JP4499721B2 - 化合物、組成物および方法 - Google Patents
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Description
35 USC 119(e)にしたがって、2003年6月30日提出の仮出願第60/484,158号、2003年6月30日提出の第60/484,191号、2003年12月31日提出の第60/534,001号および2003年12月31日提出の第60/533,985号の優先権をここに主張する。これらの出願の開示内容はその全体が引用により本明細書中に包含される。
XはNまたはCR6であり;YはNまたはCであり;
R1は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、または場合により置換されている複素環基(heterocyclyl)であり;あるいは、YがNである場合、R1は不存在であり;
R2およびR3は、水素または場合により置換されているアルキルから独立して選択され;あるいはR2およびR3は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている芳香族または場合により置換されている芳香族複素環を形成し;ならびに
R4は、場合により置換されているアリール、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルキルであり;
R6は、水素、場合により置換されているアリール、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルキルであり;
単一の異性体、異性体の混合物、および製薬的に許容されるその溶媒和物および塩を含む。
Aは、−NH−R5−(CO)−、−(CO)−R5−NH−またはナフチルであり;ならびに
R5は、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリジニルである。
また式IIIの化合物を提供する。式III
XはN、またはCR6であり;YはNまたはCであり;
R1は、場合により置換されている複素環基であり、ただし、Y=N、およびX=CHの場合、R1は不存在であり;
R4は、5〜14個の炭素原子を有するアリールまたは1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり;
例外として、Y=NおよびX=CHの場合、R4は場合により置換されている複素環基であってよく;
R6は、水素、場合により置換されているアリール、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルキルであり;
ならびにR2およびR3は独立して、水素、場合により置換されているアルキルであり、あるいはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリール環を形成する。
a) 疾患を予防する、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること;
b) 疾患を阻害する、すなわち、臨床症状の発症を緩やかにし、または停止させること;および/または
c) 疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の退行を生じさせること、を含む。
本発明は、以下の式IまたはIIによって示される化合物であって、血管形成、およびHIF−1α、HIF−2α、およびHIFによって制御される遺伝子の発現をインビトロおよびインビボで選択的に阻害し、細胞周期の停止を誘発する化合物に関する:
XはNまたはCR6であり;YはNまたはCであり;
R1は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、または場合により置換されている複素環基であり;あるいは、YがNである場合、R1は不存在であり;
R2およびR3は、水素または場合により置換されているアルキルから独立して選択され;あるいはR2およびR3は、それらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている芳香族または場合により置換されている芳香族複素環を形成し;ならびに
R4は、場合により置換されているアリール、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルキルであり;
R6は、水素、場合により置換されているアリール、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルキルであり;
単一の異性体、異性体の混合物、および製薬的に許容されるその溶媒和物および塩を含む;または
Aは、−NH−R5−(CO)−、−(CO)−R5−NH−またはナフチルであり;ならびに
R5は、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリジニルであり、
単一の異性体、異性体の混合物、および製薬的に許容されるその溶媒和物および塩を含む。
また式IIIの化合物を提供する。式III
XはN、またはCR6であり;YはNまたはCであり;
R1は、場合により置換されている複素環基であり、ただし、Y=N、およびX=CHの場合、R1は不存在であり;
R4は、5〜14個の炭素原子を有するアリールまたは1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり;
例外として、Y=NおよびX=CHの場合、R4は場合により置換されている複素環基であってよく;
R6は、水素、場合により置換されているアリール、場合により置換されている複素環基、または場合により置換されているアルキルであり;
ならびにR2およびR3は独立して、水素、場合により置換されているアルキルであり、あるいはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリール環を形成する。
式IおよびIIの化合物は、以下に記載されるように(例えばAutoNomバージョン2.1を使用して)命名および番号付けすることができる。例えば、式IA:
本発明の化合物は、市販により入手可能な出発物質から当技術分野において周知の技術を利用して合成することができる。例えば米国特許第6,162,819号;第6,518,294号;および第5,574,168号および欧州特許出願第254,241号を参照のこと。各文献は、引用によりその開示内容全体が本明細書中に包含される。
式IまたはIIの化合物の異性体のラセミ混合物をクロマトグラフィーカラムに載せ、(R)−および(S)−エナンチオマーに分離する。
本発明の化合物、医薬製剤、製造方法および使用に関して、以下の式Iの置換基の組み合わせおよび順列(それぞれ優先度が高い順にサブグループ化されている)が好ましい。
低級アルキル(特にメチル);
アミノ置換低級アルキル(特にアミノメチル−);
ヒドロキシ置換低級アルキル−(特にヒドロキシメチル−、ヒドロキシエチル−、
1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル−;またはヒドロキシエトキシメチル−);
(低級アルコキシ)メチル−(特にメトキシメチル−またはエトキシメチル−);または
(低級アルキル)スルファニル−(特にメチルスルファニル−)。
この好ましいクラスのサブクラスには、X=N、Y=CおよびR4が1〜10個の炭素原子を有するアルキルであり;X=N、Y=CおよびR4が5〜14個の炭素原子を有するアリールであり;X=CHおよびY=Nであり;ならびにR2およびR3が一緒になって6員アリール環を形成する化合物が含まれる。
[5−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール(化合物A);
[5−(1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
1−ベンジル−1H−インダゾール;
1−ベンジル−3−フラン−2−イル−1H−インダゾール;
1−ベンジル−3−(5−メチル−フラン−2−イル)−1H−インダゾール;
1−ベンジル−3−(5−メトキシメチル−フラン−2−イル)−1H−インダゾール;
2−[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−プロパン−2−オール;
2−[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イルメトキシ]−エタノール;
1−[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−エタノール;
[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−メタノール;
C−[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メチルアミン;
[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−3−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−1H−ピロール−2−イル]−メタノール;
[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−フェニル]−メタノール;
[6−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−ピリジン−3−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノール;
[3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−フェニル]−メタノール;
[4−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノール;
[6−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノール;
[6−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノール;
4−[3−(5−ヒドロキシメチル−フラン−2−イル)−インダゾール−1−イルメチル]−フェノール;
{5−[1−(4−アミノ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(4−ニトロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(4−シアノ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(3−アミノ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(3−ニトロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(3−シアノ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(3−メチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(2−アミノ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(2−フルオロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(2−ニトロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(2−メトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(2−クロロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(2−シアノ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(2−メチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
3−[3−(5−ヒドロキシメチル−フラン−2−イル)−インダゾール−1−イルメチル]−フェノール;
2−[3−(5−ヒドロキシメチル−フラン−2−イル)−インダゾール−1−イルメチル]−フェノール;
[5−(1−ピリジン−2−イルメチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−シクロヘキシルメチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−フラン−3−イルメチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
{5−[1−(1−メチル−1H−ピロール−3−イルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(1H−ピロール−3−イルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
[5−(1−フラン−2−イルメチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
{5−[1−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
{5−[1−(1H−ピロール−2−イルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール;
[5−(1−フェネチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−5−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−5−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−5−アミノ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−5−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−5−シアノ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−5−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−6−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−6−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−6−アミノ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−6−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−6−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
[5−(1−ベンジル−6−シアノ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;または
[5−(1−ベンジル−6−クロロ−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール.{5−[(3−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル−]−フラン−2−イル}−メタノール
(2'−ヒドロキシメチル)−(2−ベンジル)−1H−インダゾ[6,7:5'4']フラン
{5−[V−ベンズイミダゾール−1−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(7−フェニル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[1−エチル−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[1−(プロパ−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[1−(2−メチル−プロパ−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(フラン−2'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(チエン−2'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(N−メチル−ピロール−2'イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(フラン−3'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル]フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(チエン−3'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(N−メチル−ピロール−3'イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(オキサ−3',4'−ジアゾール−2'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(ピロール−1'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(チア−3',4'−ジアゾール−2'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(4'−メチル−1',2',4'−トリアゾール−5'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',2',4'−トリアゾール−1'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',2',4'−トリアゾール−4'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3'−オキサゾール−2'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3'−チアゾール−2'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1'−メチル−1',3'−ジアゾール−2'−イル)−1Hメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3'−オキサゾール−5'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3'−チアゾール−5'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1'−メチル−1'3'−ジアゾール−5'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3'−オキサゾール−4'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3'−チアゾール−4'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1'−メチル−1',2'−ジアゾール−5'−イル)−メチル)−1H1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1'−メチル−1',3'−ジアゾール−4'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3'−ジアゾール−1'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1'−メチル−1',2'−ジアゾール−4'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1'−メチル−1',2'−ジアゾール−3'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',2'−ジアゾール−1'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(フラン−2'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(チエン−2'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(N−メチル−ピロール−2'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(ピロール−1'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(フラン−3'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(チエン−3'−イル)−メチル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(N−メチル−ピロール−3'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(4'−メチル−1',2',4'−トリアゾール−5'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',2',4'−トリアゾール−4'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(チア−3'−4'ジアゾール−2'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3'−オキサゾール−2'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3'−チアゾール−2'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1'−メチル−1',3'−ジアゾール−2'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3'−オキサゾール−4'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3'−チアゾール−4'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1'−メチル−1,3'−ジアゾール)−4'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3−ジアゾール−1'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3'−オキサゾール−5'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',3',−チアゾール−5'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1'−メチル−1',3'−ジアゾール−5'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1'−メチル−1',2'−ジアゾール−5'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1',2'−ジアゾール−1'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1'−メチル−1',2'−ジアゾール−3'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[(1−(1'−メチル−1',2'−ジアゾール−4'−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−3−イル}−メタノール
{5−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−チエン−3−イル}−メタノール
{N−メチル−5−[ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−ピロール−3−イル}−メタノール
{4−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{4−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−チエン−2−イル}−メタノール
{N−メチル−4−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−ピロール−2−イル}−メタノール
{4−メチル−5−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メタノール
{5−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−チエン−2−イル}−メタノール
{N−メチル−5−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−ピロール−2−イル}−メタノール(化合物B)
{1−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メタノール
{1−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−ピロール−3−イル}−メタノール
{5−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−オキサ−3−4−ジアゾール−2−イル}−メタノール
{5−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−チア−3,4−ジアゾール−2−イル}−メタノール
{1−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,2−ジアゾール−4−イル}−メタノール
{1−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,2−ジアゾール−3−イル}−メタノール
{1−メチル−3−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,2−ジアゾール−5−イル}−メタノール
{1−メチル−5−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,2−ジアゾール−3−イル}−メタノール
{1−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジアゾール−4−イル}−メタノール
{2−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}−メタノール
{2−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−メタノール
{1−メチル−2−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジアゾール−5−イル}−メタノール
{5−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}−メタノール
{2−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−メタノール
{2−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}−メタノール
{1−メチル−2−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジアゾール−4−イル}−メタノール
{1−メチル−5−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジアゾール−2−イル}−メタノール
{4−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−オキサゾール−2−イル}−メタノール
{4−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−メタノール
{1−メチル−4−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジアゾール−2−イル}−メタノール
{5−[1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−メタノール
{2−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}−メタノール
{2−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−メタノール
{1−メチル−2−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジアゾール−5−イル}−メタノール
{2−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−オキサゾール−4−イル}−メタノール
{2−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}−メタノール
{1−メチル−2−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジアゾール−4−イル}−メタノール
{1−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジアゾール−4−イル}−メタノール
{4−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−オキサゾール−2−イル}−メタノール
{4−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−メタノール
{1−メチル−4−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジアゾール−2−イル}−メタノール
{5−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−オキサゾール−2−イル}−メタノール
{5−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−メタノール
{1−メチル−5−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,3−ジアゾール−2−イル}−メタノール
{5−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−3−イル}−メタノール
{5−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−チエン−3−イル}−メタノール
{N−メチル−5−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−ピロール−3−イル}−メタノール
{4−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{4−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−チエン−2−イル}−メタノール
{N−メチル−4−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−ピロール−2−イル}−メタノール
{5−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{5−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−チエン−2−イル}−メタノール
{N−メチル−5−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−ピロール−2−イル}−メタノール(化合物E)
{4−メチル−5−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メタノール
{1−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル}−メタノール
{N−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−ピロール−3−イル}−メタノール
{5−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−オキサジアゾール−2−イル}−メタノール
{5−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−チアジアゾール−2−イル}−メタノール
{2−メチル−5−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,2−ジアゾール−3−イル}−メタノール
{1−メチル−3−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,2−ジアゾール−5−イル}−メタノール
{1−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,2−ジアゾール−4−イル}−メタノール
{1−[1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1,2−ジアゾール−3−イル}−メタノール
{5−[4−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−フラン−2−イル}−メタノール
{N−メチル−5−[1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−ピロール−2−イル}−メタノール
{1−メチル−2−[1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−1,3−ジアゾール−5−イル}−メタノール
{3−[1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−ベンジルアルコール
{N−メチル−5−[1H−ベンズイミダゾール−1−イル−メチル]−ピロール−2−イル]}−メタノール
[5−(1−チオフェン−2−イル−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール(化合物C)
(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)フェニル)−メタノール
2−(3−(5−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル)−酢酸
2−(3−(5−(ヒドロキシメチル)−フラン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル)−エタノール
2−((5−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル)メトキシ)−エタノール
(1−メチル−5−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−1H−ピロール−2−イル)−メタノール(化合物D)
{N−メチル−5−[1−チオフェン−2−イル−メチル−1H−インダゾール−3−イル]−ピロール−2−イル}−メタノール
[5−(4−ベンジル−ナフタレン−1−イル)−フラン−2−イル]−メタノール;
(2−ベンジルアミノ−フェニル)−(5−ヒドロキシメチル−フラン−2−イル)−メタノン(methanone);または
1−[2−(5−ヒドロキシメチル−フラン−2−イルアミノ)−フェニル]−2−フェニル−エタノン。
[5−(7−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−フラン−2−イル]−メタノールまたは
2−ベンジル−2H−8−オキサ−1,2−ジアザ−as−インダセン−7−オール。
有用性
本発明は、式IまたはIIの化合物がHIF活性を阻害するか、あるいは腫瘍成長および転移に必須の細胞周期を停止させることによってインビボで抗腫瘍作用を示すという驚くべき発見に基づく。
本発明の化合物は、低酸素条件下で培養された癌細胞におけるHIF−1αおよびHIF−2αの発現およびVEGF、アルドラーゼA、およびエノラーゼ1の誘導に関する阻害作用を有する。インビボでは、肝細胞腫、胃癌、腎癌、頚部癌、および神経芽細胞腫細胞由来の異種移植された腫瘍の成長が処置により停止する。処置マウス由来の腫瘍は、ビヒクル処置マウス由来の腫瘍より血管が少なく、またHIF−1αおよびHIF−2αタンパク質および、HIFによって制御される遺伝子の発現が減少することが示される。
治療有効用量、例えば前記疾患状態に関する処置を提供するのに十分な用量の式IまたはIIの化合物を投与する。本発明の化合物に関するヒトの用量レベルはまだ最適化されていないが、一般に、一日量は約0.05〜100mg/体重kg、好ましくは約0.10〜10.0mg/体重kg、最も好ましくは約0.15〜1.0mg/体重kgである。ゆえに、70kgのヒトへの投与に関する用量範囲は、1日あたり約3.5〜7000mg、好ましくは1日あたり約7.0〜700.0mg、最も好ましくは1日あたり約10.5〜70mgであろう。投与される活性化合物の量は、当然ながら、処置対象の対象者および疾患状態、疾病の重症度、投与様式およびスケジュールおよび処方を行う医師の判断に依存する;例えば、経口投与に適切な用量範囲は1日あたり約700〜7000mgであろう。一方、静脈内投与に適切な用量範囲は1日あたり約70〜700mgであろう。その活性物質は、それぞれ血漿半減期が長いものまたは短いものが選択される。
すべての培地およびウシ胎児血清(FBS)はLife Technologies(Grand Island, NY)から購入する。
American Type Culture Collection(Manassas, VA)からHep3B肝細胞腫を入手した。α−改変イーグル培地でHep3B細胞を培養した。すべての培地に10%熱不活性化型FBS、100単位/mLペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンを補充した。5%CO2を含有する加湿雰囲気中37℃ですべての細胞を培養した。この場合、インキュベーター(Vision Sci Co., model 9108MS2, Seoul, KOREA)中の酸素圧を140mmHg(20%O2、v/v、酸素正常条件)または7mmHg(1%O2、v/v、低酸素条件)で保った。
雄性ヌードマウスの側腹部に5x106の生存Hep3B細胞を皮下注射する。腫瘍のサイズが100〜150mm3に達した後、マウスに式IまたはIIの化合物(30および10mg/kg)またはビヒクル(DMSO)の腹腔内注射を受けさせる。これは2週間にわたって毎日行う。最後の処置の後、マウスを安楽死させ、腫瘍を取り出して分析する。
10%熱活性化型ウシ胎児血清、100単位/mlペニシリン、および100μg/mlストレプトマイシンを補充したα−改変イーグル培地でHep3B肝細胞腫細胞を培養する。この培養は、5%CO2を含有する加湿雰囲気中37℃で行う。インキュベーター中の酸素圧を140mmHg(20%O2、v/v、酸素正常)または7mmHg(1%O2、v/v、低酸素)で保つ。酸素正常条件下で24時間安定化した後、本発明化合物の存在または不存在下において、酸素正常または低酸素条件下で18時間、細胞をインキュベートする。培養細胞中のHIF−1αまたはHIF−2αの免疫ブロットでは、20μgの抽出タンパク質を6.5%SDS/ポリアクリルアミドゲルで分離し、そしてImmobilon-Pメンブレン(Millipore)にトランスファーする。固定されたタンパク質を、TBS/0.1% Tween-20(TTBS)中の5%脱脂乳中で1:5000希釈されたラット抗HIF−1α(Chun et al., J Cell Sci 2001 114:4051-4061)または抗HIF−2α(Novus Biologicals, Littleton, CO)と4℃で一晩インキュベートする。西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲート型抗ラット抗血清を二次抗体として使用し、Enhanced Chemiluminescence Plus Kit(Amersham Pharmacia Biotec)を使用して複合体を視覚化する。観察される阻害活性を有するアナログのうち、{5−[1H−ベンズイミダゾール−1−イル]−フラン−2−イル}−メタノールおよび{5−[1−(プロパ−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル]−フラン−2−イル}−メタノールはHIF−1αおよびHIF−2αの強い阻害剤である。
本発明の化合物が腫瘍成長を阻害する機構を決定するために、形態学的および生化学的にHep3B腫瘍を検査した。雄性ヌードマウスの側腹部に5x106の生存Hep3B細胞を皮下注射した。腫瘍のサイズが100〜150mm3に達した後、マウスに試験化合物(30および10mg/kg)またはビヒクル(DMSO)の腹腔内注射を受けさせた。これは2週間にわたって毎日行った。最後の処置の後、マウスを安楽死させ、腫瘍を取り出し、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。各パラフィンブロックから連続切片(6μm厚)をカットした。組織学的評価用に1切片をヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。ビヒクル処置マウス由来のヘマトキシリン−エオシン染色腫瘍切片は、赤血球および頻繁な有糸***像を含有する十分に発達した血管を示した。対照的に、処置マウス腫瘍のヘマトキシリン−エオシン染色腫瘍切片は頻繁な腺房形成を示し、十分に発達した血管は認められなかった。
CuI/N,N'−ジメチルエチレンジアミンおよび炭酸セシウムの存在下でベンズイミダゾールを5−ブロモ−フラン−2−イルホルムアルデヒドと混合する。得られた[5−(ベンズイミダゾール−1−イル)−フラン−2−イル]−ホルムアルデヒドを精製し、次いでホウ水素化ナトリウムで還元して標題化合物を得る。
HIF−1αおよびHIF−2αタンパク質を誘導するために、低酸素チャンバー(1%酸素圧)中で16時間、Hep3B細胞をインキュベートした。低酸素でインキュベートする直前に、種々の濃度(0.3〜10μg/ml)のYC−1および関連化合物を培地中に投与した。ウエスタンブロッティング法によってHIFタンパク質の量を測定した。図4〜図8を参照すると、YC−1および関連化合物は効果的にHIFタンパク質の発現を減少させた。
EPO遺伝子のHIF結合エンハンサー領域をコードする合成DNA、
5-GGTACCGGCCCTACGTGCTGTCTCACACAGCCTGTCTGACCTCTCGACCTACCGGCCAGATCT-3,
をpGL3プロモータープラスミド(Promega)に挿入した。HIF活性をアッセイするために、リン酸カルシウム法を使用して、Hep3B細胞をルシフェラーゼレポーター遺伝子およびプラスミドサイトメガロウイルス−β−galと同時トランスフェクトした。トランスフェクト細胞を9つのアリコートに分け、42時間インキュベートした。安定化後、20%または1%O2で16時間、細胞をインキュベートした。次いでこれらを溶解し、Biocounter M1500ルミノメーター(Lumac)を使用してルシフェラーゼ活性に関してアッセイした。トランスフェクションをノーマライズするためにβ−galアッセイを行った。図4〜図8を参照すると、YC−1および関連化合物は効果的にHIF活性を減少させた。
Claims (9)
- 化合物[5−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール
- 化合物[5−(1−チオフェン−2−イル−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール
- 化合物[1−メチル−5−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−1H−ピロール−2−イル]−メタノール
- 化合物[N−メチル−5−(1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−ピロール−2−イル]−メタノール
- 化合物[5−(1−エチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール
- 化合物[5−(1−(プロパ−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール
- 化合物[5−(1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−フラン−2−イル]−メタノール
- 化合物[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)]−メタノール
- 以下のいずれか1以上の化合物を有効成分として含む、増殖細胞の細胞周期を停止させるための医薬組成物;
化合物[5−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール、
化合物[5−(1−チオフェン−2−イル−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール、
化合物[1−メチル−5−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−1H−ピロール−2−イル]−メタノール、
化合物[N−メチル−5−(1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−ピロール−2−イル]−メタノール、
化合物[5−(1−エチル−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール、
化合物[5−(1−(プロパ−2−イル)−1H−インダゾール−3−イル)−フラン−2−イル]−メタノール、
化合物[5−(1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−フラン−2−イル]−メタノール、
化合物[5−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)]−メタノール。
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