JP4414218B2 - 骨誘導性タンパク質のためのリン酸カルシウム送達ビヒクル - Google Patents
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Description
1つの実施形態において、本発明は、骨欠損を有する哺乳動物を処置するための組成物を提供し、この組成物は、リン酸カルシウム材料、有効量の発泡剤、および生体活性因子を含有する。このリン酸カルシウム材料は、アモルファスアパタイトリン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、またはフッ素リン灰石であり得る。好ましい実施形態において、そのリン酸カルシウム材料は、アモルファスアパタイトリン酸カルシウムであり、例えば、結晶性が乏しいアパタイトリン酸カルシウムである。その結晶性が乏しいアパタイトリン酸カルシウムは、天然に存在する骨材料に匹敵するカルシウム対リン酸(Ca:P)比を有する。好ましい実施形態において、そのCa:P比は、1:1.50未満であり、好ましくは、約1:1.40である。その骨原性タンパク質は、骨形成タンパク質(BMP)ファミリーのメンバーであり得、そのファミリーは、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−10、BMP−12およびBMP−13を包含する。好ましい実施形態において、その骨原性タンパク質は、BMP−2またはBMP−6である。その発泡剤は、二酸化炭素、空気、窒素、ヘリウム、酸素、およびアルゴンからなる群から選択され得る。好ましい実施形態において、その発泡剤は、炭酸水素ナトリウムである。その炭酸水素ナトリウムは、約10%(重量/重量)と約40%(重量/重量)との間の濃度で存在し得る。その組成物は、1つ以上の補充材料(例えば、薬学的に受容可能な塩、多糖類、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、合成ポリマー、天然ポリマー、および界面活性剤);固体構造物(例えば、スポンジ、メッシュ、フィルム、繊維、ゲル、フィラメント、ミクロ粒子、およびナノ粒子);生体腐食性ポリマー(例えば、コラーゲン、グリコーゲン、キチン、セルロース、スターチ、ケラチン、シルク、核酸、脱灰マトリックス、誘導体化ヒアルロン酸、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの誘導体);α−ヒドロキシカルボン酸(例えば、ポリ(L−ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L−ラクチド)(PDLLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−トリメチレンカルボネート)およびポリヒドロキシブチレート(PHB))、およびポリアンヒドリド、ならびにそれらのコポリマーおよびそれらの誘導体;SiO2、Na2O、CaO、P2O5、Al2O3およびCaF2;ならびに多糖類、ペプチドおよび脂肪酸;をさらに含み得る。その組成物は、第2の活性因子(例えば、Hedghogタンパク質、Frazzledタンパク質、Chordinタンパク質、Nogginタンパク質、Cerberusタンパク質、およびFollistatinタンパク質)をさらに含み得る。
本発明は、骨組織の修復、再生、および増強における使用に適合された、骨誘導性組成物に関する。その組成物は、生体適合性でありかつ生体吸収性であるリン酸カルシウム材料と、発泡剤と、生体活性因子とを含む。硬化の際に、そのリン酸カルシウム材料は、新規な骨成長のための吸収性足場を提供する。その発泡剤は、分散したマクロ顆粒の形成を促進することによって、リン酸カルシウムが単一のモノリシック構造を形成することを防ぐ。分散したマクロ顆粒は、リン酸カルシウムの硬化の間に分散する。その生体活性因子は、存在する前駆体もしくは他の細胞または浸潤する前駆体または他の細胞の、骨形成活性の増加を刺激する。その骨誘導性組成物は、例えば、骨減少症性の骨における骨組織の骨増強および再生のため、ならびに骨折、歯科インプラント、骨移植物、およびプロテーゼなどにおける組織修復および補強のために、有用である。
本発明のリン酸カルシウム成分は、当該分野で公知である任意の生体適合性リン酸カルシウム材料であり得る。リン酸カルシウム材料は、種々の方法のうちのいずれかを用いかつ任意の適切な出発物質を使用して生成され得る。例えば、リン酸カルシウム材料は、反応物質としてのアモルファスアパタイトリン酸カルシウムの組合せ、助触媒および水性流体を使用して硬化ペーストを形成に生成され得る。あるいは、このリン酸カルシウム材料は、結晶性ヒドロキシアパタイト固体を形成するための結晶性リン酸カルシウム反応物質の固体状態における酸塩基反応によって生成され得る。リン酸カルシウムマトリクス材料を生成するための方法は当該分野で公知である。
1つの実施形態において、リン酸カルシウム物質は結晶性が乏しいアパタイト(PCA)リン酸カルシウムである。PCA材料は、米国特許出願第08/650,764号および米国特許第5,650,176号(これらの双方とも本明細書中で参考としてそれらの全体が援用される)に記載されている。この材料は、「Delivery Vehicle」、「Conversion of Amorphous Calcium Phosphate to Form a Novel Bioceramic」、「Orthopeic and Dental Ceramic Imprants」および「Bioactive Ceramic Composites」(これらのうちの各々は1997年10月16日に出願され、そして、ETEX Corporation(Cambridge,MA)に譲渡された)と題される関連出願の組によっても記載される。これらの関連出願の各々における開示の広さを考慮して、このPCA材料の詳細をここでは長く語らない。この特性の概要は末尾にある。
または組織培養培地)が蒸留水に代わって使用され得る。他の実施形態において、十分な水を前駆物質粉末に添加してペースト(他の本発明の成分が添加した場合にこれは、18ゲージ針を用いて容易に注射可能である)を形成し得る。最も頻繁には、得られた生体吸収性リン酸カルシウム物質は、ヒドロキシアパタイトについて理想的な化学量論的な値であるリン酸に対するカルシウムの比の約1.67と比較して1.5未満であるときに「カルシウム欠乏」である。
第2の実施形態において、このリン酸カルシウム材料は、結晶性ヒドロキシアパタイト(HA)である。結晶性ヒドロキシアパタイトは、例えば、BrawnおよびChowに与えられた米国特許再審査番号第33,221号および同第33,161号(これらの両方ともが本明細書中で参考として援用される)において記載されている。BorwnおよびChowの特許は、同じリン酸カルシウム組成物に基づいてリン酸カルシウムの再無機化組成物および微細な結晶性で非セラミック性の徐々に溶解するヒドロキシアパタイトキャリア材料の調製を教示する。類似のリン酸カルシウム系(リン酸四カルシウム(TTCP)およびリン酸一カルシウム(MCP)またはその一水和物形態(MCPM)からなる)は、Constantzらによって米国特許番号第5,053,212号および同第5,129,905号(これらの両方ともは本明細書中で参考として援用される)において記載されている。この実施形態において、このリン酸カルシウム材料は、結晶性ヒドロキシアパタイト固体を形成するための結晶性リン酸カルシウム反応物質の固体状態での酸塩基反応によって生成される。
本発明は、生理学的条件下(すなわち、投与後)で「自己顆粒化する」かまたは硬化したマクロ顆粒もしくはマクロ粒子に分散するリン酸カルシウムマトリックスまたは足場材料を生成するための新規のプロセスを提供する。このリン酸カルシウム材料は、当該分野で公知の生体適合性のリン酸カルシウム材料(例えば、上記のPCAリン酸カルシウムおよび結晶性ヒドロキシアパタイト材料)であり得る。驚くべきことに、本発明者らは、これらのリン酸カルシウム材料に対する発泡剤の添加によって、この材料の生物学的特性、化学的特性、および力学的特性が実質的に改変され、それによって、その治療的な有用性を顕著に増強することを発見した。本発明の発泡剤は、生理学的温度および/または圧力での気体の泡立ちまたは遊離を生じる任意の薬学的受容可能な物質であり得る。
新たな骨の成長を促進または刺激する任意の生体活性因子は、本発明のリン酸カルシウム材料から送達され得る。骨形成タンパク質(例えば、組換えヒトBMP−2)、脱灰骨マトリクス、トランスフォーミング増殖薬剤(例えば、TGF−β)、および骨の形成を誘導することが公知の種々の他の有機種のような骨誘導材料が、特に目的となる。あるいはまたは加えて、骨化を最適化するために、この送達ビヒクルは、骨形成細胞と共に接種され得る。
生体活性因子は、好ましくは、トランスフォーミング増殖薬剤(TGF−β)ファミリーのタンパク質として公知のタンパク質のファミリーから選択され得る。このタンパク質としては、アクチビン、インヒビン、および骨形成タンパク質(BMP)が挙げられる。最も好ましくは、活性因子としては、BPMとして一般的に公知のタンパク質のサブクラスから選択される少なくとも1つのタンパク質が挙げられる。このようなタンパク質は、骨化活性ならびに他の増殖および分化型活性を有することが開示されている。これらのBMPとしては、BMPタンパク質BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、およびBMP−7(これらは、例えば、米国特許第5,108,922号;同第5,013,649号;同第5,116,738号;同第5,106,748号;同第5,187,076号;および同第5,141,905号に開示される);BMP−8(PCT公開WO91/18098に開示される);およびBMP−9(PCT公開WO93/00432に開示される)、BMP−10(PCT公開WO94/26893に開示される);BMP−11(PCT出願WO94/26892に開示される)、またはBMP−12もしくはBMP−13(PCT出願WO95/16035に開示される);BMP−15(米国特許第5,635,372号に開示される);またはBMP−16(米国特許第5,965,403号に開示される)が挙げられる。本発明において有用であり得る他のTGF−βタンパク質としては、Vgr−2(Jonesら、Mol.Endocrinal.6:1961−1968(1992)、ならびに任意の他の増殖および分化薬剤(GDF)が挙げられる。これらとしては、PCT公開WO94/15965;WO94/15949;WO95/01801;WO95/01802;WO94/21681;WO94/15966;WO95/10539;WO96/01845;WO96/02559などに記載される薬剤が挙げられる。WO94/01557に開示されるBIP;日本国公開番号7−250688に開示されるHP00269;およびPCT出願WO93/16099に開示されるMP52もまた、本発明において有用であり得る。上記出願全ての開示は、本明細書により参考として援用される。本発明において使用するのに好ましいBMPのサブセットとしては、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−10、BMP−12、およびBMP−13が挙げられる。活性因子は、最も好ましくは、BMP−2であり、その配列は、米国特許第5,013,649号に開示されている(この特許は、本明細書により参考として援用される)。当該分野で公知の他のBMPおよびTGF−βタンパク質もまた使用され得る。
ひとつの実施形態において、骨化を最適化するために、リン酸カルシウム組成物は、骨形成細胞(例えば、前駆体細胞、幹細胞、および/または骨芽細胞)と共に接種され得る。このことは、リン酸カルシウム組成物を、患者自身の骨形成細胞の供給源と接触させて配置することにより、最も早く達成される。このような細胞は、骨関連組織、血液、または液体(骨または骨材料または領域(骨膜、癌性骨または骨髄を含む)と接触された外因性液体を含む)において見出され得る。骨への導入が骨膜の破損および/または出血により達成されるねじおよびピンのようなデバイスと共に使用される場合、さらなる接種は必要とされない。皮質骨のみを妨害するプレートについては、このデバイスと接触する骨膜病変の誘導は、推奨される。なお他の実施形態において、移植部位の皮質骨の一部を除去することにより、骨内にシートを外科的に調製することが有用である。患者から収集される骨形成細胞は、移植片に導入され、骨化を増強する。非自己骨細胞の使用はまた、所望される量の骨再生が、骨形成細胞の宿主拒絶の前に生じる場合、本発明の範囲内である。従って、一次供給源から獲得される細胞または組織、細胞株または細胞の貯蔵所(bank)は全て、特定の実施形態において有用であり得る。Leeらに対する米国特許第6,132,463号(これは、本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。
本発明の複合材料は、リン酸カルシウム材料、発泡剤、および生体活性因子と、選択された補充材料を合わせることにより調製され得る。リン酸カルシウムは、増強材料、マトリクス、またはその両方として作用し得る。その最初の水和形態のリン酸カルシウム材料は、代表的に、約6〜7のpHを維持し、従って、有害な影響を伴わずに広範な範囲の添加剤と適合する。補充材料は、リン酸カルシウムおよび他の成分とのその適合性、ならびに特定の治療目的に望ましい特性(生物学的、化学的、または機械的)を複合材料に与えるその能力に基づき選択される。例えば、補充材料は、張力および硬度、増加した粉砕耐性を改善するよう、画像化能力を提供するよう、ならびに/または流動特性およびリン酸カルシウムの配置時間を変更するよう選択され得る。
結晶性が乏しいアモルファスリン酸カルシウムアパタイトペーストを、20重量%の炭酸水素ナトリウムをアモルファスリン酸カルシウム(ACP)粉末前駆体に添加したことを除いて、米国特許第5,650,176号に記載されるように調製した。次いで、このACPを、限定量の水で水和し、ペーストを形成した。このペーストは、室温で20〜30分間利用可能であった。
リン酸カルシウム組成物を、実施例1に記載されるように調製した。次いで、水和ペーストを、体温の生理食塩水浴に注入した。リン酸カルシウム材料は、擬似インビボ条件下(すなわち、37℃)で、巨大顆粒へと硬化された
(実施例3:筋内注射)
20重量%の炭酸水素ナトリウムを含有する第1のリン酸カルシウム組成物を、実施例1に記載されるように調製した。第2のリン酸カルシウムペーストを、29重量%のポリエチレングリコールを、アモルファスリン酸カルシウム(ACP)粉末前駆体に添加したことを除いて、米国特許第5,650,176号に記載されるように調製した。次いで、2つのACP組成物を、限定量の水で水和し、2つのペーストを形成した。この両方は、注射数時間後の外移植の際に、約100〜1000ミクロンの巨大顆粒を形成した。さらに(データは示さず)、顆粒形成は、20μg rhBMP−2の注射後に生じ、リン酸カルシウムモノリシック硬化セメントまたは自己顆粒化リン酸カルシウム組成物のいずれかで送達された。巨大顆粒(リン酸カルシウム)組成物中で送達されたrhBMP−2を使用して、21日目に誘導された骨の量は、コントロール材料(モノリシックセメント)よりも有意に大きかった;データは示さず。さらに、巨大顆粒リン酸カルシウム材料を使用して送達されたrhBMP−2の局所的な停留は、コントロール材料より有意に小さかった(すなわち、約30%対75%;データは示さず)。本発明の巨大顆粒組成物は、マトリクスの破骨細胞再吸収に利用可能な表面領域の増加に起因して、骨誘導性タンパク質のより速い放出を提供する。次に、このマトリクス再吸収は、リン酸カルシウム材料から可溶性rhBMP−2を放出する。
20重量%の炭酸水素ナトリウムを含有するリン酸カルシウム組成物を、実施例1に記載されるように調製した。20μgのrhBMP−2を、得られたACP組成物に添加した。次いで、このACP組成物を、限定量の水で水和し、ペーストを形成した。0.5ccの水和された材料を、非ヒト霊長類の腓側截骨術に注射した。巨大顆粒の顆粒形成および分散は、1日後明らかであった。対照的に、注射1週間後、炭酸水素ナトリウム(コントロール)を含まない標準的なリン酸カルシウム材料は、固体モノリシック塊に残された(データは示さず)。
20重量%の炭酸水素ナトリウムを含有するリン酸カルシウム組成物(rhBMP−2/NaBSM20)を、実施例4に記載されるように調製した。この研究の目的は、成体オスカニクイザルでの截骨術の治癒を加速するために、手術の7日後に投与されたrhBMP−2/NaBSM20の単回経皮注射の効率を決定することであった。これらの結果を、注射が手術の3時間後に行われた以前の研究と比較した(データは示さず)。小さな骨髄内ピンで安定化された左右対称の腓側截骨術を、12匹の動物において作成した。6匹の動物において、1つの截骨術に、截骨術の作成7日後、1mlのNaBSM20当たり1.5mg/mLのrhBMP−2を0.5mL注射した。反対側の腓側截骨術を、外科的コントロールして処置しないまま残した。残りの6匹の動物において、1つの截骨術に、キャリアコントロールとして用いるために、rhBMP−2を有さない緩衝液/NaBSM20を注射した。また、反対側の腓側截骨術は、非処置外科的コントロールとして使用した。
Claims (51)
- 骨欠損を有する哺乳動物を処置するための組成物であって、該組成物は、生体活性因子としての骨原性タンパク質、キャリアとしてのリン酸カルシウム材料、および、生理学的条件に曝露された際に該組成物によるマクロ顆粒の形成を促進するのに十分な量の発泡剤を含有し、ここで:
該マクロ顆粒は、直径が100ミクロンと1ミリメートルの間であり;そして
マクロ顆粒の形成を促進するに十分な該発泡剤の量は、1〜90重量%の範囲である、
組成物。 - 前記骨原性タンパク質が、骨形成タンパク質(BMP)ファミリーのメンバーからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記骨原性タンパク質が、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−10、BMP−12、BMP−13およびMP52からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記骨原性タンパク質が、BMP−2である、請求項1に記載の組成物。
- 前記骨原性タンパク質が、BMP−6である、請求項1に記載の組成物。
- 前記骨原性タンパク質が、BMP−12である、請求項1に記載の組成物。
- 前記骨原性タンパク質が、BMP−13である、請求項1に記載の組成物。
- 前記骨原性タンパク質が、MP52である、請求項1に記載の組成物。
- 前記リン酸カルシウム材料が、アモルファスアパタイトリン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、およびフッ素リン灰石からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記リン酸カルシウム材料が、アモルファスアパタイトリン酸カルシウムである、請求項1に記載の組成物。
- 前記リン酸カルシウム材料が、結晶性が乏しいアパタイトリン酸カルシウムである、請求項1に記載の組成物。
- 前記結晶性が乏しいアパタイトリン酸カルシウムが、天然に存在する骨材料に匹敵するカルシウム対リン酸比を有する、請求項11に記載の組成物。
- 前記結晶性が乏しいアパタイトリン酸カルシウムが、1:1.50未満のカルシウム対リン酸比を有する、請求項12に記載の組成物。
- 前記結晶性が乏しいアパタイトリン酸カルシウムが、1:1.40のカルシウム対リン酸比を有する、請求項12に記載の組成物。
- 前記発泡剤が、二酸化炭素、空気、窒素、ヘリウム、酸素、およびアルゴンからなる群から選択される気体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記発泡剤が、二酸化炭素である、請求項1に記載の組成物。
- 前記発泡剤が、窒素である、請求項1に記載の組成物。
- 前記発泡剤が、ヘリウムである、請求項1に記載の組成物。
- 前記発泡剤が、酸素である、請求項1に記載の組成物。
- 前記発泡剤が、アルゴンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記発泡剤が、炭酸水素ナトリウムである、請求項1に記載の組成物。
- 前記炭酸水素ナトリウムが、10%(重量/重量)と40%(重量/重量)との間の濃度で存在する、請求項21に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、該組成物は、薬学的に受容可能な塩、多糖類、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、合成ポリマー、天然ポリマー、および界面活性剤からなる群から選択される補充材料を、さらに含有する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、該組成物は、スポンジ、メッシュ、フィルム、繊維、ゲル、フィラメント、ミクロ粒子、およびナノ粒子からなる固体構造物の群から選択される補充材料を、さらに含有する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、該組成物は、コラーゲン、グリコーゲン、キチン、セルロース、スターチ、ケラチン、シルク、核酸、脱灰骨マトリクス、誘導体化ヒアルロン酸、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ならびにそのコポリマーおよび誘導体からなる生体腐食性ポリマーの群から選択される補充材料を、さらに含有する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、該組成物は、以下:
ポリ(L−ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L−ラクチド)(PDLLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド(PLGA)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート)およびポリヒドロキシブチラート(PHB)のようなヒドロキシカルボン酸、およびポリアンヒドリド、ならびにそのコポリマーおよび誘導体からなるポリエステルの群から選択される補充材料を、さらに含有する、組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、該組成物は、SiO2、Na2O、CaO、P2O5、Al2O3およびCaF2からなる群から選択される、補助材料をさらに含有する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、該組成物は、多糖類、ペプチドおよび脂肪酸からなる群から選択される補充材料をさらに含有する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、該組成物は、さらなる活性因子をさらに含有し、該さらなる活性因子は、Hedghogタンパク質、 Frazzledタンパク質、Chordinタンパク質、Noggin、Cerberusタンパク質およびFollistatinタンパク質からなる群から選択される、組成物。
- 骨欠損を有する哺乳動物を処置するための組成物であって、該組成物は、生体活性因子としての骨形成タンパク質、キャリアとしてのリン酸カルシウム材料、および、生理学的条件に曝露された際に該組成物によるマクロ顆粒の形成を促進するのに十分な量の発泡剤を含有し、ここで、該発泡剤は、二酸化炭素、空気、窒素、ヘリウム、酸素、およびアルゴンからなる群から選択される気体であり、ここで:
該マクロ顆粒は、直径が100ミクロンと1ミリメートルの間であり;そして
マクロ顆粒の形成を促進するに十分な該発泡剤の量は、1〜90重量%の範囲である、
組成物。 - 骨欠損を有する哺乳動物を処置するための組成物であって、該組成物は、生体活性因子としての骨形成タンパク質、キャリアとしてのリン酸カルシウム材料、および、生理学的条件に曝露された際に該組成物によるマクロ顆粒の形成を促進するのに十分な量の発泡剤としての炭酸水素ナトリウムを含有し、ここで:
該マクロ顆粒は、直径が100ミクロンと1ミリメートルの間であり;そして
マクロ顆粒の形成を促進するに十分な該炭酸水素ナトリウムの量は、1〜90重量%の範囲である、組成物。 - 医薬の調製のための、有効量の請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 医薬の調製のための、有効量の骨原性組成物の使用であって、ここで該骨原性組成物は、骨形成タンパク質、リン酸カルシウム材料、および、生理学的条件に曝露された際に該組成物によるマクロ顆粒の形成を促進するのに十分な量の発泡剤を含有し、ここで:
該マクロ顆粒は、直径が100ミクロンと1ミリメートルの間であり;そして
マクロ顆粒の形成を促進するに十分な該発泡剤の量は、1〜90重量%の範囲である、使用。 - 前記骨原性タンパク質は、骨形成タンパク質(BMP)ファミリーのメンバーからなる群から選択される、請求項32に記載の使用。
- 前記骨形成タンパク質が、BMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−10、BMP−12、BMP−13、およびMP52からなる群から選択される、請求項32に記載の使用。
- 前記骨形成タンパク質が、BMP−2である、請求項32に記載の使用。
- 前記骨形成タンパク質が、BMP−6である、請求項32に記載の使用。
- 前記骨形成タンパク質が、BMP−12である、請求項32に記載の使用。
- 前記骨形成タンパク質が、BMP−13である、請求項32に記載の使用。
- 前記骨形成タンパク質が、MP52である、請求項32に記載の使用。
- 前記リン酸カルシウム材料が、アモルファスアパタイトリン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、およびフッ素リン灰石からなる群のリン酸カルシウムの群から選択される、請求項32に記載の使用。
- 前記リン酸カルシウム材料が、アモルファスアパタイトリン酸カルシウムである、請求項32に記載の使用。
- 前記リン酸カルシウム材料が、結晶性が乏しいアパタイトリン酸カルシウムである、請求項32に記載の使用。
- 前記結晶性が乏しいアパタイトリン酸カルシウムが、天然に存在する骨材料に匹敵するカルシウム対リン酸比を有する、請求項43に記載の使用。
- 前記結晶性が乏しいアパタイトリン酸カルシウムが、1:1.50未満のカルシウム対リン酸比を有する、請求項44に記載の使用。
- 前記結晶性が乏しいアパタイトリン酸カルシウムが、1:1.40のカルシウム対リン酸比を有する、請求項44に記載の使用。
- 医薬の調製のための、有効量の骨原性組成物の使用であって、ここで該骨原性組成物は、骨形成タンパク質、リン酸カルシウム材料、および、生理学的条件に曝露された際に該組成物によるマクロ顆粒の形成を促進するのに十分な量の炭酸水素ナトリウムを含有し、ここで:
該マクロ顆粒は、直径が100ミクロンと1ミリメートルの間であり;そして
マクロ顆粒の形成を促進するに十分な炭酸水素ナトリウムの量は、1〜90重量%の範囲である、使用。 - 前記炭酸水素ナトリウムが、10%(重量/重量)と40%(重量/重量)との間の濃度で添加される、請求項47に記載の使用。
- 請求項47に記載の使用であって、ここで、前記骨原性組成物は、薬学的に受容可能な塩、多糖類、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、合成ポリマー、天然ポリマー、および界面活性剤からなる群から選択される補充材料を、さらに含有する、使用。
- 請求項47に記載の使用であって、ここで、前記骨原性組成物は、以下:
ポリ(L−ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L−ラクチド)(PDLLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド(PLGA)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート)およびポリヒドロキシブチラート(PHB)のようなヒドロキシカルボン酸、およびポリアンヒドリド、ならびにそのコポリマーおよび誘導体からなるポリエステルの群から選択される補充材料を、さらに含有する、使用。 - 請求項47に記載の使用であって、ここで、前記骨原性組成物は、SiO2、Na2O、CaO、P2O5、Al2O3およびCaF2からなる群から選択される、補助材料をさらに含有する、使用。
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