CN111821303A - 沃替西汀及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开沃替西汀及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。尤其涉及沃替西汀及其氢溴酸盐在制备治疗食管癌药物中的应用,沃替西汀氢溴酸盐,化学名称为:1‑[2‑(2,4‑二甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐,CAS号:960203‑27‑4,分子式:C18H23BrN2S,分子量:379.358。本申请通过实验证实沃替西汀氢溴酸盐用于食管鳞状细胞癌细胞(KYSE150细胞、KYSE450细胞)时,能够起到抑制食管鳞状细胞癌细胞生长和转化的作用,且沃替西汀氢溴酸盐能够抑制食管鳞状细胞癌细胞增殖和转化的适宜浓度为0.5μM‑4μM。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及沃替西汀氢及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
食管癌的治疗包括手术、放疗和化疗,手术治疗是首选。术前全身化疗或同时放化疗可显著降低肿瘤分期、肿瘤活动度,减少肿瘤体积,促进手术切除。它不仅可以提高切除率,而且可以消除其他部位的潜在微转移,能有效提高局部控制率。放疗和化疗联合治疗,不仅可以提高肿瘤组织对放疗的敏感性,而且可以提高化疗药物的疗效。对于肿瘤已经扩散到食道以外的晚期肿瘤患者,可以单独使用化疗来帮助缓解由肿瘤引起的体征和症状。
药物再利用,又称老药新用,是指利用现有药物治疗一些新的疾病,为现有药物寻找新的适应症,具有效率高、成本低的特点,也可以大大降低治疗的费用。传统药物的典型老药新用是阿司匹林和二甲双胍。阿司匹林最初用于解热、镇痛和抗风湿。然而,随着研究的深入,还发现它能降低血液粘度,可用于预防和治疗心肌梗死,并且在结直肠癌、肝癌、肿瘤、传染病、神经***疾病等许多方面都有作用。二甲双胍是治疗2型糖尿病最常用的药物。近年来发现,二甲双胍具有抗肿瘤、抗衰老、心血管保护、神经保护或选择性治疗***等潜在作用。新型抗癌药物的研发成本高,研制一种新药通常需要10-15年的时间,但是全球的肿瘤负担越来越重,通过老药新用寻找新的、负担得起的抗癌药物越来越重要。
抗抑郁症药物临床应用时间较长,安全性较好,可以用来进行药物再利用。据报道,抗抑郁症药物除了具有抗抑郁症作用外,还具有对多种恶性肿瘤的有效抗癌作用。如氟西汀可以显著降低大鼠垂体腺瘤和雌性大鼠纤维腺瘤的发生率,且具有抗氧化作用,抑制小鼠皮肤癌变;西酞普兰对小鼠和大鼠的结肠肿瘤有抗肿瘤作用;氯米帕明可以增强抗肿瘤药物对耐药肿瘤的细胞毒性;氯吉兰可以通过抗增殖作用,抑制小鼠***癌的生长。沃替西汀氢溴酸盐是临床上一种新型抗抑郁药,主要药理作用是拮抗5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体,部分激动5-HT1B受体,激动5-HT1A受体剂和抑制5-HT转运体,沃替西汀氢溴酸盐在抑郁症急性期治疗中疗效肯定,在维持期治疗中能有效预防抑郁症的复发。但是目前还没有沃替西汀氢溴酸盐和肿瘤之间的研究。肿瘤患者的抑郁发病率较高,如果沃替西汀氢溴酸盐同时具有抗抑郁和抗癌的作用,将具有很好的临床应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种沃替西汀及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用,尤其涉及沃替西汀氢溴酸盐在制备治疗食管癌药物中的应用。
基于上述目的,本发明采取如下技术方案:一种FDA批准药物化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(中文名:沃替西汀氢溴酸盐,英文名:VortioxetineHydrobromide,CAS号:960203-27-4,分子式:C18H23BrN2S ,分子量:379.358,商品名:心达悦,氢溴酸伏硫西汀)
所述肿瘤为所有哺乳动物的肿瘤。
所述抗肿瘤药物包括沃替西汀、沃替西汀在药学上可接受的盐、酯或它们的组合或与其他化合物、药物的组合物。
“抗肿瘤药物”可应用于预防肿瘤发生、***、预防肿瘤复发。
进一步的,沃替西汀氢溴酸盐在浓度为0.5-4 μM 时能够抑制食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450的增殖。
沃替西汀氢溴酸盐用于食管癌人源肿瘤异种移植模型时,在12mg/kg/天以下时,对动物的毒副作用较小,在1.5mg/kg/天~12mg/kg/天可显著抑制肿瘤的增长。
其中,沃替西汀、沃替西汀在药学上可接受的盐、酯或它们的组合,人每天的合适剂量范围为0.1-2 mg/kg/天,动物为相应的换算剂量。
总之,当用以***病人时,沃替西汀氢溴酸盐或其药用盐是以占总组合物重量的约0.5%至约90%的浓度,即以足以提供所需单位剂量的量存在。
沃替西汀氢溴酸盐作为一种抗抑郁药物已经应用于临床,不需要进行临床安全评估,具有很好的应用前景。
本发明首次发现了沃替西汀氢溴酸盐对肿瘤细胞的抑制作用,尤其是对食管鳞癌细胞的抑制作用。研究结果表明:沃替西汀氢溴酸盐能够抑制食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450的增殖。从而显示了沃替西汀氢溴酸盐对食管鳞癌细胞有显著的抑制效果。因此,沃替西汀氢溴酸盐在用来制备抗肿瘤药物,对肿瘤进行预防、治疗和预防复发方面提供了参考。
附图说明
图1为沃替西汀氢溴酸盐的化学结构;
图2为沃替西汀氢溴酸盐在浓度范围为1-50 μM时对食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450的细胞毒性作用;
图3为沃替西汀氢溴酸盐对食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450的增殖抑制作用;*p<0.05,**p<0.01, ***p<0.001;
图4为沃替西汀氢溴酸盐抑制食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450克隆形成,图中为对加药以及对照组克隆数量的统计结果;*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001;
图5为经沃替西汀氢溴酸盐处理后小鼠瘤组织体积和重量的变化。其中,沃替西汀氢溴酸盐在浓度在成人正常口服剂量(换算为小鼠口服剂量为1.5 mg/kg/d)时,可以明显抑制SCID 食管鳞癌PDX模型小鼠肿瘤的增长,并且对小鼠体重无影响;*p<0.05, **p<0.01,***p<0.001。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍,但本发明的保护范围并不局限于此。
材料与方法
1.材料
1.1细胞与试剂
食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450来自郑州大学基础医学院病理生理学教研室,沃替西汀氢溴酸盐购自北京百灵威科技有限公司,纯度为98.5%。
1.2仪器与器材:高内涵细胞成像分析***(GE Healthcare),微量移液器(德国Eppendorf 公司),超净工作台(苏州净化有限公司),细胞培养箱(美国 ThermoScientific 公司),4℃冰箱(河南海尔电器有限公司),分析天平(奥豪斯仪器有限公司)。
2方法
2.1 细胞毒性实验
将食管鳞癌细胞种于96孔板,KYSE150每孔约8000个细胞,KYSE450每孔约12000个细胞,放入37℃,5% CO2的培养箱进行培养12-16 h。用DMSO溶解药物粉末,配置成不同浓度(0mM、3.125 mM 、6.25 mM、 12.5mM、25 mM、50 mM、75 mM、100 mM)的沃替西汀氢溴酸盐,各取0.5μL分别加入500μL细胞培养基中(每个浓度设5个复孔,每孔加入培养基100μL,KYSE150细胞:10%FBS/ RPMI-1640;KYSE450细胞:10%FBS/DMEM),沃替西汀氢溴酸盐在培养基中的终浓度为0 μM、3.125 μM 、6.25 μM、 12.5μM、25 μM、50 μM、75 μM、100 μM,处理细胞24 h和48 h。取出后96孔板每孔加入100μL4%多聚甲醛的溶液,对细胞在室温下固定30 min,再加入DAPI染液(DAPI:PBS 按照 1:1000 的比例配制)在37℃,5% CO2的培养箱培养30 min。用高内涵细胞成像分析***统计细胞的数量,并分析其统计结果,结果如图2所示。
2.2 细胞增殖实验
将食管鳞癌细胞种于96孔板,KYSE150每孔约3000个细胞,KYSE450每孔约5000个细胞,放入37℃,5% CO2的培养箱进行培养12-16 h。用DMSO溶解药物粉末,配置成不同浓度(0mM、0.5 mM 、1 mM、 2 mM、4 mM)的沃替西汀氢溴酸盐,各取0.5μL分别加入500μL细胞培养基中(每个浓度设5个复孔,每孔加入培养基100μL,KYSE150细胞:10%FBS/ RPMI-1640;KYSE450细胞:10%FBS/DMEM),沃替西汀氢溴酸盐在培养基中的终浓度为0 μM、0.5 μM 、1 μM、 2μM、4 μM,处理细胞24、48、72、96 h。取出后96孔板每孔加入100μL4%多聚甲醛的溶液,对细胞在室温下固定30 min,再加入DAPI染液(DAPI:PBS 按照 1:1000 的比例配制)在37℃,5% CO2的培养箱培养30 min。用高内涵细胞成像分析***统计细胞的数量,并分析其统计结果,结果如图3所示。
2.3 细胞锚定非依赖生长实验
将细胞(每孔8000个细胞)接种在6孔平板上,下层胶为琼脂胶加入相应浓度的沃替西汀氢溴酸盐,上层胶为琼脂胶加入相应浓度的沃替西汀氢溴酸盐以及食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450。然后将固化的琼脂置于37 ℃,5% CO2的培养箱中培养7-14天。用高内涵细胞成像分析***统计细胞克隆的数量,并分析其统计结果,结果如图4所示。
2.4 构建食管鳞癌人源化移植瘤模型(PDX免疫缺陷小鼠模型)
选用6-8 周龄雌性SCID小鼠,麻醉后背部植入食管鳞癌EG20肿瘤组织(患者,男,46岁,2042083,T2NOMOII,中分化鳞癌,取自河南省肿瘤医院)。待小鼠生长状态正常,将荷瘤小鼠随机分成 3 组,第一组灌胃生理盐水为对照组。将沃替西汀氢溴酸盐临床用药氢溴酸伏硫西汀片(商品名:心达悦)研磨成粉末,溶于生理盐水形成所需浓度作为药物组。第二组为沃替西汀氢溴酸盐低剂量组(1.5 mg/kg/d),第三组为沃替西汀氢溴酸盐高剂量组(12 mg/kg/d),按照此分组开始每天灌胃口服沃替西汀氢溴酸盐,每周称重两次并测量一次瘤体积,瘤体积=(长径×短径×短径)/2。当对照组小鼠瘤组织达到1000 mm3时,处死小鼠并取出瘤组织,称量瘤重并按照瘤组织大小顺序依次排列,拍照留图。将实验所得数据绘图及SPSS分析,计算是否有差异且是否有统计学意义,结果如图5所示。
实验结果
1)沃替西汀氢溴酸盐对食管鳞癌细胞具有细胞毒性作用,图2的结果表明沃替西汀氢溴酸盐在浓度范围为:1 μM-50 μM时对食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450的细胞毒性作用;为以对照组为100%时加药不同浓度在不同时间点的细胞存活率,由图2可知,可以发现0-4 μM的沃替西汀氢溴酸盐对食管癌细胞系KYSE 150和KYSE 450的影响非常小,因而选择细胞4μM作为食管癌细胞系后续实验中的最高剂量,且在0-4μM时,沃替西汀氢溴酸盐对KYSE 150、KYSE 450细胞的抑制作用具有时间和剂量依赖性。
2)沃替西汀氢溴酸盐对食管鳞癌细胞加药不同浓度在不同时间点的肿瘤细胞增殖曲线(见图3)。图3的结果表明:沃替西汀氢溴酸盐在浓度范围为0.5-4 μM时、在培养72h后能够抑制食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450 细胞的增殖, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001。
3)图4为沃替西汀氢溴酸盐抑制食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450克隆形成。其中,随着加药浓度增加克隆数显著降低,克隆明显变小。图4为对加药以及对照组克隆数量的统计结果以及相应组的克隆显微照片,具体地,沃替西汀氢溴酸盐浓度为0.5μM~4μM时可显著抑制KYSE450细胞的克隆形成,在浓度为2~4μM时可显著抑制KYSE150细胞的克隆形成。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001。
4)图5为经沃替西汀氢溴酸盐处理后小鼠瘤组织体积和重量的变化。经过毒性实验发现,口服沃替西汀氢溴酸盐后,高剂量组和低剂量组,小鼠体重均未发生明显变化,说明沃替西汀氢溴酸盐对小鼠无明显的毒性作用。其中,沃替西汀氢溴酸盐在浓度在成人正常口服剂量(换算为小鼠口服剂量为1.5 mg/kg/d、12 mg/kg/d)时,可以明显抑制SCID 食管鳞癌PDX模型小鼠肿瘤的增长,瘤组织体积和重量均有明显降低,由此表明沃替西汀氢溴酸盐在体内可抑制食管鳞癌的增殖。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001。
综上可以看出:本发明经研究发现沃替西汀氢溴酸盐对食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450的细胞毒性作用,并能够抑制食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450的增殖,抑制食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450克隆的形成,并且在体内可抑制食管鳞癌的增殖。
以上实施案例仅用于说明本发明的优选实施方式,但本发明并不限于上述实施方式,在所述领域普通技术人员所具备的知识范围内,本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替代及改进等,均应视为本申请的保护范围。
Claims (6)
1.沃替西汀及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于,所述抗肿瘤药物为治疗食管癌的药物。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,沃替西汀及其盐在制备抑制食管鳞癌细胞增殖药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,沃替西汀及其盐在浓度为0.5μM~4μM时能够抑制食管鳞癌细胞的增殖及克隆形成的数量和大小。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述食管鳞癌细胞为KYSE150细胞和/或KYSE450细胞。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,沃替西汀及其盐在制备抑制食管癌人源化移植瘤模型肿瘤生长药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,沃替西汀及其盐在浓度1.5mg/kg/天~12mg/kg/天时能抑制食管癌人源化移植瘤模型肿瘤的生长。
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