JP4495599B2 - 抗腫瘍薬の調製のためにヒドロキサム酸誘導体を使用する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、抗腫瘍薬調製のためにアミド安息香酸部分を含有するヒドロキサム酸誘導体を使用する方法に関する。
アミド安息香酸部分を含有するヒドロキサム酸誘導体は、炎症誘発性サイトカイン、特に腫瘍壊死因子およびインターロイキン−１−βの産生の阻害原因となる抗炎症性および免疫抑制活性を有する潜在的な薬として特許文献１に開示されている。
前記誘導体は、次の一般式（Ｉ）により表される。
式中、Ｒ’は、水素または（Ｃ1-4）アルキルであり、
Ａは、アダマンチル、またはＮ、Ｓ、もしくはＯからなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、任意選択的に部分的もしくは完全に不飽和の単環、二環、または三環の残基であって、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、一級、二級もしくは三級のアミノ、アミノ（Ｃ1-4）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4）アルキル−アミノ（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、トリ（Ｃ1-4）アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
式中の〜〜〜〜は、二重結合、またはＲ’が上記の定義であるＮＲ’基を任意選択的に含む炭素原子１から５の鎖であり、
Ｒは、水素またはフェニルであり、
Ｘは、酸素原子、または、Ｒ’が上記の定義かもしくは存在しないNＲ’基であり、
ｒおよびｍは、独立して０、１、または２であり、
Ｂは、フェニレンまたはシクロヘキシレン環であり、
Ｙは、ヒドロキシ、または任意選択的に酸素原子が割り込んだアミノ（Ｃ1-5）アルキル鎖であり、
ただし、Ａに対して定義される三環の基は、フルオレニルがトリ（Ｃ1-4）アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）アルキル基で置換された場合でない限り、ＸがＯとは異なり、かつ同時にＹがヒドロキシとは異なる場合にのみにフルオレニルであるという条件を有する。
Ａは、アダマンチル、またはＮ、Ｓ、もしくはＯからなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、任意選択的に部分的もしくは完全に不飽和の単環、二環、または三環の残基であって、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、一級、二級もしくは三級のアミノ、アミノ（Ｃ1-4）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4）アルキル−アミノ（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、トリ（Ｃ1-4）アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
式中の〜〜〜〜は、二重結合、またはＲ’が上記の定義であるＮＲ’基を任意選択的に含む炭素原子１から５の鎖であり、
Ｒは、水素またはフェニルであり、
Ｘは、酸素原子、または、Ｒ’が上記の定義かもしくは存在しないNＲ’基であり、
ｒおよびｍは、独立して０、１、または２であり、
Ｂは、フェニレンまたはシクロヘキシレン環であり、
Ｙは、ヒドロキシ、または任意選択的に酸素原子が割り込んだアミノ（Ｃ1-5）アルキル鎖であり、
ただし、Ａに対して定義される三環の基は、フルオレニルがトリ（Ｃ1-4）アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）アルキル基で置換された場合でない限り、ＸがＯとは異なり、かつ同時にＹがヒドロキシとは異なる場合にのみにフルオレニルであるという条件を有する。
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ’が水素で、Ａが任意選択的にフェニルまたは１−もしくは２−ナフチル、シクロヘキシル、１−もしくは２−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アダマンチル、キノリニル、イソキノリニル、１−もしくは２−インデニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルに置換されたものが好ましい。
最も好ましいのは、Ａがフェニルまたは１−もしくは２−ナフチルで、Ｒが、Ａがフェニルの場合にはフェニルであり、あるいはＡが１−もしくは２−ナフチルの場合には水素である化合物（Ｉ）である。
前記化合物は、特許文献１に開示された方法に基づいて作成することができ、その内容は、本明細書中に組み込まれる。
現在、式（Ｉ）の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｎｏの両方で抗腫瘍活性を与えることが見出された。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用方法に関する。
式中、Ｒ’は、水素または（Ｃ1-4）アルキルであり、
Ａは、アダマンチル基、またはＮ、Ｓ、もしくはＯからなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択的に含む、任意選択的に部分的または完全に不飽和である単環、二環、もしくは三環の残基であって、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、一級、二級もしくは三級のアミノ、アミノ（Ｃ1-4）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4）アルキル−アミノ（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、トリ（Ｃ1-4）アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
式中の〜〜〜〜は、二重結合、またはＲ’が上記の定義であるＮＲ’基を任意選択的に含む１個の炭素原子１から５の鎖であり、
Ｒは、水素またはフェニルであり、
Ｘは、酸素原子、またはＲ’が上記の定義かもしくは存在しないNＲ’基であり、
ｒおよびｍは、独立して０、１、または２であり、
Ｂは、フェニレンまたはシクロヘキシレン環であり、
Ｙは、ヒドロキシまたは、任意選択的に酸素原子が割り込んだアミノ（Ｃ1-5）アルキル鎖であり、
ただし、Ａに対して定義される三環の基は、フルオレニルが抗腫瘍薬調製のためにトリ（Ｃ1-4）アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）アルキル基で置換された場合でない限り、ＸがＯとは異なり、かつ同時にＹがヒドロキシとは異なる場合にのみにフルオレニルであるという条件を有する。
Ａは、アダマンチル基、またはＮ、Ｓ、もしくはＯからなる群から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択的に含む、任意選択的に部分的または完全に不飽和である単環、二環、もしくは三環の残基であって、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、一級、二級もしくは三級のアミノ、アミノ（Ｃ1-4）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4）アルキル−アミノ（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、トリ（Ｃ1-4）アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
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Ｒは、水素またはフェニルであり、
Ｘは、酸素原子、またはＲ’が上記の定義かもしくは存在しないNＲ’基であり、
ｒおよびｍは、独立して０、１、または２であり、
Ｂは、フェニレンまたはシクロヘキシレン環であり、
Ｙは、ヒドロキシまたは、任意選択的に酸素原子が割り込んだアミノ（Ｃ1-5）アルキル鎖であり、
ただし、Ａに対して定義される三環の基は、フルオレニルが抗腫瘍薬調製のためにトリ（Ｃ1-4）アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）アルキル基で置換された場合でない限り、ＸがＯとは異なり、かつ同時にＹがヒドロキシとは異なる場合にのみにフルオレニルであるという条件を有する。
化合物（Ｉ）は、異なる起源の腫瘍の生成、特に黒色腫、大腸癌、肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、肉腫、種々の形態の白血病（赤白血病、急性前骨髄球性白血病）などの治療に、疾患ならびに検討された化合物の薬学的および毒物学的特性により、一日に１回または複数回、１ｍｇから５００ｍｇまでの投与量で使用することができ、経口、非経口、または、例えば腫瘍病巣の部位に対して直接注入することによる局所的な経路を介して適切な形態として投与できる。さらに式（Ｉ）の化合物を、多くの化学療法のプロトコルに基づいて他の既知の抗腫瘍性の薬と組合せて投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは培養された腫瘍細胞系によって、そして、ｉｎ ｖｉｖｏではマウスの黒色腫Ｂ１６−ＢＬ６の実験モデルによって証明された。
以下の実施例は、より詳細に本発明を説明する。
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性）
特許文献１の実施例１２の化合物、４−[６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル]ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩（ＩＴＦ ２３５７）の抗腫瘍効果は、固形腫瘍および血液腫瘍の両方から由来する異なる組織型の腫瘍細胞系の増殖を阻害する化合物の能力を測定することによって、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて試験された。使用した細胞系は、Ａ５４９（肺癌）、ＭＤＡ−ＭＢ４３５（乳癌）、およびＫＧ−１（骨髄性白血病）であった。
特許文献１の実施例１２の化合物、４−[６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル]ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩（ＩＴＦ ２３５７）の抗腫瘍効果は、固形腫瘍および血液腫瘍の両方から由来する異なる組織型の腫瘍細胞系の増殖を阻害する化合物の能力を測定することによって、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて試験された。使用した細胞系は、Ａ５４９（肺癌）、ＭＤＡ−ＭＢ４３５（乳癌）、およびＫＧ−１（骨髄性白血病）であった。
Ａ５４９およびＭＤＡ−ＭＢ４３５細胞（１０％のウシ胎子血清を補充したＥ−ＭＥＭ培地およびＤ−ＭＥＭ培地でそれぞれ成長させた）を、９６ウェル平底プレート（５０００細胞／ウェル）にまき、５％ＣＯ2の雰囲気下で、３７度で４時間付着させた。その後、種々の投与量でＩＴＦ ２３５７を各ウェルに添加した（４回複製）。さらに３６時間後、三重水素化したチミジン（１μＣｉ／ウェル）を各ウェルに加え、その中に引き続き１２時間放置した。この時間の後、細胞を培地で３回洗浄し、その後、１Ｎ NaOHで３０分間可溶化した。
ＤＮＡ合成に正比例し、したがって細胞増殖に正比例する各試料に含まれた放射能を測定するために、液体シンチレーションβカウンターを用いた。ＲＰＭＩ １６４０倍地中で成長させ、５％のウシ胎子血清を補充されたＫＧ−１細胞を、９６ウェル平底プレート（２５００００細胞／ウェル）にまいた。種々の投与量でＩＴＦ ２３５７を直ちに添加し、３６時間後、三重水素化したチミジンを各ウェルに添加して（１μＣｉ／ウェル）、その中で引き続き１２時間放置した。最後に、セル・ハーベスターを用いて細胞を回収し、ＤＮＡ合成に正比例し、したがって細胞増殖に正比例する各試料に含まれた放射能を液体シンチレーションβカウンターにより測定した。
ＩＴＦ ２３５７の投与量の違いについての影響を、未処理の対照細胞と比較した放射能の取り込みを阻害する割合として計測した。５０％の細胞増殖阻害を誘発することのできる濃度（ＩＣ50）を、線形回帰法により算出した。
得られた結果を以下の表に要約する。
得られた結果は、ＩＴＦ ２３５７は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、非常に低い投与量（１０-9Mの範囲）で、用いた細胞系の増殖を阻害することを示した。ＩＴＦ ２３５７は特に、固形腫瘍（Ａ５４９およびＭＤＡ−ＭＢ４３５）からの細胞増殖と、白血病（ＫＧ−１）からの細胞増殖の両方を阻害し、したがって異なる組織型の腫瘍に対しての使用を示唆している。
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性）
異なる組織型のヒトの固形腫瘍由来で、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて安定化された細胞系を、下記の実験に使用した。特に、頭部および頸部の腫瘍からの３つの細胞系（ＫＢ、Ｃａ１２７およびＨｅｐ２）、大腸癌由来の２つの細胞系（ＨＴ−２９およびＬｏＶｏ）ならびに黒色腫由来の４つの細胞系（Ｃｏｌｏ３８、Ｐｅｓ４１、Ｐｅｓ４３、およびＡｎａｄ）を調べた。
異なる組織型のヒトの固形腫瘍由来で、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて安定化された細胞系を、下記の実験に使用した。特に、頭部および頸部の腫瘍からの３つの細胞系（ＫＢ、Ｃａ１２７およびＨｅｐ２）、大腸癌由来の２つの細胞系（ＨＴ−２９およびＬｏＶｏ）ならびに黒色腫由来の４つの細胞系（Ｃｏｌｏ３８、Ｐｅｓ４１、Ｐｅｓ４３、およびＡｎａｄ）を調べた。
通常の手法に従い、胎児血清を添加した合成培地を含むフラスコの中で、５％ＣＯ2の雰囲気下で、３７度で細胞を成長させ、その後、９６ウェルプレートにまき、数時間付着させた。ＩＴＦ ２３５７を３倍に増加させた投与量で各ウェルに添加し、この細胞をさらに７２時間培養した。生存している細胞をスルホローダミンＢで染めることにより標識化し、それらの量を各ウェル中の染料の量の分光光度測定によって決定した。各濃度において、対照のウェル（薬剤なしの細胞）と比較したＩＴＦ ２３５７を含むウェル中の染料の取り込みを阻害する割合として、ＩＴＦ ２３５７の効果を計算した。投与反応曲線に従い、ソフトウエア Ｃａｌｃｕｓｙｎ（Ｂｉｏｓｏｆｔ）により、ＩＴＦ ２３５７のＩＣ50値を算出した。
（ｉｎ ｖｉｖｏ活性）
この化合物のマウスの黒色腫Ｂ１６−ＢＬ６の増殖を縮小する能力を測定して、ＩＴＦ ２３５７の抗腫瘍効果を調べた。Ｂ１６−ＢＬ６腫瘍は、天然由来の腫瘍Ｂ１６の転移性の高い変異体であり（非特許文献１）、同系のマウスＣ５７ＢＬ／６中で皮下に増殖する（非特許文献２）。
この化合物のマウスの黒色腫Ｂ１６−ＢＬ６の増殖を縮小する能力を測定して、ＩＴＦ ２３５７の抗腫瘍効果を調べた。Ｂ１６−ＢＬ６腫瘍は、天然由来の腫瘍Ｂ１６の転移性の高い変異体であり（非特許文献１）、同系のマウスＣ５７ＢＬ／６中で皮下に増殖する（非特許文献２）。
Ｂ１６−ＢＬ６腫瘍細胞を、メスのＣ５７ＢＬ／６マウス（１０匹／グループ、体重２０〜２２グラム）に対し、２×１０5細胞／マウスの投与量で皮下に接種した。水に溶解させたＩＴＦ ２３５７を、指示された投与量で、腫瘍細胞を接種する１０分前、およびその後、１週間に６日間毎日、経口で与えた。小節の直交する２つの直径を、検定手段を用いて週に２回測定し、腫瘍の増殖を腫瘍の重さとして示した。この重さを、非特許文献３に記述された式
（直径１×直径２）2／２
に従って算出した。
（直径１×直径２）2／２
に従って算出した。
得られた結果は、添付の図に報告されている。処置から１５日後には、腫瘍性小節の大きさを約５０％縮小させたことから、ＩＴＦ ２３５７は、腫瘍の増殖に対して投与量依存性の阻害効果を発揮することが観察された。
Claims (8)
- 腫瘍の治療のための医薬を調製するための４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸、またはその許容可能な塩の使用方法。
- 前記腫瘍は、黒色腫、大腸癌、肺癌、胸部癌、神経芽細胞腫、肉腫、白血病から選択されることを特徴とする請求項１に記載の使用方法。
- 前記白血病は、赤白血病および前骨髄球性白血病から選択されることを特徴とする請求項２に記載の使用方法。
- ４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸またはその許容可能な塩は、他の抗腫瘍の薬と組み合せて投与されることを特徴とする請求項１から３に記載の使用方法。
- ４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸、またはその許容可能な塩を含有することを特徴とする腫瘍治療用医薬組成物。
- 前記腫瘍は、黒色腫、大腸癌、肺癌、胸部癌、神経芽細胞腫、肉腫、白血病から選択されることを特徴とする請求項５に記載の治療用医薬組成物。
- 前記白血病は、赤白血病および前骨髄球性白血病から選択されることを特徴とする請求項６に記載の治療用医薬組成物。
- ４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸またはその許容可能な塩は、他の抗腫瘍の薬と組み合せて投与されることを特徴とする請求項５から７のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
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