BRPI0717998A2

BRPI0717998A2 - Método para administrar um composto antitumor.

Info

Publication number: BRPI0717998A2
Application number: BRPI0717998-7A
Authority: BR
Inventors: Bernard Laffranchi; Jurgen Moll; Silvia Comis; Fabriana Bologna
Original assignee: Nerviano Medical Sciences Srl
Priority date: 2006-11-03
Filing date: 2007-10-25
Publication date: 2013-12-03
Also published as: CN101588800A; CL2007003172A1; TW200827361A; US20100256160A1; AU2007316217A1; CA2668363A1; EP2117539B1; EA200970444A1; JP2010523470A; ES2350803T3; ATE479432T1; MX2009004607A; AR063459A1; EP2117539A1; WO2008052931A1; DE602007008949D1; CN101588800B; JP5547487B2

Description

MÉTODO PARA ADMINISTRAR UM COMPOSTO ANTITUMOR

A presente invenção diz respeito, em geral, ao campo de tratamento de câncer e, mais particularmente, está relacionada ao tratamento de tumores com um inibidor de aurora. A presente invenção prevê a utilização do composto

1 da fórmula A:

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de um mamífero, incluindo seres humanos, que sofrem de tumor, onde o composto 1 é convenientemente infundido intravenosamente empregando tabelas especiais que permitem um tratamento mais eficaz dos tumores.

O composto 1 da fórmula A foi descrito e reivindicado no pedido de patente internacional W02005/005427, publicado em 20 de dezembro de 2005.

O tratamento descrito neste documento foi focado na via oral. A administração intravenosa descrita é bastante geral. Percebemos que o composto 1 da fórmula A é muito mais eficaz quando administrado por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas, em um único dia a cada uma ou duas semanas, durante três dias consecutivos a cada duas 5 semanas, por três dias consecutivos a primeira semana e depois duas vezes por semana a partir de 2 a 4 semanas em ciclos de 5 semanas, ou durante 7 dias consecutivos a cada 2 semanas.

De preferência, quando administrado por via 10 intravenosa nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas, o compostos 1 de fórmula A está em uma quantidade de 100 a 850 mg/m2/dia, quando administrado por via intravenosa em um único dia a cada uma ou duas semanas, é está em uma quantidade de 100 a 1000 mg/m2/dia e quando administrado 15 por via intravenosa durante três dias consecutivos a cada duas semanas, o composto está em uma quantidade de 100 a 10 0 0 mg/m2/dia.

De preferência, quando administrado por via intravenosa durante três dias consecutivos na primeira semana e depois duas vezes por semana a partir de 2 a 4 semanas em ciclos de 5 semanas, composto 1 de fórmula A está em quantidade de 100 a 1000 mg/m2/dia.

De preferência, quando administrado por via intravenosa durante 7 dias consecutivos a cada 2 semanas, o composto 1 de fórmula A está em quantidade de 40 a 500 mg/m2/dia.

Portanto, em um primeiro aspecto, a presente invenção prevê a utilização do composto 1 de fórmula A, tal como acima definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável 5 deste, para o tratamento de um mamífero, incluindo os seres humanos, que sofrem de tumor, onde o composto 1 e injetado por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas, de preferência em uma quantidade de 100 a 850 mg/m2/dia, preferivelmente de 300 a 500 mg/m2/dia, em um único dia a 10 cada uma ou duas semanas, de preferência em uma quantidade de 100 a 1000 mg/m2/dia, preferivelmente de 400-800 mg/m2/dia, por três dias consecutivos a cada duas semanas, mais preferivelmente em uma quantidade de 100 a 1000 mg/m2/dia, mais preferivelmente ainda de 200 a 800 15 mg/m2/dia, por três dias consecutivos na primeira semana e depois duas vezes por semana a partir de 2 a 4 semanas em ciclos de 5 semanas, de preferência, em uma quantidade de 100 a 1000 mg/m2/dia, ou durante 7 dias consecutivos a cada

2 semanas, de preferência, em uma quantidade de 40 a 500 mg/m2/dia.

O nome químico do composto 1 da fórmula A é N-{5- [(2R)-2-metoxi-2-feniletanoil]-1,4,5,6-tetrahidropirrol [3,4 — c] pirazol-3-il}-4-(4-metilpiperazina-l-il) benzamida, aqui referido como "composto 1" ou "composto 1 da fórmula A" . Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto 1 da fórmula A, incluem sal de adição de ácido com ácido orgânicos ou inorgânicos, como, por exemplo, nítrico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, propiônico trifluoroacético, glicólico, láctico, oxálico, malônico, málico, maléico, tartárico, cítrico, benzóico, cinâmico, mandélico, metanosulfônico, ácido isetiônico e salicílico.

0 composto 1 a ser utilizado na presente invenção pode ser preparado de acordo com o processo revelado no W02 005/0 0 5427.

Os compostos desta classe química se revelaram potentes inibidores competitivos ATP da cinase Aurora (FANCELLI, D., et al. Potent and selective Aurora inhibitors identified by the expansion of a novel scaffold for protein kinase inhibition, J. Med. Chem. 2005, 48, no.8, p.3080-3084) . Em especial, o composto 1 mostrou apresentar um potencial inibitório significativo para cinases Aurora (AKs) A, B e C. A Aurora A tem demonstrado agir como um oncogene, pois sobre expressa o tipo selvagem Aurora A ou o mutante constitutivamente ativo, e transforma as células Ratl e NIH 3T3 levando a formação de colônia em ensaios em ágar. Também células NIH 3T3 expressando constitutivamente Aurora A ativa pode crescer como tumores sólidos quando injetadas em camundongos nu/nu. Quando Aurora A é sobre expressa na linha MCFlOA das células diplóides mamárias humanas, anormalidades nos centrossomas e aneuploidia são observadas. Um papel direto da Aurora B ou C em tumorigênese é menos documentado, embora a Aurora B 5 também seja sobre expressa em muitos tumores humanos, e na inibição das células em mitoses aberrantes. A cinase Aurora, em virtude do seu papel na mitose, tem implicado na instabilidade genética das células tumorais através do controle cromossômico e do nivel de ploidia. Alguns dos 10 substratos conhecidos ou proteínas de interação da cinases Aurora, como RasGAP, p53, Cdc20 ou NM23-H1 poderiam ser importantes mediadores na transformação maligna. Estas características tornam a cinase Aurora alvos atrativos para terapia anticâncer.

Em vista de sua atividade biológica, o composto 1 da

invenção oferece um novo caminho para o desenvolvimento de um tratamento para pacientes que sofrem de vários tumores. Em outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de um mamífero, incluindo os seres 20 humanos, que sofrem de tumores, compreendendo administrar o composto 1 da fórmula A, tal como acima definido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste aos ditos mamíferos por via intravenosa no dia 1, 8 e 15 a cada 4 semanas, de preferência em uma quantidade de 100 a 850 mg/m2/dia, 25 preferivelmente de 300 a 500 mg/m2/dia, em um único dia a cada uma ou duas semanas, de preferência em uma quantidade de 100 a 1000 mg/m2/dia, mais preferivelmente de 400-800 mg/m2/dia ou por três dias consecutivos a cada duas semanas, de preferência em uma quantidade de 100 a 1000 5 mg/m2/dia, preferivelmente de 200 a 800 mg/m2/dia, por três dias consecutivos na primeira semana e depois duas vezes por semana a partir de 2 a 4 semanas em ciclos de 5 semanas, de preferência, em uma quantidade de 100 a 1000 mg/m2/dia, ou por 7 dias consecutivos a cada 2 semanas, de 10 preferência, em uma quantidade de 40 a 500 mg/m2/dia.

Um outro aspecto da presente invenção é fornecer um método de preparação de um medicamento para uso na terapia de tumores em mamíferos, incluindo seres humanos, o dito medicamento compreende o composto 1 de fórmula A, tal como acima definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, onde o medicamento é injetado por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas, de preferência em uma quantidade de 100 a 850 mg/m2/dia, preferivelmente de 300 a 500 mg/m2/dia, em um único dia a cada uma ou duas semanas, de preferência em uma quantidade de 100 a 1000 mg/m2/dia, mais preferivelmente de 400-800 mg/m2/dia ou por três dias consecutivos a cada duas semanas, de preferência em uma quantidade de 100 a 1000 mg/m2/dia, mais preferivelmente 200 a 800 mg/m2/dia, por três dias consecutivos na primeira semana e depois duas vezes por semana a partir de 2 a 4 semanas em ciclos de 5 semanas, de preferência em uma quantidade de 100 a 1000 mg/m2/dia, ou por 7 dias consecutivos a cada 2 semanas, de preferência em uma quantidade de 40 a 500 mg/m2/dia.

Preferencialmente, os pacientes a serem tratados de acordo com a presente invenção possuem tumores sólidos avançados ou tumores malignos hematopoiéticos. A faixa de dosagem exata adotada dependerá da idade, da área de 10 superfície corporal (m2) e condição do paciente a ser tratado.

O composto 1 de fórmula A pode ser administrado como uma infusão contínua ao longo de 30 minutos a 24 horas, de preferência a partir de 1 até 24 horas. Ainda mais preferencialmente, o composto 1 pode ser administrado como uma infusão contínua utilizando uma bomba ambulatorial de infusão contínua programável ou sacos de perfusão iv, durante um período de cerca de 6 horas quando administrado nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas; cerca de 24, 6 ou 3 horas quando administrado em um único dia a cada uma ou duas semanas ou de 1 a 6 horas, ou cerca de 3 horas, quando administrado por três dias consecutivos a cada 2 semanas. Quando o composto 1 é administrado nos dias 1, 2 e 3, a primeira semana, seguido por duas administrações por semana a partir da 2a a 4a semanas a cada 5 semanas, ou durante 7 dias consecutivos a cada 2 semanas, a duração da infusão varia de 1 a 24 horas e é de preferência de 1, 3 ou 6 horas, e mais preferivelmente ainda por 3 horas.

0 presente processo agente antitumor exerce uma forte atividade antitumoral em tumores malignos humanos, por exemplo, em tumores sólidos, como tumores

gastrointestinais, como câncer colorretal, câncer gastroesofágico, câncer de fígado e vias biliares, câncer pancreático, câncer da próstata, câncer nos testículos, câncer de pulmão, câncer de mama, melanoma maligno, mesotelioma, tumores cerebrais (como glioma e astrocitomas), câncer do ovário, câncer uterino, incluindo câncer do colo de útero, câncer da cabeça e pescoço, câncer da bexiga, sarcoma de Kaposi, incluindo AIDS relacionada a sarcoma Kaposi, sarcomas e osteossarcoma, carcinoma renal e tumores malignos hematopoiéticos, como leucemias e linfomas (ou seja, ALL -Leucemia Iinfoblástica aguda, CLL -Leucemia linfocítica crônica, MM - mieloma múltiplo, CML -leucemia mielóide crônica, LMA -Leucemia mielóide Aguda), incluindo linfomas relacionados à AIDS.

As composições farmacêuticas da presente invenção contêm o composto 1 pode ser formulada em conjunto com um excipiente ou diluente farmacêutico. Normalmente, estas composições são formuladas para a administração parentérica, por exemplo, por dissolução em água para injeção ou soro fisiológico. 0 composto 1 é mais preferencialmente fornecido como unidade de solução estéril, frascos de 15 ml (10 mg/ml) para injeção que contém 150 mg do composto 1 como ingrediente ativo.

Dependendo da condição neoplásica, o composto 1 e as

composições farmacêuticas da invenção podem ser administrados em conjunto com um fator que pode reduzir os efeitos colaterais negativos que podem surgir ou ser associados a partir da administração do composto 1 ou da 10 composição farmacêutica sozinha. Citocinas, linfocinas, fatores de crescimento, ou outros fatores hematopoiéticos são úteis, mais particularmente G-CSF.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção.

15

Exemplo 1

Administração da droga frascos contendo -0,150 g do composto 1,

- 15 Ml de 5% da solução dextrose ajustada a pH 5 com

ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A dose a ser administrada ao paciente foi colocada em um saco de perfusão contendo 500 ml de soro fisiológico e um volume igual foi então retirado do saco de modo que o volume final após a adição da droga sempre foi de 500 ml. A solução resultante foi administrada por via intravenosa em uma faixa de tempo variando de 3 a 24 horas. Antes e após a infusão, a veia foi lavada com soro fisiológico, 10 ml durante 5'.

Exemplo 2

O experimento farmacológico da fase I foi realizado para investigar a administração iv do composto 1 dado em 24 horas de perfusão uma vez a cada duas semanas em pacientes com tumores sólidos refratários ou resistentes, incluindo 10 pulmão, colo, gastroesofágico, cérvix, Ewing, renais, cabeça e pescoço, mesotelioma e câncer de primário desconhecido.

Este foi um estudo de dose escalada. Os coortes de 3 a 6 pacientes foram seqüencialmente distribuídos em doses 15 de níveis progressivamente maiores (DL) do composto 1 com base no número de dose limitante de toxicidade (DLTs) observado. Como por protocolo, a definição de DLTs foi grau (G) 4 neutropenia duradoura > 7 dias, neutropenia febril, neutropenia infecção, qualquer droga hematológica G3 ou 4 20 não relacionada à toxicidade durante o primeiro ciclo de tratamento.

Quarenta pacientes foram incluídos. Sete DLs foram explorados (45, 90, 180, 360, 500, 650 e 580 mg/m2) . A maioria dos pacientes com 500, 650 e 580 mg/m2 tiveram leucopenia/neutropenia G3 e 4. Nenhuma toxicidade não- hematológica G4 foi relatada. Exceto uma diarréia G3, febre e fadiga, em cada paciente, os eventos adversos de todas as outras drogas relacionadas não hematológicas foram Gl ou 2 (fadiga, anorexia, náuseas, vômitos e fração de ejeção 5 diminuída). Um DLT (infecção neutropênica) em 360 mg/m2, 2 DLTs (infecção neutropênica e neutropenia febril) pelo DL 650 mg/m2 e 2 DLTs a 580 mg/m2 (G3 aumento das enzimas hepáticas e neutropenia febril) foram relatadas. O MTD foi excedido em 650 e 580 mg/m2. Nove pts mostraram doenças 10 estáveis como melhor resposta e, em 3 delas o tempo da resposta foi ^ 6 meses. A inibição da histona H3 fosforilação induzida pelo composto 1 foi evidente na biópsia da pele em pacientes tratados em Ξ> 500 mg/m2.

A tolerância do composto 1 foi de 0,3 a 0,45 L/h/kg, com um volume de distribuição 2 a 4 vezes da água corporal total e uma semi vida terminal de 18 a 30 horas. O composto

1 mostrou uma dose proporcional e comportamento independente do tempo. A neutropenia foi a toxicidade da dose limitante para o composto 1 e facilmente gerido. Os 20 eventos adversos relacionados às drogas não hematológicas foram leves ou moderados. A modulação do biomarcador ocorreu em ^ 500 mg/m2. A f armacocinética foi linear com baixa variabilidade interindividual. A dose recomendada para a fase II foi 500 mg/m2. Além disso, o protocolo foi 25 alterado para aumentar a dose em até 7 50 mg/m2 com o tratamento profilático com G-CSF.

Exemplo 3

Em um experimento escalonado da dose em dois centros da fase I, o composto 1 foi administrado a pacientes com tumores sólidos avançados/metastáticos (cólon, pancreático, células renais, esôfago, NSLC, câncer de pulmão de célula não pequena, carcinoma do ovário, sarcoma e outros) por uma perfusão iv de 6 horas semanais durante 3 semanas consecutivas, em um ciclo de 28 dias. A duração da infusão foi selecionada para reduzir o potencial de toxicidade relacionada Cmax. Quarenta pacientes foram tratados com doses variando de 45 a 400 mg/m2. O protocolo foi alterado para permitir a administração do fármaco nos dias 1, 8 e 15, mesmo no caso de neutropenia simples grau 3 (freqüentemente relatada em 250 mg/m2) . Para definir a dose recomendada para a fase II, o nível de dose 330 mg/m2 foi investigado.

A neutropenia simples de curta duração foi a única toxicidade hematológica relatada. As toxicidades não 20 hematológicas das drogas relatadas (G1/G2 diarréia, náuseas, vômitos, fadiga, anorexia e aumento da pressão arterial) foram leves ou moderadas. Nenhuma morte relacionada com as drogas foi relatada. Sete pacientes apresentaram doença estável como a melhor resposta, que 25 duram mais de sete meses para quatro deles. Além disso, o protocolo foi alterado para explorar menor tempo de infusão.

Exemplo 4

Um estudo farmacológico da fase I para investigar a 5 administração iv do composto 1 dada em uma perfusão intravenosa de 3 horas durante três dias consecutivos a cada duas semanas em pacientes com doenças malignas hematopoiéticas tais como leucemia aguda reincidente/ refratária. Dez pacientes foram tratados com 4 níveis de 10 dose (100, 150, 210, e 280 mg/m2/dia). Este esquema foi bem tolerado pelos pacientes. A escala da dose ainda está em processo.

Exemplo 5

Um estudo farmacológico da fase I para investigar a 15 administração iv do composto 1 dada como uma perfusão intravenosa de 3 horas a cada duas semanas em pacientes com doenças malignas hematopoiéticas tais como leucemia linfocítica crônica reincidente/ refratária, linfoma e mieloma múltiplo já exploraram a administração de 200 e 300 20 mg/m2 e a escala da dose está atualmente em curso em 450 mg/m2.

Exemplo 6

Um estudo farmacológico da fase I para investigar a administração iv do composto 1 dada ainda como uma infusão iv por 3 horas diariamente durante 7 dias consecutivos a cada 2 semanas ou administrado uma vez por semana por infusões iv durante 24 horas está atualmente em curso em pacientes que sofrem de CML.

Exemplo 7

Dois estudos da fase II são atualmente para avaliar

doses de 330 ou 400 mg/m2 administrado uma vez por semana, de 6 horas de perfusão iv em pacientes com CML, bem como 3 horas de perfusão iv em pacientes com mieloma múltiplo.

10

Claims

1. Uso do composto 1 da fórmula A: <formula>formula see original document page 16</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de um mamífero, incluindo os seres humanos, que sofrem de tumor, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto 1 é administrado pela via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas, em um único dia a cada uma ou duas semanas, por três dias consecutivos a cada duas semanas, durante três dias consecutivos na primeira semana e depois duas vezes por semana a partir de 2 a 4 semanas em ciclos de 5 semanas, ou durante 7 dias consecutivos a cada 2 semanas.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto 1 é administrado por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas, em uma quantidade de 100 a 850 mg/m2/dia.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto 1 é administrado por via intravenosa em um único dia a cada uma ou duas semanas, em uma quantidade de 100 a 1000 mg/m2/dia.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto 1 é administrado por via intravenosa por três dias consecutivos a cada duas semanas em uma quantidade de 100 a 1000 mg/m2/dia.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto 1 é administrado por via intravenosa por três dias consecutivos na primeira semana e depois duas vezes por semana a partir de semanas de 2 a 4 semanas ou de 2 a 5 em ciclos de 5 semanas em uma quantidade de 100 a 1000 mg/m2/dia.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto 1 é administrado por via intravenosa por sete dias consecutivos a cada 2 semanas, em uma quantidade de 40 a 500 mg/m2/dia.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto 1 é administrado por uma infusão continua durante um período de 30 minutos a 24 horas.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto 1 é administrado por uma infusão contínua durante um período de 1 a 24 horas.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto 1 é administrado por uma infusão contínua durante um período de cerca de 6 horas.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto 1 é administrado por uma infusão continua durante um periodo de cerca de 24, 6 ou 3 horas.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto 1 é administrado por uma infusão continua durante um período de cerca de 1 a 6 horas, ou cerca de 3 horas.

12. Uso, de acordo com as reivindicações 5 ou 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto 1 é administrado por uma infusão contínua durante um período de cerca de 3 horas.

13. Uso do tratamento de um mamífero, incluindo os seres humanos, que sofrem de tumores, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que os ditos tumores são tumores sólidos avançados ou tumores malignos hematopoiéticos.

14. Método de tratamento de um mamífero, incluindo os seres humanos, que sofrem de tumores, CARACTERIZADO por administrar o composto 1 da fórmula A, tal como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste aos ditos mamíferos por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas, em um único dia a cada uma ou duas semanas, durante três dias consecutivos a cada duas semanas, durante três dias consecutivos na primeira semana e depois duas vezes por semana a partir de 2 a 4 semanas em ciclos de 5 semanas, ou durante 7 dias consecutivos a cada 2 semanas.

15. Uso do composto 1 da fórmula A, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tumores, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento é injetado por via intravenosa no dia 1, 8 e 15 a cada 4 semanas, em um único dia a cada uma ou duas semanas, ou por três dias consecutivos a cada duas semanas, durante três dias consecutivos na primeira semana e depois duas vezes por semana a partir de 2 a 4 semanas em ciclos de 5 semanas, ou durante 7 dias consecutivos a cada 2 semanas.