SI9800057A - Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov - Google Patents

Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov Download PDF

Info

Publication number
SI9800057A
SI9800057A SI9800057A SI9800057A SI9800057A SI 9800057 A SI9800057 A SI 9800057A SI 9800057 A SI9800057 A SI 9800057A SI 9800057 A SI9800057 A SI 9800057A SI 9800057 A SI9800057 A SI 9800057A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
process according
formula
protecting group
reaction
diol lactone
Prior art date
Application number
SI9800057A
Other languages
English (en)
Inventor
Silvo ZUPAN�I�
Anton Timac
Jo�e Gnidovec
Original Assignee
Krka, Tovarna Zdravil, D.D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka, Tovarna Zdravil, D.D. filed Critical Krka, Tovarna Zdravil, D.D.
Priority to SI9800057A priority Critical patent/SI9800057A/sl
Priority to UA2000095504A priority patent/UA56303C2/uk
Priority to PL99342511A priority patent/PL194713B1/pl
Priority to EEP200000479A priority patent/EE04345B1/xx
Priority to YUP-466/00A priority patent/RS49712B/sr
Priority to SK1258-2000A priority patent/SK284137B6/sk
Priority to CZ20002857A priority patent/CZ297405B6/cs
Priority to HU0100743A priority patent/HU227916B1/hu
Priority to PCT/SI1999/000006 priority patent/WO1999043665A1/en
Priority to EP99936072A priority patent/EP1056737B1/en
Priority to AT99936072T priority patent/ATE243207T1/de
Priority to AU32846/99A priority patent/AU3284699A/en
Priority to DE69908909T priority patent/DE69908909T2/de
Priority to SI9930345T priority patent/SI1056737T1/sl
Priority to EA200000881A priority patent/EA002370B1/ru
Publication of SI9800057A publication Critical patent/SI9800057A/sl
Priority to HR20000467A priority patent/HRP20000467B1/xx
Priority to NO20004221A priority patent/NO326301B1/no
Priority to BG104749A priority patent/BG64826B1/bg
Priority to US09/668,101 priority patent/US6252091B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Opisan je postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov, kjer se uporabi N-metilimidazol za izboljšanje reakcije uvajanja zaščitne skupine na izhodni diol lakton in za izboljšanje reakcije aciliranja, ki se uporablja za uvajanje želene stranske verige na mesto 8 heksahidronaftalenskega obroča.ŕ

Description

Tehnični problem
Do sedaj je bilo možno pripraviti simvastatin in njegove derivate le z nizkimi izkoristki. Slabosti postopkov iz stanja tehnike so velike količine neporabljenih izhodnih spojin, ki ostanejo po končani reakciji. Prisotnost teh izhodnih spojin, kakor tudi precejšne količine neželenih stranskih produktov, ki se tvorijo, se odraža v zapletih pri izolaciji produkta. Torej je obstajala potreba po postopku, ki bi rešil te probleme.
Stanje tehnike
Poznane postopke za pripravo simvastatina lahko v osnovi delimo po dveh uporabljenih sinteznih pristopih, namreč (A) tako imenovan postopek re-esterifikacije in (B) direktno metiliranje metilbutirilne stranske verige.
-2Primer prvega sinteznega pristopa je opisan v EP-B-33538. Opisuje pet-stopenjski postopek, sestavljen iz (1) zahtevne hidrolize lovastatina; (2) relaktonizacije; (3) selektivnega sililliranja; (4) re-aciliranja; in (5) desililiranja. Navedeni celokupni izkoristki teh postopkov so nizki, namreč samo 48% (J. Org. Chem. 56, 4929 (1991)). K temu delno doprinese nizek izkoristek stopnje selektivnega sililiranja (3), ki znaša 69%. Nadalje se reaciliranje (4) izvaja pri visokih temperaturah (100°C), daljši čas (18-36 ur), v prisotnosti 4pirolidinopiridina ali dialkilamino piridina. Ti reakcijski pogoji vodijo k tvorbi znatnih količin neželenega stranskega produkta (nenasičen lakton), ki se tvori pri eliminaciji tbutildimetilsililoksi radikala, ki je prisoten kot zaščitna skupina za alkohol, z δvalerolaktonske skupine. Po končani reakciji ostanejo velike količine izhodnega diol laktona in nezreagiranega kislinskega klorida.
V EP-B-287340 je opisan izboljšan postopek aciliranja za pripravo antihiperholesteremičnih spojin, ki zajema reakcijo ustreznega kislinskega klorida z bromidom alkalijske kovine, dialkilaminopiridinom, in polihidronaftil alkoholom, pri čemer dobimo ustrezni aciliran produkt. Reakcija se izvaja pri relativno visoki temperaturi (70°C), tako da se prav tako tvori 1 do 2% stranskega produkta (nenasičen lakton). Poleg tega je najpogosteje uporabljeno topilo pri teh postopkih piridin, ki ima neprijeten vonj in delo z njim je ljudem in okolju neprijazno.
Drugi sintezni pristop, direktno alkiliranje metilbutirilne stranske verige, je opisan v EP-B137445 in EP-B-299656. Postopek vsebuje uporabo kovinskega alkilamida in metil halida. Glavna slabost teh postopkov je kontaminacija produkta z znatnimi količinami nepretvoijene izhodne spojine, npr. lovastatina. Ker se simvastatin in lovastatin razlikujeta le po eni metilni skupini, je simvastatin iz mešanice obeh, z običajnimi metodami za ločevanje, izredno težko izolirati. Zato je običajno potrebna dodatna stopnja čiščenja, npr, selektivna hidroliza rezidualnega lovastatina po postopku opisanem v WO 93/16188.
N-metilimidazol, imenovan tudi 1-metilimidazol, je poznana spojina uporabna pri acetiliranju hidroksi spojin z acetanhidridom (glej. Anal. Chem. 50, 1542-1545 (1978)).
-3Kakorkoli že reakcije s eterično oviranimi alkoholi dajejo slabe izkoristke. V primeru t-butil alkohola je izkoristek samo 36%.
Nadalje, v Anal. Chem. 52, 572 (1980) je navedeno, da se lahko N-metil imidazol uporablja kot katalizator za aciliranje hidroksi-terminalnih polimerov z acetanhidridom.
Opis izuma
Predmet izuma je postopek za pripravo spojin s formulo (I)
kjer predstavlja R C1.12 alkil in kjer je
Ri zaščitna skupina ali H, ki zajema (a) pretvorbo diol laktona s formulo (II)
do zaščitenega diol laktona s formulo (Ha), kjer je Ri zaščitna skupina
(b) aciliranje zaščitenega diol laktona (Ila), da dobimo spojino s formulo (I), kjer je Ri zaščitna skupina, in (c) opcijsko odstranitev zaščitne skupine Ri, da dobimo spojino (I), kjer Ri predstavlja H, in kjer se stopnji (a) in (b) izvajata v prisotnosti N-metilimidazola.
Spojine s formulo (I) so učinkovite antihiperholesteremične spojine, njihov najznačilnejši predstavnik je prav simvastatin. Skupina R v formuli (I) lahko predstavlja C1-12 razvejano ali nerazvejano alkilno skupino ali C3-10 ciklično alkilno skupino, prednostno C5 alkilno skupino, predvsem CH3-CH2-C(CH3)2-.
Primeri zaščitnih skupin Ri so skupine, ki se običajno uporabljajo za selektivno zaščito hidroksi skupin, kot so sililne skupine. Prednostno trialkil sililne skupine, kot so izopropildimetilsilil, (trifenilmetil)dimetilsilil, t-butildifenilsilil, metildiizopropilsilil, tribenzilsilil, triizopropilsilil, predvsem t-butildimetilsililna skupina.
Presenetljivo se je pokazalo, da je možno po postopku aciliranja, ki je predmet izuma, pripraviti spojine (I) na zelo učinkovit način in z visokimi izkoristki, brez tvorbe znatnih količin neželenih stranskih produktov. Posebej dobri rezultati se dobijo, če je v obeh stopnjah procesa (a) in (b) prisoten N-metilimidazol. Izgleda torej, da N-metilimidazol deluje kot katalizator, ne samo v stopnji uvajanja zaščite (a), ampak tudi v stopnji aciliranja (b), kar se odraža v izvrstnih celokupnih izkoristkih.
-5Diol lakton (II), ki se uporablja v stopnji (a) je npr. možno pridobiti s hidrolizo lovastatina po postopku opisanem v EP-B-33538.
V primeru uvajanja sililne skupine, kot je t-butildimetilsililna skupina, so izkoristki, ki jih dosežemo v stopnji (a) dejansko 100%-ni. Ker se v stopnji (a) praktično ne tvorijo stranski produkti, je možno izvesti stopnji (a) in (b) v eni reakcijski posodi (one pot reakcija), ne da bi bilo potrebno izolirati nastali zaščiteni diol lakton (lla). Tak prednostni način izvedbe postopka, ki je predmet predloženega izuma, močno poenostavi pripravo želene spojine (I). Pokazalo se je tudi, da se zaradi prisotnosti N-metilimidazola, reakcijski čas potreben za dokončanje stopnje (a) zmanjša na 1,5 do 4 ure.
N-metilimidazol se uporablja prednostno v zadostni količini za raztapljanje diol laktona (Π) in zaščitenega diol laktona (lla), pri izbrani reakcijski temperaturi, zato lahko služi tudi kot topilo. Zaradi možnosti uporabe N-metilimidazola v stopnji (a), kakor tudi stopnji (b), ni potrebe po zamenjavi topila po končani stopnji (a), kar je velika prednost pri izvajanju sinteze v eni reakcijski posodi (one-pot sinteza).
V nasprotju s postopki iz stanja tehnike se lahko stopnji (a) in/ali (b) izvajata pri nizkih temperaturah in predvsem v območju od okrog 0° do okrog 30°C. Nizka reakcijska temperatura se pri izvajanju reakcije aciliranja (b), še posebej odraža v znatnem zmanjšanju količine stranskih produktov, kot je nenasičeni lakton. V stanju tehnike so temperature potrebne za stopnjo aciliranja 100°C ali 70°C.
Stopnja aciliranja (b) se prednostno izvaja z reakcijo zaščitenega diol laktona (Ha) z ustrezno aktivirano obliko kisline s formulo (III)
R-COOH (III)
-6kjer ima R zgoraj navedeni pomen, prednostno s halogenidom ali z anhidridom kisline, še posebej prednostno s kislinskim kloridom. Aktivirane oblike kisline so komercialno dostopne spojine ali se lahko pripravijo iz poznanih izhodnih spojin z uporabo standardnih kemijskih pretvorb.
Presenetljivo se je pokazalo, da dodatek primarnega alifatskega alkohola, predvsem metanola, k reakcijski zmesi, po končani stopnji reakcije aciliranja (b), v veliki meri olajša izolacijo. Predvideva se, da alkohol reagira z nezreagirano aktivno obliko kisline, pri čemer se tvori ustrezni ester, ki se lažje odstrani.
V opcijski stopnji (c) predloženega procesa se zaščitna skupina Ri odstrani na običajen način, pri čemer dobimo ustrezno spojino s formulo (I), kjer je Ri enak H, kot je npr. simvastatin. Sililna zaščitna skupina se lahko npr. odstrani z uporabo t-butilamonijevega fluorida/ocetne kisline po postopku opisanem v EP-B-33538 ali z borovim trifluorid eteratom po postopku opisanem v EP 444888.
Najboljši način za izvajanje postopka v smislu izuma je prikazan v naslednji reakcijski shemi, izhajajoč iz lovastatina.
Lovastatin, ki se uporablja kot izhodna spojina je komercialno dostopen ali se lahko pripravi po poznanih postopkih, npr. opisanih v EP-B-22 478 ali WO 97/05269. V prvi stopnji se lovastatin hidrolizira po postopku opisanem v EP-B-33 538, pri čemer dobimo diol lakton (II). Po uvedbi sililne zaščitne skupine in aciliranju v prisotnosti N-metilimidazola se tvori ustrezna spojina (I), ki se lahko opcijsko pretvori v nezaščiteno spojino (I), kjer je Ri H, z učinkovanjem t-butilamonijevega fluorida/ocetne kisline v tetrahidrofuranu.
Glavne prednosti predloženega izuma v primeijavi s poznanimi postopki so višji izkoristki produkta (I), običajno 90% do 95% (na osnovi diol laktona (II)), zmanjšana količina stranskih produktov, možnost izvajanja reakcije v eni reakcijski posodi (one pot reakcija) in enostavna odstranitev prebitka reagenta za aciliranje z dodatkom alkohola k reakcijski zmesi.
-8Predloženi izum ponazorujeta nasledna izvedbena primera.
V primerih so stopnje vsebnosti produktov določene s HPLC analizo.
Primer 1
Priprava 6(R1 - 12 [8(S) - (2.2-dimetilbutiriloksi) - 2(S), 6(R) - dimetil - 1.2,6.7.8.8a (R)heksahidronaftil -l(S)1etil]-4(R)-t-butildimetilsililoksi-3.4.5.6-tetrahidro-2H-piran-2-on
1,8lg (12 mmol) t-butildimetilklorosilana dodamo k raztopini ustreznega diol laktona s formulo (II) v N-metilimidazolu, reakcijsko zmes mešamo 3,5 ure pri sobni temperaturi v dušikovi atmosferi. Nastalo raztopino ohladimo na 0°C in v obdobju 20 minut postopoma dodajamo 5,5ml (39mmol) 2,2-dimetilbutiril klorida. Mešanico mešamo 1 uro pri temperaturi 0°C in potem 42 ur pri sobni temperaturi. Dodamo 7ml metanola in mešamo 1 uro. Dobljeno mešanico razredčimo z 250ml butil acetata in speremo z 0,07% HCI (300ml) in z nasičeno raztopino NaCl (2x 125ml). Združene organske faze sušimo z brezvodnim MgSCh, filtriramo in hlapne komponente uparimo v vakuumu, dobimo oljnat produkt svetlo ijave barve.
'H-NMR (300MHz. CDCh) v ppm (glavni vrhovi): 5,97 (d, IH, J=9,75Hz), 5,75 (dd, IH, J=9,75, 6,15Hz), 5,43-5,52 (m, IH), 5,26-5,35 (m, IH), 4,48-4. 64 (m, IH), 4,22-4,33 (m, IH), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; vsebuje dva 3H singleta pri 1,11 in 9H singlet pri 0,85ppm), 0,06 (s,3H), 0,05 (s, 3H).
Čistota produkta določena po HPLC metodi površinskih procentov je 97-98,5%, stopnja nenasičenega stranskega produkta je pod 0,5%. Izkoristek reakcije je 93%.
Dobljeni produkt se lahko pretvori v simvastatin z odstranitvijo sililne zaščitne skupine po poznanih metodah.
-9Primer 2 (primerjava)
Da bi prikazali prednosti postopka po predloženem izumu, smo ponovili postopek iz stanja tehnike opisan v EP-B-287 340, primer 2.
Priprava 6(R) - [2 [8(S) - (2.2-dimetilbutiriloksi) - 2(S). 6(R) - dimetil - 1,2.6.7.8.8a (R)heksahidronaftil -l(S)1etil1-4(R)-t-butildimetilsililoksi-3.4.5.6-tetrahidro-2H-piran-2-on
K raztopini 2,2-dimetilbutiril klorida (l,62ml, 12mmol) v brezvodnem piridinu (7ml) čim hitreje dodamo litijev bromid (2,08g, 12mmol, brezvodni, sušen 4dni, pri 135°C, v vakuumu). Reakcijo izvajamo v dušikovi atmosferi. Ko se zmes ohladi na 25°C, dodamo raztopino ustreznega silil-zaščitenega diol laktona (2,604g, 6mmol) in 4,4-dimetilamino piridina (0,147, l,2mmol) v piridinu (7ml). Mešanico mešamo 3,5 ure pri temperaturi 70°C, jo nato ohladimo na sobno temperaturo, zlijemo v vodo (70 ml) in ekstrahiramo z 2x70ml etil acetata. Združene organske ekstrakte speremo z 2x35ml 1,2N HCI, z 35ml nasičene raztopine NaHCO3 in z 35ml nasičene NaCl raztopine, sušimo z brezvodnim Na2SO4, filtriramo in uparimo v vakuumu. Dobimo oljnat produkt svetlo ijave barve.
‘H-NMR (300MHz. CDCh) v ppm (glavni vrhovi): 5,97 (d, IH, J=9,75Hz), 5,75 (dd, IH, J=9,75, 6,15Hz), 5,43-5,52 (m, IH), 5,26-5,35 (m, IH), 4,48-4.64 (m, IH), 4,22-4,33 (m, IH), 2,17-2,65 (m, 5H), 0,70-2,05 (m, 35H; vsebuje dva 3H singleta pri 1,11 in 9H singlet pri 0,85ppm), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Čistota produkta določena po HPLC metodi površinskih procentov je samo 83%, stopnja nenasičenega stranskega produkta je 0,7%. Nadalje je bilo določenih 12% ustreznega zaščitenega diol laktona (formula (Ha)), kar kaže na to, da reakcija aciliranja ne poteče na zadovoljiv način.

Claims (11)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Postopek za pripravo spojin s formulo (I) kjer je R Cm2 alkil in kjer je
    Ri zaščitna skupina ali H, označen s tem, da zajema (a) pretvorbo diol laktona s formulo (II) do zaščitenega diol laktona s formulo (Ha), kjer je Ri zaščitna skupina (b) aciliranje zaščitenega diol laktona (Ha), da dobimo spojino (I), kjer je Ri zaščitna skupina in
    -11(c) opcijsko odstranitev zaščitne skupine Ri da dobimo spojino (I), kjer je Ri H in kjer se stopnji (a) in (b) izvajata v prisotnosti N-metilimidazola.
  2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da se N-metilimidazol uporabi v zadostni količini za raztapljanje diol laktona (Π) in zaščitenega diol laktona (lla) pri dani reakcijski temperaturi.
  3. 3. Postopek po zahtevkih 1 ali 2, označen s tem, daje zaščitna skupina Ri sililna skupina, prednostno trialkil sililna skupina.
  4. 4. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 3, označen s tem, daje zaščitna skupina Ri tbutildimetilsililna skupina.
  5. 5. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 4, označen s tem, da se v stopnji (b) zaščiteni lakton acilira z aktivirano obliko kisline s formulo (III),
    R-COOH (III) kjer ima R v zahtevku 1 navedeni pomen.
  6. 6. Postopek po zahtevku 5, označen s tem, daje aktivirana oblika kisline kislinski halogenid s formulo (lila),
    R-CO-halogen (lila) ali s kislinski anhidrid s formulo (Illb) (Dlb) (R-CO)2O
    -127. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da se kot kislinski halogenid uporabi kislinski klorid .
  7. 8. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 7, označen s tem, da dodamo k reakcijski zmesi po zaključeni stopnji (b) primarni alifatski alkohol.
  8. 9. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 8, označen s tem, da se kot primarni alkohol uporabi metanol.
  9. 10. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 9, označen s tem, da se stopnji (a) in (b) izvedeta v eni reakcijski posodi (one pot reakcija), brez izolacije zaščitenega diol laktona (Ha).
  10. 11. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 10, označen s tem, da se stopnji (a) in/ali (b) izvajata pri temperaturi od okrog 0° do okrog 30°C.
  11. 12. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 11, označen s tem, daje skupina R C5 alkil, prednostno CH3-CH2-C(CH3)2-.
    KRKA, tovarna zdravil, d.d.
SI9800057A 1998-02-26 1998-02-26 Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov SI9800057A (sl)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800057A SI9800057A (sl) 1998-02-26 1998-02-26 Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov
EP99936072A EP1056737B1 (en) 1998-02-26 1999-02-24 Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof
AT99936072T ATE243207T1 (de) 1998-02-26 1999-02-24 Verfahren zur herstellung von simvastatin und ihren derivaten
EEP200000479A EE04345B1 (et) 1998-02-26 1999-02-24 Simvastatiini ja selle derivaatide valmistamise protsess
YUP-466/00A RS49712B (sr) 1998-02-26 1999-02-24 Postupak za dobijanje simvastatina i njegovih derivata
SK1258-2000A SK284137B6 (sk) 1998-02-26 1999-02-24 Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov
CZ20002857A CZ297405B6 (cs) 1998-02-26 1999-02-24 Zpusob prípravy simvastatinu a jeho derivátu
HU0100743A HU227916B1 (en) 1998-02-26 1999-02-24 Process for preparation of simvastatin and derivatives thereof
PCT/SI1999/000006 WO1999043665A1 (en) 1998-02-26 1999-02-24 Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof
UA2000095504A UA56303C2 (uk) 1998-02-26 1999-02-24 Спосіб одержання симвастатину та його похідних
PL99342511A PL194713B1 (pl) 1998-02-26 1999-02-24 Sposób otrzymywania symwastatyny i jej pochodnych
AU32846/99A AU3284699A (en) 1998-02-26 1999-02-24 Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof
DE69908909T DE69908909T2 (de) 1998-02-26 1999-02-24 Verfahren zur herstellung von simvastatin und ihren derivaten
SI9930345T SI1056737T1 (sl) 1998-02-26 1999-02-24 Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov
EA200000881A EA002370B1 (ru) 1998-02-26 1999-02-24 Способ получения симвастатина и его производных
HR20000467A HRP20000467B1 (en) 1998-02-26 2000-07-07 Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof
NO20004221A NO326301B1 (no) 1998-02-26 2000-08-23 Fremgangsmate for fremstilling av simvastatin og derivater derav
BG104749A BG64826B1 (bg) 1998-02-26 2000-09-05 Метод за получаване на симвастатин и негови производни
US09/668,101 US6252091B1 (en) 1998-02-26 2000-09-22 Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800057A SI9800057A (sl) 1998-02-26 1998-02-26 Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9800057A true SI9800057A (sl) 1999-08-31

Family

ID=20432210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9800057A SI9800057A (sl) 1998-02-26 1998-02-26 Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6252091B1 (sl)
EP (1) EP1056737B1 (sl)
AT (1) ATE243207T1 (sl)
AU (1) AU3284699A (sl)
BG (1) BG64826B1 (sl)
CZ (1) CZ297405B6 (sl)
DE (1) DE69908909T2 (sl)
EA (1) EA002370B1 (sl)
EE (1) EE04345B1 (sl)
HR (1) HRP20000467B1 (sl)
HU (1) HU227916B1 (sl)
NO (1) NO326301B1 (sl)
PL (1) PL194713B1 (sl)
RS (1) RS49712B (sl)
SI (1) SI9800057A (sl)
SK (1) SK284137B6 (sl)
UA (1) UA56303C2 (sl)
WO (1) WO1999043665A1 (sl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI20116A (sl) 1998-12-02 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
HUP0103021A3 (en) * 1998-12-10 2002-04-29 Kaneka Corp Process for producing simvastatin derivatives
AU2127500A (en) 1999-11-11 2001-06-06 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
US6573385B1 (en) 1999-11-11 2003-06-03 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof
AU8298101A (en) 2000-07-27 2002-02-13 Teva Pharma Highly purified simvastatin compositions
US6603022B1 (en) 2002-05-10 2003-08-05 Biocon India Limited Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof
SK285772B6 (sk) * 2002-11-20 2007-08-02 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy simvastatínu
CN102070587B (zh) * 2011-01-13 2015-10-14 广东东阳光药业有限公司 一锅法制备辛伐他汀的方法
CA2944989A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Cytodyn Inc. Felinized antibodies and methods of treating retroviral infections in felines
CN104311517B (zh) * 2014-10-17 2017-06-06 上海应用技术学院 他汀内酯脱水化合物及其用途
CN104356120B (zh) * 2014-10-17 2017-05-03 上海应用技术学院 多取代喹啉类他汀内酯脱水化合物及其用途
CN105111173B (zh) * 2015-06-26 2017-06-23 上海应用技术学院 他汀含氟衍生物及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL60219A (en) 1979-06-15 1985-05-31 Merck & Co Inc Hypocholesteremic fermentation products of the hmg-coa reductase inhibitor type,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU548996B2 (en) * 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DE3480923D1 (de) * 1983-10-11 1990-02-08 Merck & Co Inc Verfahren zur c-methylierung von 2-methylbutyraten.
US4845237A (en) * 1987-04-15 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Acylation process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors
US4820850A (en) * 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
CA2036962C (en) 1990-02-26 1998-09-15 Ann E. Decamp Process for the desilylation of a 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-one
US5223415A (en) * 1990-10-15 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid)
SI9500238A (en) 1995-07-27 1997-02-28 Krka Tovarna Zdravil Procedure for the production of lovastatin

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0100743A3 (en) 2002-04-29
NO326301B1 (no) 2008-11-03
SK12582000A3 (sk) 2002-01-07
ATE243207T1 (de) 2003-07-15
CZ297405B6 (cs) 2006-12-13
EP1056737B1 (en) 2003-06-18
NO20004221L (no) 2000-08-23
HUP0100743A2 (hu) 2001-11-28
EA002370B1 (ru) 2002-04-25
SK284137B6 (sk) 2004-09-08
BG104749A (en) 2001-04-30
EA200000881A1 (ru) 2001-02-26
AU3284699A (en) 1999-09-15
EE200000479A (et) 2002-02-15
RS49712B (sr) 2007-12-31
PL194713B1 (pl) 2007-06-29
US6252091B1 (en) 2001-06-26
BG64826B1 (bg) 2006-05-31
YU46600A (sh) 2003-12-31
HU227916B1 (en) 2012-06-28
UA56303C2 (uk) 2003-05-15
HRP20000467B1 (en) 2009-02-28
EP1056737A1 (en) 2000-12-06
EE04345B1 (et) 2004-08-16
PL342511A1 (en) 2001-06-18
NO20004221D0 (no) 2000-08-23
DE69908909T2 (de) 2003-12-04
CZ20002857A3 (cs) 2000-11-15
WO1999043665A1 (en) 1999-09-02
HRP20000467A2 (en) 2001-02-28
DE69908909D1 (de) 2003-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88719B (fi) Foerfarande foer -c-alkylering av 8-acylgruppen i mevinolin och dess analoger
CA2173830C (en) Process for producing simvastatin and analogs thereof
KR101148719B1 (ko) 스타틴의 제조방법
KR100672269B1 (ko) 심바스타틴의 제조 방법
SI9800057A (sl) Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov
US6307066B1 (en) Process for producing simvastatin
US7528265B2 (en) Process for the preparation of simvastatin
JP3946521B2 (ja) シンバスタチンの製造方法
KR100322630B1 (ko) 심바스타틴및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법
US7094912B2 (en) Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones
WO2005026107A1 (en) Novel process for the preparation of tert-butyl 6-cyano-5-hydroxy-3-oxohexanoate
KR100565958B1 (ko) 심바스타틴의 제조방법
SK16492002A3 (sk) Spôsob prípravy simvastatínu
WO2002024675A1 (en) Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
KR20030040858A (ko) 심바스타틴의 신규 제조방법
KR20010114047A (ko) 심바스타틴의 제조방법
MXPA99002644A (en) Process for producing simvastatin