JP4404631B2 - インスリン化合物の製造方法 - Google Patents
インスリン化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4404631B2 JP4404631B2 JP2003545831A JP2003545831A JP4404631B2 JP 4404631 B2 JP4404631 B2 JP 4404631B2 JP 2003545831 A JP2003545831 A JP 2003545831A JP 2003545831 A JP2003545831 A JP 2003545831A JP 4404631 B2 JP4404631 B2 JP 4404631B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- insulin
- peptide
- amino acid
- reaction
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
インスリン前駆体の少なくとも約25%、好ましくは少なくとも50%、より好ましくは少なくとも85%、更に好ましくは少なくとも95%が所望の中間体生成物に開裂されたとき、一方では求核化合物及び、他方では有機溶媒を開裂が行われた反応混合物に混合してカップリング工程に便利或は有利な反応条件を得る。開裂(変換)の割合は開裂に用いた反応混合物における可能な平衡に基づく。通常は酵素開裂反応の始めからそして一定の時間が経過するまで、所望の中間体生成物、即ち所望の開裂生成物の収量は増加し、最高濃度に達する。その後、所望の開裂生成物の濃度は減少する。
製造されたインスリン化合物はヒドロキシ保護基を有しないことが好ましい。
ここにおける引用文献の指摘は先行技術を構成することを承認するものではない。
ここにおける「包含する」の語は広く「含む」、「含有する」又は「包容する」と解すべきである(EPOガイドラインC4.13参照)
例1
200mgの[Ala31,Lys32]−デス(33−63)ブタプロインスリンを1.35mlの水中に懸濁し、10μlのトリエチルアミンでpH値を9に調整した。375μlのN,N-ジメチルアセトアミド及び460μlの水の混合物を僅かに攪拌して加え、生成溶液に315μlのAchromobacter lyticus lysyl特異性プロテアーゼ(EC3.4.21.50)(ここでALPと称する)の5.4mg/ml水性溶液を加えた。20μlトリエチルアミンでpH値を9.8に調整し、反応溶液を23℃で1時間放置した。反応溶液を70μlの4N塩酸の添加で酸性化し、氷浴で冷却した。4.85mlのN,N-ジメチルアセタミド中300mgのL-スレオニンメチルエステルの溶液を加え、450μlの4N塩酸の添加でpH値を6.5に調整した。反応溶液を23℃で4時間放置した後、塩酸の添加によりpH値を<3にして反応を停止した。pH値4に調整した0.125M硫酸アンモニウムを含むエタノール−水溶出液での4mmx250mm5μmC18シリカカラム上での逆相(reversed phase)HPLC分析によってヒトインスリンメチルエステルに対し86%の変換収率が5時間の全反応時間の後に見出された。
100mgの[Ala31,Lys32]−デス(33−63)ブタプロインスリンを887μlの水及び175μlのN,N-ジメチルアセトアミドの混合物中に懸濁した。150mgのL-スレオニンメチルエステルを2.265mlのN,N-ジメチルアセトアミド中に溶解し、氷冷混合物に徐々に添加した。340μlの酢酸でpH値を6.5に調整し、158μlの5.4mg/mlALP水溶液を加えた。変換反応の後、酸性化試料のRP−HPLC分析を行った。5時間後、ヒトインスリンメチルエステルへの53%変換が見出され、24時間後に変換は87%の最大値に達した。
200mgのブタインスリンを1.37mlの水に懸濁し、294μlのN-メチル-2-ピロリドン及び326μlの水の混合物を僅かに攪拌して添加した。10μlの2N水酸化ナトリウムでpH値を9.0に調整し、生成溶液にALPの5.4mg/ml水溶液を315μl加えた。12μlの2N水酸化ナトリウムでpH値を9.8に調整し、反応溶液を23℃で4時間放置した。反応溶液は70μlの4N塩酸を添加して酸性化し、氷浴で冷却した。4.4mlのN−メチル-2-ピロリドン中の300mgのL-スレオニンメチルエステルの溶液を500μlの4N塩酸で酸性化した。インスリン溶液を徐々に添加し、50μlの2N塩酸でpH値を6.5に調整した。反応溶液を23℃に4時間放置した後、塩酸を添加してpH値を<3にして反応を停止した。pH値を4に調整した0.125M硫酸アンモニウムを含むエタノール−水溶出液による4mm×250mm5μmC18シリカカラムでの逆相HPLC分析によって、ヒトインスリンメチルエステルに対する86%の変換率が8時間の全反応時間後に見出された。
100mgブタインスリンを848μlの水及び147μlのN−メチル-2-ピロリドンの混合物に懸濁した。150mgのL-スレオニンメチルエステルを2.2mlのN−メチル-2-ピロリドンに溶解し、氷冷混合物に徐々に添加した。300μlの酢酸でpH値を6.5に調整し、ALPの5.4mg/ml水性溶液の158μlを加えた。反応溶液を23℃に放置し、変換反応後に酸性化試料のRP−HPLC分析を行った。8時間後、変換が54%であることが見出され、48時間後にヒトインスリンメチルエステルに対する86%の最高変換に達した。
同一の変換時間、即ち8時間で、本発明方法の収量は、それ自体既知の方法に比較して59%改良された。両者の方法は、本発明方法の反応時間に比べてそれ自体既知の1工程変換の反応時間を8倍に延長すると同一の収量が得られた。
200mgのペプチドGlu−(Glu−Ala)3−Pro−Lys−(配列表No.1)でN末端延長した[Asp28]−デス(30−65)ヒトプロインスリンを、1.35mlの水に懸濁した。350μlのN,N−ジメチルフォルムアミド及び425μlの水の混合物を僅かに攪拌しながら加え、45μlのトリエチルアミンでpH値を9に調整した。生成溶液にALPの8.5mg/ml水性溶液の200μlを加え、20μlのトリエチルアミンでpH値を9.8に調整した。反応溶液を23℃に1時間放置した。反応溶液を70μlの4N塩酸を添加して酸性化し、氷浴中で冷却した。4.95mlのN,N−ジメチルフォルマミド中300mgのL-スレオニンメチルエステルの溶液を添加し、470μl4N塩酸の添加でpH値を6.5に調整した。反応溶液を23℃で4時間放置した後、塩酸を加えてpH値を<3にして反応を停止した。pH値を4に調整した0.125M硫酸アンモニウムを含むエタノール−水溶出液の4mm×250mm5μmC18シリカカラムでの逆相HPLC分析によって、[AspB28]−ヒトインスリンメチルエステルに対して87%の変換収量が5時間の全反応時間の後に見出された。
90mgのペプチドGlu−(Glu−Ala)3−Pro−Lys−(配列表No.1)でN末端延長した[Asp28]−デス(30−65)ヒトプロインスリンを、887μlの水及び175μlのN,N−ジメチルフォルムアミドの混合物に懸濁した。150mgのL-スレオニンメチルエステルを2.13mlのN,N−ジメチルフォルマミドに溶解し、氷冷却した混合物に徐々に添加した。250μl酢酸でpH値を6.5に調節し、ALPの8.5mg/ml水性溶液を加えた。変換反応後に酸性化試料のRP−HPLC分析を行った。5時間後に変換は47%であることを見出し、24時間後に[AspB28]−ヒトインスリンメチルエステルへの変換が最高の81%に達した。
ペプチドGlu−Glu−Gly−Glu−Pro−Lys−(配列表No.2)でN−末端延長した、インスリンaspart前駆体[Asp28,Met30,Trp31,Lys32]−デス(33−65)ヒトプロインスリンの1.5gを3.5gの水に懸濁した。僅かに攪拌しながら周囲温度で、4M水酸化ナトリウムを徐々に添加してpH値を10.67とし、前駆体を溶解した。水中エタノールの45%(重量/重量)溶液の3.7gを添加した。ALPの5.8mg/ml水性溶液の1.5mlを加え、混合物を2時間放置して反応させた。4N塩酸を添加してpH値を4.7に調整した。2.025gのL−スレオニンエチルエステルを16.2mlのエタノールに溶解し、溶液を最高温度15℃で添加した。4N塩酸でpH値を6.5に調節した。温度は周囲温度に調整し、この温度で20時間この反応混合物を放置した。pH値を3.6に調整した200mM硫酸ナトリウムを含むアセトニトリル−水溶出液の4mm×250mm5μmC18シリカカラムでの逆相HPLC分析によって、1時間の反応時間後に89.1%インスリンaspartの変換収量が見出され、20時間の反応時間後に90.5%の変換収量が見出された。
単離したインスリンaspartエチルエステルはアルカリ性加水分解によってインスリンaspartに変換することができた。
ペプチドGlu−Glu−Gly−Glu−Pro−Lys−(配列表No.2)でN−末端延長した、インスリンaspart前駆体[Asp28,Met30,Trp31,Lys32]−デス(33−65)ヒトプロインスリンの10.9gを49.3gの水に懸濁した。僅かに攪拌しながら周囲温度で、0.36M水酸化ナトリウム、0.27M酢酸ナトリウム及び36%N−メチル-2-ピロリドンを含む混合物から37.6gを徐々に添加して前駆体を溶解した。9.2mlの0.5M水酸化ナトリウムでpH値を9.7に調整した。ALPの7.1mg/ml水性溶液の7.1mLを添加し、混合物を5時間放置して反応させた。反応の間に0.5M水酸化ナトリウムを更に加えてpH値を9.7の一定に保った。反応混合物を5℃に冷却し、2.73gの4N塩酸を添加してpH値を5.7に調節した。14.02gのL-スレオニンエチルエステルを加え、4N塩酸でpH値を6.0に調節した。344gの冷(4℃)N−メチル-2-ピロリドンを加えた。温度を22℃に調節し、4N塩酸でpH値を6.5に調節した。反応混合物をこの温度で9時間放置した。pH値を3.6に調整した200mM硫酸ナトリウムを含むアセトニトリル−水溶出液の4mm×250mm5μmC18シリカカラムでの逆相HPLC分析によって、14時間の全反応時間後にインスリンaspartエチルエステルへの87.5%の変換収量を見出した。
Claims (20)
- a)少なくとも70%の水(重量/重量)を含む反応混合物中においてインスリン前駆体を酵素開裂に付し、及びその後、反応混合物から中間体生成物を単離することなく、
b)20%〜40%(重量/重量)の範囲の水含量を有する反応混合物中において、該中間体生成物を求核化合物とカップリングさせる
インスリン化合物の製造方法。 - a)少なくとも70%の水(重量/重量)を含む反応混合物中においてインスリン前駆体を酵素開裂に付し、及びその後、
b)反応混合物中の水含量を水が20%〜40%(重量/重量)の範囲であるように反応混合物の組成を変更することを条件として、酵素開裂に用いた反応混合物中において該中間体生成物を求核化合物とカップリングさせる
インスリン化合物の製造方法。 - 前記b)の工程の後に、保護基を除く工程をさらに含む請求項1または2に記載の方法。
- 該開裂工程とカップリング工程の間で中間体生成物の単離を行わない請求項2に記載の方法。
- 該開裂工程に用いた酵素が該カップリング工程にも存在する請求項2に記載の方法。
- カップリング反応が開始する前に、少なくとも25%のインスリン前駆体が中間体生成物に開裂される請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも50%のインスリン前駆体が中間体生成物に開裂されることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 少なくとも75%のインスリン前駆体が中間体生成物に開裂されることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 少なくとも85%のインスリン前駆体が中間体生成物に開裂されることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 少なくとも95%のインスリン前駆体が中間体生成物に開裂されることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 酵素開裂に用いられる酵素がトリプシン又はリシル特異性プロテアーゼである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酵素開裂に用いられる酵素がアクロモバクターリティカスプロテアーゼIである、請求項11に記載の方法。
- 該求核化合物がアミノ酸エステルである請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 該求核化合物がスレオニンエステルである請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 該求核化合物がアミノ酸アミドである請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 該求核化合物がペプチドである請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 該求核化合物がペプチドエステルである請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 該求核化合物がペプチドアミドである請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 生成インスリン化合物がB30位置にスレオニンを有する請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- 生成化合物がヒトインスリン、[AspB26]ヒトインスリン、[LysB28,ProB29]ヒトインスリン、[GlyA21,ArgB31,ArgB32]ヒトインスリンまたはdes-ThrB30ヒトインスリンγLysB29テトラデカノイルである請求項1〜19のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200101716 | 2001-11-19 | ||
PCT/DK2002/000765 WO2003044210A2 (en) | 2001-11-19 | 2002-11-15 | Process for preparing insulin compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005509687A JP2005509687A (ja) | 2005-04-14 |
JP4404631B2 true JP4404631B2 (ja) | 2010-01-27 |
Family
ID=8160841
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003545831A Expired - Lifetime JP4404631B2 (ja) | 2001-11-19 | 2002-11-15 | インスリン化合物の製造方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1448786B1 (ja) |
JP (1) | JP4404631B2 (ja) |
KR (1) | KR100925381B1 (ja) |
CN (1) | CN100424179C (ja) |
AT (1) | ATE464390T1 (ja) |
AU (1) | AU2002342597A1 (ja) |
BR (1) | BR0213583A (ja) |
CA (1) | CA2464616C (ja) |
DE (1) | DE60236014D1 (ja) |
ES (1) | ES2344448T3 (ja) |
HU (1) | HU228934B1 (ja) |
IL (2) | IL161358A0 (ja) |
PL (1) | PL210437B1 (ja) |
RU (1) | RU2376379C2 (ja) |
WO (1) | WO2003044210A2 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102006031955A1 (de) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Insulinanaloga mit dibasischem B-Kettenende |
DE102006031962A1 (de) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
TW200902708A (en) * | 2007-04-23 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Methods of protein production using anti-senescence compounds |
CA2740685C (en) | 2008-10-17 | 2018-09-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combination of an insulin and a glp-1 agonist |
MX346473B (es) * | 2009-08-11 | 2017-03-22 | Biocon Ltd | Procesos cromatograficos y compuestos purificados de los mismos. |
AU2010317995B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine |
JP5973918B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-08-23 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Glp−1アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのave0010の使用 |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
CN102703552B (zh) * | 2012-05-15 | 2014-10-29 | 山东阿华生物药业有限公司 | 重组人胰岛素的制备方法及其产品 |
CN102816819B (zh) * | 2012-08-13 | 2014-10-29 | 山东阿华生物药业有限公司 | 提高人胰岛素前体融合蛋白酶切转换成b30缺苏氨酸人胰岛素产率的方法 |
CN103305581B (zh) * | 2013-07-04 | 2015-05-27 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 一种重组人胰岛素的制备方法 |
US10611813B2 (en) * | 2013-12-23 | 2020-04-07 | Biocon Research Limited | Method of production of human insulin methyl ester |
HRP20230470T1 (hr) | 2014-12-12 | 2023-07-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
KR20170036643A (ko) * | 2015-09-24 | 2017-04-03 | 한미약품 주식회사 | 인슐린의 제조 방법 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE50892B1 (en) | 1980-02-11 | 1986-08-06 | Novo Industri As | Process for preparing insulin esters |
WO1983001074A1 (en) | 1981-09-15 | 1983-03-31 | Andresen, Finn, Hede | Enzymatic preparation of human insulin or b-30 esters thereof |
WO1983000504A1 (en) | 1981-08-10 | 1983-02-17 | Andresen, Finn, Hede | Enzymatic preparation of human insulin |
DK149824C (da) | 1982-01-22 | 1987-03-16 | Carlsberg Biotechnology Ltd | Fremgangsmaade til enzymatisk udskiftning af b-30 aminosyrer i insuliner |
EP0087238A1 (en) | 1982-02-08 | 1983-08-31 | Biogen N.V. | Am improved method for preparing human insulin from non-human insulin |
DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
IL84110A (en) * | 1986-10-14 | 1992-11-15 | Lilly Co Eli | Process for transforming a human insulin precursor to a human insulin |
CA1339416C (en) | 1987-02-25 | 1997-09-02 | Liselotte Langkjaer | Insulin derivatives |
US6011007A (en) | 1993-09-17 | 2000-01-04 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
RO112873B1 (ro) | 1993-09-17 | 1998-01-30 | Novo Nordisk As | Derivati de insulina |
HUP0203475A3 (en) | 1999-12-29 | 2005-11-28 | Novo Nordisk As | Method for making insulin precursors and insulin precursor analogs |
WO2001049870A1 (en) | 1999-12-29 | 2001-07-12 | Novo Nordisk A/S | Method for making insulin precursors and insulin precursor analogues having improved fermentation yield in yeast |
ATE381573T1 (de) | 2000-04-14 | 2008-01-15 | Univ Maryland Biotech Inst | Verbesserte thermostabilität und temperaturresistenz von proteinen |
US20040198960A1 (en) | 2001-03-29 | 2004-10-07 | Janoff Edward N | Human monoclonal antibodies against capsular polysaccharides of streptococcus pneumoniae |
-
2002
- 2002-11-15 PL PL369447A patent/PL210437B1/pl unknown
- 2002-11-15 HU HU0500037A patent/HU228934B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 KR KR1020047007129A patent/KR100925381B1/ko active IP Right Grant
- 2002-11-15 BR BR0213583-3A patent/BR0213583A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-11-15 RU RU2004118503/13A patent/RU2376379C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 ES ES02779247T patent/ES2344448T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-15 DE DE60236014T patent/DE60236014D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-15 WO PCT/DK2002/000765 patent/WO2003044210A2/en active Application Filing
- 2002-11-15 AT AT02779247T patent/ATE464390T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 JP JP2003545831A patent/JP4404631B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-15 IL IL16135802A patent/IL161358A0/xx unknown
- 2002-11-15 AU AU2002342597A patent/AU2002342597A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-15 CN CNB028229622A patent/CN100424179C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-15 EP EP02779247A patent/EP1448786B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-15 CA CA2464616A patent/CA2464616C/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-04-14 IL IL161358A patent/IL161358A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60236014D1 (de) | 2010-05-27 |
HUP0500037A3 (en) | 2010-01-28 |
CA2464616A1 (en) | 2003-05-30 |
ATE464390T1 (de) | 2010-04-15 |
CN100424179C (zh) | 2008-10-08 |
KR20050044855A (ko) | 2005-05-13 |
RU2376379C2 (ru) | 2009-12-20 |
CN1589328A (zh) | 2005-03-02 |
WO2003044210A3 (en) | 2004-03-25 |
WO2003044210A2 (en) | 2003-05-30 |
ES2344448T3 (es) | 2010-08-27 |
AU2002342597A1 (en) | 2003-06-10 |
IL161358A (en) | 2011-05-31 |
AU2002342597A8 (en) | 2003-06-10 |
CA2464616C (en) | 2012-07-24 |
KR100925381B1 (ko) | 2009-11-09 |
RU2004118503A (ru) | 2005-06-10 |
EP1448786B1 (en) | 2010-04-14 |
HUP0500037A2 (hu) | 2005-03-29 |
IL161358A0 (en) | 2004-09-27 |
EP1448786A2 (en) | 2004-08-25 |
BR0213583A (pt) | 2004-08-24 |
PL369447A1 (en) | 2005-04-18 |
PL210437B1 (pl) | 2012-01-31 |
HU228934B1 (hu) | 2013-06-28 |
JP2005509687A (ja) | 2005-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4404631B2 (ja) | インスリン化合物の製造方法 | |
US7402565B2 (en) | Processes for making acylated insulin | |
JP5973427B2 (ja) | 追加のジスルフィド結合を含有するインスリン類似体 | |
KR20100111683A (ko) | 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체 | |
JPH11130798A (ja) | 正しく結合したシスチン橋を有するインスリン前駆体を取得するための改良された方法 | |
EP3845240A1 (en) | Novel pro-insulin aspart structure and method for preparing insulin aspart | |
EP2307441A1 (en) | A process for preparation of insulin compounds | |
CZ290079B6 (cs) | Způsob produkce inzulinu a meziprodukt pro tento způsob | |
AU719797B2 (en) | Active hedgehog protein conjugate, process for its production and use | |
HU185668B (en) | Process for the enzymatic substitution of aminoacid in position b-30 of | |
US8410048B2 (en) | Method for producing insulin analogs having a dibasic B chain terminus | |
FI79853B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av insulinderivat. | |
CA2724510C (en) | Processes for refolding of insulin | |
JP6013330B2 (ja) | 追加のジスルフィド結合を含有するヒトインスリン | |
US7396903B2 (en) | Process for preparing insulin compounds | |
WO2014172488A2 (en) | Chemically and thermodynamically stable insulin analogues and improved methods for their production | |
JP5743370B2 (ja) | 改善されたフォールディングの空気ガス処理によってインスリンを抽出する方法 | |
US20150259394A1 (en) | Chemically and thermodynamically stable insulin analogues and improved methods for their production | |
CN114867743A (zh) | 形成磺酰胺与多肽的缀合物的方法 | |
JPS58501208A (ja) | インシユリン誘導体の製造法 | |
WO2012115637A1 (en) | Aspart proinsulin compositions and methods of producing aspart insulin analogs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051031 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080729 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081029 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081225 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090303 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090603 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090610 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090901 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091006 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091102 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121113 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4404631 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121113 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131113 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |