JP4370729B2 - 固形透析用剤およびその製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の、電解質およびｐＨ調整剤からなる固形透析用剤およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近の血液透析治療に用いられる透析液は、従来の酢酸透析液から、患者への負担が少ない重炭酸透析液が主流となっている。しかし、重炭酸透析液では、重炭酸イオンがカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンと反応して、不溶性化合物（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸金属塩）を生成するため、一剤化することが困難である。そこで、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオン等を含む電解質成分、必要に応じて添加されるブドウ糖およびｐＨ調整剤を含む濃厚液「Ａ剤」と、重炭酸イオンの炭酸水素ナトリウムからなる粉末の「Ｂ剤」の２剤構成が一般的である。
【０００３】
しかし、この濃厚液「Ａ剤」は、通常ポリエチレン容器に約５〜１５Ｌの濃厚液が充填されており、その大きさおよび重量から、輸送コスト、病院での保管スペースおよび使用後の廃棄方法等が問題となっている。
【０００４】
そこで、これらの問題を解決するための手段としてＡ剤の粉末化が考えられるようになり（例えば、特公昭５７−８８１１６号公報など）、既に製剤化もされている。
【０００５】
しかし、現在市販されている固形透析用剤は、製剤を溶解装置に投入する際に粉塵が発生しやすく、その際にｐＨ調整剤として使用している酢酸臭がかなり強いという問題があり、これが医療現場での作業環境を悪化させる原因にもなっている。これは、製造時や輸送、保管時に製剤の粒子が壊れて微粉化したり、ｐＨ調整剤としての酢酸の添加方法等に起因するものである。
【０００６】
また、固形製剤の核となる電解質粒子自体の汚れや、固形化の製造工程での汚染などに起因すると思われる汚れが、溶解装置に付着することもある。例えば特開平２−３１１４１８号公報のように、透析用固形電解質を撹拌混合し、粉砕した後、造粒するような乾式造粒法は、このような問題が生じやすい。
【０００７】
一方、特開平６−２３７９９１号では、多層構造でタブレット状に固形化された多層固形透析剤が、開示されている。このような方法では、粉塵が飛散せず、取り扱いも容易だが、製造工程が煩雑で、製造コストがかかり、また溶解装置も従来のものとは異なり、現実的ではない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の、電解質およびｐＨ調整剤からなる固形透析用剤において、溶解装置に投入する際に飛散する粉塵や強烈な酢酸臭を軽減し、また溶解装置に付着する汚れを少なくする固形透析用剤およびその製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子（但し、ブドウ糖粒子は含まない）に、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液を噴霧しながら造粒し、こうして得られた塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子の表面が塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物で覆われてなる団粒状の造粒物に、混合装置を用いて混合させながらｐＨ調整剤を添加した後、吸引することによって、前記課題が解決できることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、
（１） 塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子に、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液を噴霧しながら造粒した造粒物に、ｐＨ調整剤を添加させて得られる、塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子の表面が塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物で覆われてなる固形透析用剤、
（２） 塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子の表面に噴霧する、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液中の酢酸ナトリウム含量が、固形透析用剤全体の酢酸ナトリウムの３０〜７０％であることを特徴とする、請求項１に記載の固形透析用剤、
（３） 塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子に、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液を噴霧しながら造粒した造粒物が、団粒状である請求項１、２に記載の固形透析用剤、
（４） 前記ｐＨ調整剤が酢酸である請求項１〜３に記載の固形透析用剤、
（５） 塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子に、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液を噴霧しながら造粒した造粒物に、混合装置を用いて混合させながらｐＨ調整剤を添加した後、吸引することを特徴とする、請求項１〜４に記載の固形透析用剤、
（６） 塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子に、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液を噴霧しながら造粒し、こうして得られた塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子の表面が塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物で覆われてなる団粒状の造粒物に、混合装置を用いて混合させながらｐＨ調整剤を添加した後、吸引することを特徴とする請求項１〜５に記載の固形透析用剤の製造方法、
を提供するものである。
【００１１】
本発明では、酢酸ナトリウムが、造粒物の核、および核に噴霧する電解質混合液の両方に含まれることに特徴がある。この利点として、酢酸ナトリウムの一部を塩化ナトリウムと共に核とすることで、噴霧する水溶液量が塩化ナトリウムのみを核とした時よりも、約４０〜７０％に減らすことができ、造粒時間を大幅に短縮できるということがあげられる。また、酢酸ナトリウムの持つバインダー力により、粒を作りやすく、微粉化しにくいことから、製造時のロスを少なくすることもできる。さらに、溶解装置に投入する際に飛散する粉塵や強烈な酢酸臭を軽減することができる。一方、他の電解質成分と酢酸ナトリウムを水溶液とすることで、ろ過してから核に噴霧することができるので、従来品よりも原体由来の汚れを除去できるという利点もある。
【００１２】
なお、この際、核に噴霧する電解質混合液中に含まれる酢酸ナトリウムの含量は、固形透析用剤全体に含まれる酢酸ナトリウムの３０〜７０％であることが好ましい。
【００１３】
本発明において、特に好ましい電解質組成物は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムであるが、このほかにも従来から透析液に使用されている物質を特に制限なく使用することができる。
【００１４】
この透析用剤は、必要に応じて添加されるブドウ糖と、炭酸水素ナトリウムからなるＢ剤とを、適切な濃度に希釈、混合した後、血液透析用灌流液として使用される。このときの各成分の配合量は、下記の濃度であることが好ましい。
Ｎａ^＋ １３０〜１４５ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ^＋ ０〜４ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ^＋＋ ０〜４ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ^＋＋ ０〜２ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ⁻ ５５〜１３５ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ_３ ⁻ ２０〜４５ｍＥｑ／Ｌ
酢酸イオン ０〜２０ｍＥｑ／Ｌ
クエン酸イオン ０〜１０ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖 ０〜２．０ｇ／Ｌ
【００１５】
本発明において、造粒装置は限定しないが、転動流動造粒コーティング装置が特に好ましい。この装置を用いて造粒する際のローターの回転数や風量等の条件は、一般的な条件でよく、使用する装置により適切な条件が異なる。
【００１６】
また、本発明では塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子に、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液を噴霧しながら造粒した造粒物が、団粒状であることが好ましい。そのためには、ローターの回転数や混合液の噴霧量等を、団粒状の造粒物ができるように、適宜調節をする。
【００１７】
ｐＨ調整剤としては酢酸、乳酸、塩酸、クエン酸、リンゴ酸等が用いられるが、酢酸またはクエン酸が好ましく、特に酢酸が好ましい。
【００１８】
また、本発明の透析用剤においては、、混合装置を用いて造粒物とｐＨ調整剤を混合させながら添加した後、その臭気を吸引することに特徴がある。これによって、溶解装置に投入する際の強烈な酢酸臭を軽減することができる。
【００１９】
この際の混合装置としては一般的なものでよく、例えばＷ型、Ｖ型、リボン型混合機等があげられる。また吸引は、例えば真空ポンプ、ブロアーポンプ等を用いて行う。
【００２０】
本発明の容器用包装材は水蒸気および炭酸ガスの透過を防ぐものが好ましく、例えば透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）が１．０ｇ／ｃｍ^２・２４ｈｒ以下のものを用いることが望ましい。材質としては、例えば、ＰＥＴ／ガラス蒸着ＰＥＴ／ＰＥ、ＰＥＴ／酸化アルミ／ナイロン、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ナイロン／ＣＰＰおよびＯＰＰ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ等が用いられる。
【００２１】
【実施例】
次に、実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２２】
（実施例１） 塩化カリウム２．３５Ｋｇ、塩化カルシウム３．４５Ｋｇ、塩化マグネシウム１．６Ｋｇ、酢酸ナトリウム６．４５Ｋｇの各電解質化合物の混合物を水で溶解し、３２．５リットルとし、０．４５μｍのフィルターでろ過し、水溶液を得る。一方、塩化ナトリウム９６．６５Ｋｇおよび酢酸ナトリウム６．４５Ｋｇを、転動撹拌流動層造粒装置（ＭＰ−１００型、（株）パウレック社製）内で回転数２５０ｒｐｍ、風量３５．５ｍ^３／ｍｉｎで転動流動させ、この転動流動中の塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムに前記水溶液を噴霧することにより団粒状造粒物を得る。得られた造粒物２３．４Ｋｇを混合装置（ＦＭ−Ｗ型、（株）パウレック社製）に入れ、３０ｒｐｍで回転させ、酢酸４１６ｇを添加し、２０分間混合した後、真空ポンプで吸引する。これによって、ｐＨ調整剤として酢酸を均一に含む団粒状の造粒物を得る。
【００２３】
（試験例１） 実施例１で得られた団粒状造粒物をデジタルマイクロスコープ（キーエンス社製）により観察した結果を図１（５０倍）として示す。図１から、本発明の固形透析用剤は、塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子の表面に噴霧された、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムの混合物の被覆層が均一にコーティングされており、また団粒状であることが明らかである。
【００２４】
（試験例２） 実施例１で得られた団粒状造粒物５２．８ｇを水で溶解し、２００ｍＬとし、各電解質イオン濃度を測定した結果を表１に示す。分析方法は、Ｎａ^＋およびＫ^＋は炎光光度法を、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋はＥＤＴＡ・２Ｎａによるキレート滴定法を、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻は高速液体クロマトグラフィーを、Ｃｌ⁻は電気滴定法の電流滴定法を用いる。表１より、本発明の固形透析用剤は、各成分毎の含量および含量均一性を十分満たしていることが明らかである。
【００２５】
【表１】

【００２６】
以上、これらの試験例により、塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子の表面に塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液を噴霧して造粒された実施例１は、含量均一性にも優れており、微粉の生成が少なく、酢酸臭も軽減されている。
【００２７】
【発明の効果】
塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子に、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液を噴霧しながら造粒し、こうして得られた塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子の表面が塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物で覆われてなる団粒状の造粒物に、混合装置を用いて混合させながらｐＨ調整剤を添加した後、吸引することによって、含量均一性に優れた造粒物が得られ、さらに溶解装置に投入する際に飛散する粉塵や強烈な酢酸臭を軽減し、また溶解装置に付着する汚れを少なくすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】得られた団粒状造粒物のデジタルマイクロスコープ（キーエンス社製）図。（実施例１）

Claims (6)

1. 塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子（但し、ブドウ糖粒子は含まない）に、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液を噴霧しながら造粒した造粒物に、ｐＨ調整剤を添加させて得られる、塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子の表面が塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物で覆われてなる固形透析用剤。
2. 塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子の表面に噴霧する、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液中の酢酸ナトリウム含量が、固形透析用剤全体の酢酸ナトリウムの３０〜７０％であることを特徴とする、請求項１に記載の固形透析用剤。
3. 塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子に、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液を噴霧しながら造粒した造粒物が、団粒状である請求項１、２に記載の固形透析用剤。
4. 前記ｐＨ調整剤が酢酸である請求項１〜３に記載の固形透析用剤。
5. 塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子に、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液を噴霧しながら造粒した造粒物に、混合装置を用いて混合させながらｐＨ調整剤を添加した後、吸引することを特徴とする、請求項１〜４に記載の固形透析用剤。
6. 塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子に、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物の水溶液を噴霧しながら造粒し、こうして得られた塩化ナトリウム粒子および酢酸ナトリウム粒子の表面が塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有する混合物で覆われてなる団粒状の造粒物に、混合装置を用いて混合させながらｐＨ調整剤を添加した後、吸引することを特徴とする請求項１〜５に記載の固形透析用剤の製造方法。

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