JP4353636B2 - ヒノキチオールの製造方法 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、ヒノキチオール（別名、β−ツヤプリシン（β−Ｔｈｕｊａｐｌｉｃｉｎ））の製造方法に関するものである。
本発明で製造されるヒノキチオールは、広範囲に抗菌・抗カビ作用を有するとともに、細胞賦活作用、チロシナーゼ活性阻害作用、植物のエチレン生成阻害作用などを有し、抗菌・抗カビ剤として医薬化粧品、養毛剤、シャンプー・石鹸の成分として有用であるほか、鮮度保持フィルムや抗菌塗料などにも配合される。
背景技術
ヒノキチオールの製造法として、従来、下記のような方法が知られている：
（ｉ）メトキシトロピリデンを原料に、イソプロピルトロポン、アミノイソプロピルトロポンを経由して製造する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３２，１０５１（１９９１））；
（ｉｉ）カルボンを過酸化水素でエポキシ化後、アセタール化などの６工程を経て製造する方法（特開昭６２−９３２５０）；
（ｉｉｉ）イソプロピルシクロヘキサノン又はイソプロピルシクロヘキセノンをシアノヒドリン化後、２工程を経て、イソプロピルシクロヘプタノンを合成し、これを酸化、臭素化、脱臭化水素化することにより製造する方法（特開昭６３−５０４８、特開昭６３−１７８４１）；及び
（ｉｖ）ブロモトロポロンに有機スズ化合物を作用させた後、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下、水素還元する方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９，６１６（１９８９））。
これらの方法は、工程数が多かったり、原料の入手が困難であり、工業的に実施する上で実用的とは言えない。
その他の製造法として、シクロペンタジエンを原料として用いてイソプロピルシクロペンタジエンを得、これにジクロロケテンを付加させ、この付加体を加溶媒分解する方法が知られている。この方法は、原料のシクロペンタジエンが入手しやすく、工程数も少ないので、工業的に実施する上では有利な方法である。この方法では、ヒノキチオールはイソプロピルシクロペンタジエンの３つの異性体のうち、専ら１−イソプロピルシクロペンタジエンから生成することが知られている。従って、１−イソプロピルシクロペンタジエンを選択的に合成することによって、目的のヒノキチオールの収率を向上させ、あるいは精製工程の負荷を軽減する検討が行われている。すなわち、ヒノキチオールを製造する上で、いかに１−イソプロピルシクロペンタジエンを高選択的に作るかが重要である。
このような方法として例えば以下のような方法がある：
（ｖ）シクロペンタジエンにグリニャール試薬（エチルマグネシウムブロミド）とイソプロピルトシレートを反応させて、１−イソプロピルシクロペンタジエンを高選択的に得、これにジクロロケテンを付加させた後、加溶媒分解反応によりヒノキチオールを製造する方法（特公昭５１−３３９０１）；及び
（ｖｉ）塩基性条件下でシクロペンタジエンにアセトンを作用させて、６，６−ジメチルフルベンを得、これを水素化ジアルキルアルミニウムで還元して選択的に１−イソプロピルシクロペンタジエンを得、これにジクロロケテンを付加させた後、加溶媒分解反応によりヒノキチオールを製造する方法（特開平８−４０９７１）。
これらの方法は、先述の（ｉ）から（ｉｖ）の方法に比べ、入手が容易で安価なシクロペンタジエンを原料として用いて少ない工程数でヒノキチオールを得ている点で優れているが、（ｖ）ではグリニャール試薬、（ｖｉ）では水素化ジアルキルアルミニウムのように、極度の非水条件を要する試薬を用いなければならないために、取扱いに多大の注意を払わなければならず、また用いる溶媒等も特別の脱水操作が必要であり、さらにこれらの試薬は一般に高価である。以上のように、１−イソプロピルシクロペンタジエンを経由するこれらの方法も、工業的に実施する上では難点を有していた。
本発明者らは、イソプロピルシクロペンタジエンの異性体のうち、５−イソプロピルシクロペンタジエンは、室温付近で熱により、選択的に１−イソプロピルシクロペンタジエンに異性化することを見出し、２−イソプロピルシクロペンタジエンの生成を極力抑え、５−若しくは１−イソプロピルシクロペンタジエン又はこの混合物をいかに高選択的に、かつ安価で取扱いの容易な試薬を用いて合成することがヒノキチオールの製造において重要であることを見出した。
一般に、アルキルシクロペンタジエンには、先述したようにアルキル基の位置により、５−、１−、及び２−アルキルシクロペンタジエンの３種の異性体の存在が知られている。熱力学的に安定な平衡状態では、アルキルシクロペンタジエンは１−体と２−体がほぼ等量と少量の５−体からなる異性体混合物である。

ヒノキチオールの製造法ではないが、シクロペンタジエンをアルキル化してアルキルシクロペンタジエンを得る方法として、今まで種々の方法が知られている。
（ｖｉｉ）シクロペンタジエンと脂肪族低級アルコールを触媒の存在下に気相で反応させる方法（特公平４−２７２１５）や炭化水素上でシクロペンタジエンとエチレンを気相で反応させる方法（日本化学会誌、１９７７（３）、３７５頁（１９７７））；
（ｖｉｉｉ）液体アンモニア中で金属ナトリウムとシクロペンタジエンを反応させた後、等量のハロゲン化アルキルを反応させる方法（Ｉｚｖ．Ｖｙｓｓｈ．Ｖｃｈｅｂｎ．Ｚａｖｅｄ．，Ｋｈｉｍ．Ｋｈｉｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，１９（１０），１５１１頁（１９７０））；
（ｉｘ）４級アンモニウム塩などの相間移動触媒の存在下に金属水酸化物の水溶液中でシクロペンタジエンとハロゲン化アルキルを反応させる方法（米国特許３５６０５８３）や、酸化カルシウムのような脱水剤の存在下に有機溶媒中でシクロペンタジエンとアルカリ金属水酸化物を反応させてシクロペンタジエニル金属を発生させ、これにハロゲン化アルキルを作用させる方法（ロシア特許５２０３４１）；
（ｘ）先述の従来技術（ｖ）と同様、グリニャール試薬（アルキルマグネシウムブロミド）を用いる方法であり、シクロペンタジエンのグリニャール試薬とハロゲン化アルキルやアルキル硫酸を反応させて１−アルキルシクロペンタジエンを選択的に得る方法（Ｍｏｎｔａｓｃｈ．Ｃｈｅｍｉｅ．，９１，８０５−８１２（１９６０））；
（ｘｉ）プロスタグランジン類の製造方法の第一工程として、シクロペンタジエンとアルキルリチウムからシクロペンタジエニルリチウムを得、これと７−ブロモヘプタン酸エチルを反応させて１−体を得る方法（特公昭５３−３３５８３）；
（ｘｉｉ）ジメトキシエタンやジグライムなどの有機溶媒中、金属ナトリウムとシクロペンタジエンからシクロペンタジエニル金属溶液を得、これをアルキル化剤に滴下して、１−体又は５−体を得る方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｖｏｌ．２１，２３１３（１９６５））；
（ｘｉｉｉ）ノルボルネン誘導体の製造方法の第一工程として、テトラヒドロフラン溶媒中、水素化ナトリウムとシクロペンタジエンを反応させてシクロペンタジエニルナトリウムを生成させた後、これにアルキル化剤を低温で滴下する方法（特開昭５４−６３０６３の参考例中に記載）；及び
（ｘｉｖ）光学活性シクロペンテンジオールの製造方法の第一工程として、塩基の存在下、シクロペンタジエンとアルキル化剤を反応させてアルキルシクロペンタジエンを得る方法（特開平６−２３９７７９）。この引例には、アルキル化剤の種類が網羅的に例示され、塩基としてアルカリ金属、アルカリ土類金属、金属水素化物、アルカリ金属アルコキシドなど広範囲に亙って記載され、また反応溶媒についても、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが例示され、反応に悪影響を及ぼさない限り、いかなる溶媒を用いてもよいと、ほとんど無制限に記載されている。しかし、実施例には、テトラヒドロフラン溶媒中、水素化ナトリウムとシクロペンタジエンを反応させてシクロペンタジエニルナトリウムを生成させた後、これにアルキル化剤を低温で滴下する、という例しか記載がなく、これは上記従来技術（ｘｉｉｉ）と全く同じ方法である。
ここで（ｖｉｉ）の方法は、気相反応のため特別の装置が必要であり、また多置換アルキル体が生成するためモノアルキル体の収率が低く、さらに得られるアルキルシクロペンタジエンが平衡混合物であり、５−体及び／又は１−体を選択的に得る方法ではない。（ｖｉｉｉ）の方法は、使用する試薬の取り扱い上の難点がある上に、得られるアルキルシクロペンタジエンは平衡混合物である。（ｉｘ）の方法は、金属ナトリウムや液体アンモニアなどの取り扱いに注意を要する試薬を使わない方法ではあるが、やはり平衡組成のアルキルシクロペンタジエンしか得られない。
（ｘ）から（ｘｉｉ）の方法は、５−体及び／又は１−体を高選択的に得る方法であるが、（ｘ）では（ｖ）と同様、グリニャール試薬、（ｘｉ）ではアルキルリチウム、といずれも高価で、かつ極度の非水条件が必要な試薬を用いなければならず、工業的に実施する上で困難を伴うものであった。さらに（ｘｉｉ）の方法では、金属ナトリウムを使用するので、極度の非水条件が必要な上、１級アルキル基を付加する例しか記載がなく、本発明者らの検討結果では、イソプロピル基のような、反応性の低い２級又は３級アルキル基を付加する場合には、５−体及び／又は１−体の選択性が低いことが分かっており、本発明のヒノキチオールの製造法に適用することはできない。
（ｘｉｉｉ）の方法は、詳述すると、水素化ナトリウムとシクロペンタジエンから調製したシクロペンタジエニルナトリウムのテトラヒドロフラン溶液を、−４５〜−５５℃に冷却し、これに１級アルキルブロミドを加え、１時間撹拌後、さらに−３０℃から−４５℃で４．５時間撹拌する方法が、参考例１に記載されている。参考例１には、得られるアルキル基の位置の違いによる異性体の割合についての記載はないが、本文中にこの発明のアルキル化反応について、先ず生成した５−体が、直ちに１−体及び２−体に異性化する、と記載されている。
ところが、従来技術（ｘｉｖ）の実施例１には、水素化ナトリウムとシクロペンタジエンから調製したシクロペンタジエニルナトリウムのテトラヒドロフラン溶液に、−５０℃で１級アルキルブロミドを滴下する、という記載があり、（ｘｉｉｉ）と全く同じ方法であるにもかかわらず、低温のままで５−体を、室温まで昇温して１−体を選択的に得ている。２−体の生成については全く記載がない。
以上のように、（ｘｉｉｉ）と（ｘｉｖ）とでは異性体に関する記述が異なる。本発明者らが、（ｘｉｖ）の実施例を検討した限りにおいては、反応で得られた生成物が、実施例記載の^１Ｈ−ＮＭＲでは異性体種を判別できず、本当に５−及び／又は１−アルキルシクロペンタジエンを高選択的に得られるかを確認できなかった。
また、（ｘｉｉｉ）と（ｘｉｖ）の実施例中の方法は、水素化ナトリウムを使用しており、これは極度の非水条件を要求し、一般に高価な試薬であることから、工業的に実施する上では、大きな困難を伴うものであった。さらに、この方法で２級アルキル基であるイソプロピル基を付加しても、１−体と２−体がほぼ等量の平衡組成のイソプロピルシクロペンタジエン混合物しか得られないことが、本発明者らの検討でわかっている。すなわち、これらの方法はヒノキチオールの製造には適用できない。
以上述べたように、安価で、極度の非水条件を必要とせずに、簡便かつ高選択的にヒノキチオールを製造する方法は今まで知られていなかった。
発明の開示
本発明は、入手が容易なシクロペンタジエンから１−イソプロピルシクロペンタジエンを合成し、これにジクロロケテンを付加した後、加溶媒分解することによりヒノキチオールを製造する方法であって、１−イソプロピルシクロペンタジエンを、安価で、極度の非水条件を必要とせずに、簡便かつ高選択的に製造する方法を提供するものである。
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。即ち、
（１）シクロペンタジエンと一般式Ｒ−Ｘ（Ｒはイソプロピル基、Ｘはハロゲン又はトシル基又はアルキルスルホネート基）で表されるイソプロピル化剤から１−イソプロピルシクロペンタジエンを得（第１工程）、該１−イソプロピルシクロペンタジエンとジハロケテンとを反応させてケテン付加体を得（第２工程）、該ケテン付加体を分解する（第３工程）ことを含むヒノキチオールの製造方法であって、第一工程がさらに以下の３つの工程を含む上記製造方法：
（イ）シクロペンタジエンと、金属水酸化物又は金属アルコキシドの少なくとも１種とからシクロペンタジエニル金属を調製する工程（シクロペンタジエニル金属の調製工程）；
（ロ）該シクロペンタジエニル金属とイソプロピル化剤とを、生成物のイソプロピルシクロペンタジエンと混合すると二液相を形成する非プロトン性極性溶媒の存在下で反応させて、イソプロピルシクロペンタジエンを取得する工程（イソプロピル化工程）；及び
（ハ）該イソプロピルシクロペンタジエン中の５−イソプロピルシクロペンタジエンを、熱により１−イソプロピルシクロペンタジエンに選択的に異性化する工程（異性化工程）。
（２）イソプロピル化工程に続いて、静置後下層を抜き取ることにより、イソプロピルシクロペンタジエンを主成分とする相を分離する工程を含む、上記（１）記載の方法。
（３）シクロペンタジエニル金属の調製工程において、金属水酸化物を用いる、上記（１）記載の方法。
（４）イソプロピル化工程において、前記非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドである、上記（１）記載の方法。
（５）シクロペンタジエニル金属調製工程において、金属水酸化物が水酸化カリウムである、上記（１）記載の方法。
（６）前記非プロトン性極性溶媒に加えて、脂肪族炭化水素を存在させて、イソプロピル化工程を実施する、上記（１）記載の方法。
（７）イソプロピル化工程において、前記非プロトン性極性溶媒を、シクロペンタジエニル金属に対して４倍モル以上使用する、上記（１）から（６）のいずれか一項記載の方法。
（８）イソプロピル化工程において、前記非プロトン性極性溶媒を、シクロペンタジエニル金属に対して６倍モル以上使用する、上記（１）から（７）のいずれか一項記載の方法。
（９）イソプロピル化工程において、前記非プロトン性極性溶媒を、シクロペンタジエニル金属に対して１０倍モル以上使用して、イソプロピル化剤にシクロペンタジエニル金属を含む溶液を添加する、上記（１）から（５）のいずれか一項記載の方法。
（１０）イソプロピル化工程において、金属アルコキシドがカリウムエトキシドであり、かつ前記非プロトン性極性溶媒を、シクロペンタジエニル金属に対し１２倍モル以上使用する、上記（１）記載の方法。
（１１）イソプロピル化工程において、反応温度が３０℃を超えない、上記（１）から（９）のいずれか一項記載の方法。
（１２）イソプロピル化工程において、反応系内に存在する水分量が、シクロペンタジエニル金属に対して、モル比で３倍モルを超えない、上記（１）から（１１）のいずれか一項記載の方法。
（１３）シクロペンタジエニル金属調製工程及びアルキル化工程を、不活性ガス雰囲気下で行う、上記（１）から（１２）のいずれか一項記載の方法。
（１４）異性化工程の温度が０から４０℃である上記（１）から（１３）のいずれか一項記載の方法。
（１５）第３工程において、トリエチルアミンを反応系に滴下しながらトリエチルアミン、水、及び水溶性有機溶媒の存在下でケテン付加体の分解を実施する、上記（１）から（１４）のいずれか一項記載の方法。
（１６）ギ酸、酢酸及びプロピオン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種からなる有機酸をさらに添加してケテン付加体の分解を実施する、上記（１５）記載の方法。
（１７）前記水溶性有機溶媒が、ターシャリーブタノールである、上記（１５）又は（１６）記載の方法。
（１８）第３工程及びヒノキチオールを精製する工程において用いられる装置の、ヒノキチオールと接触する部分が、ハステロイＣ、ガラス、樹脂及びセラミックからなる群から選ばれる少なくとも一つの材質からなる、上記（１）から（１７）のいずれか一項記載の方法。
本発明のヒノキチオールの製造法を化学式で示すと、以下のようである。

先述したように、ヒノキチオールになるのは、１−イソプロピルシクロペンタジエンだけであり、２−イソプロピルシクロペンタジエンや５−イソプロピルシクロペンタジエンからは、ヒノキチオールを製造することはできない。

また、第一工程を化学式で示すと、以下のようである。

従来技術で述べたように、シクロペンタジエンを原料として用いて、１−イソプロピルシクロペンタジエン、ケテン付加体を経てヒノキチオールを製造する方法は既知である。
一般的に、アルキルシクロペンタジエンには二重結合とアルキル基の位置の違いにより、１−体、２−体及び５−体の三種の異性体が存在し、シクロペンタジエンと塩基からシクロペンタジエニル金属を得、これとアルキル化剤を反応させると先ず５−体が一旦生成したあと、１−体と２−体に異性化し、平衡状態では少量の５−体とともに１−体と２−体がほぼ等量で存在していることが知られている。

ミロノフ（Ｖ．Ａ．Ｍｉｒｏｎｏｖ）らは、シクロペンタジエニル金属へのアルキル付加は、まず５−体が生成し、５−体のアルキル基の付いている炭素上の水素が隣接する炭素に１，２−水素移動して１−体に異性化し、さらに１−体のメチレンプロトンが同じように隣の炭素に１，２−水素移動して２−体に異性化することを明らかにした。さらに５−体から１−体への異性化はより低温でも進むが、１−体から２−体への異性化はより高温が必要であることも示した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｖｏｌ．１９，１９３９（１９６３））。

従って、異性化が１，２−水素移動により進むものであれば、２−体の生成を最小限にして５−体及び／又は１−体を生成することは可能である。マクリーン（Ｓ．ＭｃＬｅａｎ）らは、上記の１，２−水素移動による異性化は強塩基が存在しないときに有効であり、強塩基が存在すると５−体からアルキルシクロペンタジエニルアニオンが生成し、これは直接平衡混合物に異性化すると述べている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、ｖｏｌ．２１，２３１３〜２３２９（１９６５））。

すなわち、強塩基が存在すると、５−体及び／又は１−体を選択的に合成することはできず、１−体と２−体がほぼ等量の平衡混合物が生成することを意味している。従って、言い換えれば、５−体及び／又は１−体を選択的に合成するには、一旦生成したアルキルシクロペンタジエンと強塩基を接触させないことが必須条件と言える。
ここで言う強塩基とは、金属ナトリウムとシクロペンタジエンから得られるシクロペンタジエニルナトリウムのようなシクロペンタジエニル金属のことである。従来技術の（ｖｉｉｉ）及び（ｉｘ）の方法では、均一溶媒中、シクロペンタジエンのグリニャール試薬やシクロペンタジエニルリチウムのようなシクロペンタジエニル金属を用いて５−体及び／又は１−体を選択的に得ているが、その理由は、これらのシクロペンタジエニル金属の塩基性が低いためにアルキルシクロペンタジエニルアニオンを生成しないためではないかと本発明者らは考えている。シクロペンタジエニル金属の金属がナトリウムのようなアルカリ金属である場合、反応原料として系内に必要であるにもかかわらずそれ自体が平衡組成への異性化を促進する強塩基であるため、反応操作にはある工夫が必要となってくる。
従来技術の（ｘｉｉ）でマクリーンらは、アルキル化剤にシクロペンタジエニルナトリウムのジメトキシエタンやジグライムの溶液を滴下することで、５−体及び／又は１−体を高選択的に得ている。滴下と同時にアルキル化反応を起こさせ、系内には実質的にフリーのシクロペンタジエニルナトリウムを存在させないようにすることで、アルキルシクロペンタジエニルアニオン経由の平衡組成への異性化を防いでいる、と本発明者らは考えている。逆の滴下、すなわちシクロペンタジエニルナトリウムの溶液にアルキル化剤を滴下して反応させた場合、滴下中に生成するアルキルシクロペンタジエンがフリーのシクロペンタジエニルナトリウムと接触するため、平衡組成か２−体の多い組成のアルキルシクロペンタジエンしか得られていない。また従来技術（ｘｉｉｉ）と（ｘｉｖ）の実施例中の方法は同じ方法であり、上記従来技術（ｘｉｉ）とは逆に、シクロペンタジエニルナトリウム溶液にアルキル化剤を滴下する方法である。生成するアルキルシクロペンタジエンの異性体比については（ｘｉｉｉ）と（ｘｉｖ）とでは記述が異なり、（ｘｉｉｉ）では５−体は１−体と２−体にすぐに異性化すると述べ、（ｘｉｖ）では５−体又は１−体が高選択的に得られると述べている。滴下順序から考えれば、（ｘｉｉｉ）の記載が正しいように思われるが、（ｘｉｖ）の方法で５−体と１−体を高選択的に得ているとすれば、その理由は不明である。
従来技術の（ｘｉｉ）で５−体及び／又は１−体を選択的に得るには、滴下したシクロペンタジエニルナトリウムとアルキル化剤の反応が速いこと、すなわちアルキル化剤の反応性が高いことが必要である、と推測される。例えば従来技術の（ｘｉｉ）の方法で反応させてもアルキル化剤の反応性が低ければ、実質的に系内にシクロペンタジエニルナトリウムが存在することになってしまい、反応系が均一系のため、この強塩基と生成物のアルキルシクロペンタジエンが接触し、アルキルシクロペンタジエニルアニオン経由の異性化が進行すると考えられるからである。実際、従来技術（ｘｉｉ）の方法ではメチル基などのような１級アルキル基の付加の例しか記載されていない。本発明者らも、これら従来技術に従ってアルキル化を試みたが、ジメチル硫酸やｎ−プロピルブロミドなどの１級アルキル化剤では、５−体及び／又は１−体が選択的に生成するが、反応性の低い２級アルキルハライドであるイソプロピルブロミドでは、得られたイソプロピルシクロペンタジエンは１−体と２−体がほぼ等量の混合物であった。従来技術（ｘｉｖ）の方法も、５−体及び／又は１−体が高選択的に得られる理由は不明であるにしろ、均一系の反応系において、強塩基であるシクロペンタジエニルナトリウムを用いている点は、従来技術（ｘｉｉ）と同様であり、実施例に記載されている３つのアルキル基は、全て１級アルキル基であり、反応性の低い２級又は３級アルキル基の付加の例はない。この方法に従って本発明者らがイソプロピルシクロペンタジエンの合成を実施したが、（ｘｉｉ）と同様、１−体と２−体がほぼ等量の平衡混合物しか得られなかった。検討結果は、後述の比較例１０に示す。
そこで本発明者らは、シクロペンタジエニルナトリウム又はシクロペンタジエニルカリウムのような強塩基を用い、なおかつ、反応性の低い２級アルキル化剤との反応であっても、アルキルシクロペンタジエニルアニオン経由で異性化が生じることを抑制できる方法を検討した。その結果、生成物のアルキルシクロペンタジエンと混合すると二液相を形成する有機溶媒を用いれば、選択的に５−体及び／又は１−体が得られることを見いだした。
すなわちシクロペンタジエニルナトリウムもしくはカリウムとアルキル化剤の反応は上記溶媒中で起こるが、反応によって生成するアルキルシクロペンタジエンが直ちに溶媒から相分離し、相分離することにより生成物のアルキルシクロペンタジエンとシクロペンタジエニルナトリウム若しくはカリウムのような強塩基との接触が妨げられ、その結果アルキルシクロペンタジエニルアニオン経由の異性化が起こらず、５−体及び／又は１−体が選択的に得られることを見出したのである。
本方法では、従来技術（ｘｉｉ）とは異なり、アルキル化剤の反応性が５−体及び／又は１−体の選択性に何ら影響を及ぼさないこと、また試薬の滴下順序の影響がないこと、反応操作に特殊な工夫が要らないことがわかった。これは生成物のアルキルシクロペンタジエンと、強塩基であるシクロペンタジエニルナトリウムなどとを、相分離により接触させないという原理から理解できる。実際、従来技術（ｘｉｉ）及び（ｘｉｖ）では選択性の見られなかった、イソプロピルブロミドのようなアルキル化剤を反応させた場合でも、５−体及び／又は１−体が選択的に得られることがわかった。
今まで述べたような、相分離により生成物のアルキルシクロペンタジエンとシクロペンタジエニルナトリウム若しくはカリウムのような強塩基とを接触させないで５−体及び／又は１−体の選択性を高めるという概念は今までに知られておらず、本発明者らが鋭意検討した結果初めて得られた概念である。５−体及び／又は１−体を選択的に得る従来技術は全て均一系の反応であり、５−体及び／又は１−体の選択性と反応場の相の状態を関連づけたものは、従来、皆無であった。
さらに、反応系に水分が存在しても、５−体及び／又は１−体の選択性に及ぼす影響が非常に小さいことも本発明のさらに大きな利点である。５−体及び／又は１−体を選択的に得ている従来技術はすべて極度の非水条件を要求するものばかりであり、工業的に実施する上で困難さを伴っていた。本発明では水分が共存しても選択性の低下が少なく、従ってアルカリ金属単体やアルカリ金属水素化物などの、高価でかつ工業的に取り扱う上で困難な物質を使う必要がなく、安価でかつ取り扱いが容易な金属水酸化物を好適に使用することができる。また実際には金属水酸化物を使用すると、シクロペンタジエニル金属ができるときに水が金属水酸化物と等モル量で生成するが、この調製時に生成する水に加え、さらに水が混入していたとしても、５−体及び／又は１−体の選択性を高いまま維持することができる。グリニャール試薬やリチウム化合物は水分があると分解するため反応が起こらなくなるし、従来技術（ｘｉｉ）ではアルキル化反応が、水の存在により遅くなり、その結果、系内に実質的にシクロペンタジエニルナトリウムなどの強塩基が存在するようになり、平衡組成へ異性化する。従って、シクロペンタジエニル金属の調製時に水を発生する金属水酸化物は使用することができず、また使用する溶媒も特別の脱水操作が必要となる。従来、金属水酸化物を用いて高選択的に５−体及び／又は１−体を製造した例はなく、かかる製造は本発明の相分離法を採用することにより初めて達成された。
また全く同様の理由でシクロペンタジエニル金属の調製時に、金属アルコキシドを使うこともできる。この場合シクロペンタジエニル金属の調製時に、金属と等モル量のアルコールが生成するが、この生成したアルコールは従来技術（ｘｉｉ）のような、均一系反応においては、アルキル化反応を遅くし、結果的に、５−体及び／又は１−体の選択性を低下させるものであったが、本発明の相分離反応系では、選択性の低下を起こさない。
従来技術の（ｉｘ）に記載された、４級アンモニウム塩などの相間移動触媒の存在下で、金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムの水溶液中でシクロペンタジエンを反応させてシクロペンタジエニルナトリウムを調製し、これにハロゲン化アルキルを加えるという方法は、本発明の方法とは反応システムが全く異なるものである。従来技術（ｉｘ）でも二液相を形成しているが、これはアルキル化剤を添加する前は、水と金属水酸化物からなる水相とシクロペンタジエンとシクロペンタジエニルナトリウムからなる有機相の二相であり、静置状態では水相が下相となる。ここにアルキル化剤を添加すると有機相中でシクロペンタジエニルナトリウムと反応し、生成したアルキルシクロペンタジエンはそのまま有機相に留まるため、有機相中で生成物のアルキルシクロペンタジエンとシクロペンタジエニルナトリウムが接触することになり、アルキルシクロペンタジエニルアニオン経由での異性化が生じ、その結果１−体と２−体がほぼ等量の平衡組成しか得られないことになる。
本発明の反応系では、これとは相の構成成分が異なり、シクロペンタジエニル金属と有機溶媒からなる均一相にアルキル化剤を添加すると、生成したアルキルシクロペンタジエンはすぐさま相分離し、アルキルシクロペンタジエン相を形成し、シクロペンタジエニルアルカリ金属との接触が遮断されるのである。
金属水酸化物又は金属アルコキシドから選ばれる少なくとも１種を用いて、５−及び／又は１−アルキルシクロペンタジエンを高選択的に得ている従来技術はなかった。金属水酸化物を用いた場合には、得られるアルキルシクロペンタジエンは、１−アルキルシクロペンタジエンと２−アルキルシクロペンタジエンとのほぼ等量の平衡混合物にすぎなかった。
本発明によれば、シクロペンタジエンから１−イソプロピルシクロペンタジエンを得、これにジハロケテンを付加させ、得られるケテン付加体を加溶媒分解してヒノキチオールを得る製造方法において、安価で、極端な非水条件を必要とせずに簡便な操作で１−イソプロピルシクロペンタジエンを高選択的に得ることができ、従って、その結果として、安価で、極端な非水条件を必要とせずに簡便な操作で、高選択的なヒノキチオールを製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
本発明の第一工程から説明する。シクロペンタジエニル金属の調製工程は、溶媒中でシクロペンタジエンと金属水酸化物又は金属アルコキシドを反応させ、シクロペンタジエニル金属を生成する工程である。シクロペンタジエニル金属は溶媒中では実際には、シクロペンタジエニルアニオンと金属イオンとにイオン化して溶解している。金属水酸化物又は金属アルコキシドはシクロペンタジエンから水素を引き抜く塩基として作用している。塩基として、従来技術に記載のある金属単体や金属水素化物を本発明の金属水酸化物又は金属アルコキシドの代わりに用いることもできるが、背景技術の説明で述べたように、空気中の水分と反応して発火危険性があるなど、取り扱う上で注意を要するという点で金属水酸化物に比べて不利である。本発明では、シクロペンタジエニル金属の調製工程で用いる塩基は、金属水酸化物又は金属アルコキシドから選ばれる少なくとも１種である。
本発明で用いられる金属水酸化物は、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物であり、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が挙げられるが、好ましくは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。ただし水酸化ナトリウムの場合、シクロペンタジエンと反応してシクロペンタジエニル金属を調製する際、析出物の発生を伴うことが多く、この場合は水酸化カリウムを用いる方が好ましい。水酸化カリウムを用いる場合、フレーク状、粒状、水溶液を問わず、一般に市販されているグレードでかまわない。本発明で用いられる金属アルコキシドは、例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシドなどであり、好ましくは、カリウムエトキシドである。金属水酸化物と金属アルコキシドのうち、取り扱い易さ、価格の点から、工業生産には金属水酸化物の方がより好ましい。
シクロペンタジエニル金属を調製する際に用いる溶媒については、シクロペンタジエニル金属を溶解する溶媒であれば、どのような溶媒でも用いることができ、乾燥等の特別な処理は必要ない。ただし次のイソプロピル化工程でイソプロピル化剤との反応に悪影響を与えるような溶媒の場合、シクロペンタジエニル金属の調製後、イソプロピル化剤との反応の前に一旦溶媒を留去する工程が必要となりプロセスが煩雑となる。従って、次工程のイソプロピル化工程に用いる溶媒を、このシクロペンタジエニル金属の調製時にも使用することが、溶媒留去工程を省けるという点から好ましい。
シクロペンタジエンと金属水酸化物又は金属アルコキシドの量比は、特に限定されるものではない。通常、シクロペンタジエンに対する、金属水酸化物又は金属アルコキシドのモル比は、０．１から１０の範囲であり、好ましくは０．５から２の範囲であり、さらに好ましくは０．８から１．５の範囲である。
シクロペンタジエニル金属の調製時の反応温度は、−１０℃から溶媒の沸点温度まで採用できるが、低すぎると反応が進みにくく、高すぎるとシクロペンタジエンの二量化が進みジシクロペンタジエンを生成しやすいので、好ましくは０℃から８０℃、さらに好ましくは１０℃から５０℃である。反応は常圧又は加圧下で実施できる。シクロペンタジエンの常圧での沸点は約４０℃なので、常圧−開放系で行う場合には、シクロペンタジエンのロスを防ぐために還流冷却器を備えた反応器で実施する方がよい。またシクロペンタジエンと金属水酸化物又は金属アルコキシドとの反応は発熱反応であるため、所定の反応温度を維持するための手段を反応器に備えた方がよい。またシクロペンタジエニル金属は空気中の酸素により酸化されやすいので、窒素などのような不活性ガスで反応系をシールすることが好ましい。反応時間は通常１０分から６時間である。シクロペンタジエニル金属の調製時の溶媒に、次工程のイソプロピル化工程で使うものと同じ溶媒を用いると、本工程で得られるシクロペンタジエニル金属の溶液をそのまま後処理をすることなくイソプロピル化工程に供することができる。ただしシクロペンタジエニル金属の調製工程の反応で生成する水又はアルコールをイソプロピル化工程に移る前に分離除去してもかまわない。例えば水やアルコールより高沸点の溶媒を用いたときには、蒸留により水やアルコールを除去することができる。
イソプロピル化工程は、前の工程で得られたシクロペンタジエニル金属とイソプロピル化剤との反応により、イソプロピルシクロペンタジエンを得る工程である。
本工程で用いられるイソプロピル化剤は、一般式Ｒ−Ｘで表される。ここでＲはイソプロピル基を表し、Ｘはハロゲン又はトシル基又はアルキルスルホネート基を表す。イソプロピル化剤として、例えば、イソプロピルクロリド、イソプロピルブロミド、イソプロピルヨーダイド、イソプロピルトシレート、ジイソプルピル硫酸などが挙げられる。
イソプロピル化工程で用いられる溶媒は、生成物のイソプロピルシクロペンタジエンと混合すると二液相を形成し、かつシクロペンタジエニル金属を溶解するような溶媒である。さらに、シクロペンタジエニル金属とイソプロピル化剤の反応においては、シクロペンタジエニル金属中のシクロペンタジエニルアニオンがアルキル化剤を求核攻撃することが第一段階なので、シクロペンタジエニルアニオンに対する溶媒和が少ない溶媒を用いることが好ましい。従って、水素結合に関与するような酸性の水素を持たず、アニオンへの溶媒和が小さく、かつ強い極性によりシクロペンタジエニル金属の金属イオンを強く溶媒和することによりシクロペンタジエニル金属を溶解するような溶媒、即ち、非プロトン性極性溶媒で、かつ生成物のアルキルシクロペンタジエンと混合すると二液相を形成するような溶媒が好ましい。このような溶媒としては、スルホン化合物やスルホキシド化合物が挙げられ、具体的には、スルホラン、ジメチルスルホキシドやジエチルスルホキシドなどが挙げられる。好ましくはジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略す）である。非プロトン性極性溶媒であっても生成物のアルキルシクロペンタジエンと混合したとき二液相を形成しない溶媒では、５−及び／又は１−イソプロピルシクロペンタジエンを高選択的に得ることはできない。例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンは代表的な非プロトン性極性溶媒であるが、生成物のイソプロピルシクロペンタジエンとは混合したとき二液相を形成せず、５−及び／又は１−イソプロピルシクロペンタジエンを高選択的に得ることはできない。
また、生成物のイソプロピルシクロペンタジエンと、イソプロピルシクロペンタジエンと混合すると二液相を形成する溶媒との相分離を補助する目的で、炭化水素系溶媒を追加的に添加して用いることは効果的である。かかる溶媒としては脂肪族炭化水素が好ましいが、イソプロピルシクロペンタジエンと混合すると二液相を形成する溶媒と均一相を形成するような炭化水素系溶媒は好ましくない。あまり沸点が低いと操作中のロスが多いので、炭素数６以上の脂肪族炭化水素がより好ましい。脂肪族炭化水素は直鎖状であるか分岐状であるかを問わない。例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどが好適に挙げられる。なお、本発明の効果を阻害しない範囲で、上記以外の溶媒を併用してもかまわない。
生成物のイソプロピルシクロペンタジエンと混合すると二液相を形成する非プロトン性極性溶媒の使用量は重要であり、目的とするイソプロピルシクロペンタジエンの異性体を高い選択率で得るためには、シクロペンタジエニル金属に対してモル比で４倍モル以上であり、好ましくは６倍モル以上である。４倍モルより少ないと、２−イソプロピルシクロペンタジエンの生成が増加する傾向にある。理由は明確ではないが、溶媒が少ないと、相対的にイソプロピルシクロペンタジエン相に含まれるシクロペンタジエニル金属の量が増えるためではないかと、本発明者らは考えている。特に、炭化水素を追加的に添加せず、イソプロピル化剤にシクロペンタジエニル金属溶液を滴下するときには、１０倍モル以上用いることが好ましい。また、カリウムエトキシドの場合、非プロトン性極性溶媒をシクロペンタジエニル金属に対し、１２倍モル以上使用することが好ましい。用いる溶媒の量によりイソプロピルシクロペンタジエンの異性体比が変化する事実は、従来技術の均一系反応では観られなかったことであり、本発明のイソプロピル化工程が二相反応で進むことに特有の現象であると考えられる。
イソプロピル化工程における反応は、以下の二相（Ａ相及びＢ相）を形成しながら進行する。
Ａ相：イソプロピルシクロペンタジエンを主成分とする相。炭化水素を共存させるときは、炭化水素とイソプロピルシクロペンタジエンがＡ相の主成分となる。
Ｂ相：イソプロピルシクロペンタジエンと混合すると二液相を形成する溶媒とシクロペンタジエニル金属を主成分とする相。
イソプロピル化剤とシクロペンタジエニル金属はＢ相で反応し、反応で生成したイソプロピルシクロペンタジエンはすぐにＡ相に移行するので、強塩基であるシクロペンタジエニル金属と接触することがない。
シクロペンタジエニル金属とイソプロピル化剤との量比は、特に限定されるものではない。シクロペンタジエニル金属に対するイソプロピル化剤のモル比は、通常、０．１から１０であり、好ましくは０．５から３、さらに好ましくは０．８から１．２である。従来技術（ｘｉｉ）の場合、この比が１未満であると、反応系内にシクロペンタジエニル金属が未反応のまま存在することになるため、結果的に５−体及び／又は１−体を高選択的に得ることはできないが、本発明の場合には相分離を利用するため、このような制限がない。このことは、反応操作上運転許容幅が広いということを意味し、特に連続的に反応を行う場合、有利である。
イソプロピル化工程の反応温度は−２０℃から３０℃の範囲、好ましくは−１０℃から２５℃の範囲、さらに好ましくは−５から１０℃の範囲である。−２０℃より低い温度では反応が遅く、３０℃より高い温度では２−イソプロピルシクロペンタジエンの生成が増加する。反応操作としては、シクロペンタジエニル金属溶液にイソプロピル化剤を滴下又は少量ずつ添加してもよいし、イソプロピル化剤にシクロペンタジエニル金属溶液を滴下又は少量ずつ添加してもよい。また−２０℃より低い温度でシクロペンタジエニル金属とイソプロピル化剤を混合した後、−２０℃から２５℃に昇温しで反応させてもよい。また反応による発熱を効果的に除去することができ、上記温度範囲内に反応温度を維持することができる反応装置であれば、シクロペンタジエニル金属とイソプロピル化剤を一度に混合し、それと同時に反応を生ぜしめてもよい。このような反応装置はスタティックミキサーのような撹拌作用の付いた管型反応器に、両者を供給しながら反応させる形式のものでもよい。本発明の方法は、５−体及び／又は１−体の高選択的生成を相分離系で実現しているため、従来技術（ｘｉｉ）のように反応操作に特別の工夫は必要としないのである。
反応系内に存在する水分の量は、金属水酸化物を用いてシクロペンタジエニル金属を調製した時に生成する水分も含め、シクロペンタジエニル金属に対して３倍モルを超えないようにし、好ましくは２．５倍モルを超えないようにし、さらに好ましくは２倍モルを超えないようにする。水分量が３倍モルを超えると５−及び／又は１−イソプロピルシクロペンタジエンの選択性が低くなるからである。ただし、３倍モルの水とは、シクロペンタジエニル金属の調製時に１倍モルの水が生成することを考慮すると、調製前に水が２倍モル存在してもよいことを示し、水の存在量に関して許容範囲が広いことを意味している。従って、本発明では、使用する溶媒や原料に関し、特別の乾燥操作をする必要がなく、このことは溶媒等を回収使用する際に、大きな利点となる。
シクロペンタジエニル金属とイソプロピル化剤との反応は、槽型反応器で実施する場合には、撹拌下で実施するのがよい。好ましくは反応液１立方メートルあたり０．１ｋＷ以上の撹拌強度で反応を実施するのが好ましい。さらに好ましくは、反応液１立方メートルあたり０．２ｋＷ以上である。０．１ｋＷ／ｍ^３より小さいと反応の進行が遅くなるばかりか、５−及び／又は１−イソプロピルシクロペンタジエンの選択性が低下するからである。
イソプロピル化反応中は、窒素のような不活性ガスで反応系をシールした方が好ましい。未反応のシクロペンタジエニル金属が空気中の酸素により酸化されるからである。シクロペンタジエニル金属の酸化が起こると、次に述べる後処理操作において、二液相になっている反応液の液々界面付近に不溶物が浮遊し、分層操作に困難をきたす場合があるからである。
イソプロピル化終了後の後処理操作は以下の通りである。反応終了後は、反応液は二液相を形成しており、先ず下相を抜き取って上相のアルキルシクロペンタジエンを含む相を取り出し、この中に微量含まれるアルカリ分を除去するために、液がアルカリを呈しないまで水洗を繰り返すか、いったん塩酸や硫酸などの鉱酸を加えて酸性にした後、水洗する。この際ヘキサンなどの炭化水素を添加してもかまわない。また反応終了後の二液相を形成している反応液に、先ず鉱酸を加えて系全体を酸性にしたあと、下相を抜き取ってもよい。後処理操作中の液温度も重要であり、３０℃を超えないことが好ましい。３０℃を超えると２−イソプロピルシクロペンタジエンの生成が後処理操作中に増大する傾向にあるからである。
異性化工程は、イソプロピル化工程で得られたイソプロピルシクロペンタジエン中の５−イソプロピルシクロペンタジエンをに熱により１−体に異性化する工程である。後処理操作後に得られるイソプロピルシクロペンタジエンを主成分とする液には、シクロペンタジエニル金属などの強塩基が存在しないため、異性化は熱による１，２−水素移動により実現される。５−体から１−体への熱による異性化は可逆反応であるが、１−体の方に平衡が偏っているので、５−体は異性化後、非常に少量しか存在し得ない。一方、１−体から２−体への異性化も起こり、これも可逆反応で、平衡組成は先に述べたように１−体と２−体がほぼ１対１の比となるが、この異性化は５−体から１−体への異性化に比べて遅い。従って、５−体と１−体の混合物をある温度において必要な時間だけ保つことにより、５−体から１−体への異性化のみを進行させ、１−体を主生成物とすることができる。異性化においては５−体と１−体を含む液を静置してもよいし、撹拌してもよい。異性化の温度は、０℃から４０℃の範囲である。０℃より低いと異性化の進行が遅く実用的でなく、高すぎると異性化の進行は速くなるが、同時に望ましくない異性体である２−体の生成も促進されてしまい、制御が困難になってしまう。異性化に必要な時間は、温度条件や異性化開始時の異性体比等によって異なるため一概には言えないが、おおよそ以下の通りである。異性化温度１０℃では８から４０時間程度、２０℃では３から３０時間程度、３０℃では３０分から１０時間程度である。異性化の時間がこれより短いと５−体の残存が多く、長すぎると２−体の生成が増大する傾向にある。
以上が、シクロペンタジエニル金属の調製工程、イソプロピル化工程、及び異性化工程の３つの工程からなる第１工程である。
本発明の第２工程は、第１工程で得られた１−イソプロピルシクロペンタジエンに、ジハロケテンを付加し、ケテン付加体を発生させる工程である。
ジハロケテンは、一般式ＣＸＹ＝Ｃ＝Ｏで表され、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる。例えば、ジクロロケテン、ジブロモケテン、クロロブロモケテンなどである。この中でもジクロロケテンが好ましい。
ジハロケテンは非常に不安定なため、ケテン発生とケテン付加をワンポットで行うのが好ましい。ケテン発生方法は、下記の２つの既知の方法のいずれかを採用することができる。
（ｉ）一般式ＣＨＸＹ−ＣＯＺ_１（Ｘ及びＹは先述の通り。Ｚ_１は塩素、臭素及びヨウ素から選ばれるハロゲン原子である。）で表される、ジハロ酢酸ハライドに、トリエチルアミンを作用させて脱ハロゲン化水素を行う方法。
（ｉｉ）一般式ＣＸＹＺ_２−ＣＯＺ_１（Ｘ、Ｙ及びＺ_１は先述の通り。Ｚ_２は塩素、臭素及びヨウ素から選ばれるハロゲン原子である。）で表される、トリハロ酢酸ハロリドに、金属亜鉛粉末を作用させて脱ハロゲン化する方法。
ジハロ酢酸ハロリドの脱ハロゲン化水素によりジハロケテンを発生する方法でを例に挙げて本発明の第２工程を説明すると、以下の通りである。
第１工程で得られた、イソプロピルシクロペンタジエンにジハロ酢酸ハライドを加え、所定温度範囲を維持しながら、この混合液にトリエチルアミンを一度にではなく滴下する。あるいは、イソプロピルシクロペンタジエンに、ジハロ酢酸ハライドとトリエチルアミンを同時に滴下する。この際、トリエチルアミンを滴下するのが好ましい。所定量のトリエチルアミンを一度にイソプロピルシクロペンタジエンと混合すると、トリエチルアミンの塩基性により、イソプロピルシクロペンタジエン中の１−イソプロピルシクロペンタジエンが２−体に異性化してしまうからである。またトリエチルアミンは、ケテンの重合触媒でもあるので、トリエチルアミンは少量ずつ滴下し、できる限り、反応系内にフリーで存在することを避ける方が好ましい。本工程の反応は発熱反応であり、反応温度を所定の範囲に維持する上でも、滴下方式が好ましい。
ジハロケテン発生原料として使用できるジハロ酢酸ハライドとして、例えば、ジフロロ酢酸クロリド、ジクロロ酢酸クロリド、ジブロモ酢酸クロリド、ジフロロ酢酸ブロミド、ジクロロ酢酸ブロミド、ジブロモ酢酸ブロミド等が挙げられるが、好ましくはジクロロ酢酸クロリドである。
イソプロピルシクロペンタジエンに対するジハロ酢酸ハライドのモル比は、イソプロピルシクロペンタジエン中の１−体の比にもよるが、通常０．１から１０であり、好ましくは０．５から５であり、さらに好ましくは０．５から３である。ジハロ酢酸ハロゲン化物に対するトリエチルアミンのモル比は、０．５から２であり、好ましくは０．７から１．５であり、さらに好ましくは０．９から１．１である。トリエチルアミンのモル比が０．５より低いと、ジハロ酢酸ハライドが未反応で残存する量が多くなる。２より高くなると、未反応のトリエチルアミンが反応系内に残存する量が多くなり、１−イソプロピルシクロペンタジエンから２−イソプロピルシクロペンタジエンへの異性化を促進する傾向が大きくなるからである。
上記の範囲のジハロ酢酸ハライドとトリエチルアミンとから発生するジハロケテンの量により、生成物であるケテン付加体の収率や、ケテン付加体中の１−イソプロピルシクロペンタジエン由来の付加体（１−体付加体と略す）と２−イソプロピルシクロペンタジエン由来の付加体（２−体付加体）の比が変わってくる。一般にジハロケテンの量が多いと、ケテン付加体の収率は向上するが、ケテン付加体中の１−体付加体の比が下がり、ジハロケテンの量が少ないと、ケテン付加体の収率は下がるが、ケテン付加体中の１−体付加体の比は上がる。ジハロケテンは２−イソプロピルシクロペンタジエンよりも１−イソプロピルシクロペンタジエンへの付加の方が、より優先的に進むからである。
第２工程の反応温度は、通常、−３０℃から５０℃であり、好ましくは−３０℃から３０℃、さらに好ましくは−１０℃から１０℃である。温度が低すぎると、反応の進行が遅く実用的でなく、温度が高すぎると、未反応の１−イソプロピルシクロペンタジエンが２−イソプロピルシクロペンタジエンへ異性化したり、発生したケテンが重合する傾向があるからである。
第２工程の反応は、槽型反応器で実施する場合には、撹拌下で実施するのがよい。好ましくは反応液１立方メートルあたり０．１ｋＷ以上の撹拌強度で反応を実施する。さらに好ましくは反応液１立方メートルあたり０．２ｋＷ以上の撹拌強度で反応を実施するのがよい。撹拌強度が０．１ｋＷ／ｍ^３より小さいと、発生したケテンがイソプロピルシクロペンタジエンに付加するより、重合してしまう割合が増える傾向にあるからである。
また、ジハロケテンをジハロ酢酸ハライドの脱ハロゲン化水素で発生させる場合、トリエチルアミンのハロゲン化水素塩が大量に発生し、撹拌が困難になる場合があるので、溶媒で希釈するのが好ましい。この溶媒は、ジハロ酢酸ハライド及びジハロケテンに対して不活性なものであればいずれも用いることができる。例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の飽和炭化水素が挙げられる。第１工程後処理後に得られるイソプロピルシクロペンタジエンがヘキサン溶液の状態であれば、そのまま第２工程に供することができる。
第２工程終了後の反応液の後処理は次のように行えばよい。反応液から、ろ過又は遠心分離などにより、トリエチルアミンのハロゲン化水素塩を除去した後、反応液を塩酸などの鉱酸で洗浄してもよいし、水洗を繰り返し実施してもよい。又は反応液に鉱酸又は水を添加し、トリエチルアミンのハロゲン化水素塩を溶解した後、下相の水相を抜き取ってケテン付加体を含む有機相を取得してもよい。ここで得られたケテン付加体を含む有機相から、溶媒に用いた飽和炭化水素を留去する。溶媒留去後のケテン付加体は、さらに蒸留で精製してもよいし、そのまま、次の第３工程の原料にしてもかまわない。
一方、後処理の際にケテン付加体を含む有機相から分離除去された、トリエチルアミンのハロゲン化水素塩を含む水相から、トリエチルアミンを回収することは、資源節約の観点から重要である。トリエチルアミンのハロゲン化水素塩を含む水相に、水酸化ナトリウムのような無機塩基を添加し、中性又はアルカリ性にする。この際、析出している塩がないように、必要であれば水を加える。こうすることによって、トリエチルアミンを含む有機相とハロゲン化ナトリウムのような無機塩を含む水相とが分離するため、水相を除去し、トリエチルアミンを含む有機相を取り出し、蒸留によりトリエチルアミンを精製する。精製されたトリエチルアミンは、再び、第２工程の原料として使用できる。
次に第３工程について説明する。第３工程は、第２工程で得られたケテン付加体を、塩基を含む混合溶媒中で分解して、ヒノキチオールを製造する工程である。
混合溶媒としては、酢酸−酢酸カリウム−水系、酢酸−酢酸ナトリウム−水系、酢酸−トリエチルアミン−アセトン−水系が知られている。本反応は、ケテン付加体からの塩素引き抜きが引き金となって起こると言われており、塩素キャッチャーとして塩基が使われる。またヒノキチオールのヒドロキシル基源として水の存在が必須である。本発明者らの検討の結果、上記従来技術の系のうち、トリエチルアミンを用いる系が、所要時間が短いため好ましい。
トリエチルアミンを用いる系について、鋭意検討した結果、次のことがわかった。従来技術では、混合溶媒とケテン付加体原料を一度に仕込んで、分解反応を行っているが、この場合高沸点物が多量に副生することが、本発明者らによる反応液のＧＰＣ分析からわかった。しかも反応時間に比例して高沸点副生物が増えるのではなく、反応初期に高沸点副生物の生成が多いことを見出した。そこでトリエチルアミンを最初から所定量仕込むのではなく、滴下又は少量ずつ分割して反応系に添加することが、この高沸点副生物の生成が大幅に抑制され、その結果ヒノキチオールの収率が向上するので好ましい。さらに、従来技術では酢酸を必須成分として添加しているが、本発明者らが見出したトリエチルアミン滴下法を用いれば、酢酸がなくても高収率でヒノキチオールが得られることがわかった。さらに、酢酸に限らず、ギ酸及びプロピオン酸のうち少なくとも１種の有機酸を添加すると、一層ヒノキチオールの収率が向上する。
また本反応では、高沸点副生物のほかに、５員環にラクトン環が付いたビス環化合物（以下、ラクトン副生物と略す）が副生することも判明した。ラクトン副生物は、目的の生成物であるヒノキチオールと沸点が近く、副生量が多いと、ヒノキチオール精製時に負荷が大きくなるため、反応で副生する量を抑えることが好ましい。この件について、本発明者らは、水溶性有機溶媒として、アセトンに代えてターシャリーブタノールを用いたところ、このラクトン副生物の生成が大幅に抑えられることを見出した。
反応に用いる各成分の比率は特に限定されるものではないが、原料のケテン付加体に対してモル比で、水は０．１から３０、好ましくは０．５から２０、さらに好ましくは０．８から１０である。トリエチルアミンは、ケテン付加体に対してモル比で、０．１から１０、好ましくは０．５から５、さらに好ましくは０．８から３である。有機酸は、トリエチルアミンに対してモル比で、０から０．９、好ましくは０から０．７、さらに好ましくは０から０．５である。有機酸の量がトリエチルアミンに対してモル比で１を超えると、反応が進まなくなるからである。親水性有機溶媒の量は、特に限定されないが、通常、ケテン付加体に対してモル比で、５から３０の範囲である。
第３工程の反応温度は、第１工程や第２工程に比べ高い温度が用いられる。通常５０℃から１４０℃の範囲である。常圧で実施する場合には、反応系の還流温度で実施することが好適に行われる。
このようにして第３工程で得られた、粗ヒノキチオールを含む反応液は、抽出・洗浄等の操作を適宜行う。さらに使用する用途、又は最終製品に要求される純度に応じて、蒸留若しくは再結晶又は蒸留と再結晶とを組み合わせた精製を実施する。
粗ヒノキチオールを含む反応液を抽出・洗浄する際に、トリエチルアミンの塩酸塩を含む水溶液が廃水として発生するが、第２工程のときと同様の方法で、この廃水からトリエチルアミンを回収して、再使用することができる。
粗ヒノキチオールを精製する際に注意しなければならない点は、ヒノキチオールが鉄とキレート錯体を作りやすく着色しやすいこと、言い換えれば、鉄を材質にした装置であると腐食が激しい点である。従って、ヒノキチオールが接触する装置の材質は、ハステロイＣのような高級金属材質か、ガラス製の又はガラスでライニングされた装置、又はテフロンコーティングなどの樹脂コーティング、又はセラミック材もしくはセラミックコーティングを施された装置を用いるのが好ましい。ヒノキチオールを精留する場合には、充填材として、セラミック充填材を用いるのが好ましい。
以下に本発明の実施例を説明するが、本発明は以下の例によって限定されるものではない。
本発明の生成物のガスクロマトグラフィーによる分析条件を次に示す。
１．イソプロピルシクロペンタジエンの分析
装置：島津製作所ＧＣ−１４Ａ、島津製作所クロマトパックＣＲ−４Ａ
カラム：Ｊ＆Ｗサイエンティフィック社キャピラリーカラムＤＢ−１
（長さ３０ｍ×内径０．２５ｍｍ、液相膜厚０．２５μｍ）
温度条件：カラム４０℃×５分→２５０℃（１０℃／分）。
注入口６０℃、検出器２５０℃（ＦＩＤ）
２．付加体及び加溶媒分解物の分析
装置：島津製作所ＧＣ−１４Ａ、島津製作所クロマトパックＣＲ−４Ａ
カラム：Ｊ＆Ｗサイエンティフィック社キャピラリーカラムＤＢ−１
（長さ３０ｍ×内径０．２５ｍｍ、液相膜厚０．２５μｍ）
温度条件：カラム１００℃×２分→２５０℃（１０℃／分）。
注入口３００℃、 検出器３００℃（ＦＩＤ）
本発明の実施例で使用した試薬類は下記のとおりである。
・シクロペンタジエン
ジシクロペンタジエン（和光純薬工業（株）製）を１６０℃で熱分解して製造
した。
・水酸化カリウム
８５％水酸化カリウム：片山化学工業（株）製
９６％水酸化カリウム：日本曹達（株）製
・水酸化ナトリウム：片山化学工業（株）製
・水酸化リチウム：和光純薬工業（株）製
・水酸化ルビジウム：石津製薬（株）製
・水酸化セシウム：キシダ化学（株）製
・カリウムエトキシド：アルドリッチ製
・イソプロピルブロミド：東京化成工業（株）製
・ジメチルスルホキシド：和光純薬工業（株）製 特級
・アセトニトリル：和光純薬工業（株）製 特級
・ジメチルホルムアミド：和光純薬工業（株）製 特級
・１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン：和光純薬工業（株）製 特級
・ｎ−ヘキサン：和光純薬工業（株）製 特級
・ｎ−ヘプタン：和光純薬工業（株）製 特級
・ｎ−オクタン：和光純薬工業（株）製 特級
・ジクロロ酢酸クロリド：東京化成工業（株）製
・トリエチルアミン：和光純薬工業（株）製 特級
・酢酸：片山化学工業（株）製 特級
・アセトン：片山化学工業（株）製 一級
・ターシャリーブタノール：和光純薬工業（株）製 特級
・テトラヒドロフラン：和光純薬工業（株）製 特級
・エタノール：和光純薬工業（株）製９９．８％
実施例１
ジメチルスルホキシド２８１．３ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．３ｇ（純度９６．３％、０．７２ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．６ｇ（純度８５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
また、シクロペンタジエニルカリウムに対する水分量はモル比で１．６であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．０ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ち、撹拌しながら、イソプロピルブロミド１４７．６ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３０９ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９５．９％（０．５８ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝２７．０：６５．１：７．９であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で７時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝９１．０：１．１：７．９であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２９４ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン６２．３ｇ（０．５８ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液６０３ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド８９．１ｇ（０．６０ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ち、撹拌しながら、トリエチルアミン６４．１ｇ（０．６３ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。撹拌強度は０．３ｋＷ／ｍ^３であった。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて、生じた塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は８２％（０．４７ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体含有留分９５．７ｇ（純度９５％、０．４２ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９９．８：０：０．２であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸２５ｇ、アセトン３１４ｇ及び水５２ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン１０５ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７６％（０．３２ｍｏｌ）で得られた。
実施例２
イソプロピル化工程において、シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドのモル比を変え、かつイソプロピルブロミド滴下終了後１Ｎ塩酸及びヘキサンを加えずに下層を抜き取った以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２３３．７ｇ（３．０ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．８ｇ（純度９５．１％、０．７２ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．５ｇ（純度８５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で５．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．５ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．４ｇ（１．２ｍｏｌ）を４５分かけて滴下した。滴下終了後、有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液２７０ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９３．８％（０．５６ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝２２．２：６５．０：１２．８であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で７時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝８６．２：１．０：１２．８であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン３１７ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン６０．７ｇ（０．５６ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液５８７ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド８６．８ｇ（０．５９ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン６２．４ｇ（０．６２ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて、生じた塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は７９％（０．４４ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体を含む留分を含む留分９１．８ｇ（純度９３％、０．３９ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体含有留分をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来する付加体の比率はそれぞれ９８．０：０：２．０であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸２３ｇ、アセトン２９４ｇ及び水４９ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン９９ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７３％（０．２８ｍｏｌ）で得られた。
実施例３
シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドのモル比を変えてイソプロピル化を行った以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド１４０．７ｇ（１．８ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．４ｇ（純度９５．１％、０．７１ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．４（純度８５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で３．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．９ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．４ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３０７ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率５２．８％（０．３１ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝３３．７：３１．６：３４．７であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で６時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝６４．３：１．０：３４．７であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２３ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン３４．１ｇ（０．３１ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液３３０ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド４８．７５ｇ（０．３３ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン３５．０ｇ（０．３５ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は７０％（０．２２ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体を含む留分４５．２ｇ（純度９４％、０．１９ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体含有留分をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来する付加体の比率はそれぞれ８２．７：０：１７．３であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸１２ｇ、アセトン１４７ｇ及び水２４ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン４９ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率６０％（０．１２ｍｏｌ）で得られた。
実施例４
シクロペンタジエニルカリウム溶液を滴下してイソプロピル化を行った以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２８１．３ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．３ｇ（純度９５．７％、０．７１ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．６ｇ（純度８５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
イソプロピルブロミド１４７．６ｇ（１．２ｍｏｌ）にｎ−ヘキサン１４０．０ｇを加えた後、溶液温度を１０℃に保ちながら、上記のシクロペンタジエニルカリウム溶液を７０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３０９ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９４．９％（０．５７ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４０．９：５０．５：８．６であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で７時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝９０．４：１．０：８．６であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２８７ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン６１．６ｇ（０．５７ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液５９６ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド８８．１ｇ（０．６０ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン６３．４ｇ（０．６３ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は８１％（０．４６ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体を含む留分９６．７ｇ（純度９２％、０．４１ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体含有留分をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９９．７：０：０．３であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸２４ｇ、アセトン３０６ｇ及び水５１ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン１０３ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７４％（０．３０ｍｏｌ）で得られた。
実施例５
脂肪族炭化水素を添加せず、かつシクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドのモル比を変えてイソプロピル化を行った以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド４６９．３ｇ（６．０ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４２．１ｇ（純度９４．５％、０．６０ｍｏｌ）、水酸化カリウム３３．２ｇ（純度８５％、０．５０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で１１．９であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液の温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１２４．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を５５分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液２５９ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９３．６％（０．４７ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４２．５：４２．８：１４．７であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で６時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝８４．１：１．２：１４．７であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２３４ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン５０．９ｇ（０．４７ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液４９３ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド７２．９ｇ（０．４９ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン５２．４ｇ（０．５２ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は７３％（０．３４ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体を含む留分６９．７ｇ（純度９５％、０．３０ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体含有留分をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９７．５：０：２．５であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸１８ｇ、アセトン２２８ｇ及び水３８ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン７７ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７１％（０．２１ｍｏｌ）で得られた。
実施例６
脂肪族炭化水素を添加せずにイソプロピル化を行った以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２７３．５ｇ（３．５ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．４ｇ（純度９４．７％、０．７１ｍｏｌ）、水酸化カリウム３８．５ｇ（純度８５％、０．５８ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液の温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４３．３ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３００ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９４．７％（０．５５ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝３６．２：５０．８：１３．０であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で７時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝８５．６：１．４：１３．０であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２７８ｇを加え、インプロピルシクロペンタジエン５９．７ｇ（０．５５ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液５７８ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド８５．５ｇ（０．５８ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン６１．５ｇ（０．６１ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて、生じた塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は７３％（０．４０ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体を含む留分８２．７ｇ（純度９５％、０．３６ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体含有留分をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９７．６：０：２．４であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸２１ｇ、アセトン２６８ｇ及び水４５ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン９０ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７２％（０．２６ｍｏｌ）で得られた。
実施例７
脂肪族炭化水素を添加せず、かつシクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドのモル比を変えてイソプロピル化を行った以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２１３．７ｇ（２．７ｍｏｌ）にシクロペンタジエン７５．１ｇ（純度９４．５％、１．０７ｍｏｌ）、水酸化カリウム５９．２ｇ（純度８５％、０．９０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で３．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液の温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド２２０．７ｇ（１．８ｍｏｌ）を８０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液４６２ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９９．０％（０．８９ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４１．６：２８．７：２９．７であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で５時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝６９．２：１．１：２９．７であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン４６８ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン９６．０ｇ（０．８９ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液９３０ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド１３７．４ｇ（０．９３ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン９８．８ｇ（０．９８ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は７１％（０．６３ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体を含む留分１３２．０ｇ（純度９２％、０．５６ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体含有留分をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ８７．７：０：１２．３であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸３３ｇ、アセトン４１９ｇ及び水７０ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン１４０ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率６５％（０．３６ｍｏｌ）で得られた。
実施例８
脂肪族炭化水素を添加せず、かつシクロペンタジエニルカリウム溶液を滴下してイソプロピル化を行った以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド１３４２．３ｇ（１７．２ｍｏｌ）にシクロペンタジエン１２８．５ｇ（純度８８．２％、１．７２ｍｏｌ）、水酸化カリウム９１．５ｇ（純度８８％、１．４３ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で１２．０であった。
イソプロピルブロミド３５２．０ｇ（２．９ｍｏｌ）に、液温度を１０℃に保ちながら、上記のシクロペンタジエニルカリウム溶液を１７０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液７０９ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９３．０％（１．３３ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４９．８：４３．４：６．８であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で５時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝９２．０：１．２：６．８であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン６８１ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン１４３．６ｇ（１．３３ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液１３９０ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド２０５．４ｇ（１．３９ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン１４７．７ｇ（１．４６ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は８２．８％（１．１０ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体を含む留分２２７．７ｇ（純度９３％、０．９７ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体含有留分をガスクロマトグラフィーで分析したところ、インプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９９．８：０．１：０．１であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸５８ｇ、アセトン７３０ｇ及び水１２２ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン２４５ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７６％（０．７３ｍｏｌ）で得られた。
実施例９
脂肪族炭化水素を添加せず、かつシクロペンタジエニルカリウム溶液を滴下してイソプロピル化を行った以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド１８０．３ｇ（２．３ｍｏｌ）にシクロペンタジエン１９．６ｇ（純度９４．０％、０．２８ｍｏｌ）、水酸化カリウム１４．７ｇ（純度８７％、０．２３ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で１０．２であった。
イソプロピルブロミド４９．６ｇ（０．４ｍｏｌ）に、液温度を０℃に保ちながら、上記のシクロペンタジエニルカリウム溶液を１２０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液１１７ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９３．７％（０．２１ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４０．１：５３．２：６．７であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で７時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝９２．７：０．６：６．７であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン１０６ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン２３．０ｇ（０．２１ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液２２３ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド３２．９ｇ（０．２２ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン２３．６ｇ（０．２３ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は８２．０％（０．１７ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体を含む留分３５．７ｇ（純度９４％、０．１５ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体含有留分をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９９．８：０．１：０．１であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸９ｇ、アセトン１１６ｇ及び水１９ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン３９ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７５％（０．１１ｍｏｌ）で得られた。
実施例１０
脂肪族炭化水素を添加せず、かつシクロペンタジエニルカリウム溶液を滴下してイソプロピル化を行った以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド３３０．０ｇ（４．２ｍｏｌ）にシクロペンタジエン３５．０ｇ（純度９５．０％、０．５０ｍｏｌ）、水酸化カリウム３１．７ｇ（純度８５％、０．４８ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で８．８であった。
イソプロピルブロミド１０６．４ｇ（０．９ｍｏｌ）に、液温度を５℃に保ちながら、上記のシクロペンタジエニルカリウム溶液を１６０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液２４７ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９９．０％（０．４７ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４３．９：１８．８：３７．３であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で２０時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝６１．１：０．２：３８．７であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２５０ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン５１．３ｇ（０．４７ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液４９７ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド７３．４ｇ（０．５０ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン５２．８ｇ（０．５２ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は７０％（０．３３ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体を含む留分６７．４ｇ（純度９５％、０．２９ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体含有留分をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ７８．４：０：２１．６であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸１８ｇ、アセトン２２１ｇ及び水３７ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン７４ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率５２％（０．１５ｍｏｌ）で得られた。
実施例１１
イソプロピル化工程を２０℃で行った以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２８１．４ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．４ｇ（純度９５．１２％、０．７１ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．４ｇ（純度８５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．０ｇを加えた後、溶液温度を２０℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．５ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加た後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有のｎ−ヘキサン溶液３０８ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９３．１％（０．５６ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝３９．０：４６．９：１４．１であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で７時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝８４．８：１．１：１４．１であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２７５ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン６０．２ｇ（０．５６ｍｏｌ）を含有するヘキサン溶液５８３ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド８６．１ｇ（０．５８ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン６１．９ｇ（０．６１ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は７８％（０．４４ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体含有留分８９．０ｇ（純度９４％、０．３８ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９８．０：０：２．０であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸２３ｇ、アセトン２８８ｇ及び水４８ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン９７ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７３％（０．２８ｍｏｌ）で得られた。
実施例１２
イソプロピル化工程を３０℃で行った以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２８１．２ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．４ｇ（純度９５．１２％、０．７１ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．６ｇ（純度８５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．０ｇを加えた後、溶液温度を３０℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．４ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有のｎ−ヘキサン溶液３０９ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９１．９％（０．５５ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４９．５：１３．９：３６．６であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で５時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝６２．４：１．０：３６．６であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２６８ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン５９．６ｇ（０．５５ｍｏｌ）を含有するヘキサン溶液５７７ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド８５．２ｇ（０．５８ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン６１．３ｇ（０．６１ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は７０％（０．３９ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体含有留分７８．２ｇ（純度９５％、０．３４ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ８０．２：０：１９．８であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸２０ｇ、アセトン２５６ｇ及び水４３ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン８６ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率５８％（０．２０ｍｏｌ）で得られた。
実施例１３
含水率の低い水酸化カリウムを用いることによりシクロペンタジエニルカリウム溶液の水分率を低減させた例を以下に示す（それ以外の条件は実施例１と同様）。
ジメチルスルホキシド２８１．３ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン５０．３ｇ（純度９６．３％、０．７３ｍｏｌ）、水酸化カリウム３５．１ｇ（純度９６％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。また、シクロペンタジエニルカリウムに対する水分量はモル比で１．１であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．０ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．６ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３０９ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９０．０％（０．５４ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝１９．８：７３．４：６．８であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で７時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝９２．２：１．０：６．８であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２５６ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン５８．４ｇ（０．５４ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液５６５ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド８３．６ｇ（０．５７ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン６０．１ｇ（０．５９ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は８２％（０．４４ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体含有留分９２．８ｇ（純度９２％、０．３９ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９９．８：０：０．２であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸２３ｇ、アセトン２９４ｇ及び水４９ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン９９ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７４％（０．２９ｍｏｌ）で得られた。
実施例１４
イソプロピル化工程より回収した高水分率のジメチルスルホキシドを用いてシクロペンタジエニルカリウムを調製した例を以下に示す（それ以外の条件は実施例１と同様）。
ジメチルスルホキシド２９６．０ｇ（水分率５％、３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．０ｇ（純度９６．３％、０．７１ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．１ｇ（純度８５％、０．５９ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．１であった。また、シクロペンタジエニルカリウムに対する水分量はモル比で２．９であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．０ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４８．０ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３０５ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率８９．０％（０．５３ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４５．０：３５．０：２０．０であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で５時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝７８．９：１．１：２０．０であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２４７ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン５７．０ｇ（０．５３ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液５５２ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド８１．６ｇ（０．５５ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン５８．７ｇ（０．５８ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は７２％（０．３８ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体含有留分７８．６ｇ（純度９３％、０．３３ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９７．５：０：２．５であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸２０ｇ、アセトン２５２ｇ及び水４２ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン８４ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７１％（０．２４ｍｏｌ）で得られた。
実施例１５
シクロペンタジエニル金属の調製において、水酸化カリウムの代わりに水酸化ナトリウムを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２８１．３ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．４ｇ（純度９６．０％、０．７２ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム２５．０ｇ（純度９６％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルナトリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルナトリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルナトリウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．０ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４８．０ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３０９ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率５１．０％（０．３１ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝１９．９：７３．４：６．７であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で７時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝９２．２：１．１：６．７であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン１１ｇを加え、インプロピルシクロペンタジエン１０．７ｇ（０．３１ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液３２０ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド４７．３ｇ（０．３２ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン３４．０ｇ（０．０．３４ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は８２％（０．２５ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体含有留分５２．５ｇ（純度９２％、０．２２ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９９．８：０：０．２であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸１３ｇ、アセトン１６６ｇ及び水２８ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン５６ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７３％（０．１６ｍｏｌ）で得られた。
実施例１６
イソプロピル化工程において、ｎ−ヘキサンの代わりにｎ−ヘプタンを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２８１．３ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．７ｇ（純度９５．７４％、０．７２ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．６ｇ（純度８５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘプタン１４２．１ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．６ｇ（１．２ｍｏｌ）を７０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３０９ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９０．４％（０．５４ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝３１．３：６１．２：７．５であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で７時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝９１．５：１．０：７．５であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２５９ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン５８．７ｇ（０．５４ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液５６８ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド８４．０ｇ（０．５７ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン６０．４ｇ（０．６０ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は８２％（０．４４ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体含有留分９１．２ｇ（純度９４％、０．３９ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９９．７：０：０．３であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸２４ｇ、アセトン２９６ｇ及び水４９ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン９９ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７３％（０．２９ｍｏｌ）で得られた。
実施例１７
イソプロピル化工程において、ｎ−ヘキサンの代わりにｎ−オクタンを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２８１．４ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．３ｇ（純度９５．７４％、０．７１ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．７ｇ（純度８５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−オクタン１３９．１ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．６ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３１０ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率７８．０％（０．４７ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４９．１：４３．１：７．８であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で６時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝９１．２：１．０：７．８であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン１８１ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン５０．７ｇ（０．４７ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液４９１ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド７２．６ｇ（０．４９ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン５２．２ｇ（０．５２ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は８２％（０．３９ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体含有留分７８．１ｇ（純度９５％、０．３４ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９９．５：０：０．５であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸２０ｇ、アセトン２５６ｇ及び水４３ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン８６ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７２％（０．２４ｍｏｌ）で得られた。
実施例１８
第２工程において、イソプロピルシクロペンタジエンに対するジクロロ酢酸クロライド及びトリエチルアミンのモル比を増加させた以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２８１．２ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．３ｇ（純度９６．３％、０．７２ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．６ｇ（純度８５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．０ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．４ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３０９ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９０．０％（０．５４ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝２９．２：６３．０：７．８であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で７時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝９１．１：１．１：７．８であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン１８０ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン５８．３ｇ（０．５４ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液４８９ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド１５９．８ｇ（１．１ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン１１４．６ｇ（１．１ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は８７％（０．４７ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体含有留分９７．２ｇ（純度９３％、０．４１ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９２．２：０．１：７．７であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸２５ｇ、アセトン３１２ｇ及び水５２ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン１０４ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率６８％（０．２８ｍｏｌ）で得られた。
実施例１９
第３工程において、酢酸を用いない以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２８１．０ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．０ｇ（純度９６．３％、０．７１ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．７ｇ（純度８５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．０ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．８ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３１０ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率８７．５％（０．５３ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝２７．５：６４．８：７．７であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で７時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝９１．３：１．０：７．７であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２４１ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン５７．０ｇ（０．５３ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液５５１ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド８１．５ｇ（０．５５ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン５８．６ｇ（０．５８ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は８２％（０．４３ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体含有留分９０．４ｇ（純度９２％、０．３８ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９９．８：０：０．２であった。
該ケテン付加体含有留分にアセトン２８７ｇ及び水４８ｇからよりなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン９６ｇを２時間かけて滴下した後、さらに２．５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率５２％（０．２０ｍｏｌ）で得られた。
実施例２０
第３工程において、トリエチルアミンを滴下せず一括して仕込んだ以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２８１．０ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．５ｇ（純度９６．３％、０．７２ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．２ｇ（純度８５％、０．５９ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．０ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．１ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３０６ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９０．３％（０．５４ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝２６．８：６５．４：７．８であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で７時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝９１．２：１．０：７．８であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２５６ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン５８．０ｇ（０．５４ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液５６２ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド８３．０ｇ（０．５６ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン５９．７ｇ（０．５９ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は８１．５％（０．４４ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体含有留分８９．６ｇ（純度９４％、０．３９ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９９．８：０：０．２であった。
該ケテン付加体含有留分に、酢酸２３ｇ、トリエチルアミン９７ｇ、アセトン２９０ｇ及び水４８ｇからなる混合溶媒を加え、６０℃で８時間加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率６７％（０．２６ｍｏｌ）で得られた。
実施例２１
第３工程において、アセトンの代わりにｔ−ブタノールを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２８１．５ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．４ｇ（純度９６．３％、０．７２ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．５ｇ（純度８５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．０ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．４ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３０８ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率９１．０％（０．５４ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝２７．２：６５．１：７．７であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で７時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝９１．３：１．０：７．７であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２６２を加え、イソプロピルシクロペンタジエン５８．９ｇ（０．５４ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液５７０ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド８４．３ｇ（０．５７ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン６０．６ｇ（０．６０ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は８１．７％（０．４４ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体含有留分９２．２ｇ（純度９３％、０．３９ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来するケテン付加体の比率はそれぞれ９９．８：０：０．２であった。
該ケテン付加体含有留分に、酢酸２４ｇ、ｔ−ブタノール３７７ｇ及び水４９ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン９９ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率６６％（０．２６ｍｏｌ）で得られた。
実施例２２
シクロペンタジエニル金属の調製において、水酸化カリウムの代わりにカリウムエトキシドを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド５６２．５ｇ（７．２ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．４ｇ（純度９６．３％、０．７２ｍｏｌ）、カリウムエトキシド５３．１ｇ（純度９５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で４０分撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。カリウムエトキシドは水酸化カリウムに比べて反応性が大であった。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で１２．０であった。
該シクロペンタジエニルナトリウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．０ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．５ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて、生じた塩を溶解した後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液３０７ｇを得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率７４．０％（０．４４ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４７．６：３８．３：１４．１であった。
該イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を、２０℃で６時間静置することによって５−体を１−体へと異性化させた。異性化後の異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝８５．０：０．９：１４．１であった。
該ｎ−ヘキサン溶液にｎ−ヘキサン２９７ｇを加え、イソプロピルシクロペンタジエン４７．５ｇ（０．４４ｍｏｌ）を含有するｎ−ヘキサン溶液６０４ｇを得た。該ｎ−ヘキサン溶液にジクロロ酢酸クロリド６８．１ｇ（０．４６ｍｏｌ）を加えた後、溶液温度を０℃に保ちながらトリエチルアミン４９．０ｇ（０．４８ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて塩を溶解した後有機層を分離させ、ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、ケテン付加体の収率は８１％（０．３６ｍｏｌ）であった。
該ケテン付加体含有ｎ−ヘキサン溶液のｎ−ヘキサンを留去した後減圧蒸留し、ケテン付加体を含む留分を含む留分７３．９ｇ（純度９３％、０．３２ｍｏｌ）を得た。該ケテン付加体含有留分をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの１−体：５−体：２−体に由来する付加体の比率はそれぞれ９８．３：０：１．７であった。
該ケテン付加体含有留分に酢酸１９ｇ、アセトン２３９ｇ及び水４０ｇからなる混合溶媒を加え、溶液温度を６０℃に保ちながらトリエチルアミン８０ｇを２時間かけて滴下した後、さらに５時間６０℃に加熱した。反応終了後ガスクロマトグラフィーで分析したところ、付加体のピークは消失し、ヒノキチオールが収率７２％（０．２３ｍｏｌ）で得られた。
製造例１
イソプロピル化工程において、水酸化カリウムの代わりに水酸化リチウム一水和物を用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２８０ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．３ｇ（純度９６．８％、０．７２ｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物２５．１８ｇ（０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間攪拌することによってシクロペンタジエニルリチウム溶液を得た。シクロペンタジエニルリチウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルリチウム溶液にｎ−ヘキサン１３９．５ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．６ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて、生じた塩を溶解した後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝２１．５：７５．２：３．３であった。
製造例２
イソプロピル化工程において、水酸化カリウムの代わりに水酸化ルビジウムを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２２．６ｇ（０．２９ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４．０５ｇ（純度９６．８％、０．０５９ｍｏｌ）、水酸化ルビジウム４．９２ｇ（０．０４８ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で２時間攪拌することによってシクロペンタジエニルルビジウム溶液を得た。シクロペンタジエニルルビジウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルルビジウム溶液にｎ−ヘキサン１１．３１ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルプロミド１１．８１ｇ（０．０９６ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて、生じた塩を溶解した後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝２４．０：５４．６：２１．３であった。
製造例３
イソプロピル化工程において、水酸化カリウムの代わりに水酸化セシウム一水和物を用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。
ジメチルスルホキシド２８０ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン４９．３ｇ（純度９６．８％、０．７２ｍｏｌ）、水酸化セシウム一水和物１００．７６ｇ（０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルセシウム溶液を得た。シクロペンタジエニルセシウムに対するジメチルスルホキシドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルセシウム溶液にｎ−ヘキサン１４０．０ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．６ｇ（１．２ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸を加えて、生じた塩を溶解した後有機層を分離し、イロプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝３９．１：５４．０：６．９であった。
比較例１
以下に、イソプロピルシクロペンタジエンと均一に混合する非プロトン性極性溶媒であるアセトニトリルを用い、かつ脂肪族炭化水素を添加せずにイソプロピル化を行った例を示す。
アセトニトリル１５１．４ｇ（３．６９ｍｏｌ）にシクロペンタジエン１５．９ｇ（純度９６．１％、０．２３ｍｏｌ）、水酸化カリウム１２．５ｇ（純度８５％、０．１９ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で３．５時間撹拌し、さらに５５℃で２時間加熱することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するアセトニトリルの量はモル比で１９．４であった。
イソプロピルブロミド４７．５ｇ（０．３９ｍｏｌ）に、液温度を５℃に保ちながら、上記のシクロペンタジエニルカリウム溶液を１２０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率４７．０％（０．０８９ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４４．３：０．５：５５．２であった。
比較例２
以下に、イソプロピルシクロペンタジエンと均一に混合する非プロトン性極性溶媒であるテトラヒドロフランを用い、かつ脂肪族炭化水素を添加せずにイソプロピル化を行った例を示す。
テトラヒドロフラン１８０．３ｇ（２．５０ｍｏｌ）にシクロペンタジエン１９．０８ｇ（純度９６．１％、０．２８ｍｏｌ）、水酸化カリウム１４．９２ｇ（純度８５％、０．２３ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で２時間撹拌したが全くシクロペンタジエニルカリウムが生成しなかった。その後４５℃で１時間ついで６５℃で１時間加熱したところ、不溶物が発生したためろ過した後にろ液を分析するとシクロペンタジエニルカリウムは使用したＫＯＨに対して僅か０．４％しか生成していなかった。
上記で使用したＫＯＨに対するテトラヒドロフランの量はモル比で１０．９であった。
イソプロピルブロミド５６．６ｇ（０．４６ｍｏｌ）に、液温度を５℃に保ちながら、上記のろ液を６０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンは全く生成していなかった。
比較例３
以下に、非プロトン性極性溶媒以外の溶媒を用いてイソプロピル化を行った例を示す。
ｎ−ヘキサン９６．０ｇ（１．１ｍｏｌ）にシクロペンタジエン１５．１ｇ（純度９６．１％、０．２２ｍｏｌ）、水酸化カリウム１２．５ｇ（純度８５％、０．１９ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で３時間撹拌したが、シクロペンタジエニルカリウムは全く生成しなかった。
比較例４
以下に、非プロトン性極性溶媒以外の溶媒を用いてイソプロピル化を行った例を示す。
エタノール５２．０ｇ（１．１ｍｏｌ）にシクロペンタジエン１５．６ｇ（純度９６．１％、０．２３ｍｏｌ）、水酸化カリウム１２．５ｇ（純度８５％、０．１９ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で３時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するエタノールの量はモル比で６．０であった。
上記のシクロペンタジエニルカリウム溶液に、液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド４７．０ｇ（０．３８ｍｏｌ）を１２０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離した。
該有機層をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンは全く生成していなかった。
比較例５
以下に、イソプロピルシクロペンタジエンと均一に混合する非プロトン性極性溶媒であるジメチルホルムアミドと脂肪族炭化水素を用いてイソプロピル化を行った例を示す。
ジメチルホルムアミド２６４．４ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン５０．２ｇ（純度９６．０％、０．７３ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．６ｇ（純度８５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、３０℃で２．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対するジメチルホルムアミドの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘキサン１３９．３ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．６ｇ（１．２ｍｏｌ）を６０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率８９．２％（０．５４ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４０．７：０．３：５９．０であった。
比較例６
以下に、イソプロピルシクロペンタジエンと均一に混合する非プロトン性極性溶媒である１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンと脂肪族炭化水素を用いてイソプロピル化を行った例を示す。
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４１０．９ｇ（３．６ｍｏｌ）にシクロペンタジエン５１．１ｇ（純度９６．０％、０．７４ｍｏｌ）、水酸化カリウム３９．７ｇ（純度８５％、０．６０ｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１．５時間撹拌することによってシクロペンタジエニルカリウム溶液を得た。シクロペンタジエニルカリウムに対する１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの量はモル比で６．０であった。
該シクロペンタジエニルカリウム溶液にｎ−ヘキサン１４１．３ｇを加えた後、溶液温度を５℃に保ちながら、イソプロピルブロミド１４７．５ｇ（１．２ｍｏｌ）を６０分かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率８６．７％（０．５２ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４０．１：１．７：５８．２であった。
比較例７
以下に、従来技術に従った、イソプロピルシクロペンタジエンと均一に混合する非プロトン性極性溶媒であるテトラヒドロフランを用い、かつ脂肪族炭化水素を添加せずにイソプロピル化を行った例を示す。
イソプロピルブロミド３４．４ｇ（０．２８ｍｏｌ）に、液温度を２℃に保ちながら、シクロペンタジエニルナトリウム（０．１４ｍｏｌ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液：Ａｌｄｒｉｃｈ試薬）を７時間かけて滴下した。滴下終了後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率６０．３％（０．０８４ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４０．９：０．７：５８．４であった。
比較例８
以下に、イソプロピルシクロペンタジエンと均一に混合する非プロトン性極性溶媒をテトラヒドロフラン用い、かつ脂肪族炭化水素を添加せずにイソプロピル化を行った例を示す。本例は、従来技術（ｘｉｉｉ）、（ｘｉｖ）の実施例記載を参考にして行った。
水素化ナトリウム３．６ｇ（油性、純度６０％、０．０９ｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで洗浄したのち、水素化リチウムアルミニウム存在下で還流して乾燥させたテトラヒドロフラン４０ｍｌを加え、液温度を５℃に保ちながら、シクロペンタジエン９．２ｇ（純度９７．８％、０．１４ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、シクロペンタジエニルナトリウム溶液を得た。
該シクロペンタジエニルナトリウム溶液に、溶液温度を−５０℃に保ちながら、イソプロピルブロマイド１３．２ｇ（０．１１ｍｏｌ）を４０分かけて滴下した。滴下終了後、溶液を１時間かけて０℃まで昇温した。少量の液をサンプリングし、１Ｎ塩酸、ｎ−ヘキサンで処理後、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率は、７．９％、異性体の比率は、１−体：５−体：２−体＝４０．９：３．１：５６．０であった。
さらに、０℃を保ちながら、２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸及びｎ−ヘキサンを加えた後有機層を分離し、イソプロピルシクロペンタジエン含有ｎ−ヘキサン溶液を得た。
該ｎ−ヘキサン溶液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、イソプロピルシクロペンタジエンの収率５８．３％（０．０５３ｍｏｌ）、異性体の比率は１−体：５−体：２−体＝４１．３：２．９：５５．９であった。
産業上の利用可能性
本発明の方法により、シクロペンタジエンを原料として、１−イソプロピルシクロペンタジエンを、安価で、極度の非水条件が要らず操作が簡便で、かつ高選択的に得ることができ、これを用いてヒノキチオールを工業的にきわめて有利に製造することができる。

Claims (18)

1. シクロペンタジエンと一般式Ｒ−Ｘ（Ｒはイソプロピル基、Ｘはハロゲン又はトシル基又はアルキルスルホネート基）で表されるイソプロピル化剤から１−イソプロピルシクロペンタジエンを得（第１工程）、該１−イソプロピルシクロペンタジエンとジハロケテンとを反応させてケテン付加体を得（第２工程）、該ケテン付加体を分解する（第３工程）ことを含むヒノキチオールの製造方法であって、第一工程がさらに以下の３つの工程を含む上記方法：（イ）シクロペンタジエンと、金属水酸化物又は金属アルコキシドの少なくとも１種とから、シクロペンタジエニル金属を調製する工程（シクロペンタジエニル金属の調製工程）；
   （ロ）該シクロペンタジエニル金属とイソプロピル化剤とを、生成物のイソプロピルシクロペンタジエンと混合すると二液相を形成する非プロトン性極性溶媒の存在下で反応させて、イソプロピルシクロペンタジエンを取得する工程（イソプロピル化工程）；及び（ハ）該イソプロピルシクロペンタジエン中の５−イソプロピルシクロペンタジエンを、熱により１−イソプロピルシクロペンタジエンに選択的に異性化する工程（異性化工程）。
2. イソプロピル化工程に続いて、静置後下層を抜き取ることにより、イソプロピルシクロペンタジエンを主成分とする相を分離する工程を含む、請求項１記載の方法。
3. シクロペンタジエニル金属の調製工程において、金属水酸化物を用いる、請求項１記載の方法。
4. イソプロピル化工程において、前記非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項１記載の方法。
5. シクロペンタジエニル金属調製工程において、金属水酸化物が水酸化カリウムである、請求項１記載の方法。
6. 前記非プロトン性極性溶媒に加えて、脂肪族炭化水素を存在させて、イソプロピル化工程を実施する、請求項１記載の方法。
7. イソプロピル化工程において、前記非プロトン性極性溶媒を、シクロペンタジエニル金属に対して４倍モル以上使用する、請求項１記載の方法。
8. イソプロピル化工程において、前記非プロトン性極性溶媒を、シクロペンタジエニル金属に対して６倍モル以上使用する、請求項１載の方法。
9. イソプロピル化工程において、前記非プロトン性極性溶媒を、シクロペンタジエニル金属に対して１０倍モル以上使用して、イソプロピル化剤にシクロペンタジエニル金属を含む溶液を添加する、請求項１記載の方法。
10. イソプロピル化工程において、金属アルコキシドがカリウムエトキシドであり、かつ前記非プロトン性極性溶媒を、シクロペンタジエニル金属に対し１２倍モル以上使用する、請求項１記載の方法。
11. イソプロピル化工程において、反応温度が３０℃を超えない、請求項１記載の方法。
12. イソプロピル化工程において、反応系内に存在する水分量が、シクロペンタジエニル金属に対して、モル比で３倍モルを超えない、請求項１記載の方法。
13. シクロペンタジエニル金属の調製工程及びイソプロピル化工程を、不活性ガス雰囲気下で行う、請求項１記載の方法。
14. 異性化工程の温度が０から４０℃である請求項１記載の方法。
15. 第３工程において、トリエチルアミンを反応系に滴下しながらトリエチルアミン、水、及び親水性有機溶媒の存在下でケテン付加体の分解を実施する、請求項１記載の方法。
16. ギ酸、酢酸及びプロピオン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種からなる有機酸をさらに添加してケテン付加体の分解を実施する、請求項１５記載の方法。
17. 前記親水性有機溶媒が、ターシャリーブタノールである、請求項１５記載の方法。
18. ヒノキチオールと接触する部分の材質が、ハステロイＣ、ガラス、樹脂及びセラミックからなる群から選ばれる少なくとも一つである装置を用いる、請求項１記載の方法。