JP4561978B2

JP4561978B2 - 固形透析用剤およびその製造方法

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Publication number: JP4561978B2
Application number: JP2004315696A
Authority: JP
Inventors: 邦和鈴木; 絵里香吉崎; 健二宮坂; 昭矢吹
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2004-10-29
Filing date: 2004-10-29
Publication date: 2010-10-13
Anticipated expiration: 2024-10-29
Also published as: JP2006122416A

Description

本発明は、腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤、特に電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤、ならびにその製造方法に関する。

最近の血液透析治療に用いられる透析液は、従来の酢酸透析液から、患者への負担が少ない重炭酸透析液に替わってきている。しかしながら重炭酸透析液では、重炭酸イオンがカルシウムおよびマグネシウムイオンと反応して不溶性の化合物（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸金属塩）を生成するため、一剤として製剤化することは困難である。

したがって、一般的に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムの各電解質と、必要に応じて添加されるブドウ糖およびｐＨ調整剤を含む濃厚液「Ａ剤」と、粉末状の炭酸水素ナトリウムからなる「Ｂ剤」の２剤構成が採用されている。
しかしながら、この濃厚液である「Ａ剤」は、通常５〜１５Ｌの濃厚液がポリエチレン容器に充填されており、その大きさおよび重量から、輸送コスト、病院での保管のスペースの確保、および使用後の廃棄方法等が大きな問題となっている。

そこで、これらの問題点を解決するために、Ａ剤自体の粉末化（固形化）が提案されており（特許文献１、特許文献２、特許文献３等）、すでに製品化もなされている。この現在市販されている固形透析用剤の製造方法は、各原料成分（粉末）を混合し、場合によりバインダー液を添加して造粒し、乾燥・整粒等を行い、製品化することが一般的に行われている。そして、各成分を造粒する造粒装置と、造粒物を乾燥する乾燥装置とは別々の装置を用いて製造することが多く行われている。したがって、造粒後に乾燥装置へ造粒物を移す際に、造粒物は湿潤状態であるため、大きな塊となってしまい、粉砕工程が必要となったり、しかも解砕によって微粉末が多くなってしまったりする欠点がある。さらに、この大きな塊を乾燥させる際には、造粒物の凝集を防ぐために乾燥風量を多くしなければならないなどの必要があり、この風量を多くした乾燥により、微粉末が多くなるといった欠点があった。

このような微粉末の多い固形透析用剤では、製剤を溶解装置に投入する際に粉塵が発生し易く、その際にｐＨ調整剤として使用している酢酸臭がかなり強いという問題があり、これが医療現場での作業環境を悪化させる原因にもなっている。

また、固形透析用剤の核となる電解質成分の粒子自体の汚れや、固形化の製造工程での汚染などに起因すると思われる汚れが、溶解装置に付着することもある。例えば特許文献２に記載される透析用固形電解質を撹拌混合し、解砕した後、造粒するような方法では、特にこのような問題が生じやすい。

さらに、酢酸をｐＨ調整剤として用いる粉末透析製剤では、酢酸によるブドウ糖の分解物が多くなるなどの問題もみられ、ブドウ糖を別剤とするＡ剤を製造することの検討も行われている。
一方、特許文献３では、多層構造でタブレット状に固形化された多層固形透析剤が開示されているが、このような方法では、粉塵が飛散せず、取り扱いも容易である一方、製造工程が煩雑であり、製造コストがかかり、また溶解装置も従来のものとは異なるものであり、現実的なものではない。
特公昭５７−８８１１６号公報特開平２−３１１４１８号公報特開平６−２３７９９１号公報

したがって上記現状を鑑み、本発明は、腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析剤において、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムからなる電解質成分、並びにｐＨ調整剤からなる固形透析用剤を、含量の均一性が良く、溶解性に優れ、なおかつ製造効率のよい固形透析剤の製造方法を提供することを課題とする。

かかる課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、透析製剤に用いられる電解質成分のなかでも潮解性があり、少量成分である塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムのそれぞれを別個に溶解した水溶液を、バインダー液として使用し、残りの塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを除く電解質成分を二分して、上記バインダー液を別個に添加し、混合・造粒・乾燥する造粒工程によりそれぞれの造粒物を得た後、両者の造粒物を単に混合することにより、含量の均一性に優れ、溶解性が良好な固形透析用剤が得られることを見出した。

また、塩化カルシウムバインダー液および塩化マグネシウムバインダー液を別々に用いる造粒物とすることにより、造粒毎に水量の調整、酢酸ナトリウム等の配合比率の変更が可能となり、造粒条件の最適化を鋭意検討した結果、造粒時間を大幅に短縮し、固形透析用剤が連続的に、大量製造ができ得ることを見出し、本発明を完成させるに至ったものである。

したがって本発明は、その態様として、
１．重炭酸透析液を調製するための、電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤の製造方法において、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムの電解質成分のうち、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを除いた成分を２分し、その一方に塩化カルシウムを水に溶解した溶液をバインダー液として添加し、混合・造粒・乾燥する造粒工程により造粒物（１）を得、残りの成分に塩化マグネシウムを水に溶解した溶液をバインダー液として添加し、混合・造粒・乾燥する造粒工程により造粒物（２）を得、次いで、得られた各造粒物（１）および（２）を混合することからなることを特徴とする固形透析用剤の製造方法、
２．造粒物（１）の造粒工程において、バインダー液中の塩化カルシウム濃度が、固形分含量として１５〜６１％である上記１に記載の固形透析溶剤の製造方法、
３．造粒物（２）の造粒工程において、バインダー液中の塩化マグネシウム濃度が、固形分含量として１０〜４２％である上記１に記載の固形透析溶剤の製造方法、
４．酢酸ナトリウム１００重量部に対し、バインダー液である塩化カルシウム水溶液を、含まれる水の量として２５〜５００重量部添加することを特徴とする上記１における造粒物（１）の製造方法、
５．バインダー液中の塩化カルシウム濃度が、固形分含量として１５〜６１％である上記４に記載の造粒物（１）の製造方法、
６．酢酸ナトリウム１００重量部に対し、バインダー液である塩化マグネシウム水溶液を、含まれる水の量として５〜１００重量部添加することを特徴とする上記１における造粒物（２）の製造方法、
７．バインダー液中の塩化マグネシウム濃度が、固形分含量として１０〜４２％である上記６における固造粒物（２）の製造方法、
８．上記４ないし７の製造方法により得た造粒物（１）および造粒物（２）を混合することからなることを特徴とする上記１に記載の固形透析溶剤の製造方法、
９．上記１、２、３または８のいずれかに記載の製造方法により製造されたことを特徴とする固形透析溶剤、
である。

これまでの固形透析用剤の製造方法において電解質成分を造粒する場合に、全ての電解質成分を一緒に混合し、造粒しているものであり、その場合には、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの両者を溶解した水溶液をバインダー液として添加していたが、本発明においては、潮解性があり、微量成分である塩化カルシウムを水に溶解したバインダー液、および塩化マグネシウムを水に溶解したバインダー液をそれぞれ個別に使用し、電解質成分に添加して混合、造粒する点に一つの特徴を有するものである。

本発明により、含量の均一性に優れ、溶解性が良好な固形透析用剤を製造することができる。また、本発明の製造方法は、従来の塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの両者を溶解した水溶液をバインダー液として使用し、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムの電解質成分に添加して混合し、造粒する方法に比較して、造粒および乾燥時間を大幅に短縮することが可能となる。さらに、得られた造粒物の粒度分布においては、大きな凝集物や微粉末が少ないものであり、混合性も良好なものであって、その大量生産にあたって、生産性が高く、大幅なコスト低減が図れるものである。
したがって、本発明の固形透析用剤を溶解装置に投入する際に、粉塵が発生するものではなく、また、ｐＨ調整剤として使用している酢酸臭がほとんど無いものであり、医療現場での作業環境を良好に保持しうる利点を有している。

本発明により提供される固形透析用剤は、電解質成分およびｐＨ調整剤からなる剤であり、必要に応じてブドウ糖を添加してＡ剤となり、炭酸水素ナトリウムからなるＢ剤とを、適切な濃度に希釈、混合した後、血液透析用灌流液として使用される。

本発明が提供する固形透析用剤においては、必須の電解質成分としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムであるが、酢酸ナトリウムに替え、クエン酸ナトリウムを添加することもできる。また、その他の電解質成分も必要に応じ、特に制限なく使用できる。また、ｐＨ調整剤としては酢酸、乳酸、塩酸、クエン酸やリンゴ酸等、一般的に用いられるものでよいが、特に酢酸、クエン酸が好ましい。その際、酢酸の場合は、電解質成分として酢酸ナトリウムを、クエン酸の場合はクエン酸ナトリウムを使うことがより好ましい。

例えば、この様な剤における各成分の配合量（本件製剤の処方量）は、概ね下記のようである。
Ｎａ^＋１３０〜１４５ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ^＋０〜４ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ^＋＋０〜４ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ^＋＋０〜２ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ⁻ ５５〜１３５ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ_３ ⁻ ２０〜４５ｍＥｑ／Ｌ
酢酸イオン０〜２０ｍＥｑ／Ｌ
（またはクエン酸イオン０〜１０ｍＥｑ／Ｌ）

すなわち、一定量の水に溶解されたときに、含有される固形（粉末）透析用剤として、Ｎａ^＋：９０〜１４０ミリモル、Ｋ^＋：０〜４ミリモル、Ｃａ^＋＋：０．５〜２．２ミリモル、Ｍｇ^＋＋：０．２〜１．０ミリモル、Ｃｌ⁻：９０〜１４０ミリモル、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻：６〜１５ミリモル、ブドウ糖：４〜１２ミリモルであることが好ましい。
また、ブドウ糖として０〜２．０ｇ／Ｌ、炭酸水素ナトリウムとして、Ｎａ^＋：１５〜４０ミリモル、ＨＣＯ_３ ⁻：１５〜４０ミリモルを組み合わせて用いられることが好ましい。

本発明では、少量電解質成分であり、潮解性のある塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムのそれぞれを別個に水に溶解して、バインダー液として使用する。このバインダー液を調製する際に使用する水の量は、水に対する塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの溶解性が異なることから、それぞれ異なるものである。例えば、塩化カルシウムを溶解したバインダー液を調製する場合には、塩化カルシウム濃度が、固形分含量として約１５〜６１％程度、より好ましくは約２５〜４５％程度、さらに好ましくは約３５〜４３％程度とするのがよい。また、塩化マグネシウムを溶解したバインダー液を調製する場合には、塩化マグネシウム濃度が、固形分含量として約１０〜４２％程度、より好ましくは約１５〜３６％程度、さらに好ましくは約２０〜３６％程度とするのがよい。

バインダーの水分量が少ない場合には、各粒子の付着凝集作用が小さく、造粒が進み難く、一方、バインダーの水分量が多すぎると、造粒装置内で粉末が湿潤し、飴状になり、造粒が困難となる。

本発明の固形透析用剤の製造においては、上記により調製した塩化カルシウムを溶解したバインダー液、および塩化マグネシウムを溶解したバインダー液のそれぞれを別個に使用し、残りの塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを除く電解質成分を二分し、上記バインダー液を個別に添加し、混合・造粒・乾燥する造粒工程によりそれぞれの造粒物（１）および（２）を製造する。

この場合の塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを除く残りの電解質成分の二分は、必ずしも正確な二分である必要はなく、後記するバインダー液の添加、混合、造粒に適した量に分け、使用することができる。また場合によりブドウ糖を添加することもできる。

それぞれのバインダー液の添加量は、残りの塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを除く電解質成分における酢酸ナトリウムの含有重量により調製し、造粒の最適化を図ることができる。具体的には、例えば塩化カルシウムのバインダー液の場合には、酢酸ナトリウム１００重量部に対し、バインダー液である塩化カルシウム水溶液に含まれる水の量として２５〜５００重量部、好ましくは４０〜４００重量部、さらに好ましくは６０〜３００重量部を添加するのがよい。また、塩化マグネシウムのバインダー液の場合には、酢酸ナトリウム１００重量部に対し、バインダー液である塩化マグネシウム水溶液に含まれる水の量として５〜１００重量部、好ましくは１０〜６０重量部、さらに好ましくは２０〜４０重量部を添加するのがよい。

本発明が提供する固形透析用剤の製造における造粒工程のバインダー液の添加方法は、粗大粒子の形成を防ぎ、含量の均一性に優れた製剤とするため、バインダー液が万遍なく行き渡るようにすれば良く、例えば、撹拌混合している粉末に噴霧したり、滴下したりする方法等が好ましい。また得られた粉末透析剤の溶解時における溶解装置への汚れ付着防止の観点からは、添加するバインダー液を添加前にろ過することが好ましい。このように、潮解性の塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを個別に溶解したバインダー液として使用し、添加することによって、含量均一性に優れたそれぞれ別個の造粒物（１）および（２）が製造される。

かかる造粒工程において使用する装置としては、上記で解砕した成分とバインダー液を用いて均一に混合・造粒できる一般的な混合造粒装置で良く、たとえば、攪拌混合造粒機、万能混合機、ニーダー、流動層造粒機、転動造粒機等があげられるが、同等の性能を有する装置であれば、これらの装置には限られない。

次いで、得られた造粒物を乾燥するが、この乾燥工程で用いる乾燥装置は一般的なバッチ式、連続式で良く、例としては流動層乾燥機、真空乾燥機等が用いられる。
その後、さらに乾燥した造粒物を目的の大きさに整えるために、整粒を行うのが好ましい。ここで用いる装置は一般的なもので良く、例えば、解砕型整粒機、分級機等がある。

本発明にあっては、上記で製造された塩化カルシウムを溶解したバインダー液を使用して得た造粒物（１）および塩化マグネシウムを溶解したバインダー液を使用して得た造粒物（２）を混合し、目的とする固形透析用剤を調製する。この混合は、例えば、例えばＷ型、Ｖ型、リボン型混合機等により行うことができる。
この混合は、上記で製造された造粒物（１）および造粒物（２）を、最終的な固形透析用剤としてそれぞれ所望の電解質成分を含有し得る量に混合すればよく、したがって造粒物（１）および造粒物（２）を、それぞれ大量のバッチ製造で製造しておき、その後所望量の混合で、簡便に製造しうる利点を有するものである。

本発明の固形製剤、造粒物（１）および造粒物（２）にあっては、概ね８０％以上の塩化ナトリウムを含有するものであり、この塩化ナトリウム粒度を適宜調整することによって、それぞれの造粒物（１）および（２）を効率よく製造することができ、両者の混合によっても、容易に均一な固形透析用剤を得ることができるものである。

本発明においては、ｐＨ調整剤が酢酸などの液体の場合は、上記で混合された造粒物（１）と造粒物（２）の混合物に、混合装置を用いて、電解質成分を含む造粒物とｐＨ調整剤を混合させながら添加し、その臭気を吸引することによって、溶解装置に投入する際の強烈な酢酸臭を軽減することができる。また、ｐＨ調整剤が酢酸などの液体の場合に、造粒物（１）または造粒物（２）のどちらかに、混合装置を用いて、ｐＨ調整剤を混合させながら添加し、その後、もう一方の造粒物（２）または造粒物（１）を混合することもできる。また上記混合に際して、ｐＨ調整剤の添加前または添加後にブドウ糖を添加混合することもできる。この際の混合装置としては一般的なもので良く、例えばＷ型、Ｖ型、リボン型混合機等があげられる。また吸引は、例えば真空ポンプ、ブロアーポンプ等を用いて行う。本発明により製造される造粒物は多孔質であり、これらのｐＨ調整剤を良く吸収する。

ｐＨ調整剤がクエン酸などの固体の場合は、混合工程で原料として添加する方法、または造粒工程のバインダー液として添加する方法、または整粒工程の前あるいは後に造粒物と混合して添加する方法等により、ｐＨ調整剤を添加することができる。

本発明の容器用包装材は水蒸気およびガスの透過を防ぐものが好ましく、例えば透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）が１．０ｇ／ｃｍ^２・２４ｈｒ以下のものを用いることが望ましい。材質としては、例えば、ＰＥＴ／ガラス蒸着ＰＥＴ／ＰＥ、ＰＥＴ／酸化アルミ／ナイロン、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ、ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ナイロン／ＣＰＰおよびＯＰＰ／ＳｉＯｘ／ＣＰＰ等が用いられる。

以下に本発明を、実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１：
塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムを、後記する表１の造粒物Ａに示す配合で、攪拌造粒機（ＦＳＧＳ−５Ｊ、深江パウテック社製）に投入し、混合（アジテーター：２００ｒｐｍ；チョッパー：１８００ｒｐｍ）を５分行った後、表１の造粒物Ａに示す塩化カルシウム水溶液を一括添加し、湿式造粒を１０分間行った（５分まではアジテーター：３００ｒｐｍ；チョッパー：３６００ｒｐｍ、５分以降はアジテーター：１００ｒｐｍ；チョッパー：回転なし）。得られた造粒物を、流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−５型、フロイント産業社製）を用いて、給気温度６０℃で水分値が０．５％以下になるまで乾燥し、造粒物Ａを得た。

同様に、表１の造粒物Ｂに示す配合で塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムを混合した後、表１の造粒物Ｂに示す塩化マグネシウム水溶液で湿式造粒し（５分以内；アジテーター：３００ｒｐｍ；チョッパー：３６００ｒｐｍ）、流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−５型、フロイント産業社製）を用いて給気温度８０℃で乾燥を実施し、造粒物Ｂを得た。

得られた２種の造粒物ＡおよびＢについては、造粒時間が共に１０分以内と短く、また両造粒物の粒度分布を篩分け法により測定した結果、両造粒物ともに１．７ｍｍ以上の凝集塊がほとんどなく、平均粒子径も同様な物性値を示し、良好な造粒物が得られていることが判明した。
これらの結果は、後記する表２中にまとめた。

次いで、上記で得られたこれらの造粒物について、造粒物Ａ１２００ｇ、造粒物Ｂ８００ｇを用い、コンテナ型混合機（ＬＭ−１０、寿工業社製）で３０分間混合を実施し、混合性の良好な混合物を得た。ｐＨ調整剤である酢酸の添加においては、造粒物量に対して１．６％の酢酸を数回に分けて添加し、３０分間混合し、粉末酢酸透析剤を得た。

実施例２：
塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムを、後記する表１の造粒物Ｃに示す配合で、攪拌造粒機（ＦＳＧＳ−５Ｊ、深江パウテック社製）に投入し、混合（アジテーター：２００ｒｐｍ；チョッパー：１８００ｒｐｍ）を５分行った後、表１の造粒物Ｃに示す塩化カルシウム水溶液を一括添加し、湿式造粒を５分間行った（アジテーター：３００ｒｐｍ；チョッパー：３６００ｒｐｍ）。得られた造粒物を、流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−５型、フロイント産業社製）を用いて、給気温度６０℃で水分値が０．５％以下になるまで乾燥し、造粒物Ｃを得た。

同様に、表１の造粒物Ｄに示す配合で塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムを混合した後、表１の造粒物Ｄに示す塩化マグネシウム水溶液で湿式造粒を５分間行い（アジテーター：３００ｒｐｍ；チョッパー：３６００ｒｐｍ）、流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−５型、フロイント産業社製）を用いて給気温度８０℃で乾燥を実施し、造粒物Ｄを得た。

得られた２種の造粒物ＣおよびＤについて、酢酸ナトリウムの添加比率を変更することにより、造粒時間が共に５分と短く、また両造粒物の粒度分布を篩分け法により測定した結果、両造粒物ともに１．７ｍｍ以上の凝集塊がほとんどなく、平均粒子径も同様な物性値を示し、良好な造粒物が得られた（表２参照）。

次いで、上記で得られたこれらの造粒物について、造粒物Ａ１８００ｇ、造粒物Ｂ１２００ｇを用い、コンテナ型混合機（ＬＭ−１０、寿工業社製）で３０分間混合を実施し、混合性の良好な混合物を得た。ｐＨ調整剤である酢酸の添加においては、造粒物量に対して１．６％の酢酸を数回に分けて添加し３０分間混合し、粉末酢酸透析剤を得た。

比較例１：
塩化ナトリウム、塩化カリウム及び酢酸ナトリウムを、後記する表１の造粒物Ｅに示す配合で、攪拌造粒機（ＦＳＧＳ−５Ｊ、深江パウテック社製）に投入し、混合（アジテーター：２００ｒｐｍ；チョッパー：１８００ｒｐｍ）を５分行った後、表１の造粒物Ｅに示す塩化カルシウム／塩化マグネシウム水溶液を一括添加し、湿式造粒を６分間行った（アジテーター：３００ｒｐｍ；チョッパー：３６００ｒｐｍ）。造粒物には、２〜３ｃｍ程度の塊が認められた。得られた造粒物を流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−５型、フロイント産業社製）を用いて、給気温度６０℃で水分値が０．５％以下になるまで乾燥して、造粒物Ｅを得た。得られた造粒物Ｅの粒度分布を篩分け法により測定した結果、２〜３ｃｍ程度の塊は乾燥により崩れることはなく、１．７ｍｍ以上の凝集塊の割合は３５．５％と非常に多かった（表２参照）。

比較例２：
塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムを、後記する表１の造粒物Ｆに示す配合で、攪拌造粒機（ＦＳＧＳ−５Ｊ、深江パウテック社製）に投入し、混合（アジテーター：２００ｒｐｍ；チョッパー：１８００ｒｐｍ）を５分行った後、表１の造粒物Ｆに示す塩化カルシウム／塩化マグネシウム水溶液を一括添加し、湿式造粒を６５分間行った（５分まではアジテーター：３００ｒｐｍ；チョッパー：３６００ｒｐｍ、５分以降はアジテーター：１００ｒｐｍ；チョッパー回転なし）。造粒中の２５分および４５分後に約３００ｇずつサンプリングを行い、流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−１型、フロイント産業社製）を用いて、給気温度６０℃で水分値が０．５％以下になるまで乾燥させた（２５分造粒物：Ｆ１、４５分造粒物：Ｆ２）。６５分後の造粒物は、流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−５型、フロイント産業社製）を用いて、給気温度６０℃で水分値が０．５％以下になるまで乾燥し、造粒物Ｆ３を得、得られた造粒物の粒度分布を篩分け法により測定した。５分以降の緩やかな造粒条件および造粒時間の大幅な延長により、２〜３ｃｍ程度の塊は大幅に減少するものの、１．７ｍｍ以上の凝集塊の割合は、６５分造粒で４％であった（表２参照）。

上記した実施例および比較例の造粒物の処方ならびにそれらの評価を表１および表２にまとめて示した。

単位：ｇ

以上の結果より、塩化カルシウムと塩化マグネシウムの両者を溶解した水溶液をバインダー液として添加した場合には、凝集塊の少ない良好な造粒物を調製するためには、造粒時間を長くする必要があった。
これに対して、本発明の塩化カルシウム水溶液および塩化マグネシウム水溶液をそれぞれバインダー液として分離し、別々に造粒工程を実施する場合には、酢酸ナトリウムの添加比率を調整することが可能となり、比較例に比べ造粒時間が大幅に短縮できていた。このことから、本発明方法は生産性が高いことが示唆され、かつ凝集塊のない混合性の良好な造粒物が得られたものであった。

以上記載したように、本発明による固形透析用剤の製造において、湿式造粒法による電解質成分である塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムの造粒に当たり、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを除いた電解質成分の混合粉体に、塩化カルシウム水溶液および塩化マグネシウム水溶液をそれぞれ別々にバインダー液として使用し、バッチ別に添加混合し、造粒・乾燥した後、得られた両造粒物を混合し、併せてｐＨ調整剤として酢酸を添加・混合することにより、含量均一性に優れた固形透析用剤を製造することができる。

本発明の製造方法は、従来の塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの両者を溶解した水溶液をバインダー液として使用し、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムの電解質成分に添加して混合し、造粒する方法に比較して、造粒および乾燥時間を大幅に短縮することが可能となる。

さらに、製造された造粒物は、粒度分布において、大きな凝集物や微粉末が少ないものであり、混合性も良好なものであり、したがって、本発明の固形透析用剤を溶解装置に投入する際に、粉塵が発生するものではなく、また、ｐＨ調整剤として使用している酢酸臭がほとんど無いものであり、医療現場での作業環境を良好に保持しうる利点がある。

また、その大量生産にあたって、生産性が高いものであり、短時間での大量製造が可能となり、大幅なコスト低減が図れるものであることより、医療上の貢献度は多大なものである。

Claims

重炭酸透析液を調製するための、電解質成分、ｐＨ調整剤および／またはブドウ糖からなる固形透析用剤の製造方法において、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムの電解質成分のうち、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを除いた成分を２分し、その一方に塩化カルシウムを水に溶解した溶液をバインダー液として添加し、混合・造粒・乾燥する造粒工程により造粒物（１）を得、残りの成分に塩化マグネシウムを水に溶解した溶液をバインダー液として添加し、混合・造粒・乾燥する造粒工程により造粒物（２）を得、次いで、得られた各造粒物（１）および（２）を混合することからなることを特徴とする固形透析用剤の製造方法。
造粒物（１）の造粒工程において、バインダー液中の塩化カルシウム濃度が、固形分含量として１５〜６１％である請求項１に記載の固形透析溶剤の製造方法。
造粒物（２）の造粒工程において、バインダー液中の塩化マグネシウム濃度が、固形分含量として１０〜４２％である請求項１に記載の固形透析溶剤の製造方法。
酢酸ナトリウム１００重量部に対し、バインダー液である塩化カルシウム水溶液を、含まれる水の量として２５〜５００重量部添加することを特徴とする請求項１における造粒物（１）の製造方法。
バインダー液中の塩化カルシウム濃度が、固形分含量として１５〜６１％である請求項４に記載の造粒物（１）の製造方法。
酢酸ナトリウム１００重量部に対し、バインダー液である塩化マグネシウム水溶液を、含まれる水の量として５〜１００重量部添加することを特徴とする請求項１における造粒物（２）の製造方法。
バインダー液中の塩化マグネシウム濃度が、固形分含量として１０〜４２％である請求項６に記載の固造粒物（２）の製造方法。
請求項４ないし７の製造方法により得た造粒物（１）および造粒物（２）を混合することからなることを特徴とする請求項１に記載の固形透析溶剤の製造方法。
請求項１、２、３または８のいずれかに記載の製造方法により製造されたことを特徴とする固形透析溶剤。