびその製造方法
US7378448B2 (en) 2004-03-15 2008-05-27 Eli Lilly And Company Diphenylether amide derivatives as opioid receptor antagonists
WO2005089761A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Pfizer Limited Combination for treating inflammatory diseases
WO2007063385A2 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Pfizer Products Inc. Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists
RU2440144C2 (ru) * 2006-01-24 2012-01-20 Р-Тек Уено, Лтд. Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
AR065785A1 (es) * 2007-03-19 2009-07-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos biarilo y biheteroarilo de utilidad en el tratamiento de trastornos de hierro
RU2466987C1 (ru) * 2011-05-30 2012-11-20 Учреждение Российской Академии Наук Институт Нефтехимии И Катализа Ран Способ получения n,n,n1,n1-тетразамещенных ди[4-(аминометилсульфанил)]фениловых эфиров
JP6163745B2 (ja) 2012-02-03 2017-07-19 株式会社リコー アミン化合物、及び電子写真感光体、該電子写真感光体を用いた画像形成方法、画像形成装置、画像形成用プロセスカートリッジ
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
MX2015011445A (es) 2013-03-15 2016-04-20 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina.
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
HUE054964T2 (hu) 2016-11-28 2021-10-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co Pirazol-heteroaril készítmény, az elõállítás módja és gyógyászati felhasználása
JP2020520379A (ja) 2017-05-18 2020-07-09 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ヘテロアリール−ピラゾール誘導体ならびにその調製方法および医学的適用
US11498903B2 (en) 2017-08-17 2022-11-15 Bristol-Myers Squibb Company 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases
MX2020012651A (es) 2018-05-25 2021-02-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co Forma de cristal de clorhidrato de derivado de pirazoloheteroarilo, y metodo de preparacion.
AU2021275118A1 (en) 2020-05-22 2022-12-01 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting PD-L1

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919231A (en) * 1974-06-17 1975-11-11 Morton Norwich Products Inc Series of 5-aryl-2-furamidines
US5352707A (en) 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
US5217986A (en) 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
BR9306190A (pt) * 1992-04-01 1998-06-23 Univ Toledo Composto composiçao farmacéutica e processo para tratar um indivíduo sofrendo de um distúrbio cognitivo ou uma deficiéncia na atençao ou estímulo
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
FR2708609B1 (fr) * 1993-07-29 1995-10-20 Sanofi Elf Dérivés de méthylguanidine, leurs procédés de préparation ainsi que les compositions en contenant.
EP0729459B1 (de) * 1993-11-15 2003-03-12 Schering Corporation Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor-antagonisten
CA2236357C (en) 1995-11-09 2006-10-17 Synthelabo 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4 or h3 receptor ligands
US5869479A (en) 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
EP0982300A3 (de) 1998-07-29 2000-03-08 Societe Civile Bioprojet Alkylamine ohne Imidazolring als Histamin-H3-antagonisten und deren therapeutische Anwendung
EP0978512A1 (de) 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Aryloxy- (oder Arylthio)alkylamine ohne Imidazolring als Histamin-H3-Antagonisten und deren therapeutische Anwendung

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