JP2022534979A - 置換１－オキソ－イソインドリン－５－カルボキサミド化合物、その組成物、およびそれによる治療方法 - Google Patents

置換１－オキソ－イソインドリン－５－カルボキサミド化合物、その組成物、およびそれによる治療方法 Download PDF

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Abstract

本明細書において、以下の構造：TIFF2022534979000131.tif31164［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書において定義される通りである］の式（Ｉ）を有する、１－オキソ－イソインドリン－５－カルボキサミド化合物、有効量の１－オキソ－イソインドリン－５－カルボキサミド化合物を含む組成物、および障害の治療または予防方法が提供される。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年５月３１日に出願された、米国仮特許出願第６２／８５５，６１９号の利益を主張するものであり、その開示はその全体が引用によって本明細書に援用される。
本明細書において、いくつかの１－オキソ－イソインドリン－５－カルボキサミド化合物、有効量のそのような化合物を含む組成物、および有効量のそのような１－オキソ－イソインドリン－５－カルボキサミド化合物を必要な対象に投与することを含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療または予防のための方法が提供される。本明細書においてさらに、前記方法において使用するための、そのような１－オキソ－イソインドリン－５－カルボキサミド化合物、および有効量のそのような化合物を含む組成物が提供される。
急性骨髄性白血病は、米国において、最も一般的に報告されている種類の成人の急性白血病である。米国癌協会の推定に基づくと、米国では２０１５年に約２０，８３０人がＡＭＬを有すると診断され、１０，４６０人の患者が当該疾患により死亡するであろう（American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2015. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2015）。診断時の年齢の中央値は約６７歳である。
急性骨髄性白血病は新たに発生するか、以前の細胞毒性化学療法に続いて発生するか、あるいは既存の脊髄形成異常症の形質転換によって生じうる。環境毒素、細胞毒性薬、または放射線への曝露によって生じる治療関連ＡＭＬは現在、ＡＭＬの全症例の約５％から１０％を占めている（Leone et al, Haematologica 1999;84(10):937-945）。骨髄異形成症候群を有する患者の３５％から４０％は、ＡＭＬの発症を進行させるであろうことが推定され、この疾患はしばしば現在の治療に難治性である（Silverman et al, Cancer Medicine. 5th ed. Hamilton, Canada: BC Decker; 2000. p. 1931-1946）。既存の骨髄異形成または骨髄増殖性疾患は、ＡＭＬを有する高齢患者に一般的であり、症例の２４％から４０％で生じる（Gajewski et al, J Clin Oncol 1989;7:1637-1645）。以前の血液疾患による二次性ＡＭＬを有する患者は、新規疾患を有する患者の治療よりも低い応答を有する。
ＡＭＬの通常の治療は、２つの段階に分けられる：寛解導入および地固め療法。３０年以上にわたり、シタラビンおよびアントラサイクリンの組み合わせが、寛解を導入するための主力な治療である（Lowenberg et al, N Engl J Med 1999;341:1051-1062; Tallman, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005:143-150）。白血病の寛解導入療法は、正常な骨髄機能の迅速な回復をもたらすように設計されている。一般的な導入レジメンは、シタラビン７日と、ダウノルビシン３日の組み合わせから成り、しばしば「７＋３プロトコル」と称される。シタラビンおよびダウノルビシン、またはそれらの類似体の組み合わせによって、ＣＲは、末梢血の好中球絶対数と血小板数の回復と共に、骨髄に＜５％の芽球が存在することによって形態学的に慣習的に定義されるが、ＣＲは＜６０歳以上である新規ＡＭＬを有する成人の最大７０％から８０％で達成することができる（Lowenberg et al, N Engl J Med 1999;341:1051-1062; Tallman, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005:143-150）。ＣＲが達成された場合、寛解後療法には３つの基本的な治療選択肢が存在する：追加の化学療法、宿主（同種幹細胞移植）からの幹細胞移植、または患者自身の幹細胞（自家幹細胞移植）を用いた幹細胞移植。寛解後療法の場合、シタラビンの寛解導入のために用いられるものと同じ化学療法レジメンまたは高用量レジメンが、しばしば１回以上のサイクルで繰り返され、地固め療法と呼ばれる。地固めのいくつかの過程を受ける場合、ＣＲを達成した若年から中年の成人について、２～３年の生存率は３５％から５０％である(Milligan et al, B J Hem 2006;135:450-474)。しかしながら、ＡＭＬを有する高齢患者について地固めまたは寛解後療法は、有益であることが証明されていない。
高齢のＡＭＬ患者における全体的な結果および高い治療関連死亡率を考えると、一部の医師は積極的な導入療法を追求せず、より積極的でない治療を選択する。集中的な化学療法を受けないことを選択した患者、または集中的な化学療法を受けることが不適格（不適当）であると医師に判断された患者については、治療選択肢はわずかである。これらの患者の治療選択肢としては、低用量のシタラビンなどの低強度の治療法または支持療法のみが挙げられる。
ＡＭＬ患者サンプルのシーケンシングを含む広範な取り組みにより、ＡＭＬに関連する変異プロファイルが明らかになり、臨床ケアおよび対象とする治療法の発達において、日常的な包括的なシーケンシングにつながっている（Pollyea, Hematology 2018;45-50, 2018; Michaelis, Hematology 2018;51-62）。近年、ＡＭＬのいくつかの新たな治療法がＦＤＡの承認を受けた。２０１７年に、ＦＤＡはＩＤＨ２変異を伴う再発性／難治性ＡＭＬの治療薬として、エナシデニブ（Idhifa（登録商標））を承認した。２０１８年に、ＦＤＡは、ＩＤＨ１変異を伴う再発性／難治性ＡＭＬの治療について、イボシデニブ（Tibsovo（登録商標））を承認した。２０１８年に、ＦＤＡは、ＡＭＬがＦＬＴ３遺伝子変異に対して陽性であることを検証した患者の治療について、ギルテリチニブ（Xospata（登録商標））を承認し、７５歳以上である、新たに診断されたＡＭＬを有する患者、または標準的な強力な化学療法によって治療することが妨げられる、慢性病状または疾患を患っている患者の治療について、グラスデギブ（Daurismo（登録商標））およびベネトクラクス（Venclexta（登録商標））についても承認した。ギルテリチニブを除いて、全てが標的療法であり、併用療法（低用量シタラビンとのグラスデギブ、およびアザシチジンまたはデシタビンまたは低用量シタラビンとのベネトクラクス）において用いることに適応する。これらの近年の進歩にも関わらず、これらの薬剤によって治療された患者の大部分は再発するか、難治性である。
Ｃｓｎｋ１ａ１とも呼ばれるカゼインキナーゼ－１α（ＣＫ１α）は、セリン－スレオニンキナーゼであり、βカテニンおよびｐ５３経路などの、正常および悪性幹細胞の生態に重要な多くの経路の中心的な調節因子である（Liu et al., Cell 2002; 108:837-847 ; Wang et al., Science 2010; 327:1650-1653; Zhao et al., Genes Dev. 2010; 24:1389-1402; Elyada et al., Nature 2011;470:409-413; Luis et al., Cell Stem Cell 2011; 9:345-356）。さらに、ＣＫ１αはＡＭＬの生態に重要な役割を有することが示されている（Jaras M et al, J Exp Med. 2014; 211(4):605-612）。ＣＫ１α阻害剤が報告されているが、しかしながら、ＡＭＬの治療薬として承認されているものはない。
従来の治療に関連する毒性および／または副作用を軽減または回避しながら、ＡＭＬ、特に、外科手術、放射線療法、化学療法、および生物学的療法などの標準的な治療に難治性のＡＭＬを治療、予防、および管理する安全で効果的な方法について、大きな必要性が存在する。
本願のこのセクションにおける任意の参考文献の引用または特定は、その参考文献が本出願の先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。
本明細書において、以下の式（Ｉ）：
Figure 2022534979000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書に定義される通りである］
を有する化合物、またその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体が提供される。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体（それぞれ本明細書において「イソインドリノンカルボキサミド化合物」と称される）は、ＣＫ１αタンパク質量の軽減、およびＡＭＬの治療または予防に有用である。
ある局面において、本明細書において、本開示、例えば、表１などに記載されるイソインドリノンカルボキサミド化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、および立体異性体が提供される。ある局面において、本明細書において、表１に記載されるイソインドリノンカルボキサミド化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。ある局面において、本明細書において、表１に記載されるイソインドリノンカルボキサミド化合物が提供される。
ある局面において、本明細書において、本明細書において記載される有効量のイソインドリノンカルボキサミド化合物、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または溶媒を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮、または局所投与に適切である。
ある局面において、本明細書において、有効量の本明細書に記載のイソインドリノンカルボキサミド化合物；および薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または溶媒を必要な対象に投与することを含む、ＡＭＬを治療または予防するための方法が提供される。ある局面において、本明細書において、有効量の本明細書に記載のイソインドリノンカルボキサミド化合物；および薬学的に許容可能な担体、添加剤、または溶媒を必要な対象に投与することを含む、ＣＫ１αタンパク質量を軽減するための方法が提供される。別の局面において、本明細書において、ＡＭＬの治療に用いるためのイソインドリノンカルボキサミド化合物が提供される。別の局面において、本明細書において、ＣＫ１αタンパク質量を軽減させるのに用いるためのイソインドリノンカルボキサミド化合物が提供される。
別の局面において、本明細書において、本明細書に記載されるイソインドリノンカルボキサミド化合物の合成方法が提供される。
本実施態様は、限定されない実施態様を例示することを意図する、詳細な説明および実施例を参照することにより、より完全に理解することができる。
詳細な説明
定義
本明細書において用いられる用語「または」は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」として解釈されるべきである。そのため、「Ａ、Ｂ、またはＣ」は以下のいずれかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；ＡおよびＢ；ＡおよびＣ；ＢおよびＣ；Ａ、Ｂ、およびＣ」。この定義の例外は、要素、機能、手順、または行為の組み合わせが、本質的に相互に排他的である場合にのみ生じるであろう。
本明細書において用いられる「アルキル」基は、特に言及されない限り、１～１０個の炭素原子、一般に１～８個の炭素、またはいくつかの実施態様において、１～６、１～４、または２～６個の炭素原子を有する、飽和、部分的に飽和、または不飽和直鎖または分岐鎖非環状炭化水素である。代表的なアルキル基としては、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、および－ｎ－ヘキシルが挙げられ、一方で、飽和分岐鎖アルキルとしては、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、－ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、－２－メチルペンチル、－３－メチルペンチル、－４－メチルペンチル、－２，３－ジメチルブチルなどが挙げられる。「アルケニル」基は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含む、アルキル基である。「アルキニル」基は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を含む、アルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、限定されないが、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）などが挙げられる。アルキル基は、置換または非置換でありうる。本明細書に記載のアルキル基が、「置換された」と記載されている場合、それらは、本明細書に開示されている例示的な化合物および実施態様に見られるように、任意の置換基、並びにハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ；オキソ（＝Ｏ）；アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ；イミノ；イミド；アミジノ；グアニジノ；エナミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；尿素、ニトロ尿素；オキシム；ヒドロキシルアミノ；アルコキシアミノ；アラルコキシアミノ；ヒドラジノ；ヒドラジド；ヒドラゾノ；アジド；ニトロ；チオ（－ＳＨ）、アルキルチオ；＝Ｓ；スルフィニル；スルホニル；アミノスルホニル；ホスホネート；ホスフィニル；アシル；ホルミル；カルボキシ；エステル；カルバメート；アミド；シアノ；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；または－Ｂ（ＯＨ）２によって置換されていてもよい。
本明細書において用いられる「シクロアルキル」基は、特に言及されない限り、適宜置換されていてもよい、単環、または多環縮合または架橋環を有する、３～１０個の炭素原子の飽和、部分的飽和の環状アルキル基である。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有し、ここで、別の実施態様において、環の炭素原子の数は、３～５個、３～６個、または３～７個の範囲である。そのようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロペンチル、２－メチルシクロオクチルなどの単環構造、または１－ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルなどの多環または架橋環構造が挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどが挙げられる。シクロアルキル基は置換または非置換でありうる。そのような置換シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロヘキサノールが挙げられる。
本明細書に記載の「アリール」基は、特に言及されない限り、単環（例えば、フェニル）または多環縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６～１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基である。いくつかの実施態様において、アリール基は基の環部分に６～１４個の炭素を含み、別の実施態様において、６～１２個、またはさらに６～１０個の炭素原子を含む。特定のアリール基としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール基は置換または非置換でありうる。用語「アリール基」はまた、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）の縮合環を含む基を含む。
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」基は、特に言及されない限り、ヘテロ芳香族環系の環原子として１～４個のヘテロ原子を有する芳香環系であり、残りの原子が炭素原子である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は基の環部分に３～６個の原子を含み、他の実施態様において、６～９個、またはさらに６～１０個の原子を含む。適切なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール環系は、単環式または二環式である。限定されない例としては、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル（例えば、インドール－２－オニル）、イソインドリン－１－オニル、アザインドリル、ピロロピリジル（例えば、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、アザベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル（例えば、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が挙げられる。ヘテロアリール基は、置換または非置換でありうる。
本明細書において用いられる「ヘテロシクリル」は、特に言及されない限り、環の炭素原子の１～４個が独立してヘテロ原子で置換されている、芳香環系（ヘテロアリールとも称される）または非芳香族シクロアルキル（ヘテロシクロアルキルとも称される）である。適切なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は３～１０個の環員を含むが、他の基は、３～５個、３～６個、または３～８個の環員を有する。ヘテロシクリルはまた、任意の環原子において（すなわち、ヘテロ環式環の任意の炭素原子またはヘテロ原子において）、他の環に結合しうる。ヘテロシクリル基は置換または非置換でありうる。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分的に不飽和、および飽和環系、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オニルまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）基などを含む。用語ヘテロシクリルとしては、縮合芳香族および非芳香族基を含むものなどの縮合環種、例えば、１－および２－アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、２，３－ジヒドロベンゾ［ｌ，４］ジオキシニル、およびベンゾ［ｌ，３］ジオキソリンが挙げられる。この句はまた、限定されないが、キヌクリジニルなどのヘテロ原子を含む、架橋多環式環系を含む。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オニルまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリン、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－２－オニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、インドリル（例えば、インドール－２－オニル）、イソインドリン－１－オニル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル、ピロロピリジル（例えば、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルまたは１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソリン、ピラゾロピリジル（例えば、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジル）、アザベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル（例えば、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル）、トリアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げられる。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オニルまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－２－オニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、またはテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンが挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、限定されないが、２、３、４、５、または６置換の、または以下に列挙されるものなどの様々な置換基によって２置換の、ピリジルまたはモルホリニル基などの、一置換または多置換でありうる。
本明細書で用いられる場合、特に言及されない限り、「シクロアルキルアルキル」基は、式：－アルキル－シクロアルキルで示される基であり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは前記で定義されるものである。置換シクロアルキルアルキル基は、基のアルキル、シクロアルキル、またはアルキルおよびシクロアルキル部位の両方において置換されうる。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピルなどが挙げられる。
本明細書で用いられる「アラルキル」基は、特に言及されない限り、式：－アルキル－アリールで示される基であり、ここで、アルキルおよびアリールは前記で定義される。置換アラルキル基は、基のアルキル、アリール、またはアルキルおよびアリール部位の両方において置換されうる。代表的なアラルキル基としては、限定されないが、ベンジルおよびフェネチル基およびアラルキル基が挙げられ、ここで、アリール基は、インダン－４－イル エチルなどのシクロアルキル基に縮合する。
本明細書において用いられる「ヘテロシクリルアルキル」基は、特に言及されない限り、式：－アルキル－ヘテロシクリルで示される基であり、ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは前記で定義される。「ヘテロアリールアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロアリールで示される基であり、ここで、アルキルおよびヘテロアリールは前記で定義される。「ヘテロシクロアルキルアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロシクロアルキルで示される基であり、ここで、アルキルおよびヘテロシクロアルキルは前記で定義される。置換ヘテロシクリルアルキル基は、基のアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキルおよびヘテロシクリルの両方の部位において置換されうる。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、限定されないが、モルホリン－４－イル エチル、モルホリン－４－イル プロピル、フラン－２－イル メチル、フラン－３－イル メチル、ピリジン－３－イル メチル、テトラヒドロフラン－２－イル エチル、およびインドール－２－イル プロピルが挙げられる。
本明細書において用いられる「ハロゲン」は、特に言及されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
本明細書において用いられる「ヒドロキシアルキル」基は、特に言及されない限り、１つ以上のヒドロキシ基で置換された、前記のアルキル基である。
本明細書において用いられる「アルコキシ」基は、特に言及されない限り、－Ｏ－（アルキル）であり、ここで、アルキルは前記で定義されている。「アルキルチオ」基は－Ｓ－（アルキル）であり、ここで、アルキルは前記で定義される。
本明細書において用いられる「アルコキシアルキル」基は、特に言及されない限り、－（アルキル）－Ｏ－（アルキル）であり、ここで、アルキルは前記で定義される。
本明細書において用いられる「シクロアルキルオキシ」基は、特に言及されない限り、－Ｏ－（シクロアルキル）であり、ここで、シクロアルキルは前記で定義される。
本明細書において用いられる「アリールオキシ」基は、特に言及されない限り、－Ｏ－（アリール）であり、ここで、アリールは前記で定義される。
本明細書において用いられる「ヘテロシクリルオキシ」基は、特に言及されない限り、－Ｏ－（ヘテロシクリル）であり、ここで、ヘテロシクリルは前記で定義される。「ヘテロアリールオキシ」基は－Ｏ－（ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは前記で定義される。「ヘテロシクロアルキルオキシ」基は－Ｏ－（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは前記で定義される。
本明細書において定義される「アミノ」基は、特に言及されない限り、式：－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ＃）、または－Ｎ（Ｒ＃）２で示される基であり、ここで、Ｒ＃はそれぞれ独立して、前記で定義されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）、またはヘテロシクリルアルキル（例えば、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル）基であり、これらのそれぞれは独立して、置換または非置換である。
ある実施態様において、「アミノ」基は、式：－ＮＨ－アルキルまたは－Ｎ（アルキル）２で示される基である、「アルキルアミノ」基であり、ここで、アルキルはそれぞれ独立して前記で定義される。語句「シクロアルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ヘテロシクリルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」などは、「アルキルアミノ」についての前記の記載を反映し、ここで、用語「アルキル」は、それぞれ「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル」などに置き換えられる。
本明細書において用いられる「カルボキシ」基は、特に言及されない限り、式：－Ｃ（Ｏ）ＯＨで示される基である。
本明細書において用いられる「アシル」基は、特に言及されない限り、式：－Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）または－Ｃ（Ｏ）Ｈで示される基であり、ここで、Ｒ＃は前記で定義される。「ホルミル」基は、式：－Ｃ（Ｏ）Ｈで示される基である。
本明細書において用いられる「アミド」基は、特に言及されない限り、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ＃）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）、－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）で示される基であり、ここで、Ｒ＃はそれぞれ独立して、前記で定義される。
ある実施態様において、「アミド」基は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ＃）２で示される基である、「アミノカルボニル」基であり、ここで、Ｒ＃はそれぞれ独立して、前記で定義される。
ある実施態様において、「アミド」基は、式：－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）、－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）で示される基である、「アシルアミノ」基であり、ここで、Ｒ＃はそれぞれ独立して、前記で定義される。
本明細書において用いられる「スルホニルアミノ」基は、特に言及されない限り、式：－ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または－Ｎ（Ｒ＃）ＳＯ２（Ｒ＃）で示される基であり、ここで、Ｒ＃はそれぞれ、前記で定義される。
本明細書において用いられる「エステル」基は、特に言及されない限り、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｒ＃）または－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）で示される基であり、ここで、Ｒ＃は前記で定義される。
ある実施態様において、「エステル」基は、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（アルキル）で示される基である、「アルコキシカルボニル」基であり、ここで、アルキルは前記で定義される。用語「シクロアルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル」などは、「アルコキシカルボニル」についての前記の記載を反映し、ここで、用語「アルコキシ」は、それぞれ「シクロアルキルオキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルキルオキシ」などにそれぞれ置き換えられる。
本明細書において用いられる「カルバメート」基は、特に言及されない限り、式：－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ＃）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｒ＃）、または－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｒ＃）で示される基であり、ここで、Ｒ＃はそれぞれ独立して前記で定義される。
本明細書において用いられる「尿素」基は、特に言及されない限り、式：－ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、－Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または－Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２で示される基であり、ここで、Ｒ＃はそれぞれ独立して、前記で定義される。
本明細書において用いられる「スルフィニル」基は、特に言及されない限り、式：－Ｓ（Ｏ）Ｒ＃で示される基であり、ここで、Ｒ＃は前記で定義される。
本明細書において用いられる「スルホニル」基は、特に言及されない限り、式：－Ｓ（Ｏ）２Ｒ＃で示される基であり、ここで、Ｒ＃は前記で定義される。
本明細書において用いられる「アミノスルホニル」基は、特に言及されない限り、式：－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｒ＃）、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ＃）２で示される基であり、ここで、Ｒ＃はそれぞれ独立して、前記で定義される。
本明細書に記載の基が、アルキル基を除いて、「置換されている」と言われる場合、それらは任意の適切な置換基によって置換されうる。置換基の具体的な例は、本明細書において開示される例示的な化合物および実施態様において見られるもの、並びにハロゲン；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり、適宜さらに以下で置換されている：ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ；オキソ（＝Ｏ）；オキシド（例えば、オキシドで置換された窒素原子は、Ｎ－オキシドと称される）；アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ；イミノ；イミド；アミジノ；グアニジノ；エナミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；尿素、ニトロ尿素；オキシム；ヒドロキシルアミノ；アルコキシアミノ；アラルコキシアミノ；ヒドラジノ；ヒドラジド；ヒドラゾノ；アジド；ニトロ；チオ（－ＳＨ）、アルキルチオ；＝Ｓ；スルフィニル；スルホニル；アミノスルホニル；ホスホネート；ホスフィニル；アシル；ホルミル；カルボキシ；エステル；カルバメート；アミド；シアノ；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；または－Ｂ（ＯＨ）２。
本明細書において用いられる用語「イソインドリノンカルボキサミド化合物」は、式（ＩＩ）－（ＸＩ）などの式（Ｉ）の化合物、並びに本明細書において提供されるさらなる実施態様をいう。ある実施態様において、「イソインドリノンカルボキサミド化合物」は、表１に記載される化合物である。用語「イソインドリノンカルボキサミド化合物」は、本明細書に提供される化合物の薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、および立体異性体を含む。
本明細書において用いられる用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機酸および塩基並びに有機酸および塩基などの、薬学的に許容可能な非毒性の酸または塩基から製造される塩をいう。式（I）の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から製造される金属塩、またはリシン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチル－グルカミン）、およびプロカインから製造される有機塩が挙げられる。適切な非毒性の塩としては、限定されないが、無機および有機酸、例えば、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロイン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ－トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、およびメタンスルホン酸が挙げられる。そのため、特定の塩の例としては、塩酸塩およびメシレート塩が挙げられる。他は当技術分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照されたい。
本明細書において用いられる用語「立体異性体」または「立体的に純粋な」は、特に言及されない限り、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、イソインドリノンカルボキサミド化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、当該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないであろう。２つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないであろう。典型的な立体的に純粋な化合物は、約８０重量％より多い化合物の１つの立体異性体と約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９０重量％より多い化合物の１つの立体異性体と約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９５重量％より多い化合物の１つの立体異性体と約５重量％未満の化合物の他の立体異性体、または約９７重量％より多い化合物の１つの立体異性体と約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含む。イソインドリノンカルボキサミド化合物は、キラル中心を有していてもよく、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの混合物として生じうる。そのような全ての異性体形態は、それらの混合物など、本明細書に開示される実施態様に含まれる。
そのようなイソインドリノンカルボキサミド化合物の立体的に純粋な形態の使用、並びにそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示される実施態様に含まれる。例えば、特定のイソインドリノンカルボキサミド化合物のエナンチオマーの当量または非当量を含む混合物を、本明細書に開示される方法および組成物において用いてもよい。これらの異性体は、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な技術を用いて非対称に合成または分離されうる。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011)を参照されたい。
イソインドリノンカルボキサミド化合物は、ＥおよびＺ異性体、またはそれらの混合物、およびそれらのシスおよびトランス異性体または混合物であることに留意するべきである。いくつかの実施態様において、イソインドリノンカルボキサミド化合物は、ＥまたはＺ異性体のいずれかとして単離される。別の実施態様において、イソインドリノンカルボキサミド化合物は、ＥおよびＺ異性体の混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態をいう。異性体形態の濃度は、化合物が存在する環境によって変化し、例えば、化合物が固体であるか、有機溶媒または水溶液中に存在するかによって異なるであろう。例えば、水溶液中で、ピラゾールは以下の異性体形態を示すことがあり、これらは互いに互変異性体と称される：
Figure 2022534979000003
当業者によって容易に理解されるように、様々な官能基および他の構造は互変異性を示しうるが、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
イソインドリノンカルボキサミド化合物は、１つ以上の原子において、天然でない割合の原子の同位体を含むことができることにも注意すべきである。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、または炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体によって放射性標識されていてもよく、あるいは、重水素（２Ｈ）、炭素－１３（１３Ｃ）、または窒素－１５（１５Ｎ）などによって同位体的に濃縮されていてもよい。本明細書において用いられる「アイソトポログ」は、同位体的に濃縮された化合物である。用語「同位体的に濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子をいう。「同位体的に濃縮された」はまた、原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する、少なくとも１つの原子を含む化合物をいう。用語「同位体組成」は、所定の原子に存在するそれぞれの同位体の量をいう。放射性標識された、および同位体的に濃縮された化合物は、治療剤として、例えば、癌治療剤、研究用試薬、例えば、結合アッセイ試薬、および診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。本明細書に記載のイソインドリノンカルボキサミド化合物の全ての同位体変異は、放射性であるかどうかに関わらず、本明細書において提供される実施態様の範囲内に含まれることが意図される。いくつかの実施態様において、イソインドリノンカルボキサミド化合物のアイソトポログが提供され、例えば、アイソトポログは、重水素、炭素－１３、および／または窒素－１５濃縮イソインドリノンカルボキサミド化合物である。本明細書において用いられる「重水素化」は、少なくとも１つの水素（Ｈ）が重水素（Ｄまたは２Ｈによって示される）で置き換えられている化合物を意味する、すなわち、化合物は、少なくとも１つの位置で重水素が濃縮されている。
立体組成または同位体組成とは独立して、本明細書において言及されるイソインドリノンカルボキサミド化合物のそれぞれは、本明細書において論じされる任意の薬学的に許容可能な塩の形態において提供することができることが理解される。同様に、同位体組成は、本明細書において言及されるそれぞれのイソインドリノンカルボキサミド化合物の立体組成とは独立に変化しうることが理解される。さらに、同位体組成は、それぞれのイソインドリノンカルボキサミド化合物またはその塩に存在する元素に限定されるが、そうでなければ、それぞれのイソインドリノンカルボキサミド化合物の薬学的に許容可能な塩の選択から独立して変化しうる。
描写された構造とその構造についての名前に不一致が存在する場合、描写された構造により比重が置かれることに注意されたい。
本明細書において用いられる「治療する」は、障害、疾患、もしくは病状、または障害、疾患、もしくは病状に関連する１つ以上の症状を全体的または部分的に緩和すること、あるいはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を遅延もしくは停止すること、あるいは障害、疾患、または病状の原因自体を軽減もしくは根絶することを意味する。ある実施態様において、障害は、本明細書において記載されるＡＭＬ、またはその症状である。
本明細書において用いられる「予防」は、障害、疾患、または病状の発症、再発、または拡大を全体的または部分的に遅延および／または排除する方法；対象が障害、疾患、または病状を獲得することを防ぐ方法；あるいは対象が障害、疾患、または病状を獲得するリスクを軽減することを意味する。ある実施態様において、障害は本明細書に記載されるＡＭＬ、またはその症状である。
イソインドリノンカルボキサミド化合物に関連する用語「有効量」は、本明細書に開示される障害、疾患、または病状、またはそれらの症状を治療または予防することができる分量を意味する。
本明細書において用いられる用語「ＣＫ１α」は、ＣＳＮＫ１Ａ１遺伝子によってコードされるヒトにおけるキナーゼである、カゼインキナーゼ１αをいう。ＣＫ１αは、ＡＭＬの生物学において重要な役割を有することが示されている（Jaras M et al, J Exp Med. 2014; 211(4):605-612）。
本明細書において用いられる用語「分解する」または「分解」は、Ｅ３リガーゼ、例えばＣＲＢＮによって介在されるタンパク質の分解を意味し、タンパク質量の減少を生じる。ある実施態様において、タンパク質はＣＫ１αである。
用語「対象」は、限定されないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットなどの動物、ある実施態様において、哺乳動物、別の実施態様において、ヒトを含む。ある実施態様において、対象は、ＡＭＬまたはその症状を有する、またはそのリスクを有するヒトである。
イソインドリノンカルボキサミド化合物
以下の式（Ｉ）：
Figure 2022534979000004
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３フルオロアルキルであり；
Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－１０シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ６－１０アリール、または置換または非置換５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はハロゲンであり；
ｎは０～３である。］
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体が、本明細書に提供される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、化合物は式（ＩＩ）：
Figure 2022534979000005
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施態様において、化合物は式（ＩＩＩ）：
Figure 2022534979000006
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である。
式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施態様において、化合物は式（ＩＶ）：
Figure 2022534979000007
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である。
式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施態様において、化合物は式（Ｖ）：
Figure 2022534979000008
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、化合物は式（ＶＩ）：
Figure 2022534979000009
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施態様において、化合物は式（ＶＩＩ）：
Figure 2022534979000010
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である。
式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施態様において、化合物は式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022534979000011
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である。
式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施態様において、化合物は式（ＩＸ）：
Figure 2022534979000012
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施態様において、化合物は式（Ｘ）：
Figure 2022534979000013
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である。
式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施態様において、化合物は、式（ＸＩ）：
Figure 2022534979000014
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である。
式（Ｉ）～（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３である。別の実施態様において、Ｒ１はメチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＨ３である。
式（Ｉ）～（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ’、置換または非置換Ｃ１－３アルキル、および置換または非置換－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；ここで、Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１－３アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択される。そのようないくつかの実施態様において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ－ｎ－プロピル、Ｏ－イソプロピル、Ｏ－ｎ－ブチル、Ｏ－ｓｅｃ－ブチル、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル、Ｏ－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－フェニル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、およびピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、ＣＨ２－アジリジル、ＣＨ２－ピロリジル、ＣＨ２－ピペラジニル、ＣＨ２－ピペリジル、ＣＨ２－モルホリニル、ＣＨ２（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプチル）から選択される－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）から選択される、１つ以上の置換基で置換され、ここで、－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）は、１つ以上のＦ、Ｃｌ、またはＣＨ３で適宜置換されていてもよい。例えば、式（Ｉ）～（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｏ－イソプロピル、Ｏ－シクロプロピル、Ｏ－フェニル、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、およびモルホリノ、ピペラジニル、ＣＨ２－アジリジル、ＣＨ２－ピロリジル、ＣＨ２－ピペラジニル、ＣＨ２－モルホリニル、およびＣＨ２（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプチル）から選択される－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）から選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）は、１つ以上のＦまたはＣＨ３で適宜置換されていてもよい。
式（Ｉ）－（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、非置換、またはハロゲン、ＣＮ、およびＯＲ’から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ１－６アルキル；非置換、またはハロゲン、ＯＲ’、および置換または非置換Ｃ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ３－１０シクロアルキル；非置換、または１つ以上の置換または非置換Ｃ１－３アルキルで置換されている、３～６員ヘテロシクリル；非置換、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲ’、置換または非置換Ｃ１－３アルキル、および置換または非置換－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ６－１０アリール；または非置換、またはハロゲン、ＯＲ’、および置換または非置換Ｃ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、５～１０員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１－３アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択される。式（Ｉ）－（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２は、非置換、またはＦ、ＣＮ、およびＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ１－６アルキルである。そのようないくつかの実施態様において、Ｒ２は、ＣＨ３、イソプロピル、ｔｅｒ－ブチル、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、またはＣ（ＣＨ３）２ＣＦ３である。式（Ｉ）－（ＸＩ）の化合物のいくつかの別の実施態様において、Ｒ２は、非置換、またはＦ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、およびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ３－１０シクロアルキルである。そのようないくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［３．５］ノニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、またはスピロ［２．５］オクチルである。式（Ｉ）－（ＸＩ）の化合物のさらに別の実施態様において、Ｒ２は、非置換、または１つ以上のＣＨ３、およびＣＨ２ＣＦ３で置換されている、３～６員ヘテロシクリルである。そのようないくつかの実施態様において、Ｒ２は、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジルである。式（Ｉ）－（ＸＩ）の化合物のさらに別の実施態様において、Ｒ２は、非置換、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｏ－イソプロピル、Ｏ－シクロプロピル、Ｏ－フェニル、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；およびピペラジニル、モルホリノ、ＣＨ２－アジリジル、ＣＨ２－ピロリジル、ＣＨ２－ピペラジニル、ＣＨ２－モルホリニル、ＣＨ２（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプチル）から選択される、－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）から独立して選択される、１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ６－１０アリールであり、ここで、－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）は、適宜、１つ以上のＦまたはＣＨ３で置換されていてもよい。そのようないくつかの実施態様において、Ｒ２はフェニルである。式（Ｉ）－（ＸＩ）の化合物のさらに別の実施態様において、Ｒ２は、非置換、またはＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、５～１０員ヘテロアリールである。これらのいくつかの実施態様において、Ｒ２は、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジルである。
式（Ｉ）－（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４はＦまたはＣｌである。
式（Ｉ）－（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施態様において、ｎは０、１、または２である。
式（Ｉ）－（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、Ｒ２は、非置換、またはハロゲン、ＣＮ、およびＯＲ’から独立して選択されている、１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ１－６アルキル；非置換、またはハロゲン、ＯＲ’、および置換または非置換Ｃ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ３－１０シクロアルキル；非置換、または１つ以上の置換または非置換Ｃ１－３アルキルで置換されている、３～６員ヘテロシクリル；非置換、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲ’、置換または非置換Ｃ１－３アルキル、および置換または非置換－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ６－１０アリール；または非置換、またはハロゲン、ＯＲ’、および置換または非置換Ｃ１－３アルキルから独立して選択される、１つ以上の置換基で置換されている、５～１０員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ’はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１－３アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルである。式（Ｉ）－（ＸＩ）で示される化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、非置換、またはＦ、ＣＮ、およびＯＨから独立して選択される、１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ１－６アルキルである。そのようないくつかの実施態様において、Ｒ２は、ＣＨ３、イソプロピル、ｔｅｒ－ブチル、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、またはＣ（ＣＨ３）２ＣＦ３である。式（Ｉ）－（ＸＩ）の化合物の別のいくつかの実施態様において、Ｒ１はメチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、非置換、またはＦ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、およびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ３－１０シクロアルキルである。そのようないくつかの実施態様において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［３．５］ノニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、またはスピロ［２．５］オクチルである。式（Ｉ）－（ＸＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、非置換、または１つ以上のＣＨ３、およびＣＨ２ＣＦ３で置換されている、３～６員ヘテロシクリルである。そのようないくつかの実施態様において、Ｒ２は、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジルである。式（Ｉ）－（ＸＩ）の化合物のさらに別の実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、非置換、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｏ－イソプロピル、Ｏ－シクロプロピル、Ｏ－フェニル、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；およびピペラジニル、モルホリノ、ＣＨ２－アジリジル、ＣＨ２－ピロリジル、ＣＨ２－ピペラジニル、ＣＨ２－モルホリニル、ＣＨ２（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプチル）から選択される－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ６－１０アリールであり、ここで、－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）は適宜、１つ以上のＦ、またはＣＨ３で置換されていてもよい。そのようないくつかの実施態様において、Ｒ２はフェニルである。式（Ｉ）－（ＸＩ）の化合物のさらに別の実施態様において、Ｒ１はメチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＨ３であり、Ｒ２は、非置換、またはＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、５～１０員ヘテロアリールである。そのようないくつかの実施態様において、Ｒ２は、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジルである。
本明細書において提供されるさらなる実施態様は、上記の１つ以上の特定の実施態様の組み合わせを含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、および（ＸＩ）で示される代表的な化合物は、表１に記載される。
表１に記載されるイソインドリノンカルボキサミド化合物は、本明細書に記載されるアッセイにおいて試験され、その中で活性を有することが見出された。ある実施態様において、イソインドリノンカルボキサミド化合物は、本明細書に記載の化合物であり、ここで、１μＭの濃度の化合物は、ＣＫ１αタンパク質を少なくとも約５０％以上分解する。
イソインドリノンカルボキサミド化合物を製造するための方法
イソインドリノンカルボキサミド化合物は、従来の有機合成および市販の出発物質を使用して製造することができる。限定ではなく例として、式（Ｉ）のイソインドリノンカルボキサミド化合物は、以下に示されるスキーム１および２、並びに本明細書に記載される実施例に概説されるように調製することができる。当業者は、例示的なスキームおよび実施例に記載される手順を修正して、目的の製品に到達する方法を知っているであろうことに留意されたい。
Figure 2022534979000015
スキーム１
スキーム１に示されるように、式（Ｉ）のイソインドリノンカルボキサミド化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書において定義されている通りである］は、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＮＭＰなどの溶媒中で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭなどの塩基の存在下で、室温から約８０℃の間の温度において、適切に誘導化した安息香酸アルキル［式中、ＨａｌはＢｒまたはＩであり、ＲはＣ１－３アルキルである］を３－アミノピペリジン－２，６－ジオンと反応させて得ることができ、ハロゲン化 ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン中間体ａが得られる。１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、および酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＮＭＰなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭなどの塩基の存在下、室温から約８０℃の温度において、一酸化炭素および水による処理によって中間体をカルボニル化することによって、誘導化された２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸ｂ［式中、ＸはＯＨである］が生じる。中間体ｂはまた、２－ＭｅＰｙＢＨ３、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、（ＣＨ３ＣＯＯ）３ＢＨＮａ、またはデカボランなどの還元剤の存在下、ＡＣＮ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨなどの溶媒中、酢酸または酢酸ナトリウムなどの酸の存在下で、適切に誘導化されたベンジルアルデヒド（式中、ＨａｌはＢｒまたはＩである）を、３－アミノピペリジン－２，６－ジオンによって還元的アミノ化することによっても得ることができ、あるいは、ＡＣＮ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨなどの溶媒中、酢酸または酢酸ナトリウムなどの酸の存在下で、二酸化炭素を取り除くことによって、中間体ｃが生じる。１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよび酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＮＭＰなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭなどの塩基の存在下、室温および約８０℃の間の温度において、中間体ｃを次いで、一酸化炭素および水で処理し、中間体ｂが生じる。別のアプローチにおいて、中間体ｃは、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＮＭＰなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭなどの塩基の存在下、室温から約８０℃の間の温度において、適切に誘導体化したハロゲン化ベンジル（式中、ＨａｌはＢｒまたはＩである）を３－アミノピペリジン－２，６－ジオンによって処理することによっても得ることができる。
室温から約５０℃の間の温度において、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはＮＭＰなどの溶媒中、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、またはＴ３Ｐなどのカップリング剤およびＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭなどの塩基の存在下、カルボン酸ｂをアミンＮＨ２（ＣＲ１Ｒ２Ｒ３）とカップリングさせることによって、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書に定義される通りである］が生じる。
Figure 2022534979000016
スキーム２
式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは本明細書において定義される通りであり］の別の合成方法は、スキーム２に示される。ジシクロヘキシル （３－ジシクロヘキシルホスファニウミルプロピル）ホスホニウム ジテトラフルオロボレートおよびパラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウムの存在下、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＮＭＰなどの溶媒中で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、Ｋ２ＣＯ３、またはＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下、室温から約８０℃の間の温度で、適切に誘導体化した、カルボキシル保護５－アミノ－５－オキソ－４－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ペンタン酸（式中、ＨａｌはＢｒまたはＩであり、ＰＯはｔｅｒｔ－ブチルなどのカルボキシル保護基である）を、一酸化炭素および水による処理によってカルボニル化し、中間体ｄ［式中、ＸはＯＨである］を得る。ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはＮＭＰなどの溶媒中、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、またはＴ３Ｐなどのカップリング剤、およびＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭなどの塩基の存在下、室温から約５０℃の間の温度において、中間体ｄをアミンＮＨ２（ＣＲ１Ｒ２Ｒ３）とカップリングさせて、カルボキシル保護された中間体ｅが生じる。脱保護および環化は、中間体ｅを、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＮＭＰなどの溶媒中、室温から約８０℃の間の温度において、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはｐ－トルエンスルホン酸などの酸によって処理することによって達成され、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書において定義される通りである］が生じる。
いくつかの実施態様において、上述のように合成した式（Ｉ）で示される化合物のジアステレオマーの混合物の（標準的な方法によって、本明細書に記載されるような）キラル分離を用いて、式（ＩＩ）～（ＩＸ）の化合物を提供することができる。あるいは、スキーム２に記載される方法を用いて、適切に誘導体化したキラル出発物質、（Ｒ）－２－（１－アミノ－４－カルボキシ－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸または（Ｓ）－２－（１－アミノ－４－カルボキシ－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸から開始して、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＶＩ）～（ＩＸ）の化合物を提供することができる。
官能基に関する用語「保護された」は、当業者に既知の保護基、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y.,（5th Edition, 2014）に記載されているものなどによって、望ましくない反応から保護されているこれらの官能基の形態をいい、これらは本明細書に記載されている手順を用いて付加または除去することができる。本明細書において用いられるカルボキシル基の保護基の例としては、ｔｅｒｔ－ブチル保護基が挙げられる。
ある局面において、式（Ｉ）：
Figure 2022534979000017
で示される化合物を調製するための方法であって、溶媒中、カップリング剤および塩基の存在下、適切な条件下で、式ｂ：
Figure 2022534979000018
［式中、ＸはＯＨである］
で示される化合物をＮＨ２（ＣＲ１Ｒ２Ｒ３）と接触させて、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む方法が本明細書において提供され、式中、
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３フルオロアルキルであり；
Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－１０シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ６－１０アリール、または置換または非置換５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
ｎは０～３である。
ある実施態様において、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはＮＭＰである。別の実施態様において、カップリング剤はＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、またはＴ３Ｐである。別の実施態様において、塩基はＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭである。いくつかの実施態様において、接触は、室温から約５０℃の間の温度で行われる。
いくつかの実施態様において、当該方法はさらに、式ｂ：
Figure 2022534979000019
で示される化合物を調製することを含み、当該方法は、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよびパラジウム触媒の存在下、溶媒中、塩基の存在下、適切な条件下で、式ｃ：
Figure 2022534979000020
［式中、ＨａｌはＢｒまたはＩである。］
で示される化合物を、一酸化炭素および水と接触させて、式ｂの化合物を提供することを含む。
ある実施態様において、パラジウム触媒は酢酸パラジウムである。ある実施態様において、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＮＭＰである。別の実施態様において、塩基はＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭである。いくつかの実施態様において、接触は室温から約８０℃の間の温度で行われる。
いくつかの実施態様において、当該方法はさらに、式ｃ：
Figure 2022534979000021
で示される化合物を調製することを含み、当該方法は、溶媒中、塩基の存在下、適切な条件下で、式：
Figure 2022534979000022
で示されるハロゲン化ベンジルを、３－アミノピペリジン－２，６－ジオンと接触させて、式ｃで示される化合物を提供することを含む。
ある実施態様において、溶媒は、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＮＭＰである。別の実施態様において、塩基は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭである。いくつかの実施態様において、接触は、室温から約８０℃の間の温度で行われる。
別のいくつかの実施態様において、当該方法はさらに、式ｃ：
Figure 2022534979000023
で示される化合物を調製することを含み、当該方法は、還元剤の存在下、溶媒中、酸の存在下、適切な条件下で、式：
Figure 2022534979000024
［式中、ＨａｌはＢｒまたはＩである］
で示されるベンジルアルデヒドを、３－アミノピペリジン－２，６－ジオンと接触させて、式ｃで示される化合物を提供することを含む。
ある実施態様において、還元剤は、２－ＭｅＰｙＢＨ３、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、（ＣＨ３ＣＯＯ）３ＢＨＮａ、またはデカボランである。ある実施態様において、溶媒は、ＡＣＮ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨである。ある実施態様において、酸は酢酸または酢酸ナトリウムである。
いくつかの実施態様において、当該方法はさらに、式ｂ：
Figure 2022534979000025
で示される化合物を調製することを含み、当該方法は、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよびパラジウム触媒の存在下、溶媒中、塩基の存在下、適切な条件下で、式ａ：
Figure 2022534979000026
［式中、ＨａｌはＢｒまたはＩである］
で示される化合物を一酸化炭素および水と接触させて、式ｂの化合物を提供することを含む。
ある実施態様において、パラジウム触媒は酢酸パラジウムである。ある実施態様において、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＮＭＰである。別の実施態様において、塩基はＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭである。いくつかの実施態様において、接触は、室温から約８０℃の間の温度で行われる。
いくつかの実施態様において、当該方法はさらに、式ａ：
Figure 2022534979000027
で示される化合物を調製することを含み、当該方法は、溶媒中、塩基の存在下、適切な条件下で、式：
Figure 2022534979000028
［式中、ＨａｌはＢｒまたはＩであり、ＲはＣ１－３アルキルである］
で示される安息香酸アルキルを、３－アミノピペリジン－２，６－ジオンと接触させて、式ａの化合物を提供することを含む。
ある実施態様において、溶媒はＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＮＭＰである。別の実施態様において、塩基はＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭである。いくつかの実施態様において、接触は室温から約８０℃の間の温度で行われる。
別の局面において、式（Ｉ）：
Figure 2022534979000029
で示される化合物を調製する方法であって、溶媒中、適切な条件下で、式ｅ：
Figure 2022534979000030
［式中、ＰＯはカルボキシル保護基である。］
で示される化合物を、酸と接触させて、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む方法が本明細書において提供され、式中、
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３フルオロアルキルであり；
Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－１０シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ６－１０アリール、または置換または非置換５～１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
ｎは０～３である。
ある実施態様において、ＰＯはｔ－ブチルである。ある実施態様において、酸はベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはｐ－トルエンスルホン酸である。ある実施態様において、溶媒はＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＮＭＰである。いくつかの実施態様において、接触は室温から約８０℃の間の温度で行われる。
いくつかの実施態様において、当該方法はさらに、式ｅ：
Figure 2022534979000031
で示される化合物を調製することを含み、当該方法は、溶媒中、カップリング剤および塩基の存在下、適切な条件下で、式ｄ：
Figure 2022534979000032
［式中、ＸはＯＨである］
で示される化合物をＮＨ２（ＣＲ１Ｒ２Ｒ３）と接触させて、式ｅで示される化合物を提供することを含む。
ある実施態様において、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはＮＭＰである。別の実施態様において、カップリング剤はＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、またはＴ３Ｐである。別の実施態様において、塩基はＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭである。いくつかの実施態様において、接触は室温から約５０℃の間の温度で行われる。
いくつかの実施態様において、当該方法はさらに、式ｄ：
Figure 2022534979000033
で示される化合物を調製することを含み、当該方法は、ジシクロヘキシル （３－ジシクロヘキシルホスファニウミルプロピル）ホスホニウム ジテトラフルオロボラートおよびパラジウム触媒の存在下、溶媒中、塩基の存在下、適切な条件で、式：
Figure 2022534979000034
［式中、ＨａｌはＢｒまたはＩである］
で示される化合物を、一酸化炭素および水と接触させて、式ｄで示される化合物を提供することを含む。
ある実施態様において、パラジウム触媒は酢酸パラジウムである。ある実施態様において、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＮＭＰである。別の実施態様において、塩基はＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ＮＭＭ、Ｋ２ＣＯ３、またはＮａ２ＣＯ３である。いくつかの実施態様において、接触は室温から約８０℃の間の温度において行われる。
使用方法、およびそのような方法で使用するための化合物または医薬組成物
イソインドリノンカルボキサミド化合物は、動物またはヒトの病状を治療、予防、または改善するための医薬としての有用性を有する。したがって、イソインドリノンカルボキサミド化合物、または以下に記載される疾患の治療または予防などの医薬として使用するための、イソインドリノンカルボキサミド化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供される。本明細書において提供される方法は、有効量の１つ以上のイソインドリノンカルボキサミド化合物を、必要な対象に投与することを含む。
ある局面において、有効量のイソインドリノンカルボキサミド化合物を必要な対象に投与することを含む、ＡＭＬの治療または予防方法が本明細書において提供される。例えば、イソインドリノンカルボキサミド化合物は、表１からの化合物である。本明細書において、イソインドリノンカルボキサミド化合物を含む、本明細書に提供される有効量の医薬組成物を必要な対象に投与することを含む、ＡＭＬの治療または予防方法が提供される。
別の局面において、有効量のイソインドリノンカルボキサミド化合物を必要な対象に投与することを含む、ＡＭＬの治療または予防において用いるための化合物が、本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される有効量のイソインドリノンカルボキサミド化合物を必要な対象に投与することを含む、ＡＭＬの治療に用いるための化合物が本明細書において提供される。本明細書において、イソインドリノンカルボキサミド化合物を含む、本明細書において提供される有効量の医薬組成物を、必要な対象に投与することを含む、ＡＭＬの治療または予防方法において用いるための医薬組成物が提供される。本明細書において、イソインドリノンカルボキサミド化合物を含む、本明細書において提供される有効量の医薬組成物を、必要な対象に投与することを含む、ＡＭＬの治療方法において用いるための医薬組成物が提供される。
いくつかの実施態様において、ＡＭＬは新たに診断されたＡＭＬである。いくつかの実施態様において、ＡＭＬは原発性ＡＭＬである。別の実施態様において、ＡＭＬは再発性ＡＭＬである。さらに別の実施態様において、ＡＭＬは難治性ＡＭＬである。いくつかの実施態様において、ＡＭＬは再発性／難治性ＡＭＬである。ある実施態様において、ＡＭＬは、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミドスタウリン、クラドリビン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、フルダラビン、ミトキサントロン、ギルテリチニブ、グラスデギブ、およびベネトクラクスの１つ以上に難治性である。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される方法は、以前にＡＭＬについて治療した対象の治療を含む。いくつかの実施態様において、対象は同種骨髄移植を受けていない。いくつかの実施態様において、対象は幹細胞移植を受けていない。いくつかの実施態様において、対象はヒドロキシ尿素治療を受けていない。いくつかの実施態様において、対象は全身性グルココルチコイドによって治療されていない。
別の実施態様において、方法は、以前にＡＭＬについて治療されたか、あるいは現在治療している対象を治療することを含む。例えば、対象は、ＡＭＬについての標準的な治療レジメンを用いて以前治療されたか、あるいは現在治療されていてもよい。対象は、当業者に既知の任意の標準的なＡＭＬ治療レジメンによって治療されていてもよい。いくつかの実施態様において、対象は少なくとも１つの誘導／再誘導、または地固めＡＭＬレジメンによって以前治療を受けていた。いくつかの実施態様において、対象は、地固めレジメンの一部として自己骨髄移植または幹細胞移植を受けている。いくつかの実施態様において、対象はヒドロキシ尿素治療を受けている。いくつかの実施態様において、対象は、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）による事前の誘導または地固め療法を受けている。いくつかの実施態様において、対象は、全身性グルココルチコステロイドによる治療を受けている。別の実施態様において、当該方法は、以前ＡＭＬについての治療を受けていたが、標準的な治療に非応答である対象の治療を含む。
再発性または難治性ＡＭＬを有する対象を治療するための方法もまた含まれる。いくつかの実施態様において、対象は、世界保健機関（ＷＨＯ）によって定義される再発性または難治性ＡＭＬサブタイプを有すると診断されている。再発性または難治性疾患は、新生ＡＭＬまたは二次的ＡＭＬ、例えば、治療関連ＡＭＬ（ｔ－ＡＭＬ）でありうる。
対象におけるＡＭＬの治療、予防、または維持のための方法は、ＡＭＬを単独で、または標準的な治療との組み合わせで、治療、予防、または維持するのに有効な、本明細書において提供される分量のイソインドリノンカルボキサミド化合物を、対象に投与するステップを含む。そのようないくつかの実施態様において、標準的な治療は、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミドスタウリン、クラドリビン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、フルダラビン、ミトキサントロン、ギルテリチニブ、グラスデギブ、およびベネトクラクスのうちの１つ以上による治療である。
本明細書において、ＣＫ１αタンパク質量を低下させるための方法であって、有効量のイソインドリノンカルボキサミド化合物を対象に投与することを含む方法が提供される。細胞を有効量のイソインドリノンカルボキサミド化合物と接触させることを含む、インビボ、エクスビボまたはインビトロで細胞中のＣＫ１αタンパク質量を低下させる方法において使用するための、イソインドリノンカルボキサミド化合物もまた本明細書において提供される。ある実施態様において、細胞は患者に存在する。本明細書において、細胞を有効量のイソインドリノンカルボキサミド化合物と接触させることを含む、エクスビボまたはインビトロで細胞中のＣＫ１αタンパク質量を低下させる方法において使用するためのイソインドリノンカルボキサミド化合物が提供される。ある実施態様において、細胞は患者に存在しない。いくつかの実施態様において、ＣＫ１αタンパク質量は、イソインドリノンカルボキサミド化合物の投与前のＣＫ１αタンパク質量と比較して、低下する。いくつかの実施態様において、ＣＫ１αタンパク質量は、イソインドリノンカルボキサミド化合物投与前のＣＫ１αタンパク質量と比較して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％低下する。
本明細書において提供される方法のいくつかの実施態様において、対象は、動物、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくは非ヒト霊長類である。特定の実施態様において、対象はヒトである。対象は男性または女性対象でありうる。
医薬組成物および投与経路
イソインドリノンカルボキサミド化合物は、従来の製剤の形態、例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、散剤、トローチ、丸剤、坐薬、注射剤、懸濁液、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、溶液、およびエマルジョンなどにおいて、経口的、局所的、または非経口的に対象に投与されうる。適切な製剤は、従来の有機または無機添加剤、例えば、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム）、香料（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジ色粉末）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン）、安定化剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、および基剤ワックス（例えば、カカオバター、白色ワセリン、またはポリエチレングリコール）を一般的に用いる方法によって、製造することができる。医薬組成物中のイソインドリノンカルボキサミド化合物の有効量は、目的の効果を発揮する分量；例えば、経口投与および非経口投与の両方について、単位用量において、約０．００５ｍｇ／対象体重ｋｇから約１０ｍｇ／対象体重ｋｇでありうる。
対象に投与されるイソインドリノンカルボキサミド化合物の用量は、かなり広く変動し、医療従事者の健全な判断の対象となりうる。一般に、イソインドリノンカルボキサミド化合物は、約０．００１ｍｇ／対象体重ｋｇから約１０ｍｇ／対象体重ｋｇの用量で、１日１～４回投与することができるが、上記の用量は、対象の年齢、体重、および病状、並びに投与の種類に応じて、適切に変化しうる。ある実施態様において、用量は、約０．００１ｍｇ／対象体重ｋｇから約５ｍｇ／対象体重ｋｇ、約０．０１ｍｇ／対象体重ｋｇから約５ｍｇ／対象体重ｋｇ、約０．０５ｍｇ／対象体重ｋｇから約１ｍｇ／対象体重ｋｇ、約０．１ｍｇ／対象体重ｋｇから約０．７５ｍｇ／対象体重ｋｇ、または約０．２５ｍｇ／対象体重ｋｇから約０．５ｍｇ／対象体重ｋｇである。ある実施態様において、用量は、約０．００１ｍｇ／対象体重ｋｇから約５ｍｇ／対象体重ｋｇである。ある実施態様において、用量は、約０．０１ｍｇ／対象体重ｋｇから約５ｍｇ／対象体重ｋｇである。ある実施態様において、用量は、約０．０５ｍｇ／対象体重ｋｇから約１ｍｇ／対象体重ｋｇである。ある実施態様において、用量は、約０．１ｍｇ／対象体重ｋｇから約０．７５ｍｇ／対象体重ｋｇである。ある実施態様において、用量は、約０．２５ｍｇ／対象体重ｋｇから約０．５ｍｇ／対象体重ｋｇである。ある実施態様において、１つの用量が１日ごとに与えられる。任意の所定の場合において、投与されるイソインドリノンカルボキサミド化合物の分量は、活性成分の溶解度、用いられる製剤、および投与経路などの要因に応じて変化するであろう。
別の実施態様において、約０．０１ｍｇ／日から約７５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日から約３７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日から約７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日から約２５ｍｇ／日、または約０．１ｍｇ／日から約１０ｍｇ／日のイソインドリノンカルボキサミド化合物を必要な対象に投与することを含む、疾患または障害の治療または予防方法が本明細書において提供される。ある実施態様において、疾患または障害の治療または予防方法は、約０．０１ｍｇ／日から約７５０ｍｇ／日のイソインドリノンカルボキサミド化合物を必要な対象に投与することを含む。ある実施態様において、疾患または障害の治療または予防方法は、約０．１ｍｇ／日から約３７５ｍｇ／日のイソインドリノンカルボキサミド化合物を必要な対象に投与することを含む。ある実施態様において、疾患または障害の治療または予防方法は、約０．１ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日のイソインドリノンカルボキサミド化合物を、必要な対象に投与することを含む。ある実施態様において、疾患または障害の治療または予防方法は、約０．１ｍｇ／日から約７５ｍｇ／日のイソインドリノンカルボキサミド化合物を、必要な対象に投与することを含む。ある実施態様において、疾患または障害の治療または予防方法は、約０．１ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日のイソインドリノンカルボキサミド化合物を必要な対象に投与することを含む。ある実施態様において、疾患または障害の治療または予防方法は、約０．１ｍｇ／日から約２５ｍｇ／日のイソインドリノンカルボキサミド化合物を必要な対象に投与することを含む。ある実施態様において、疾患または障害の治療または予防方法は、約０．１ｍｇ／日から約１０ｍｇ／日のイソインドリノンカルボキサミド化合物を必要な対象に投与することを含む。
別の実施態様において、約０．１ｍｇから５００ｍｇ、約１ｍｇから２５０ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇから約５０ｍｇ、約１ｍｇから約２５ｍｇ、または約１ｍｇから約１０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む単位剤形が本明細書に提供される。ある実施態様において、単位剤形は、約０．１ｍｇから５００ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は、約１ｍｇから２５０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は、約１ｍｇから約１００ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は、約１ｍｇから約５０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は、約１ｍｇから約２５ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は、約１ｍｇから約１０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。
特定の実施態様において、約０．１ｍｇまたは１００ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む単位剤形が、本明細書において提供される。
別の実施態様において、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１４００ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む単位剤形が、本明細書において提供される。ある実施態様において、単位剤形は０．５ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は１ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は５ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は１０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は１５ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は２０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は３０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は３５ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は５０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は７０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は１００ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は１２５ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は１４０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は１７５ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は２００ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は２５０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は２８０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は３５０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は５００ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は５６０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は７００ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は７５０ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は１０００ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。ある実施態様において、単位剤形は１４００ｍｇのイソインドリノンカルボキサミド化合物を含む。
イソインドリノンカルボキサミド化合物は、１日１回、２回、３回、４回以上投与することができる。特定の実施態様において、１００ｍｇ以下の用量は、１日１回の用量として投与され、１００ｍｇを超える用量は、１日２回、１日の合計用量の半分に等しい量で投与される。
イソインドリノンカルボキサミド化合物は、簡便化のために、経口投与することができる。ある実施態様において、経口投与される場合、イソインドリノンカルボキサミド化合物は食事および水と共に投与される。別の実施態様において、イソインドリノンカルボキサミド化合物は、水またはジュース（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）に分散され、溶液または懸濁液として経口投与される。
イソインドリノンカルボキサミド化合物はまた、皮内、筋肉内、腹腔内、経皮、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、腟内、経皮、直腸、粘膜投与、吸引による投与、または耳、鼻、眼、または皮膚へ局所的に投与することができる。投与方法は、医療従事者の裁量に任され、病状部位に応じて一部変化しうる。
ある実施態様において、さらなる担体、賦形剤、または溶媒を含まない、イソインドリノンカルボキサミド化合物を含むカプセルが本明細書に提供される。
別の実施態様において、有効量のイソインドリノンカルボキサミド化合物および薬学的に許容可能な担体または溶媒を含む組成物が本明細書に提供され、ここで、薬学的に許容可能な担体または溶媒は、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含みうる。ある実施態様において、組成物は医薬組成物である。
組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル、溶液、注射剤、トローチ、坐薬、および懸濁液などの形態でありうる。組成物は、単一の錠剤またはカプセルまたは液体の便利な量でありうる単位用量において、１日用量、または１日用量の便利な一部を含むように製剤化することができる。ある実施態様において、溶液は、塩酸塩などの水溶性塩から調製される。一般に、全ての組成物は、創薬化学における既知の方法に従って製造される。カプセルは、イソインドリノンカルボキサミド化合物を適当な担体または希釈剤と混合して、適切な分量の混合物をカプセルに充填することによって製造することができる。通常の担体および希釈剤としては、限定されないが、多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に、結晶および微結晶セルロース、フルクトース、マンニトール、およびスクロースなどの糖、穀粉および同様の食用散剤などの不活性粉末物質が挙げられる。
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、または乾式造粒によって製造することができる。それらの製剤は通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、および崩壊剤、並びに化合物を含む。典型的な希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩、および粉砂糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、およびラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖などの物質である。アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどの天然および合成ゴムもまた便利である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、および蝋もまた、結合剤として機能しうる。
錠剤および穿孔器が染料に粘着するのを防ぐために、錠剤製剤中に滑沢剤が必要でありうる。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および水素化植物油などの滑りのよい固体から選択することができる。錠剤崩壊剤は、濡れると膨張して錠剤を崩壊させ、化合物を放出する物質である。それらとしては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン酸、およびゴムが挙げられる。さらに特に、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘類果肉、およびカルボキシメチルセルロース、並びにラウリル硫酸ナトリウムなどを用いることができる。錠剤は、香味料および封止剤として糖によって、または膜形成保護剤によってコーティングされて、錠剤の溶解特性を変更することができる。組成物はまた、例えば、錠剤中にマンニトールなどの物質を用いることによって、咀嚼錠として製剤化することができる。
坐薬としてイソインドリノンカルボキサミド化合物を投与することが望ましい場合、典型的な基剤を用いることができる。カカオバターは従来の坐薬の基剤であり、ワックスを加えることによって、融点をわずかに上昇させるように変更することができる。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐薬基質が広く用いられる。
イソインドリノンカルボキサミド化合物の効果は、適切な製剤化によって遅延または持続させることができる。例えば、イソインドリノンカルボキサミド化合物のゆっくりと溶解するペレットを調製し、錠剤またはカプセル中に、または徐放性の埋め込み可能な装置として組み込むことができる。この技術はまた、いくつかの異なる溶解速度のペレットを作成し、ペレットの混合物をカプセルに充填することを含む。錠剤またはカプセルは、予測可能な時間にわたり溶解に耐えるフィルムによってコーティングすることができる。非経口製剤は、イソインドリノンカルボキサミド化合物を油性または乳化ビヒクルに溶解または懸濁させて、血清中にゆっくりと分散させることによっても長期間作用型にすることができる。
以下の例は、限定ではなく例示として提示する。化合物は、ChemBiodraw Ultra（Cambridgesoft）において提供される自動名前生成ツールを用いて命名し、これは立体化学についてカーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って、化学構造についての体系的な名前を生成する。当業者は、例示的な実施例に記載された手順を変更して、目的の生成物に至ることができる。
略語が用いられる：
Figure 2022534979000035

化合物合成
実施例１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000036
Ａ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）、（Ｓ）－１－フェニルエタナミン（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、およびＤＭＦ（０．１７Ｍ）を、５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１．１当量）を加え、得られた混合物を環境温度で１８時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド（収率７８．０％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.00 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 0.63 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.26, 7.88 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.40 － 7.44 (m, 2H), 7.31 － 7.37 (m, 2H), 7.22 － 7.26 (m, 1H), 5.11 － 5.24 (m, 2H), 4.49 － 4.56 (m, 1H), 4.37 － 4.44 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 5.36, 13.64, 17.58 Hz, 1H), 2.58 － 2.66 (m, 1H), 2.38 － 2.48 (m, 1H), 2.04 (dtd, J = 2.05, 5.32, 12.53 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 7.25 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z 392.3 [M+H]+。
実施例２：Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロヘキシルエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000037
Ａ．Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロヘキシルエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）、（Ｓ）－１－シクロヘキシルエタン－１－アミン（１．２５当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）、ＥＤＣＩ（１．５当量）、およびＤＭＦ（１．０Ｍ）を合わせて、得られた混合物を環境温度で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロヘキシルエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（収率７１．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 5.2, 13.2Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 2.8, 17.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 2.8, 17.6 Hz, 1H), 4.92－3.82 (m, 1H), 2.96－2.87 (m, 1H), 2.65 － 2.57 (m, 1H), 2.45 － 2.36 (m, 1H), 2.07 － 1.98 (m, 1H), 1.82 － 1.67 (m, 4H), 1.65 － 1.57 (m, 1H), 1.44 － 1.39 (m, 1H), 1.18 － 1.11 (m, 6H), 0.97 － 0.94 (m, 2H)。LCMS (ESI) m/z 398.1 [M+H]+。
実施例３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000038
Ａ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）イソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）、（Ｓ）－１－フェニルプロパン－１－アミン（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）、ＥＤＣＩ（１．５当量）、およびＤＭＦ（０．２７Ｍ）を合わせて、得られた混合物を環境温度で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－１－フェニルプロピル）イソインドリン－５－カルボキサミド（収率５９．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 4.95 － 4.89 (m, 1H), 4.51 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.96 － 2.86 (m, 1H), 2.62 － 2.58 (m, 1H), 2.43 － 2.39 (m, 1H), 2.03 － 2.01 (m, 1H), 1.88 － 1.79 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z 406.2 [M+H]+。
実施例４：Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000039
Ａ．２ Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）、（Ｒ）－１－シクロヘキシルエタン－１－アミン、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）、ＥＤＣＩ（１．２当量）、およびＤＭＦ（０．３Ｍ）を合わせて、得られた混合物を環境温度で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロヘキシルエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（収率５０．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 6.0, 12.8 Hz, 1H), 4.57 － 4.45 (m, 1H), 4.44 － 4.32 (m, 1H), 3.92 － 3.79 (m, 1H), 2.97 － 2.87 (m, 1H), 2.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.47 － 2.36 (m, 1H), 2.10 － 1.97 (m, 1H), 1.81 － 1.65 (m, 4H), 1.65 － 1.54 (m, 1H), 1.48 － 1.37 (m, 1H), 1.25 － 1.06 (m, 6H), 1.01 － 0.91 (m, 2H。LCMS (ESI) m/z 398.1 [M+H]+。
実施例５：Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロヘキシル－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000040
Ａ．Ｎ－（（Ｒ）－１－シクロヘキシル－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）、（Ｒ）－１－シクロヘキシル－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）、およびＤＭＦ（０．１７Ｍ）を、５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１．１当量）を加え、得られた混合物を環境温度で４時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法を用いて精製し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド（収率５９．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 10.99－11.04 (m, 1H), 8.91－8.98 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97－8.02 (m, 1H), 7.82－7.88 (m, 1H), 5.11－5.18 (m, 1H), 4.57－4.70 (m, 1H), 4.38－4.57 (m, 2H), 2.87－2.98 (m, 1H), 2.57－2.65 (m, 1H), 2.36－2.46 (m, 1H), 1.99－2.08 (m, 1H), 1.59－1.95 (m, 6H), 1.07－1.33 (m, 5H)。LCMS (ESI) m/z 452.2 [M+H]+。
実施例６：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000041
Ａ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタナミン（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、およびＤＭＦ（０．１７Ｍ）を、５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１．１当量）を加え、得られた混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド（収率６０．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 10.97 － 11.04 (m, 1H), 9.66 － 9.77 (m, 1H), 8.10 － 8.14 (m, 1H), 7.99 － 8.05 (m, 1H), 7.82 － 7.88 (m, 1H), 7.68 － 7.74 (m, 2H), 7.39 － 7.50 (m, 3H), 6.02 － 6.15 (m, 1H), 5.11 － 5.19 (m, 1H), 4.36 － 4.58 (m, 2H), 2.85 － 2.98 (m, 1H), 2.57 － 2.65 (m, 1H), 2.36 － 2.47 (m, 1H), 1.99 － 2.08 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z 446.2 [M+H]+。
実施例７：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－１－フェニルプロピル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000042
Ａ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－１－フェニルプロピル）イソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）、（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－１－フェニルプロパン－１－アミン（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、およびＤＭＦ（０．１７Ｍ）を、５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１．１当量）を加え、得られた混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－１－フェニルプロピル）イソインドリン－５－カルボキサミド（収率４４．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 10.98－11.04 (m, 1H), 9.20－9.27 (m, 1H), 8.03－8.07 (m, 1H), 7.95－8.00 (m, 1H), 7.82－7.88 (m, 1H), 7.45－7.51 (m, 2H), 7.34－7.41 (m, 2H), 7.26－7.32 (m, 1H), 5.43－5.51 (m, 1H), 5.10－5.18 (m, 1H), 4.50－4.57 (m, 1H), 4.37－4.44 (m, 1H), 2.79－3.08 (m, 3H), 2.57－2.65 (m, 1H), 2.35－2.47 (m, 1H), 1.98－2.07 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z 452.2 [M+H]+。
実施例８：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000043
Ａ．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．４－フルオロベンズアルデヒド（１．０当量）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のチタン テトラエタノラート（２．０当量）中の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃによって希釈し、塩化ナトリウムの飽和水溶液を加えた。混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（定量的収率）を得た。LCMS (ESI) m/z: 228.1 [M+H]+。
Ｂ．（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（４－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＴＨＦ（０．３Ｍ）中の溶液に、－６０℃で、テトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート（０．２当量）を加えた。次いで、混合物を０．５時間撹拌し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．０当量）を溶液に滴下して加えた。混合物を－６０℃で２．５時間撹拌し、次いで－２０℃で１２時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル１０：１ 石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（収率７９．８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 － 7.41 (m, 2H), 7.13 － 7.08 (m, 2H), 4.87 － 4.80 (m, 1H), 3.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 298.1 [M+H]+。
Ｃ．（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン ヒドロクロライド．（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ（０．２４Ｍ）中の溶液に、４Ｍの塩酸／ＥｔＯＡｃ溶液（１９．５当量）を０℃で加えた。溶液を２５℃で４８時間撹拌した。溶液を濃縮し、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン ヒドロクロライド（収率９７．９％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 194.0 [M+H]+。
Ｄ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）のＤＭＦ（０．７３Ｍ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、および（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン ヒドロクロライド（１．０当量）を加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－Ｎ－［（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル］イソインドリン－５－カルボキサミド（収率５９．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.03 (s, 1H), 9.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 － 8.01 (m, 1H), 7.87 － 7.85 (m, 1H), 7.81 － 7.77 (m, 2H), 7.32 － 7.28 (m, 2H), 6.19 － 6.12 (m, 1H), 5.18 － 5.13 (m, 1H), 4.57 － 4.40 (m, 2H), 2.97 － 2.92 (m, 1H), 2.64 － 2.55 (m, 1H), 2.44 － 2.41 (m, 1H), 2.05 － 2.03 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 464.2 [M+H]+。
実施例９：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000044
Ａ．（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド．ピコリンアルデヒド（１．０当量）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ（０．６Ｍ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０当量）を加えた。混合物を環境温度で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（定量的収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 － 7.35 (m, 1H), 1.27 (s, 9H)。 LCMS (ESI) m/z 211.0 [M+H]+。
Ｂ．（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－２－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド．（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＴＨＦ（０．１９Ｍ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート（０．２０当量）を－６０℃で加え、混合物を０．５時間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．０当量）を滴下して加え、混合物を－６０℃で５時間撹拌した。次いで混合物を－１０℃に昇温させ、１２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、粗生成物を得て、次いでさらに分取ＨＰＬＣ（２８－５８％アセトニトリル／水＋０．０５％水酸化アンモニウム、１０分間）によって精製した。画分を含む生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－２－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（収率４９．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 － 7.89 (m, 1H), 7.68 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.51 － 7.44 (m, 1H), 6.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.53 － 5.43 (m, 1H), 1.18 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 281.1 [M+H]+。
Ｃ．（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン ヒドロクロライド．（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－２－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ（０．３３Ｍ）中の溶液に、４Ｍの塩酸／ＥｔＯＡｃの溶液（８．４当量）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン ヒドロクロライド（収率９８．８％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 176.0 [M+H]+。
Ｄ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド．（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン ヒドロクロライド（１．２当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）のＤＭＦ（０．３３Ｍ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド（収率４３．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 － 7.91 (m, 1H), 7.88 － 7.79 (m, 2H), 7.52 － 7.45 (m, 1H), 6.24 － 6.12 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 5.2、13.2 Hz, 1H), 4.58 － 4.49 (m, 1H), 4.46 － 4.37 (m, 1H), 2.98 － 2.86 (m, 1H), 2.65 － 2.58 (m, 1H), 2.46 － 2.35 (m, 1H), 2.07 － 1.99 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 447.0 [M+H]+。
実施例１０：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000045
Ａ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）エタン－１－アミン ヒドロクロライド（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（５．０当量）、およびＤＭＦ（０．１９Ｍ）を５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１．２当量）を加え、得られた混合物を環境温度で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド（収率２９．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.85 (dd, J = 2.0 Hz, 9.6 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 1.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 5.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.43－6.34 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 4.8 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 4.0 Hz, 17.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.97－2.88 (m, 1H), 2.64－2.59 (m, 1H), 2.45－2.37 (m, 1H), 2.06－2.01 (m, 1H)。 LCMS (ESI) m/z 447.1 [M+H]+。
実施例１１および１２：２－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミドおよび２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000046
Ａ．２－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミドおよび２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド（本明細書に記載の通り製造）は、分取キラルＳＦＣクロマトグラフィーによって分離し、それぞれのジアステレオマーを提供し、これらの絶対立体化学は振動円二色性を用いて確認した。
分離後、２－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミドを収率４２．０％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 － 7.71 (m, 2H), 7.46 － 7.43 (m, 3H), 6.11 － 6.07 (m, 1H), 5.18 － 5.13 (m, 1H), 4.57 － 4.40 (m, 2H), 2.96 － 2.90 (m, 1H), 2.64 － 2.59 (m, 1H), 2.49 － 2.42 (m, 1H), 2.05 － 2.03 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z 446.3 [M+H]+。
分離後、２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミドを収率２９．０％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.73 － 7.71 (m, 2H), 7.47 － 7.43 (m, 3H), 6.11 － 6.07 (m, 1H), 5.18 － 5.14 (m, 1H), 4.56 － 4.40 (m, 2H), 2.97 － 2.93 (m, 1H), 2.64 － 2.51 (m, 1H), 2.45 － 2.41 (m, 1H), 2.08 － 2.04 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z 446.1 [M+H]+。
実施例１３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000047
Ａ．３－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン．メチル ４－ブロモ－２－（ブロモメチル）－５－フルオロ－ベンゾエート（１．０当量）のアセトニトリル（０．１３Ｍ）中の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン ヒドロクロライド（１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（２．５当量）を加えた。溶液を８０℃で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、ＥｔＯＡｃで洗浄して、３－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（定量的収率）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.70 － 8.68 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z 340.9 [M+H]+。
Ｂ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸．３－（５－ブロモ－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０当量）のＤＭＦ（０．１５Ｍ）中の溶液に、酢酸パラジウム（０．５当量）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．０当量）、および水（１０．０当量）を加えた。混合物を一酸化炭素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、８０℃で４８時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を標準的な方法によって精製し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（収率６．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.16 － 5.11 (m, 1H), 4.52 － 4.36 (m, 1H), 2.95 － 2.85 (m, 1H), 2.68 － 2.55 (m, 1H), 2.45 － 2.30 (m, 1H), 2.10 － 1.98 (m, 1H)。 LCMS (ESI) m/z: 307.1 [M+H]+。
Ｃ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタナミン（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、およびＤＭＦ（０．１６Ｍ）を合わせて、５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１．１当量）を加え、得られた混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド（収率６１．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 10.93 － 11.07 (m, 1H), 9.83 － 9.93 (m, 1H), 7.74 － 7.81 (m, 1H), 7.59 － 7.71 (m, 3H), 7.35 － 7.52 (m, 3H), 5.97 － 6.10 (m, 1H), 5.09 － 5.20 (m, 1H), 4.44 － 4.52 (m, 1H), 4.31 － 4.40 (m, 1H), 2.86 － 2.98 (m, 1H), 2.56 － 2.65 (m, 1H), 2.34 － 2.46 (m, 1H), 1.98 － 2.08 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z 464.0 [M+H]+。
実施例１４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000048
Ａ．３－（（３，６－ジブロモ－２－フルオロベンジル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン．３，６－ジブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（１．０当量）のアセトニトリル（０．２１Ｍ）中の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン ヒドロクロライド（１．５当量）、および酢酸ナトリウム（１．５当量）を加えた。２－メチルピリジンボラン複合体（２．０当量）を加え、溶液を環境温度で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水で洗浄し、有機層を濃縮した。残留物を標準的な方法によって精製し、３－（（３，６－ジブロモ－２－フルオロベンジル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（収率７１．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 － 7.89 (m, 1H), 7.42 － 7.38 (m, 1H), 7.32 － 7.30 (m, 1H), 4.17 － 4.10 (m, 2H), 3.36 － 3.32 (m, 1H), 2.98 － 2.83 (m, 1H), 2.63 － 2.59 (m, 1H), 2.41 － 2.40 (m, 1H), 2.07 － 1.96 (m, 1H)。 LCMS (ESI) m/z 394.8 [M+H]+。
Ｂ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸．３－（（３，６－ジブロモ－２－フルオロベンジル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０当量）のＤＭＦ（０．１９Ｍ）中の溶液に、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．１当量）、酢酸パラジウム（０．１当量）、ＤＩＰＥＡ（５．０当量）、および水（３．０当量）を加えた。溶液を一酸化炭素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、ＤＭＦで洗浄し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を標準的な方法によって精製し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（収率６０．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.04 － 8.00 (m, 1H), 7.68 － 7.66 (m, 1H), 5.17 － 5.13 (m, 1H), 4.65 － 4.44 (m, 1H), 2.95 － 2.92 (m, 1H), 2.63 － 2.53 (m, 1H), 2.48 － 2.44 (m, 1H), 2.05 － 2.03 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 329.1 [M+H]+。
Ｃ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタナミン（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）、およびＤＭＦ（０．１６Ｍ）を合わせて、５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１．１当量）を加えて、得られた混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）イソインドリン－５－カルボキサミド（収率４９．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ ppm 10.99 － 11.06 (m, 1H), 9.83 － 9.92 (m, 1H), 7.61 － 7.72 (m, 4H), 7.40 － 7.50 (m, 3H), 5.97 － 6.09 (m, 1H), 5.10 － 5.20 (m, 1H), 4.58 － 4.65 (m, 1H), 4.41 － 4.49 (m, 1H), 2.87 － 2.98 (m, 1H), 2.57 － 2.65 (m, 1H), 2.39 － 2.48 (m, 1H), 1.99 － 2.09 (m, 1H)。 LCMS (ESI) m/z 464.2 [M+H]+。
実施例１５および１６：２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミドおよび２－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000049
Ａ．２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミドおよび２－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド（本明細書に記載の通り製造）を、キラル分取ＳＦＣクロマトグラフィーによって分離して、個々のジアステレオマーを得て、これらの絶対立体化学は振動円二色性を用いて確認した。
２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミドを、分離後に収率４４．０％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 － 7.77 (m, 3H), 7.32 － 7.28 (m, 2H), 6.16 － 6.11 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.55 － 4.39 (m, 2H), 2.97 － 2.87 (m, 1H), 2.64 － 2.58 (m, 1H), 2.45 － 2.41 (m, 1H), 2.07 － 2.02 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z 464.3 [M+H]+。
２－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミドを、分離後に収率４３．０％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 － 7.77 (m, 3H), 7.32 － 7.28 (m, 2H), 6.16 － 6.11 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.56 － 4.39 (m, 2H), 2.96 － 2.88 (m, 1H), 2.63 － 2.59 (m, 1H), 2.45 － 2.41 (m, 1H), 2.07 － 2.03 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z 464.4 [M+H]+。
実施例１７：Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000050
Ａ．Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（本明細書に記載の通り製造、１．１当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）のＤＭＦ中の溶液（０．２８Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（収率５２．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.04 － 8.00 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 6.57 － 6.53 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.54 － 4.37 (m, 2H), 2.93 － 2.87 (m, 1H), 2.63 － 2.58 (m, 1H), 2.44 － 2.37 (m, 1H), 2.07 － 1.96 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 481.0 [M+H]+。
実施例１８：Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000051
Ａ．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．５－クロロピコリンアルデヒド（１．０当量）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ（０．３５Ｍ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０当量）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（定量的収率）を得た。LCMS (ESI) m/z 245.0 [M+H]+。
Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＴＨＦ（０．３３Ｍ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート（０．２０当量）を－６０℃で加え、混合物を０．５時間にわたり撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．０当量）を滴下して加え、混合物を－６０℃で２．５時間撹拌した。次いで、混合物を－２０℃に昇温させて、２．５時間にわたり撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（４０－５８％アセトニトリル＋０．２％ギ酸／水、２５分間）によって精製し、画分を含む生成物を減圧下で濃縮し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収率５８．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 － 7.73 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.96 － 4.89 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 315.1 [M+H]+。
Ｃ．（Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ（０．１８Ｍ）中の溶液に、４Ｍの塩酸のＥｔＯＡｃ溶液（１９．５当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル（６０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（定量的収率）を得た。LCMS (ESI) m/z: 211.0 [M+H]+。
Ｄ．Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．（Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（１．１当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）のＤＭＦ中の溶液（０．３０Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（収率３３．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.03 (s, 1H), 9.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 － 8.11 (m, 2H), 8.10 － 8.05 (m, 1H), 7.87 － 7.84 (m, 2H), 6.25 － 6.20 (m, 1H), 5.17 － 5.13 (m, 1H), 4.56 － 4.39 (m, 2H), 2.93 － 2.92 (m, 1H), 2.63 － 2.52 (m, 1H), 2.45 － 2.42 (m, 1H), 2.07 － 2.04 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 481.2 [M+H]+。
実施例１９：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000052
Ａ．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．３－フルオロピコリンアルデヒド（１．０当量）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２当量）のＤＣＭ（０．５３Ｍ）中の溶液に、ＣｕＳＯ４（２．０当量）を加えた。混合物を環境温度で３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（定量的収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 － 7.91 (m, 1H), 7.73 － 7.69 (m, 1H), 1.19 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z 229.0 [M+H]+。
Ｂ．（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＴＨＦ（０．２２Ｍ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート（０．２０当量）を－６０℃で加え、混合物を０．５時間にわたり撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．０当量）を滴下して加え、混合物を－６０℃で２．５時間撹拌した。次いで、混合物を－２０℃に昇温させて、１１．５時間にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（３８－６８％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニウム／水、１０分間）によって精製し、画分を含む生成物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（収率１８．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 8.57 － 8.55 (m, 1H), 7.94 － 7.89 (m, 1H), 7.66 － 7.61 (m, 1H), 6.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.16 (s, 9H)。 LCMS (ESI) m/z: 299.1 [M+H]+。
Ｃ．（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－アミン ヒドロクロライド．（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ中の溶液（０．１３Ｍ）に、４Ｍの塩酸のＥｔＯＡｃ溶液（３０．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－アミン ヒドロクロライド（収率９７．０％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 195.0 [M+H]+。
Ｄ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド．（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－アミン ヒドロクロライド（１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．２当量）のＤＭＦ溶液（０．１３Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法で生成し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド（収率３１．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H), 7.92 － 7.87 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 － 7.61 (m, 1H), 6.45 － 6.37 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.54 － 4.37 (m, 2H), 2.96 － 2.86 (m, 1H), 2.62 － 2.58 (m, 1H), 2.44 － 2.38 (m, 1H), 2.04 － 2.00 (m, 1H)。 LCMS (ESI) m/z: 465.2 [M+H]+。
実施例２０：Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000053
Ａ．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．５－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（１．０当量）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２当量）のＤＣＭ（０．５Ｍ）中の溶液に、ＣｕＳＯ４（１．５当量）を加えた。混合物を環境温度で３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収率９８．７％）を得た。LCMS (ESI) m/z 262.0 [M+H]+。
Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＴＨＦ（０．３８Ｍ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート（０．２０当量）を－７８℃で加え、混合物を０．５時間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３．０当量）を滴下して加え、混合物を－１０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（４８－７８％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニウム／水、１０分間）によって精製し、画分を含む生成物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収率２２．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.61 － 5.58 (m, 1H), 1.13 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 333.1 [M+H]+。
Ｃ．（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．２８Ｍ）に、４Ｍの塩酸のＥｔＯＡｃ溶液（１４．３当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（収率９８．６％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 229.0 [M+H]+。
Ｄ．Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．２当量）のＤＭＦ溶液（０．１１Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（収率６３．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 － 8.01 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.55 － 4.50 (m, 1H), 4.42 － 4.38 (m, 1H), 2.95 － 2.92 (m, 1H), 2.63 － 2.59 (m, 1H), 2.45 － 2.41 (m, 1H), 2.06 － 2.01 (m, 1H)。 LCMS (ESI) m/z: 499.0 [M+H]+。
実施例２１：Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000054
Ａ．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．３，５－ジフルオロピコリンアルデヒド（１．０当量）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２当量）のＤＣＭ溶液（０．６３Ｍ）に、ＣｕＳＯ４（１．５当量）を加えた。混合物を環境温度で２３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（定量的収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.37 － 7.27 (m, 1H), 1.31 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z 247.0 [M+H]+。
Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＴＨＦ溶液（０．２９Ｍ）に、テトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート（０．２０当量）を－７０℃で加え、混合物を０．５時間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３．０当量）を滴下して加え、混合物を－７０℃で４時間撹拌した。混合物を－１０℃に昇温させて、１２時間撹拌させて、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムシリカゲルクロマトグラフィー（９％－３３％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（３８－６８％アセトニトリル＋０．２２５％ギ酸／水、１０分間）によって精製し、生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収率６．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 － 7.29 (m, 1H), 5.34 － 5.31 (m, 1H), 5.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 316.9 [M+H]+。
Ｃ．（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．１４Ｍ）に、４Ｍの塩酸のＥｔＯＡｃ溶液（３０．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（定量的収率）を得た。LCMS (ESI) m/z: 212.9 [M+H]+。
Ｄ．Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．３５Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（収率６４．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 － 8.11 (m, 2H), 8.05 － 8.01 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.55 － 4.38 (m, 2H), 2.92 － 2.89 (m, 1H), 2.63 － 2.59 (m, 1H), 2.45 － 2.37 (m, 1H), 2.06 － 1.97 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 483.2 [M+H]+。
実施例２２：４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000055
Ａ．３－（（３，６－ジブロモ－２－クロロベンジル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン．１，４－ジブロモ－２－（ブロモメチル）－３－クロロベンゼン（１．０当量）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン ヒドロクロライド（３．０当量）のアセトニトリル溶液（０．２８Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（５．０当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％－３３％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、３－（（３，６－ジブロモ－２－クロロベンジル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（収率６９．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.65 － 7.55 (m, 2H), 4.20 － 4.07 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 3.6, 11.2 Hz, 1H), 2.58 － 2.50 (m, 2H), 2.23 － 2.19 (m, 1H), 1.82 － 1.72 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z 410.7 [M+H]+。
Ｂ．４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸．３－（（３，６－ジブロモ－２－クロロベンジル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．２２Ｍ）に、酢酸パラジウム（０．１当量）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．１当量）、ＤＩＰＥＡ（５．０当量）、および水（３．０当量）を加えた。混合物を一酸化炭素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、８０℃で６０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１－３０％アセトニトリル＋０．２％ギ酸／水、３０分間）によって精製し、４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（収率３５．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 － 7.77 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.56 － 4.35 (m, 2H), 2.96 － 2.87 (m, 1H), 2.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.46 － 2.45 (m, 1H), 2.07 － 2.02 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 322.8 [M+H]+。
Ｃ．４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド．４－クロロ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エタナミン ヒドロクロライド（１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．０当量）を、ＤＭＦ（０．１６Ｍ）中で合わせた。この溶液にＨＡＴＵ（１．１当量）を加え、得られた混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、４－クロロ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド（収率５３．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 10.98－11.06 (m, 1H), 9.88－9.97 (m, 1H), 7.77－7.84 (m, 1H), 7.66－7.76 (m, 2H), 7.55－7.62 (m, 1H), 7.25－7.37 (m, 2H), 6.03－6.16 (m, 1H), 5.12－5.22 (m, 1H), 4.50－4.59 (m, 1H), 4.32－4.43 (m, 1H), 2.86－2.98 (m, 1H), 2.55－2.65 (m, 1H), 2.39－2.48 (m, 1H), 1.99－2.10 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 498.0 [M+H]+。
実施例２３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－メチル－１－フェニルプロピル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000056
Ａ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－メチル－１－フェニルプロピル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）、（Ｓ）－２－メチル－１－フェニル－プロパン－１－アミン ヒドロクロライド（１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．０当量）を、ＤＭＦ中で合わせた（０．１７Ｍ）。この溶液にＨＡＴＵ（１．１当量）を加え、得られた混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－メチル－１－フェニルプロピル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（収率５２．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 10.98－11.03 (m, 1H), 8.88－8.95 (m, 1H), 8.02－8.06 (m, 1H), 7.94－7.99 (m, 1H), 7.79－7.84 (m, 1H), 7.38－7.47 (m, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.18－7.26 (m, 1H), 5.09－5.17 (m, 1H), 4.65－4.72 (m, 1H), 4.48－4.55 (m, 1H), 4.35－4.43 (m, 1H), 2.86－2.98 (m, 1H), 2.57－2.65 (m, 1H), 2.35－2.45 (m, 1H), 2.09－2.20 (m, 1H), 1.97－2.06 (m, 1H), 0.99－1.05 (m, 3H), 0.69－0.76 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 420.2 [M+H]+。
実施例２４：Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－シクロプロポキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000057
Ａ．２－シクロプロポキシベンズアルデヒド．２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０当量）およびブロモシクロプロパン（１０．０当量）のＤＭＡ溶液（０．８２Ｍ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０当量）およびヨウ化カリウム（０．３当量）を加えた。混合物を１５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を標準的な方法で精製し、２－シクロプロポキシベンズアルデヒド（収率２５．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 7.83 － 7.81 (m, 1H), 7.58 － 7.56 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 － 7.03 (m, 1H), 3.88 － 3.83 (m, 1H), 0.88 － 0.86 (m, 4H)。
Ｂ．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２－シクロプロポキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．２－シクロプロポキシベンズアルデヒド（１．０当量）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＴＨＦ溶液（０．２８Ｍ）に、テトラエトキシチタン（２．０当量）を加え、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を６０℃で１１．５時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を標準的な方法で精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２－シクロプロポキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収率８１．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 7.99 － 7.97 (m, 1H), 7.50 － 7.46 (m, 1H), 7.36 － 7.33 (m, 1H), 7.05 － 7.01 (m, 1H), 3.82 － 3.77 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.87 － 0.82 (m, 4H)。 LCMS (ESI) m/z: 266.1 [M+H]+。
Ｃ．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－シクロプロポキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（２－シクロプロポキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、－６０℃で、テトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート（０．５当量）を加えた。混合物を－６０℃で３０分間撹拌して、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３．０当量）を加えた。混合物を－６０℃で１１．５時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を標準的な方法によって精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－シクロプロポキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収率４７．４７％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 336.0 [M+H]+。
Ｄ．（Ｒ）－１－（２－シクロプロポキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－シクロプロポキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．３Ｍ）に、４Ｍの塩酸のＥｔＯＡｃ溶液（１３．４当量）を加えた。溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物に水を加え、混合物を次いで減圧下で濃縮し、（Ｒ）－１－（２－シクロプロポキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタナミン ヒドロクロライド（収率６２．６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 9.23 (s, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.58 － 7.51 (m, 1H), 7.46 － 7.43 (m, 1H), 7.15 － 7.10 (m, 1H), 5.45 － 5.28 (m, 1H), 4.01 － 3.97 (m, 1H), 0.84 － 0.69 (m, 4H)。LCMS (ESI) m/z: 232.0 [M+H]+。
Ｅ．Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－シクロプロポキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．（Ｒ）－１－（２－シクロプロポキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタナミン ヒドロクロライド（１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．２当量）のＤＭＦ溶液（０．１１Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法で精製し、Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－シクロプロポキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（収率６３．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 － 7.37 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 － 6.36 (m, 1H), 5.16 － 5.12 (m, 1H), 4.55 － 4.51 (m, 1H), 4.43 － 4.39 (m, 1H), 4.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.95 － 2.88 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.42 － 2.41 (m, 1H), 2.05 － 2.02 (m, 1H), 0.82 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 0.66 (s, 2H)。LCMS (ESI) m/z: 502.2 [M+H]+。
実施例２５および２６：Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミドおよびＮ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000058
Ａ．Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミドおよびＮ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（本明細書に記載の通り製造）は、キラル分取ＳＦＣクロマトグラフィーによって分離し、個々のジアステレオマーを得て、これらの絶対立体化学は振動円二色性を用いて確認した。
Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミドは、分離後に収率１９．２％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.04 － 8.02 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.54 － 4.37 (m, 2H), 2.96 － 2.87 (m, 1H), 2.63 － 2.58 (m, 1H), 2.44 － 2.40 (m, 1H), 2.07 － 2.00 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z 481.1 [M+H]+。
Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミドを、分離後に収率１４．９％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 6.59 － 6.51 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.54 － 4.50 (m, 1H), 4.42 － 4.37 (m, 1H), 2.96 － 2.87 (m, 1H), 2.63 － 2.59 (m, 1H), 2.38 － 2.37 (m, 1H), 2.07 － 2.00 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z 481.1 [M+H]+。
実施例２７．Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミドの代替合成
Figure 2022534979000059
Ａ．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．３－クロロピコリンアルデヒド（１．０当量）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．６Ｍ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２当量）を加えた。混合物を環境温度で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（定量的収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.70 － 8.68 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z 245.0 [M+H]+。
Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＴＨＦ溶液（０．４Ｍ）に、テトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート（０．２０当量）を－７０℃で加え、混合物を０．５時間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．０当量）を滴下して加え、混合物を－７０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を－１０℃に昇温させて、２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（４０－５８％アセトニトリル＋０．２％ギ酸／水、２５分間）によって精製し、生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収率５８．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.58 － 5.54 (m, 1H), 1.13 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 315.1 [M+H]+。
Ｃ．（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．２Ｍ）に、４Ｍの塩酸のＥｔＯＡｃ溶液（１２．６当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（定量的収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 10.00 － 9.17 (m, 3H), 8.72 － 8.71 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 5.84 － 5.75 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 211.0 [M+H]+。
Ｄ．（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸．ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－［（２Ｓ）－５－ブロモ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタノエート（１．０当量）およびジシクロヘキシル （３－ジシクロヘキシルホスファニウミルプロピル）ホスホニウム ジテトラフルオロボレート（１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ）に、水（２．０当量）、酢酸パラジウム（０．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（１．５当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、一酸化炭素で数回パージした。混合物を一酸化炭素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間撹拌し、次いで環境温度に冷却し、濾過した。濾液に水を加え、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を次いで、１２Ｎの塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、（２Ｓ）－２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－カルバモイル－４－オキソ－ブチル）－１－オキソ－イソインドリン－５－カルボン酸（収率４４．２％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 385.1 [M+Na]+。
Ｅ．（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－（（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート．（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）および（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．２８Ｍ）に、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（４０－７０％アセトニトリル＋０．２％ギ酸／水、１３分間）によって精製し、生成物を含む画分を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－（（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート（収率５２．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 9.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 － 7.55 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.59 － 6.51 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 4.67 － 4.63 (m, 1H), 4.54 － 4.49 (m, 1H), 2.19 － 2.15 (m, 3H), 2.07 － 1.95 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 555.2 [M+H]+。
Ｆ．Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノ－４－（５－（（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート（１．０当量）、ベンゼンスルホン酸（２．５当量）のアセトニトリル中の混合物（０．１８Ｍ）を脱気して、窒素で３分間パージして、次いで混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＤＣＭで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を標準的な方法によって精製し、Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（収率５８．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－ d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 6.55 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.54 － 4.37 (m, 2H), 2.96 － 2.87 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.41 － 2.38 (m, 1H), 2.07 － 1.99 (m, 1H)。 LCMS (ESI) m/z: 481.1 [M+H]+。
実施例２８：Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000060
Ａ．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．３－クロロ－５－フルオロピコリンアルデヒド（１．０当量）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５当量）のＤＣＭ溶液（０．３４Ｍ）に、ＣｕＳＯ４（２．０当量）を加えた。混合物を環境温度で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（０－８％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収率９０．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z 262.9 [M+H]+。
Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＴＨＦ溶液（０．２６Ｍ）に、テトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート（０．２当量）を－６０℃で加え、混合物を０．５時間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．６当量）を滴下して加え、混合物を－６０℃で３時間撹拌した。混合物を－１０℃に昇温させて、１２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を標準的な方法によって精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収率２０．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 5.36 － 5.29 (m, 1H), 5.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 332.9 [M+H]+。
Ｃ．（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．０９Ｍ）に、４Ｍの塩酸のＥｔＯＡｃ溶液（７．５当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（収率９６．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.4 Hz, 1H)。 LCMS (ESI) m/z: 228.9 [M+H]+。
Ｄ．Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．１３Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（５．０当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法で精製し、Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（収率４５．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 － 6.49 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 5.2 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.96 － 2.87 (m, 1H), 2.63 － 2.59 (m, 1H), 2.45 － 2.40 (m, 1H), 2.04 － 2.03 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 499.0 [M+H]+。
実施例２９：Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000061
Ａ．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．３，５－ジクロロピコリンアルデヒド（１．０当量）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５当量）のＤＣＭ溶液（０．６１Ｍ）に、ＣｕＳＯ４（２．０当量）を加えた。混合物を環境温度で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（０－８％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収率４７．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z 278.9 [M+H]+。
Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＴＨＦ溶液（０．２４Ｍ）に、テトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート（０．２当量）を－６０℃で加え、混合物を０．５時間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．５当量）を滴下して加え、混合物を－６０℃で３時間撹拌した。混合物を－１０℃に昇温させて、１２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を標準的な方法によって精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収率２９．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 － 5.37 (m, 1H), 5.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 349.1 [M+H]+。
Ｃ．（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．３Ｍ）に、４Ｍの塩酸のＥｔＯＡｃ溶液（４０．０当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（定量的収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.82 (q, J = 6.8 Hz, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 244.9 [M+H]+。
Ｄ．Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．４２Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（４．７当量）およびＨＡＴＵ（１．１当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（収率５４．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 4.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55－6.47 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 5.2 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.97 － 2.87 (m, 1H), 2.63 － 2.59 (m, 1H), 2.45 － 2.40 (m, 1H), 2.04 － 2.01 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 515.0 [M+H]+。
実施例３０：Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000062
Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート．（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（本明細書に記載の通り製造、１．０当量）および（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（本明細書に記載の通り製造、１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．２６Ｍ）に、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（４５－７５％アセトニトリル＋０．２％ギ酸／水、１５分間）によって精製し、生成物を含む画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート（収率５９．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 9.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.42 － 6.38 (m, 1H), 4.77 － 4.50 (m, 1H), 4.67 － 4.63 (m, 3H), 2.17 － 2.15 (m, 3H), 2.02 － 2.01 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 573.2 [M+H]+。
Ｂ．Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート（１．０当量）およびベンゼンスルホン酸（２．５当量）のアセトニトリル中の混合物（０．１８Ｍ）を、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を標準的な方法によって精製し、Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（収率７２．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－ d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31 － 8.30 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 － 6.39 (m, 1H), 5.18 － 5.11(m, 1H), 4.55 － 4.39 (m, 2H), 2.97 － 2.90 (m, 1H), 2.63 － 2.58 (m, 1H), 2.45 － 2.33 (m, 1H), 2.05 － 2.04 (m, 1H)。 LCMS (ESI) m/z: 499.2 [M+H]+。
実施例３１：Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド ヒドロクロライド
Figure 2022534979000063
Ａ．３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピコリノニトリル．３－クロロ－５－（クロロメチル）ピコリノニトリル（１．０当量）のアセトニトリル溶液（０．４Ｍ）に、ジメチルアミン ヒドロクロライド（２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（３．０当量）を加えた。得られた混合物を５５℃で１２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０－２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピコリノニトリル（収率８４．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)。LCMS (ESI) m/z: 195.9 [M+H]+。
Ｂ．３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピコリン酸 ヒドロクロライド．３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピコリノニトリル（１．０当量）のＥｔＯＨ溶液（０．８Ｍ）に、水酸化ナトリウム（５．０当量）／水の水溶液（０．８Ｍ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、塩酸水溶液で１に調整した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール中に懸濁し、濾過し、減圧下で濃縮して、３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピコリン酸 ヒドロクロライド（定量的収率）を白色の固形物として得た。LCMS (ESI) m/z: 215.0 [M+H]+。
Ｃ．３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド．３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピコリン酸 ヒドロクロライド（１．０当量）のＤＣＭ中の混合物（０．２２Ｍ）に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン ヒドロクロライド（１．６当量）、４－メチルモルホリン（１０．０当量）、ＨＯＢｔ（１．０当量）、およびＥＤＣＩ（１．７当量）を加えた。得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を標準的な方法によって精製し、３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（収率４７．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.19 (s, 6H)。LCMS (ESI) m/z: 258.0 [M+H]+。
Ｄ．３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピコリンアルデヒド．３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（１．０当量）のＴＨＦ溶液（０．２９Ｍ）に、２．４Ｍの水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ溶液（１．０当量）を窒素雰囲気下、－７０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、－７０℃で４時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で－７０℃でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、１０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピコリンアルデヒド（収率４７．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.30 (s, 6H)。LCMS (ESI) m/z: 198.9 [M+H]+。
Ｅ．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピコリンアルデヒド（１．０当量）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．３６Ｍ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０当量）を加えた。混合物を環境温度で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、次いで標準的な方法によって精製し、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.24 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z 302.0 [M+H]+。
Ｆ．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＴＨＦ溶液（０．２８Ｍ）に、テトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート（０．２０当量）を－６０℃で加え、混合物を１０分間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．０当量）を滴下して加え、混合物を－６０℃で２時間撹拌した。混合物を－２０℃に昇温させて、１２時間にわたり撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を標準的な方法によって精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収率４３．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.38－5.31 (m, 1H), 5.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.23 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 372.0 [M+H]+。
Ｇ．（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ジヒドロクロライド．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＥｔＯＡｃ溶液（０．１４Ｍ）に、４Ｍの塩酸のＥｔＯＡｃ溶液（１６．８当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、固形物を濾過し、（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ジヒドロクロライド（収率８８．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 5.85 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.73 (s, 6H)。LCMS (ESI) m/z: 267.9 [M+H]+。
Ｈ．Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド ヒドロクロライド．（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ジヒドロクロライド（１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．１４Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（５．０当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド ヒドロクロライド（収率６１．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.25 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62－6.54 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 5.2 Hz, 13.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.97 － 2.88 (m, 1H), 2.74 (t, J = 3.2 Hz, 6H), 2.63 － 2.59 (m, 1H), 2.45 － 2.38 (m, 1H), 2.08 － 2.02 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 538.3.0 [M+H]+。
実施例３２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（２－モルホリノフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000064
Ａ．（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（２－モルホリノベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド．（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（２－モルホリノベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）および（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．３６Ｍ）に、テトラエトキシチタン（２．０当量）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、次いで標準的な方法によって精製し、（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（２－モルホリノベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.50 － 7.46 (m, 1H), 7.17 － 7.12 (m, 2H), 3.92 － 3.89 (m, 4H), 3.01 － 2.99 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)。 LCMS (ESI) m/z 295.0 [M+H]+。
Ｂ．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド．（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（２－モルホリノベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＴＨＦ溶液（０．４５Ｍ）に、テトラブチルアンモニウム ジフルオロトリフェニルシリケート（０．２０当量）を－７０℃で加え、混合物を０．５時間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．０当量）を滴下して加え、混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。混合物を０℃に昇温させて、２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を標準的な方法によって精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収率４．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 － 7.36 (m, 3H), 7.27 － 7.23 (m, 1H), 5.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.00 － 2.90 (m, 4H), 1.27 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 365.3.0 [M+H]+。
Ｃ．（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（２－モルホリノフェニル）エタン－１－アミン ヒドロクロライド．（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．１８Ｍ）に、４Ｍの塩酸のＥｔＯＡｃ溶液（２２．２当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、固形物を濾過して、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（２－モルホリノフェニル）エタン－１－アミン ヒドロクロライド（定量的収率）を得た。LCMS (ESI) m/z: 261.3 [M+H]+。
Ｄ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（２－モルホリノフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド．（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（２－モルホリノフェニル）エタン－１－アミン ヒドロクロライド（１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．２８Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を標準的な方法によって精製し、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（２－モルホリノフェニル）エチル）イソインドリン－５－カルボキサミド（収率３８．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 － 7.82 (m, 2H), 7.45 － 7.39 (m, 2H), 7.31 － 7.29 (m, 1H), 6.94 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.50 － 4.38 (m, 2H), 3.85 － 3.81 (m, 2H), 3.75 － 3.71 (m, 2H), 2.98 － 2.95 (m, 3H), 2.70 － 2.67 (m, 2H), 2.65 － 2.63 (m, 1H), 2.50 － 2.40 (m, 1H), 2.07 － 2.01 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 531.2 [M+H]+。
実施例３３：Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド
Figure 2022534979000065
Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート．（Ｓ）－２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボン酸（本明細書に記載の通り製造、１．０当量）および（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン ヒドロクロライド（本明細書に記載の通り製造、１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．２０Ｍ）に、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（４０－５５％アセトニトリル＋０．２％ギ酸／水、２４分間）によって精製し、生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート（収率７７．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 9.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 － 7.99 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.55 － 6.47 (m, 1H), 4.77 － 4.76 (m, 1H), 4.75 － 4.50 (m, 2H), 2.17 － 2.15 (m, 1H), 2.08－ 2.01 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 589.2 [M+H]+。
Ｂ．Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド．ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－５－アミノ－４－（５－（（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート（１．０当量）およびベンゼンスルホン酸（２．５当量）のアセトニトリル中の混合物（０．１８Ｍ）を、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を標準的な方法によって精製し、Ｎ－（（Ｒ）－１－（３，５－ジクロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボキサミド（収率５０．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 － 6.50 (m, 1H), 5.17 － 5.13 (m, 1H), 4.54 － 4.38 (m, 2H), 2.97 － 2.92 (m, 1H), 2.64 － 2.59 (m, 1H), 2.45 － 2.41 (m, 1H), 2.05 － 2.03 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 515.2 [M+H]+。
アッセイ
ＣＫ１α分解アッセイ
ＣＫ１α ｅＰＬアッセイ。以下は、細胞株、例えば、ＭＤＳ－Ｌ細胞株におけるイソインドリノンカルボキサミド化合物のＣＫ１α分解活性を決定するために用いることができるアッセイの例である。
Ｅｎｈａｎｃｅｄ ＰｒｏＬａｂｅｌ（ｅＰＬ）タグ付きＣＫ１αを安定的に発現するＭＤＳ－Ｌ細胞を、３８４ウェルプレート（カタログ番号3712、Corning）中に分散させ、化合物をあらかじめスポットした。化合物を超音波分注器（EDC BiosystemsからのＡＴＳ超音波輸送システム）によって、ＤＭＳＯ中に１０μＭから０．０００５μＭまでの３倍希釈を用いた、１０点の用量応答曲線において、３８４ウェルに分注した。５０００個の細胞を含む培地（ＲＰＭＩ１６４０＋２０％加熱不活性化したＦＢＳ＋１Ｘ ＢＭＥ＋２μｇ／ｍＬ ピューロマイシン＋２００μｇ／ｍＬ ハイグロマイシン）の２５マイクロリットルを、ウェルごとに分散した。アッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２で、指定時間インキュベートした。様々な時点において、２５μＬのInCELL Hunter（登録商標）Detection Reagent Working Solution（カタログ番号96－0002、DiscoverX、Fremont、CA）をそれぞれのウェルに加え、光から保護して３０分間室温でインキュベートした。３０分後、PHERAstar luminometer (BMG LABTECH、Cary、NC)で発光を読み取った。対照ＣＫ１α破壊曲線の全ての割合を、Activity Base (IDBS、Alameda、CA)を用いて処理および評価し、次いでActivity Base (IDBS)を用いて結果を集めグラフ化した。
化合物で処理したウェルのＣＫ１α量をＤＭＳＯ対照に対して標準化し、対照の割合（ＰｏＣ）（ｙ）として表した。以下の式を用いて、４パラメーター対数モデル（Ｓ字状用量応答モデル）を用いて、化合物のＤＣ５０およびＥＣ５０を決定した：
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
Ａ＝ＹＭｉｎ（カーブフィッティングによって決定される、化合物処理に応答する、ＤＭＳＯ対照に対して標準化した最低ＣＫ１α量）
Ｂ＝ＹＭａｘ（ＤＭＳＯ対照におけるＣＫ１α量）
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝ヒルの勾配
ｘ＝化合物濃度
ＥＣ５０＝ｙ＝（ＹＭａｘ－ＹＭｉｎ）／２のときの化合物の濃度
ＤＣ５０＝ｙ＝ＤＭＳＯ対照の５０％（５０％ＣＫ１α分解）のときの化合物の濃度
ｙ＝ＤＭＳＯ対照に対して標準化したＣＫ１αタンパク質量
Ｙ値と呼ばれる、化合物処理に応答する、ＤＭＳＯ対照に対して標準化した、測定最低ＣＫ１α量を用いて、化合物介在性ＣＫ１α分解効率を特徴付けた。
表１のイソインドリノンカルボキサミド化合物のそれぞれを、ＭＤＳ－Ｌ ＣＫ１α ｅＰＬ分解アッセイにおいて試験し、その中で活性を有することを見出した。表１の化合物の全ては、ＤＭＳＯ対照のＤＣ５０＜１μＭおよびＹ＜５０％を有することが示された。
細胞に基づくアッセイ
ＯＣＩ－ＡＭＬ２細胞増殖アッセイ．以下は、処理の１２０時間後における、ＡＭＬ細胞株、例えば、ＯＣＩ－ＡＭＬ２細胞株（ＤＳＭＺ：カタログ番号ＡＣＣ－９９）またはＭＶ－４－１１細胞株（ＡＴＣＣ：カタログ番号ＣＲＬ－９５９１）における、ＣＫ１α分解性のイソインドリノンカルボキサミド化合物の抗増殖性活性を決定するために用いることができる、アッセイの例である。播種密度（ウェルあたり２０００細胞）を最適化して、３８４ウェルプレートにおけるアッセイの直線性を確保した。
試験化合物の増加濃度（０～１０μＭ、ｈａｌｆ ｌｏｇ間隔）を、ＨＰ３００デジタルディスペンサーを介して、１０倍希釈法で空の３８４ウェルプレートにスポットした。ＤＭＳＯ濃度は、０．１％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度に対して一定に維持した。試験前に、細胞を１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）を含む培地（ＯＣＩ－ＡＭＬ２細胞株についてＭＥＭ、ＭＶ－４－１１細胞株についてＩＭＤＭ）中で生育させ、培養フラスコで増殖させて、十分な量の出発物質を提供した。次いで、細胞を５０μＬの体積でウェルあたり２０００細胞に希釈し、化合物をスポットした３８４ウェルプレートに直接添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で１２０時間増殖させた。細胞を化合物に１２０時間曝露した後、存在するアデノシン－５’－トリホスフェート（ＡＴＰ）によって生成される発光の量を定量し、発光を読み取ることによって、１ｖｏｌ：２ｖｏｌの比率で製造元の説明書（Promega Corporation, Madison, WI）に従って、生細胞数をCell Titer－Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assayを用いて評価した。全ての成長阻害曲線を処理し、Activity Base（IDBS, Alameda, CA）を用いて評価した。細胞生存率ＩＣ５０値は、４パラメーターロジスティックモデル（シグモイド用量応答モデル）を用いて計算した：
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
［式中、
Ａ＝ＹＭｉｎ
Ｂ＝ＹＭａｘ
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝ヒル勾配
ＩＣ５０＝ＹがＤＭＳＯ対照の５０％である場合の化合物の濃度
Ｙ＝発光ユニットとして測定される、細胞生存率、および
ｘ＝化合物の濃度］
イソインドリノンカルボキサミド化合物は、細胞に基づくアッセイにおいて試験されているか、または将来試験され、ＡＭＬ細胞増殖の阻害剤として有効であることが示されている、または示されるであろう。
インビボアッセイ
ＭＶ４－１１またはＯＣＩ－ＡＭＬ２ ＡＭＬ異種移植モデル．ＭＶ４－１１（ＡＴＣＣ）またはＯＣＩ ＡＭＬ２（ＤＳＭＺ）細胞株は、製造元の指示に従って培地中で培養した。これらの系統は、安定なＵｂＣプロモーターの制御下で、緑色発光ウミシイタケルシフェラーゼ導入遺伝子を有する、RediFect（登録商標）緑色ウミシイタケルシフェラーゼ－ピューロマイシンレンチウイルス粒子を用いて、ルシフェラーゼを発現するように形質導入した。
播種異種移植モデルのインビボ有効性を確立するために、メスのＮＳＧマウス（Jackson Laboratory）に、５ｘ１０６細胞／マウスで静脈内注射した。ＯＣＩ－ＡＭＬ２またはＭＶ４－１１の５日目または１４日目においてそれぞれ、ＩＶＩＳ Ｌｕｍｉｎａイメージングシステムによって生物発光を測定し、動物を無作為に治療群に分けた。治療は、無作為化の日に開始し、最大３週間継続した。動物をＩＶＩＳ Ｌｕｍｉｎａイメージングシステムを用いて、週に１回、疾患の進行をイメージングし、研究のエンドポイントとして生存をモニターした。
腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、以下の式を用いて計算した：ＴＧＩ＝最終時点における溶媒群の生物発光光子値－開始時点における溶媒群の生物発光光子値＝１００％増殖。開始時生物発光光子値は、それぞれの群についての最終生物発光光子値から差し引き、ビヒクル対象１００％増殖と比較した。
ＣＫ１α分解モデル．ＰＫ－ＰＤ分析のために、動物に後部側腹部において腫瘍細胞を皮下接種した。接種の４週間後、腫瘍の大きさをｍｍ単位でＬＣＤデジタルノギスを用いて測定し、腫瘍体積を計算した（幅２ｘ長さ／２、ｍｍ３で表示）。腫瘍体積が約５００ｍｍ３に達すると、動物を無作為に治療群に分けた。動物は、ビヒクル（５％Ｔｗｅｅｎ８０／２５ｍＭ クエン酸緩衝液 ｐＨ３．０）、被験物質、または陽性対照（Ａｒａ－ｃ ５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）の単回投与または５日の投与のいずれかを受け、薬物動態および薬力学的エンドポイントの評価のために、腫瘍および血液サンプルを、最後の投与から０．５時間および４８時間後の間の時点において採取した。薬力学的エンドポイントは、ＣＫ１α分解を評価するための、ＣＫ１α量の測定、およびアポトーシス誘導の測定として、ウェスタンブロットによる切断されたカスパーゼ３の測定を含む。
本明細書に記載の異種移植アッセイにおいて用いることのできる細胞株としては、ＡＭＬ細胞株、例えば、ＭＶ４－１１、ＯＣＩ－ＡＭＬ２、ＭＯＬＭ－１３、およびＨＮＴ－３４が挙げられる。
イソインドリノンカルボキサミド化合物は、本明細書に記載のＡＭＬ異種移植モデルにおいて試験されているか、または将来試験され、モデルにおいてＡＭＬの治療剤として有効であることが示されている、または示されるであろう。
活性表
表１のイソインドリノンカルボキサミド化合物はそれぞれ、１つ以上のアッセイ、例えば、ｅＰＬ ＣＫ１α分解アッセイにおいて試験し、その中で活性を有することが見出された。表１の化合物の全ては、ＤＣ５０＜１μＭおよびＹ値＜ＤＭＳＯ対照の５０％を有し、いくつかの化合物は、Ｃ：ＤＣ５０ ＜０．１０μＭで示されるＤＣ５０値を有し、いくつかのＤＣ５０値はＢ：０．１０μＭ＜ＤＣ５０ ＜０．５０μＭによって示され、他のＤＣ５０値はＡ：０．５０μＭ＜ＤＣ５０ ＜１．０μＭによって示されることが示された。
さらに化合物は、＜ＤＭＳＯ対照の５０％のＹ値のＣＫ１α分解有効性を有することが示され、いくつかの化合物は０＜Ｙ＜２０％のＹ値（＊として示される）を有し、いくつかの化合物は２０％＜Ｙ＜３５％のＹ値（＊＊として示される）を有し、他は３５％＜Ｙ＜５０％のＹ値（＊＊＊として示される）を有する。
Figure 2022534979000066
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Figure 2022534979000100
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Figure 2022534979000102
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Figure 2022534979000104
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Figure 2022534979000112
Figure 2022534979000113
Figure 2022534979000114
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Figure 2022534979000117
Figure 2022534979000118
Figure 2022534979000119
多くの文献が引用されており、それらの開示は参照によりその全体が本明細書に援用される。

Claims (43)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022534979000120
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３フルオロアルキルであり；
    Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、置換または非置換Ｃ３－１０シクロアルキル、置換または非置換３～６員ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ６－１０アリール、または置換または非置換５～１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ３はＨであり；
    Ｒ４はハロゲンであり；
    ｎは０～３である。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体。
  2. 化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2022534979000121
    で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  3. 化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022534979000122
    で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  4. 化合物が、式（ＩＶ）：
    Figure 2022534979000123
    で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  5. 化合物が、式（Ｖ）：
    Figure 2022534979000124
    で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  6. 化合物が、式（ＶＩ）：
    Figure 2022534979000125
    で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  7. 化合物が、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2022534979000126
    で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  8. 化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2022534979000127
    で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  9. 化合物が、式（ＩＸ）：
    Figure 2022534979000128
    で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  10. 化合物が、式（Ｘ）：
    Figure 2022534979000129
    で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  11. 化合物が、式（ＸＩ）：
    Figure 2022534979000130
    で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＨ３である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ’、置換または非置換Ｃ１－３アルキル、および置換または非置換－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）から選択される１つ以上の置換基で置換され；Ｒ’が、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１－３アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ－ｎ－プロピル、Ｏ－イソプロピル、Ｏ－ｎ－ブチル、Ｏ－ｓｅｃ－ブチル、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル、Ｏ－シクロプロピル、Ｏ－シクロブチル、Ｏ－フェニル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、並びにピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、ＣＨ２－アジリジル、ＣＨ２－ピロリジル、ＣＨ２－ピペラジニル、ＣＨ２－ピペリジル、ＣＨ２－モルホリニル、およびＣＨ２（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプチル）から選択される－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）から選択される１つ以上の置換基で置換され、－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）が適宜、１つ以上のＦ、Ｃｌ、またはＣＨ３で置換されている、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｏ－イソプロピル、Ｏ－シクロプロピル、Ｏ－フェニル、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、並びにモルホリノ、ピペラジニル、ＣＨ２－アジリジル、ＣＨ２－ピロリジル、ＣＨ２－ピペラジニル、ＣＨ２－モルホリニル、およびＣＨ２（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプチル）から選択される－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）から選択される、１つ以上の置換基で置換され、－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）が適宜、１つ以上のＦまたはＣＨ３で置換されている、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、非置換、またはハロゲン、ＣＮ、およびＯＲ’から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ１－６アルキル；非置換、またはハロゲン、ＯＲ’、および置換または非置換Ｃ１－３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ３－１０シクロアルキル；非置換、または１つ以上の置換または非置換Ｃ１－３アルキルで置換されている、３～６員ヘテロシクリル；非置換、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲ’、置換または非置換Ｃ１－３アルキル、および置換または非置換－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）から独立して選択される、１つ以上の置換基によって置換されている、Ｃ６－１０アリール；または、非置換、またはハロゲン、ＯＲ’、および置換または非置換Ｃ１－３アルキルから独立して選択される、１つ以上の置換基で置換されている、５～１０員ヘテロアリールであり；Ｒ’がそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１－３アルキル、置換または非置換Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、非置換、またはＦ、ＣＮ、およびＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～１３および１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、ＣＨ３、イソプロピル、ｔｅｒ－ブチル、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、またはＣ（ＣＨ３）２ＣＦ３である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ２が、非置換、またはＦ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、およびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、Ｃ３－１０シクロアルキルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［３．５］ノニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、またはスピロ［２．５］オクチルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ２が、非置換、または１つ以上のＣＨ３、およびＣＨ２ＣＦ３で置換されている、３～６員ヘテロシクリルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ２が、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジルである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ２が、非置換、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｏ－イソプロピル、Ｏ－シクロプロピル、Ｏ－フェニル、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、Ｃ６－１０アリール；およびピペラジニル、モルホリノ、ＣＨ２－アジリジル、ＣＨ２－ピロリジル、ＣＨ２－ピペラジニル、ＣＨ２－モルホリニル、およびＣＨ２（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプチル）から選択される、－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）であり、－（Ｃ０－３アルキル）（３～６員ヘテロシクリル）は、１つ以上のＦ、またはＣＨ３によって適宜置換されている、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ２がフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ２が、非置換、またはＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、およびＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジルである、請求項１～１３および２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ４が、ＦまたはＣｌである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. ｎが、０、１、または２である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体。
  31. 有効量の請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または溶媒を含む、医薬組成物。
  32. 急性骨髄性白血病を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  33. 急性骨髄性白血病を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項３１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  34. 急性骨髄性白血病が、新たに診断された急性骨髄性白血病である、請求項３２～３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. 急性骨髄性白血病が再発性、難治性、または従来の治療に耐性である、請求項３２～３３のいずれか１項に記載の方法。
  36. ＣＫ１αタンパク質レベルを低下させる方法であって、細胞を有効量の請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
  37. 細胞が対象に存在する、請求項３６に記載の方法。
  38. 医薬として使用するための、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３１に記載の医薬組成物。
  39. 急性骨髄性白血病を治療または予防するための方法であって、有効量の化合物を必要な対象に投与することを含む方法において用いるための、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  40. 急性骨髄性白血病を治療または予防するための方法であって、有効量の医薬組成物を必要な対象に投与することを含む方法において使用するための、請求項３１に記載の医薬組成物。
  41. 急性骨髄性白血病が、新たに診断された急性骨髄性白血病である、請求項３９に記載の使用のための化合物、または請求項４０に記載の使用のための医薬組成物。
  42. 急性骨髄性白血病が、再発性、難治性、または従来の治療に耐性である、請求項３９に記載の使用のための化合物、または請求項４０に記載の使用のための医薬組成物。
  43. エクスビボまたはインビトロで細胞内のＣＫ１αタンパク質量を低下させる方法であって、細胞を有効量の請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
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