NO873650L - Dihydropyridinderivater. - Google Patents

Dihydropyridinderivater.

Info

Publication number
NO873650L
NO873650L NO873650A NO873650A NO873650L NO 873650 L NO873650 L NO 873650L NO 873650 A NO873650 A NO 873650A NO 873650 A NO873650 A NO 873650A NO 873650 L NO873650 L NO 873650L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compounds
methyl
starting
substituted
Prior art date
Application number
NO873650A
Other languages
English (en)
Other versions
NO873650D0 (no
Inventor
Kelvin Cooper
Michael John Parry
Peter Edward Cross
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of NO873650D0 publication Critical patent/NO873650D0/no
Publication of NO873650L publication Critical patent/NO873650L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Denne oppfinnelse vedrører dihydropyridiner, særlig visse 4-aryl-5-karbamoyl-1,4-dihydropyridiner som er nyttige ved behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander hos mennesker og dyr.
En rekke 1,4-dihydropyridiner har tidligere vært beskrevet som antiischemiske og antihypertensive midler. Disse forbindelser kan hemme bevegelsen av kalsium inn i cellene og er slik aktive ved behandlingen eller forebyggelsen av en rekke hjertetilstander eller som antihypertensive midler (se f.eks. EP-A-100189). Imidlertid er forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse kraftige og selektive an-tagonister av den blodplateaktiverende faktor og som sådanne har de klinisk anvendelse på et helt annet område, nemlig for behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander så som henholdsvis astma og artritt.
Den blodplateaktiverende faktor (PAF) 1-0-alkyl-2-acetyl-sn-glyserol-3-fosforylkolin) er en eter fosfolipid hvis struktur først ble belyst i 1979. Den fremstilles av, frisettes fra og vekselvirker med mange proinflammatoriske celler, blodplater og nyren. I tillegg til en kraftig blodplateaggrigerende aktivitet, utviser PAF et vidt spektrum av biologiske aktiviteter som utløses enten direkte eller via frisettelsen av andre sterke formidlersubstanser så som tromboxan A2eller leukotrienene. In vitro stimul-erer PAF bevegelsen og aggrigeringen av neutrofile og frisettelsen derfra av vevødeleggende enzymer og oksygen-radikaler. Disse aktiviteter bidrar til virkningen av PAF in vivo som er i overensstemmelse med at den spiller en viktig rolle i inflammatoriske og allergiske responser. Det har slik vært vist at intradermalt PAF induserer en inflammatorisk respons med medfølgende smerte, akkumulering av inflammatoriske celler og øket vaskulær permeabilitet, som er sammenlignbart med den allergiske hudreaksjon etterfulgt utsettelse for allergen. På lignende måte kan både den akutte bronkokonstriksjon og de kroniske inflam matoriske reaksjoner som utløses av allergener i astma etterlignes ved intratracheal administrering av PAF. I henhold til dette vil midler som antagoniserer virkningen av PAF og følgelig også hindrer formidlere substans frisettelse ved PAF ha en klinisk anvendelse ved behandlig av en rekke allergiske, inflammatoriske og hypersekretoriske tilstander så som astma, artritt, rinitt, bronkitt og urticaria.
I tillegg til det ovenfornevnte har det vært indikert at PAF er innlemmet i en rekke andre medisinske tilstander. I kretsløpssjokk som karakteriseres ved systemisk hypotensjon, pulmonær hypertensjon og øket lungevaskulær permeabilitet, kan slik symtomene etterapes ved infusjon av PAF. Dette holdt sammen med bevis som viser at sirkulerende PAF nivåer økes ved endotoxin infusjon indikerer at PAF er en hoved-overføringssubstans i visse former for sjokk. Intravenøs infusjon av PAF i doser på 20-200 pmol kg~<1>min~<1>i rotter resulterer i dannelsen av ekstensive blødende erosjonser i mageslimhinnen og følgelig er PAF det sterkeste mage-ulcerogen som er blitt beskrevet til nå hvis endogene frisettelse kan være grunnen til eller bidra til visse former av mageulcerasjon. Psoriasis er en inflammatorisk og proliferativ sykdom som karakteriseres ved hudlesjoner. PAF er proinflammatorisk og har vært isolert fra lesjonsskjell fra psoriatiske pasienter hvilket indikerer at PAF har en rolle i sykdommen psoriasis. Og endelig støtter økende bevis en potensiell patofysiologisk rolle for PAF i kardiovaskulære sykdommer. Slik viser nylige studier i anginapasienter at PAF frisettes i løpet av atriell pacing. Intrakoronær injeksjon av PAF i griser induserer en forlenget senkning i koronær strømning og i marsvinhjerter induserer det regionell shunting og ischemi. Slik kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen være verdifulle ved behandling av enhver av disse tilstander.
I henhold til foreliggende oppfinnelse frembringes forbindelser med formel I
hvori R er fenyl eller fenylsubstituert med en eller flere substituenter valgt fra nitro, hologen, C-|-C4alkyl, C-|-C4alkoksy, aryl(C-|-C4alkoksy), C-| -C4 alkyltio, C-|-C4alkylsulf onyl, hydroksy, trif luormetyl og cyano;
<pj>og r<2>er hver uavhengig H eller C-| -Cg alkyl, eller de to grupper kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danne en pyrrolidinyl, piperi-dino, morfolino, piperazinyl eller N-(substituert)-piperazinyl gruppe hvilken substituent er C-|-C4alkyl, C2-C4alkanoyl eller pyridyl;
eller R<2>er H eller C-| -C4 alkyl ogR1 er C3-C7cycloalkyl,
aryl, indanyl, eller heteroaryl, eller en Ci-C4alkyl gruppe substituert med en eller flere substituenter valgt fra C3-C7cycloalky, C-| -C4 alkoksykarbonyl, aryl og heteroaryl;
R<3>er C-j-Cg alkyl;
Y er en alkylen gruppe med 2 til 8 karbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet og som har minst 2 karbonatomer i kjeden som forbinder X til oksygenatomet;
X er 1-imidazolyl eventuelt substituert med fra 1 til
3 substituenter som kan være C-| -C4 alkyl grupper
eller halogenatomer eller hvori 4 og 5 stillingene kan være forbundet med -(CH2)p- hvor p er 3 eller 4,
og deres farmasøytisk akseptable salter.
I definisjonene heri betyr uttrykket halogen fluor, klor, brom eller jod. Alkyl og alkoksy grupper med 3 eller flere karbonatomer kan være rettkjedet eller forgrenede.
Aryl anvendt i forbindelse med R og R^ betyr fenyl eller fenylsubstituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, trif luormetyl, C-| -C4 alkyl, hydroksy, C-| -C4 alkoksy, (C1-C4alkoksy)karbonyl, sulfamoyl og CN.
Heteroaryl anvendt i forbindelse med R^ betyr en 5- eller 6-leddet aromatisk heterosyklisk gruppe som. kan inneholde ett eller flere 0, S eller N atomer som heteroatomer og som eventuelt kan være kondensert til en benzenring og som eventuelt kan være substituert i den heterosykliske eller kondenserte benzenring med en eller flere substituenter valgt fra C-| -C4 alkyl, C-| -C4 alkoksy og halogen.
Eksempler på egnede heteroaryl grupper omfatter pyridyl, tienyl, pyrazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, og oxazolyl, hver av hvilke eventuelt kan være benzokondenserte eller substituerte med C-| -C4 alkyl, C-| -C4 alkoksy eller halogen. Slik omfatter spesielle eksempler på R^ som heteroaryl pyrid-2-yl, 4- og 6-metyl-pyrid-2-yl,tiazol-2-yl, 4- og 5-metyl-tiazol-2-yl, 5-metyl-tiadiazol-2-yl, 5-metyl-oxa-diazol-3-yl, 5-metylisoxazol-3-yl,benzotiazol-2-yl, 5-etoksy-benzotiazol-2-yl og 3-quinolyl.
I foretrukne trekk ved oppfinnelsen er R 2-klorfenyl, Y er -
(CH2)2~og R<3>er etyl. X er fortrinnsvis 2,4,5-trimetyl-1-imidazolyl.
R<2>er fortrinnsvis H og R<1>er t-butyl, 6-metyl-pyrid-2-
yl,pyrid-2-yl, tiazol-2-yl eller benzotiazol-2-yl.
Særlig foretrukne individuelle forbindelser i henhold til oppfinnelsen omfatter 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-6-metyl-5-(N-t-butylkarbamoyl)-2-(2-(2,4,5-trimetylimidazol-1-yl)etoksy-metyl)-1,4-dihydropyridin og 4-(2-klorfenyl)-3-etoksy-karbonyl-6-metyl-5-(N-(6-metyl-pyrid-2-yl)karbamoyl)-2-(2-(2,4,5-trimetylimidazol-1-yl)etoksymetyl)-1,4-dihydropyridin .
Forbindelsene med formel (I) inneholder minst et asymmetrisk sentrum og foreligger som en eller flere par av enantiomere. Slike par av individuelle isomere kan separeres ved fysikalske metoder, f.eks. ved fraksjonell krystallisering eller kromatografi på grunnforbindelsene eller et egnet salt eller derivater derav. Oppfinnelsen omfatter alle enantiomere enten adskilt eller ikke.
De farmasøytisk akseptable syre addisjonssalter av forbindelsene med formel (I) som danner slike salter er de dannet med syrer som danner ikke-toksiske syre addisjonssalter, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet eller bi-sulfatet, fosfatet eller syrefosfatet, acetatet, sitratet, fumaratet, glukonatet, laktatet, maleatet, succinatet og tartratsaltet.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved hjelp av en rekke forskjellige fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen :
a) I en fremgangsmåte erholdes forbindelsene ved Hantzsch syntese i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
hvori R, R^, R<2>, r3 f y og X er som tidligere definert.
I en typisk fremgangsmåte oppvarmes ketoester (III) og aldehydet under tilbakeløp i et organisk løsningsmiddel f. eks. en C-| -C4 alkanol så som etanol i ca. 15 minutter og deretter tilsettes amino-crotonamidet Ull). Alternativt kan aminocrotonamidet (II), ketoesteret (III) og aldehydet oppvarmes sammen i løsningsmidlet. Fortrinnsvis tilsettes en liten mengde lavere alkansyre så som eddiksyre for å nøytralisere oppløsningen. Den resulterende oppløsning kan deretter oppvarmes til 60-130°C, fortrinnsvis under tilbakeløp inntil omsetningen er i det vesentlige fullstendig, typisk i løpet av 24 timer eller mindre. Produktet med formel (I) kan deretter isoleres og renses på kon-vensjonell måte f.eks. ved fordeling, omkrystallisering eller ved kromatografi.
Ketoesterene (III) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til de kjente fra teknikkens stand, så som fremgangsmåten beskrevet i europeisk patent 100189 som i de vesentlige er fremgangsmåten fra Troostwijk og Kellogg, J.C.S. Chem. Comm., 1977, side 932, eller som beskrevet i fremstillingene oppført i det følgende. På lignende måte er amino-crotonamidene (II) enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. fra ketoamidet ved omsetning med ammoniakk. Også aldehydene RCHO er enten kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter i henhold til det som er kjent fra litteraturen.
b) I en alternativ fremgangsmåte kan forbindelsene med formel (I) hvori X er 1-imidazolyl substituert med C-j -C4
alkylgrupper fremstilles ved et amin med formel (IV)
ved omsetning med et dion med formel
etterfulgt av
tilsetning av et aminal med formel r<5>(CH(NH2)2hvori hvert R^ og r<5>er C-j -C4 alkyl (i praksis foreligger disse aminaler som trimerer).
Omsetningen utføres typisk ved tilsetning av et overskudd av dionet til en avkjølt oppløsning av aminet (IV) i et organisk løsningsmiddel f.eks. metanol og etter 1 eller 2 timer tilsettes aminalet f.eks. acetaldehyd ammoniakk trimer. Omsetningen vil generelt være fullført innen noen timer og produktet isoleres deretter og renses ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. ved kromatografi.
Utgangsmaterialene, aminene med formel (IV), fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved Hantzsch syntese som beskrevet under
a), men under anvendelse av forbindelsen med formel (III) hvori X er azido. Produktet reduseres ved katalytisk
hydrogenering for å gi aminet (IV).
Aktiviteten til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen vises ved deres evne til å hemme den blodplateaggregerende aktivitet til PAF in vitro. Forsøkene utføres som følger: Blodprøver tas fra enten kaniner eller mennesket i 0,1 vol dinatriumetylendiamin tetraeddiksyrebuffer og prøvene sentrifugeres i 15 minutter for å oppnå blodplaterikt plasma. Plasmaet sentrifugeres igjen for å gi en blodplate-pellet som vaskes med en bufferoppløsning (4 mM KH2PO4, 6mM Na2HPC>4, 100 mM NaC1 , 0,1% glukose og 0,1% okse serum albumin, pH 7,25) og endelig resuspendert i bufferoppløsning til en konsentrasjon på 2 x IO* blodplater/ml. En prøve (0,5 ml) preinkuberes med omrøring i 2 minutter ved 37°C i et Paton aggregometer, enten kun med bærer eller med bærer som inneholder den spesielle forbindelse som skal testes. PAF tilsettes i en tilstrekkelig konsentrasjon for å gi en maksimal aggregerende respons i fravær av forsøksforbind-elsen (10~<8>til 10~<9>molar), og blodplateaggregasjonen måles ved å følge økning i lystransmisjon i oppløsningen. Forsøket gjentas i nærvær av forsøksforbindelsen i en rekke konsentrasjoner og konsentrasjonen av forbindelsen som er nødvendig for å redusere responsen til 50% av dens maksimale verdi nedtegnet som IC50verdien. ;Aktiviteten til forbindelsene med formel (I) vises også in vivo ved deres evne til å beskytte mus fra den letaleffekt av en injeksjon av PAF. En blanding av PAF (50 pg/kg) og DL-propranolol (5 mg/kg) i 0,9% vekt/volum natriumklorid injeseres (0,2 ml) via en halevene inn i mus. Forbindelsene som skal testes injeseres enten i halevenen direkte før PAF/propranolol injeksjonen eller administreres oralt ved sondeforing 2 timer tidligere. Forbindelsene testes i flere doser i grupper på 5 mus og dosen som reduserer mortaliteten til 50% nedtegnes som PD50verdien. ;Forbindelsene testes også for deres evne til å redusere PAF indusert bronkokonstriksjon i bedøvede marsvin. I dette forsøk beregnes luftveismotstanden og den dynamiske lungekapasitet beregnes fra nedtegnelser av luftstrømning og transpleuralt trykk og beregning av det tidvise volumet. Bronkokonstriksjonen indusert av PAF (100 ng/kg) bestemmes. En time etter den første dose av PAF administreres forsøks-forbindelsen og PAF angrepet gjentas. Evnen for forbindelsen til å redusere bronkokonstriktoreffekten av PAF beregnet som et forhold. ;For terapeutisk anvendelse vil forbindelsene med formel (I) generelt administreres i blanding med en farmasøytisk bærer valgt med hensyn til den påtenkte administrasjonsmåte og standard farmasøytisk praksis. F.eks. kan de administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike eksipienter som stivelse eller laktose eller i kapsler eller ovuler enten alene eller i samblanding med eksipienter eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder smaks- og fargestoffer. De kan injeseres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrering anvendes de best i form av en steril vanndig oppløsning som kan inneholde andre substanser, f.eks. tiltrekkelig med salter eller glukose for å gjøre opp-løsningen isoton med blod. ;For administrering til mennesket i den helbredende eller forebyggende behandling av allergiske bronkiale tilstander ;og artritt, vil orale doser av forbindelsene vanligvis ligge i området fra 2-1000 mg daglig for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg). Slik vil enkeltvis tabletter eller kapsler for en typisk voksen pasient inneholde fra 1-500 mg av den ;aktive forbindelse i en egnet farmasøytisk akseptabel bærer. Doseringer for intravenøs administrering vil vanligvis ligge i området fra 1 til 10 mg pr. enkeltdose som nødvendig. For behandling av allergiske og bronkohyperreaktive tilstander, kan inhalering via en forstøver eller aerosol være den foretrukne måte for medikamentadministreringen. Doserings-nivåer for denne administrering vil ligge innen området 0,1-50 mg pr. enkeltdose som nødvendig. I praksis vil legen avgjøre den aktuelle dosering som vil være mest hensikts- ;messig for den enkelte pasient og denne vil variere med alder, vekt og respons hos denne spesielle pasient. De ovenfornevnte doseringer er ment som eksempler for gjen-nomsnittstilfellet, men det kan f.eks. foreligge individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder er påkrevet og slike er innenfor omfanget til denne oppfinnelse . ;Slik vedrører et ytterligere trekk ved oppfinnelsen en farmasøytisk blanding som inneholder en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer. Oppfinnelsen omfatter også en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse på det medisinske området særlig ved behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander hos mennesker. ;Fremstillingen av forbindelser i henhold til oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de følgende eksempler. ;EKSEMPEL 1 ;4-( 2- klorfenyl)- 3- metoksykarbonyl- 6- metyl- 5-( N- fenyl-karbamoyl)- 2-( 2-( 2, 4, 5- trimetylimidazol- 1- yl) etoksymetyl)-1, 4- dihydropyridin ;N-fenyl-3-ketobutanamid (0,35 g, 2,0 mmol) ble oppløst i etanolisk ammoniakk (15 ml, 0,105 M) og rørt over natt ved romtemperatur. Oppløsningen ble fordampet for å gi N-fenyl-3-aminocrotonamid som ble anvendt direkte. Råproduktresten ble tatt opp i etanol (30 ml) og 2-klorbenzaldehyd (0,28 g, 2 mmol) og metyl 4-(2-(2,4,5-trimetylimidazol-1-yl)etoksy)-3-ketobutanoat (0,53 g, 2 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 8 timer og deretter avkjølt og oppløsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silika under eluering med etylacetat som inneholdt en økende andel på opptil 10% dietylamin. Fraksjonene som inneholdt produktet ble forenet og fordampet for å gi tittelforbindelsen (0,56 g, 51%). Sm.p. 135-140°C. Funnet: C, 65,06; H, 6,14; N, 9,86. C30H33CIN4O4.I 12 H20 krever C, 65,09; H, 6,10; N, 10,12%. ;EKSEMPLER 2- 27;De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 1 under anvendelse av som utgangsmaterialer de tilsvarende N-substituerte-3-ketobutanamider, 2-klorbenzaldehyd og etyl-4-(2-(2,4,5-trimetylimidazol-1-yl)etoksy)-3-ketobutanoat: ; ; EKSEMPEL 28 ;4-( 2- klorfenyl)- 3- isopropoksykarbonyl- 5-( N- pyrid- 2- yl-karbamoyl)- 2-( 2-( 2, 4, 5- trimetylimidazol- 1- yl) etoksymetyl)-1, 4- dihydropyridin ;Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble fulgt med under anvendelse av N-(pyrid-2-yl)-3-ketobutanamid (0,18 g), 2-klorbenzaldehyd (0,15 g) og isopropyl 4-(2-(2,4,5-trimetylimidazol-1-yl)etoksy)-3-ketobutanoat (0,3 g) som utgangsmaterialer. Produktet ble isolert som et hvitt faststoff etterfulgt av kromatografi på silika (0,105 g, 18%), sm.p. 180-182°C. Funnet: C, 64,25; H, 6,31; N, 12,08. C31<H>36C1N5O4krever C, 64,42; H, 6,23; N, 12,12%. ;EKSEMPLER 29- 32;De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 28 under anvendelse av N-(6-metylpyrid-2-yl)-3-ketobutanamid, 2-klorbenzaldehyd og tilsvarende ketoesteren fra formel (III). ; EKSEMPLER 33- 40;De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 1 under anvendelse av som utgangsmaterialer tilsvarende N-substituert-3-ketobutanamid, etyl 4-(2-(2,4,5-trimetyl-imidazol-1-yl)etoksy)-3-ketobutanoat og tilsvarende substituert benzaldehyd derivater. ; EKSEMPLER 41- 46;De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 1 under anvendelse av N-(2-tiazolyl)-3-ketobutanamid, 2-klorbenzaldehyd som utgangsmaterialer og tilsvarende ketoesteren til formel III. ; (1) Hydrat (2) Hemihydrat;EKSEMPEL 47 ;4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5-( 1 -( 4- metylpiperazinyl-karbonyl)- 6- metyl- 2-( 2, 4, 5- trimetylimidazol- 1- yl) etoksy-metyl)- 1, 4- dihydropyridin ;2,3-butan dion (420 yl, 4,8 mmol) ble tilsatt under nitrogen til en avkjølt blanding ved -10°C 2-(2-aminoetoksymetyl)-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-(1 -(4-metylpiperazinyl)-karbonyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridin (0,57 g, 1,2 mmol) i metanol (5 ml). Oppløsningen ble rørt ved -5<+>_5°C i 1 1/2 time og acetaldehyd ammonia trimer (0,65 g, 5,54 mmol) ble deretter tilsatt ved -10°C og blandingen lot man stå i 4°C ;i 15 timer. Ammonium hydroksyd (2 ml, 0,88) ble deretter tilsatt til oppløsningen som siden ble fortynnet med ;etylacetat (50 ml), vasket med vann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resterende olje ble flashkromatografert på silika under eluering med 5% dietylamin i etylacetat for å gi en gummi som ble malt med n-pentan for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff (0,2 g, 30%). Sm.p. 80°C. Funnet C, 62,53; H, 7,12; N, 11,92. C30H4oC1 N5O4, 1/3 H20 krever: C, 62,22; H, 7,14; N, 12,09%. ;EKSEMPLER 48- 53;De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 47 med utgangspunkt tilsvarende aminene fra formel IV. ; FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALER;1. Fremstilling av N- substituert- 3- ketobutanamider;Til en oppløsning av 2-amino-4,5-dimetyltiazol (0,05 mol) i toluen (30 ml), avkjølt i is ble det tilsatt diketen (0,05 mol) i en slik hastighet at temperaturen ikke steg over 20°C. Når tilsetningen var fullstendig ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer og fordampet til tørrhet for å gi N-(4,5-dimetyl-tiazol-2-yl)-3-ketobutanamid (4,1 g), Rf (silika; dietylamin/etylacetat 1:19) 0,47; sm.p. 191-3°C. ;På lignende måte ble det fremstilt: N-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-3-ketobutanamid, sm.p. 178-180°C, Rf (silika; dietylamin/etylacetat 1:19) 0,35. N-(2-pyridylmetyl)-3-ketobutanamid, (olje), Rf (silika; dietylamin/etylacetat 1:19) 0,39. ;N-(4-metylpiperazin-1-yl)-3-ketobutanamid, (olje), Rf (silika; dietylamin/etylacetat 1:19) 0,2. ;I hvert tilfelle gir omsetning med etanolisk ammoniakk som beskrevet i eksempel 1 aminocrotonamidet med formel II som ble anvendt direkte for å fremstille forbindelsene med formel (I). Andre N-substituerte-3-keto-butanamid utgangsmaterialer for eksemplene 2-27 ble fremstilt på lignende måte fra de tilsvarende aminer. ;2. Fremstilling av ketoestere (formel III);1. Etyl 4-( 2-( 2, 4, 5- trimetylimidazol- 1- yl) etoksy)- 3-ketobutanoat. ;Natriumhydrid (80% dispersjon i olje) (7,8 g) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (100 ml). 2-(2,4,5-trimetylimidazol-1-yl)etanol (20 g) ble tilsatt og suspensjonen ble lyd behandlet inntil det ikke var ytterligere gassutvikling. Etyl 4-kloracetoacetat (21,3 g) i tørr tetrahydrofuran (25 ml) ble tilsatt i løpet av 0,75 timer med lydbehandling og lydbehandlingen ble fortsatt i ytterligere 4 timer. Suspensjonen ble helt inn i 2N saltsyre (200 ml) og tetrahydrofuranet ble fjernet under våkum. Den vanndige oppløsning ble vasket med diklormetan (3 x 50 ml) og deretter nøytralisert med kaliumkarbonat. Den vanndige fase ble ekstrahert med diklormetan (5 x 100 ml), de samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i våkum. Råproduktet ble kromatografert over isilika under eluering med en blanding av metanol og etylacetat (1:3) for å gi tittelforbindelsen som en blek rød olje 13,5 g (37%). 2. Etyl 4-( 2- metyl- 3-( 2- metylimidazol)- 1- yl) propoksy)- 3-ketobutanoat. ;Natriumhydrid (80% dispersjon i olje) (3,3 g) ble vasket med hexan, suspendert i tørr tetrahydrofuran (30 ml) og lydbehandlet med 2-metylimidazol (8,2 g) inntil det ikke var ytterligere gassutvikling. Etyl-2-bromoisobutyrat (19,5 g) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt og suspensjonen ble lydbehandlet i ytterligere 4 timer. Metanol (1 ml) ble tilsatt dråpevis, suspensjonen filtrert over solka flok og løsningsmidlene ble fjernet i våkum. Råproduktet ble oppløst i diklormetan (150 ml), vasket i saltoppløsning (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i våkum for å gi etyl 2-metyl-3-(2-metylimidazol-1-yl)propanoat som et skum (8,6 g, 44%). Produktet ble tatt opp i tetrahydrofuran (40 ml) og tilsatt under omrøring til en suspensjon av litium aluminium hydrid (1,6 g) i tetra-hydrof uran (100 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer og avkjølt til 0°C. Vann (5 ml) ble tilsatt dråpevis med kraftig omrøring etterfulgt av 15% natriumhydroksyd (2 ml) og en ytterligere mengde med vann (10 ml). Oppslemmingen ble filtrert over solka flok, og løsnings-midlene ble fjernet i våkum. Resten ble oppløst i di klormetan og vasket med saltoppløsning, den organiske fase ble tørket magnesiumsulfat og løsningsmidlet fjernet i våkum for å gi 2-metyl-3-(2-metylimidazol-1-yl)propanol som et skum (6,5 g, 97%). Dette produktet ble omsatt med etyl-4-kloracetoacetat (6,9 g) ved å følge den fremgangsmåten som er beskrevet i 1 ovenfor for å gi tittelforbindelsen som en rød olje (1,5 g, 12%). NMR CDC13: <*0,98 (d, J = 6Hz, 3H); 1,30 (t, J = 6Hz, 3H); 2,18 (m, 1H); 2,39 (s, 3H), 3,36 (m, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,72 (d av d J = 6Hz, 9Hz, 1H); 3,99 (d av d J = 6Hz, 9Hz, 1H); 4,14 (s, 2H); 4,20 (q, J = 6Hz, 2H); 6,82 (s, 1H); 6,92 (s, 1H). 3. Etyl 4-( 2- 2, 4, 5- trimetylimidazol- 1- yl) propoksy)- 3-ketobutanoat.
En blanding av 2,4,5-trimetylimidazol (5,50 g), etyl 2-brom propanoat (9,05 g) og vannfri kaliumkarbonat (8,0 g) i 100 ml tørr acetonitril ble oppvarmet under nitrogen til koking med tilbakeløp med omrøring i 48 timer. Blandingen ble filtrert og filterkaken ble vasket med diklormetan. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og resten oppløst i 250 ml vann og ekstrahert med dietyleter (3 x 150 ml). Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi etyl 2-(2,4,5-trimetylimidazol)-1-yl)propanoat som en brun olje (4,03 g, 38%). Denne ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og redusert med litium aluminium hydrid som tidligere beskrevet ovenfor for å gi 2-(2,4,5-trimetylimidazol-1-yl)propanol (2,1 g, 66%) som et blekt gult faststoff. Omsetning med etyl 4-kloracetat som fulgte fremgangsmåten beskrevet i 1 ovenfor gir tittelproduktet som en rød olje (1,82 g, 54%). NMR, CDC13: oM,28 (t, J = 6Hz, 3H); 1,49 (d, J = 6Hz, 3H) ; 2,10 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 3,40 (s, 2H); 3,72 (m, 2H); 4,09 (s, 2H); 4,17 (q, J = 6Hz, 2H); 4,40 (m, 1H). 4. Etyl 4-( 2-( 2- metylimidazol- 1- yl)- 2- metylpropoksy)- 3-ketobutanoat.
Denne forbindelse ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten fra 3 ovenfor under anvendelse av 2-metylimidazol og etyl-2-brom-isobutyrat. Tittelforbindelsen ble erholdt som en rød olje. NMR, CDC13: </l,28 (t, J = 6Hz, 3H); 1,65 (s, 6H; 2,57 (s, 3H); 3,42 (s, 2H); 3,68 (s, 2H); 4,08 (s, 2H); 4,18 (q, J = 6Hz, 2H); 6,86 (s, 1H); 7,02 (s, 1H).
5. Etyl 4-( 2-( 2- metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrobenzimidazol- 1- yl)-etoksy)- 3- ketobutanoat
Denne forbindelse ble fremstilt fra 2-metyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol ved omsetning med etylbromacetat etterfulgt av reduksjon med litium aluminium hydrid for å danne 2-(2-metyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-1-yl)etanol. Omsetningen med etyl 4-kloracetoacetat som fulgte fremgangsmåten fra 1 ovenfor ga tittelforbindelsen som en rød olje. NMR, CDC13: c/ 1,26 (t, J = 6Hz, 3H) ; 1,80 (m, 4H) ; 2,40 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 3,44 (s, 2H); 3,67 (t, J = 5Hz, 2H); 3,92 (t, J = 5Hz, 2H); 4,13 (s, 2H); 4,20 (q, J = 6Hz, 2H). 6. Etyl- 4-( 2-( 4, 5- diklor- 2- metyl- imidazol- 1- yl) etoksy)- 3-ketobutanoat.
Denne forbindelse ble fremstilt utgående fra 4,5-diklor-2-metyl-imidazol ved å følge fremgangsmåten fra 5 ovenfor. Produktet ble en rød olje. NMR, CDC13: £ 1,2 3 (t, J = 6Hz, 3H); 2,38 (s, 3H); 3,40 (s, 2H); 3,71 (t, J = 4Hz, 2H); 4,07 (t, J = 4Hz, 2H); 4,13 (s, 2H); 4,15 (q, J = 6Hz, 2H) .
3. Fremstilling av aminer (formel IV)
1. 2-( 2- aminoetoksymetyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl-5-( 4- metylpiperazinylkarbonyl)- 6- metyl- 1, 4- dihydropyridin (a) N-(4-metylpiperazinyl)-acetoacetamid (1,84 g), og en etanolisk ammoniakk (20 ml) ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 48 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og det resulterende N-(4-metylpiperazinyl)-3- ketobutanamid, 2-klorbenzaldehyd (1,41 g) og etyl 4- (2-azidoetoksy)-3-ketobutanoat (2,15 g) i etanol ble kokt under tilbakeløp i 8 timer. Oppløsningen ble avkjølt, løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten kromatografert på silika under eluering med en blanding av etylacetat, metanol og konsentrert ammoniumhydroksyd (95:5:0,5). Produkt-holdige fraksjoner ble samlet, konsentrert under redusert trykk og malt med dietyleter for å danne 2-(2-azidoetoksymetyl)-1,4-dihydropyridin (0,9 g, 20%). (b) Azidproduktet fra (a) (0,645 g) ble oppløst i etanol og hydrogenert ved romtemperatur og 1,1 bar over 5% palladium på kalsiumkarbonat i 4 timer. Oppløsningen ble filtrert, filtratet konsentrert under redusert trykk og resten kromatografert på silika under eluering med en blanding av etylacetat, metanol og konsentrert ammoniumhydroksyd (90:10:1) for å danne tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,6 g, 98%) .
2. 2-( 2- aminoetoksymetyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl-5-( N- isopropylkarbamoyl)-6-metyl-1, 4- dihydropyridin
(a) 2-cyanoetyl acetoacetat (0,16 g) ble rørt i etanolisk ammoniakk i 3 timer og fordampet til tørrhet. Produktet 2-klorbenzaldehyd (0,16 g) og etyl 4-(2-azidoetoksy)-3-ketopropanoat (0,22 g) ble kokt under tilbakeløp i etanol i 8 timer. Blandingen ble
avkjølt, løsningsmidlet fordampet og resten kromatografert på silika under eluering med en blanding av dietyleter og hexan for å danne 2-(2-azidoetoksy)-4-(2-klorfenyl)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-3-etoksykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyridin (9,6 g).
(b) Natriumhydroksyd (0,24 g) i vann (3 ml) ble tilsatt til en oppløsning av ovenfornevnte produkt i dioxan (15 ml) og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter fordampet. Resten ble fordelt
mellom vann og etylacetat, det vanndige lag ble separert, surgjort til pH3 med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet for å gi 5-karboksylsyre (1,12 g). Denne ble oppløst i tørr diklormetan (2 ml) og oxalylklorid (90 mikroliter) og N,N-dimetyl-formamid (1 dråpe) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time og fordampet til tørrhet for å gi syrekloridet. Dette ble tatt opp i
diklormetan (1 ml) og tilsatt til en rørt oppløsning av isopropylamin (0,15 g) i tørr diklormetan (5 ml) ved -10°C. Blandingen lot man nå romtemperatur i løpet av 2 timer og oppløsningen ble deretter vasket med 1M saltsyre, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fordampet. Resten ble kromatografert på silika under eluering med etylacetat som inneholdt en gradient fra 75% ned til 50% hexan for å danne 2-(2-azidoetoksy-mety1)-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-(N-isopropy1-karbamoy1)-6-metyl-1,4-dihydropyridin (0,27 g). (c) Produktet fra (b) ovenfor ble redusert katalytisk over palladium på kalsiumkarbonat for å danne tittel 2-(2-aminoetoksymetyl) produktet (0,11 g).
Utgangsaminene med formel IV for eksemplene 47-53 ble fremstilt på lignende måte under anvendelse av de tilsvarende aminer i trinn (b).

Claims (10)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R er fenyl eller fenylsubstituert med en eller flere substituenter valgt fra ni tro, hologen, C-| -C4 alkyl, C-|-C4 alkoksy, aryl(C-|-C4 alkoksy), C-| -C4 alkyltio, C-| -C4 alkylsulf onyl, hydroksy, trif luormetyl og cyano; r <1> og R <2> er hver uavhengig H eller C-| -Cg alkyl, eller de to grupper kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danne en pyrrolidinyl, piperi-dino, morfolino, piperazinyl eller N-(substituert)-piperazinyl gruppe hvilken substituent er C-|-C4 alkyl, C2 -C4 alkanoyl eller pyridyl; eller R <2> er H eller C-|-C4 alkyl ogR<1> er C3 -C7 cycloalkyl, aryl, indanyl, eller heteroaryl, eller en C-|-C4 alkyl gruppe substituert med en eller flere substituenter valgt fra C3 -C7 cycloalky, C-| -C4 alkoksykarbonyl, aryl og heteroaryl; R<3> er C-|-Cg alkyl; Y er en alkylen gruppe med 2 til 8 karbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet og som har minst 2 karbonatomer i kjeden som forbinder X til oks- ygenatoraet; X er 1-imidazolyl eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter som kan være C-| -C4 alkyl grupper eller halogenatomer eller hvori 4 og 5 stillingene kan være forbundet med -(CH2 )p- hvor p ér 3 eller 4 karakterisert ved :(a) å omsette forbindelser med formlene:
hvori R, R^ , R <3> , Y og X er som tidligere definert, eller(b) å omsette et amin med formel:
med et dion med formel
etterfulgt av tilsetning av et aminal med formel R <5> CH(NH2 )2 eller trimeret derav hvori R^ og R^ er C-\ -C4 alkyl; og i hvert tilfelle eventuelt å danne et farmasøytisk akseptabelt salt av produktet.
2. En fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved frem stilling av forbindelser hvori R er 2-klorfenyl karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser hvori Y er -(CH2 )2 _ karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte i henhold til et av foregående krav ved fremstilling av forbindelser hvori R <3> er etyl karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte i henhold til et av foregående krav ved fremstilling av forbindelser hvori X er 2,4,5-trimetyl-1-imidazolyl karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte ut-gangsf orbindelser .
6. Fremgangsmåte i henhold til et av foregående krav ved fremstilling av forbindelser hvori R <2> er H og R^ er t-butyl, pyrid-2-yl, 6-metyl-pyrid-2-yl, tiazol-2-yl eller benzotiazol-2-yl karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte ut-gangsf orbindelser.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-6-metyl-5-(N-t-ubtylkarbamoyl)-2-(2-(2,4,5-trimetylimidazol-1-yl)etoksymetyl)-1,4-dihydropyridin eller 4-(2-klorfenyl)-3-etoksy-karbonyl-6-metyl-5-(N-(6-metyl-pyrid-2-yl)karbamoyl)-2-(2-(2,4,5-trimetylimidazol-1-yl)etoksymetyl)-1,4-dihydro-pyridin karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, del (a) kar akterisert ved å omsette N-t-butyl-3-aminocrotonamid, 2-klorbenzaldehyd og 4-(2-(2,4,5-trimetylimidazol-1-yl)etoksy)-3-ketobutanoat ved oppvarming i etanol for å danne 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-6-metyl-5-(N-t-butylkarbamoyl)-2-(2-(2,4,5-trimetylimidazol-1-yl)etoksymetyl)-1,4-dihydropyridin.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 del (a) karakterisert ved å omsette N-(6-metyl-pyrid-2-yl)-3-aminocrotonamid, 2-klorbenzaldehyd og 4-(2-(2,4,5-trimetylimidazol-1-yl)etoksy)-3-keto-butanoat ved oppvarming i etanol for å danne 4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-6-metyl-5-(N-(6-metyl-pyrid-2-yl)karbamoyl)-2-(2-(2,4,5-trimetylimidazol-1-yl)etoksymetyl)-1,4-dihydropyridin.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk blanding karakterisert ved å blande en forbindelse med formel I som definert i krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
NO873650A 1986-08-29 1987-08-28 Dihydropyridinderivater. NO873650L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868620880A GB8620880D0 (en) 1986-08-29 1986-08-29 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO873650D0 NO873650D0 (no) 1987-08-28
NO873650L true NO873650L (no) 1988-03-01

Family

ID=10603368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873650A NO873650L (no) 1986-08-29 1987-08-28 Dihydropyridinderivater.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4788205A (no)
EP (1) EP0258033B1 (no)
JP (1) JPS6363661A (no)
KR (1) KR880002829A (no)
CN (1) CN87106032A (no)
AT (1) ATE92486T1 (no)
AU (1) AU7767887A (no)
DD (1) DD262023A5 (no)
DK (1) DK450687A (no)
FI (1) FI873725A (no)
GB (1) GB8620880D0 (no)
HU (1) HUT45047A (no)
IE (1) IE872317L (no)
IL (1) IL83681A0 (no)
NO (1) NO873650L (no)
PL (1) PL267485A1 (no)
PT (1) PT85607B (no)
ZA (1) ZA876437B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8716971D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5070205A (en) * 1987-09-30 1991-12-03 Pfizer Inc. Alkyl 2-benzylidene-4-(benzimidazol-1-yl) benzoylacetate esters as intermediates
MY104933A (en) * 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
GB8803963D0 (en) * 1988-02-19 1988-03-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8804439D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Pfizer Ltd Dihydropyridines
US5030856A (en) * 1989-05-04 1991-07-09 International Business Machines Corporation Receiver and level converter circuit with dual feedback
NO912475L (no) * 1990-06-27 1991-12-30 Sankyo Co Tiazolidinkarboksylsyreamidderivater med antiallergisk aktivitet, og fremgangsmaate til fremstilling derav.
US5470851A (en) * 1990-06-27 1995-11-28 Sankyo Company, Limited Thiazolidinecarboxylic acid amide derivatives and their therapeutic uses
US5478848A (en) * 1994-01-26 1995-12-26 Bayer Corporation Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine
US5496855A (en) * 1995-01-27 1996-03-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US6566359B1 (en) 2002-05-20 2003-05-20 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College 2,4,6-trimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid esters as neuroprotective drugs
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
DE102013021933A1 (de) 2013-12-20 2015-06-25 Skw Stickstoffwerke Piesteritz Gmbh Verwendung von Pyrazol-Derivaten als Mittel zur Verbesserung der Trockenstresstoleranz

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2210674C3 (de) * 1972-03-06 1981-09-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2228377A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
ATE20064T1 (de) * 1982-07-22 1986-06-15 Pfizer Anti-ischaemische und antihypertensive dihydropyridin-derivate.
EP0111453A1 (de) * 1982-12-10 1984-06-20 Ciba-Geigy Ag Amid-Verbindungen
US4515799A (en) * 1983-02-02 1985-05-07 Pfizer Inc. Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0174131A3 (en) * 1984-09-01 1989-06-07 FISONS plc Dihydropyridines, processes and intermediates for their production, and pharmaceutical formulations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HUT45047A (en) 1988-05-30
DK450687A (da) 1988-03-01
PT85607B (pt) 1990-05-31
DK450687D0 (da) 1987-08-28
ZA876437B (en) 1989-03-29
CN87106032A (zh) 1988-03-23
US4788205A (en) 1988-11-29
IE872317L (en) 1988-02-29
PT85607A (en) 1987-09-01
EP0258033A2 (en) 1988-03-02
FI873725A0 (fi) 1987-08-27
KR880002829A (ko) 1988-05-11
JPS6363661A (ja) 1988-03-22
NO873650D0 (no) 1987-08-28
PL267485A1 (en) 1988-09-01
ATE92486T1 (de) 1993-08-15
EP0258033A3 (en) 1990-11-07
FI873725A (fi) 1988-03-01
AU7767887A (en) 1988-03-10
DD262023A5 (de) 1988-11-16
EP0258033B1 (en) 1993-08-04
GB8620880D0 (en) 1986-10-08
IL83681A0 (en) 1988-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6451805B1 (en) Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
JP4422800B2 (ja) 心臓循環系疾患の処置のための新規な置換ピラゾール誘導体
RU2293733C2 (ru) Новые 1,2,4-триазольные соединения, способы их получения и содержащие их лекарственные средства
NO873650L (no) Dihydropyridinderivater.
JP4426660B2 (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
CN103415519B (zh) 作为β-分泌酶(BACE)抑制剂有用的6，7-二氢-吡唑[1，5-a]吡嗪-4-基胺衍生物
US6096745A (en) Imidazolone anorectic agents: III. heteroaryl derivatives
JP4986853B2 (ja) プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するベンゾイミダゾール化合物
CN101636397A (zh) 脲类化合物、其制备方法及其医药用途
OA12444A (fr) Indanylamines acylées et leur utilisation en tant que produit pharmaceutique.
KR860001921B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법
JP2009506127A (ja) 糖尿病の処置に有用なアニリノピラゾール誘導体
KR20090031605A (ko) 신규한 피리딘 유사체
EP0266989B1 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
JP2660016B2 (ja) 治療用薬剤
JPH0587072B2 (no)
WO2008098096A1 (en) Anti-cytokine heterocyclic compounds
CA2841897A1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
EP0329357B1 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
JP3012338B2 (ja) アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体
CA2255165A1 (en) Benzothiophene derivatives useful in therapy
JPH107571A (ja) 肺癌治療におけるナフタレン誘導体の使用
JP2002509553A (ja) ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤としての三環式化合物
US5149814A (en) Alkyl 2-benzylidene-4-(2-alkylimidazopyrid-1-yl) benzoylacetate esters as intermediate compounds
US5070205A (en) Alkyl 2-benzylidene-4-(benzimidazol-1-yl) benzoylacetate esters as intermediates