JP4352115B2 - ゲムシタビン誘導体 - Google Patents
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Description
ゲムシタビンは生体外(in vitro)や生体内(in vivo)試験の両方における腫瘍性の病気の治療に対して効果を示すヌクレオシド類似体である(新しい抗がん剤、Weissら、がん化学療法および1996年、生物機能修飾物質(BRM)、年報16、Pinedo、Longo、Chabner編。Elsevier Science B.V.、腫瘍学のセミナーの別冊、Vol.22、No. 4、Suppl. 11、1995年、Yarbro編。ゲムシタビン ヒドロクロライド:前臨床試験の現状)。また、有効な効果がゲムシタビンの臨床研究でも見られた。これらの研究において、ゲムシタビンの臨床と副作用とは、投薬スケジュールに高く依存している(腫瘍学セミナー、Vol.22、No. 4、Suppl. 11、1995年、pp42−46)。
ゲムシタビンは、デオキシシチジンキナーゼによりその活性形態、すなわちゲムシタビンの三りん酸塩(dFdCTP)に細胞内で活性化される。これと平行して、ゲムシタビンは、デオキシシチジンデアミナーゼにより不活化され、対応するウラシル誘導体になる(不活性)。
最近本発明者らはゲムシタビンの脂肪酸誘導体が薬物速度論および組織分布を全く変えることを見出した。とくにこれは、細網内皮系(RES)、肺、膵臓、腸、食道、子宮、卵巣、黒色腫、および***の悪性疾病の場合である。
本発明の化合物は、一般式Iに示される式中、R1、R2およびR3が全て水素ではないという条件で、R1、R2およびR3は独立して水素、C18またはC20の飽和およびモノ不飽和アシル基から選択される。
ゲムシタビンは5’および3’ヒドロキシル基およびN4アミノ基の3つの誘導可能な官能基を有する。各々の基は、エステルまたはアミド誘導体に選択的に変換され得、さらに二付加物(ジエステルまたはエステルアミド)および三付加物も形成できる。二付加物と三付加物の場合は、アシル置換基は必ずしも同じでなくてもよい。
現下、本発明のモノアシル誘導体は、R1、R2およびR3のうち2つが水素であるものが好ましい。アシル基のモノ置換基は糖部位の3’−Oと5’−Oの位置であるのがとくに好ましく、5’−O置換が最も好ましい。
モノ不飽和アシル基の二重結合はシスまたはトランス立体配置のいずれでもよいが、しかしながら治療上の効果は用いられた立体配置によって異なる。
また、モノ不飽和アシル基の二重結合の位置は活性に影響すると思われる。一般的に、ω−9位置に不飽和基を有するエステルまたはアミドを用いることが好ましい。ω−系の命名法では、モノ不飽和脂肪酸の二重結合の位置ωは、末端メチル基から数え、例えば、エイコサン酸(C20:1ω−9)は、鎖中に20の炭素原子を有し、1つの二重結合が鎖のメチル末端から数えて9および10の炭素の間に形成されている。
中でもオレイン酸(C18:1ω−9cis)、エライジン酸(C18:1ω−9trans)、エイコサン酸(C20:1ω−9cis)および(C20:1ω−9trans)から誘導されたエステル、エステル−アミドおよびアミドを用いるのが好ましく、なかでもアミドおよび5’エステルが本発明の誘導体として最も好ましい。
ステアリン酸(C18:0)およびエイコサン酸(C20:0)から誘導されたゲムシタビンのエステル、エステル−アミドおよびアミドはいくつかの場合において有利に用いられる。
本発明におけるゲムシタビンの誘導体は一般的には、下記の反応式に従って調製され得る。
式中Nu−YHはゲムシタビンを表し、Yは糖部位の3’および/または5’位置の酸素もしくはゲムシタビンのピリミジン部位の4位置にある窒素であり、FaはC18またはC20のモノ不飽和脂肪酸のアシル基であり、Xは脱離基、例えばCl、Br、3−チアゾリジン−2−チオンもしくはOR’(式中、R’はFa、COCH3、COEt、またはCOCF3である)である。
したがって、反応はヌクレオシドのアシル化によって進む。これは適切な脂肪酸反応性誘導体、とくに酸ハライドまたは酸無水物の使用によって達成される。
一般的に、プロトンスカベンジャーが反応によって遊離される酸HXの反応を止めるために必要である。従って塩基を反応混合物に添加できる。例えば、塩酸のような酸ハライドが使用されるとき、第三アミン塩基、例えばトリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジンまたはN,N−ジメチルアミノピリジンを添加して遊離したハロゲン化水素酸に結合させることができる。他の場合では、反応で使用される溶媒はプロトンスカベンジャーとして働くことがある。
通常、アシル化反応は触媒を必要しないで進む。いくつかの場合では、反応性脂肪酸誘導体FaXは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、またはO−(1H−ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)のようなカップリング試薬によってその場で形成される。
反応は、N,N−ジメチルホルムアミドまたはハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンのような非反応性溶媒で行われるのが好ましい。もし望むならば、上記の第三アミン塩基のいくつかを溶媒として使用することができる(ただし適切な過剰量で存在させておくことに注意する)。この場合、プロトンスカベンジャーを別に用意しておくことは必要でない。その反応は5℃と5℃の間に保持するのが好ましい。1時間〜60時間の後、反応はほぼ完了するであろう。反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)および適当な溶媒相を使用して見守ることができる。TLCによって反応の完了が確認された際、生成物は有機溶媒で抽出され、適当な溶媒系によるクロマトグラフィーおよび/または再結晶化により精製され得る。1つ以上のヒドロキシル基とアミノ基がゲムシタビンに存在しているので、アシル化合物の混合物が生成される。もし必要ならば、必要とされる個々のモノおよびマルチアシル化誘導体は例えば、クロマトグラフィー、結晶化、超臨界抽出等によって分離され得る。
R1および/またはR2および/またはR3が同じアシル基である一般式Iのマルチ−アシル化合物を調製する際には、適当なアシル試薬を過剰に用いた上記の方法を使用するのが好ましい。
R1および/またはR2および/またはR3が異なる一般式Iのマルチアシル化合物を調製するためには、適当に試薬を選択し、段階的に上記の方法を行うのが好ましい。特定の反応を確実にするために適切な選択された保護基を使用することも可能である。これらの方法の選択は下記のスキーム1に示される。特定の生成物を調製するために複数の方法を任意に組み合わせることもできる。
次の実施例は本発明の2種の好ましいゲムシタビン誘導体の調製を示している。
実施例1
エライジン酸5’−ゲムシタビンエステル
DMF30mlにおける2’,2’−ジフルオロデオキシリボフラノシルシトシン(ゲムシタビン)(0.42g 1.6mmol)の溶液に、1.6mmolHCl(g)を含む0.81mlDMFを添加し、続いてDMF3ml中のエライジン酸クロライド(0.51g 1.7mmol)溶液を加えた。反応混合物を12時間周囲温度で攪拌した。溶媒は高真空で蒸発させ、粗生成物は溶出系としてクロロホルム中の15%メタノールでシリカゲルのカラムにおいて精製された。不純画分を再精製し、標記化合物をトータルで0.25g(30%)得た。
さらに、エライジン酸(3’)ゲムシタビンエステルの少量(0.05g)が不純画分から単離された。
実施例2
エライジン酸(N4)−ゲムシタビンアミド
ピリジン5mlにおける2’,2’ジフルオロデオキシリボフラノシルシトシン(ゲムシタビン)(0.38g 1.3mmol)の溶液に、エライジン酸クロライド(0.57g 1.9mmol)を添加し、反応混合物を2.5時間周囲温度で攪拌した。
溶媒は高真空で蒸発され、粗生成物は溶出系としてクロロホルム中の15%メタノールでシリカゲルのカラムにおいて精製された。生成物を含む画分は蒸発させて、残留物を超音波槽にてエーテル/ヘキサンで処理した。結晶化した物質を乾燥させ、標記化合物を0.1g(15%)得た。
本発明の好ましいゲムシタビン誘導体は、ゲムシタビンそれ自体よりも悪性疾病の治療に対してより高い治療上の効果を有している。このことは、一回投与と繰返し投与の2つの異なる生体内(in vivo)モデルにより示される。一回投与治療では、誘導体の効果はゲムシタビンより優れているか、もしくは同等である。これは、アミド誘導体の場合にとくに示される。すなわちアミド誘導体は、良好な効果がゲムシタビンのちょうど25%で得られる。
繰返し投与では、誘導体とゲムシタビンとの相違はさらに著しい。これは生存時間の増加および長期生存者に反映されている。他の著しい特徴は、高程度および中程度の繰返し投与でのゲムシタビン自体に見られる毒性である。無毒低量投与(1mg/kg)で得られる効果はよいが、それはN4−アミドおよび5’エステル誘導体のほうがより優れる。ゲムシタビンは約20μMの血しょう濃度にて至適効果を有するが、さらに高濃度の約35μM超ではリン酸化メカニズムの飽和により抗がん効果を阻害する(ガンジー、ゲムシタビンにおけるゲムシタビンの細胞薬理学:臨床試験デザインおよび評価の理論、ミニシンポジウム、12.3.96、Vrije Universiteit Amsterdam)。
これに対して、本発明の好ましいゲムシタビン誘導体は阻害濃度(>35μM)に達することなく長時間ゲムシタビンの至適血しょうレベルの効果をもたらす。これは誘導体がリン酸化を受けるわけではなく、おそらくメカニズムの阻害物質でもないからである。
がん治療の主たる問題は治療での耐性の進化である。多剤耐性(MDR)は他の効果的な薬剤の効かない主な原因のひとつである。本発明者らは、本発明の好適な誘導体がMDRポンプをブロックし、この問題を回避することができることを見出した。
ゲムシタビンのようなヌクレオシドおよびヌクレオシド類似体の細胞への取り込みは、主に選択的ヌクレオシド輸送(NT)レセプターにより行われる。
このレセプターの調節/阻害が、臨床学的な薬剤耐性であると考えられる。この現象は、NT阻害剤の添加によるin vitroで観察される。本発明者らは、本発明の好適な誘導体の細胞***抑制活性が、NT阻害剤の存在下でも維持されるので、本発明の誘導体がNT阻害剤の存在下でも影響を受けないという、驚くべき事実を見出した。
血しょうにおけるゲムシタビンの半減期は、約10分間であり、これは内在性酵素デオキシシチジンデアミナーゼにより、対応のウラシル誘導体に高速脱アミノ化されるからである(P.G.Johnstonら、がんクロマトグラフィーおよび免疫調節剤、年報16、1996、1章、Pinedo HH.M.ら編集)。
これに対して、本発明の誘導体は脱活性酵素に対する基質となりにくいので、これによって半減期が増加する。したがって、本発明の誘導体はゲムシタビンそれ自体よりも悪性腫瘍の全身治療もしくは局所治療に対してより適している。
本発明の新規化合物は、がんの治療だけではなく、抗ウイルス薬剤としても有用である。
生物学的
試験
ゲムシタビン−N4−エライジンアミドおよびゲムシタビン−5’エライジンエステルの細胞毒性活性は、2組のげっ歯動物およびヒトの腫瘍細胞株で研究された。なおそれぞれは、ゲムシタビンに耐性または交雑耐性の親株および同系統株(サブライン)からなる。
細胞株は、ゲムシタビンに耐性であり、かつデオキシシチジンキナーゼの欠乏を有するヒト卵巣腫瘍株A2780および同系統株(サブライン)AG6000、およびデオキシシチジンキナーゼは変わらずに、チミジンキナーゼIが10倍少ないマウス結腸腫瘍株C26Aおよび同系統株(サブライン)C26Gである。各々の化合物の細胞毒性は、72時間連続薬剤投与に従って評価が行われた。細胞数はSRBアッセイによって決定され、生育阻害パーセントは、コントロールと比較して50%生育阻害を生じる化合物の濃度であり、μMで与えられたIC50値として各々の腫瘍株に対して計算された。
結果
ゲムシタビン−N4−エライジンアミドおよびゲムシタビン−5’−エライジンエステルの細胞毒性活性と比較した、ゲムシタビンそれ自体の細胞毒性活性のIC50値(μM)を下記の表に示した。ゲムシタビン誘導体の活性は、試験された細胞株におけるゲムシタビンの細胞毒性活性よりさらに高かった。
表
細胞株C26−A、C26−G、A2780およびA6000におけるIC50値(μM)によるゲムシタビン、ゲムシタビン−N4−エライジンアミドおよびゲムシタビン−5’−エライジンエステルの細胞毒性
CEM細胞におけるゲムシタビンおよびゲムシタビン−5’−エライジンエステルの細胞増殖抑制活性は、ヌクレオシド輸送阻害剤であるニトロベンジルチオイノシン(NBMPR)もしくはPersantine(Pyridamole)があるのとないのとで測定された。ゲムシタビンのIC50値は、ゲムシタビン−5’−エライジンエステルのIC50値よりも2倍高いことが下記の表からわかる。NT阻害剤を添加すると、ゲムシタビンのIC50値は10倍上昇し、一方ゲムシタビン−5’−エライジンエステルのIC50値はあまり影響を受けていない(1.3〜1.5増加)。”耐性”状況では、好適な誘導体は、母体薬剤よりも15〜20倍の効力がある。
ゲムシタビン−N4−エライジンアミドおよびゲムシタビン−5’−エライジンエステルの抗腫瘍効果を、一回および繰返し投与の両方で、2種の異なる腫瘍タイプをもつマウスで生体内(in−vivo)で調査した。
マウスの脾臓内に接種したCo−26に対するゲムシタビン−N4−エライジンアミドおよびゲムシタビン−5’−エライジンエステルの効果
Balb/cメスマウスの脾臓に、0日目、マウス結腸がんCo−26を接種した。このモデルでは腫瘍が主に肝臓で発達する。腹腔内の治療は1日目に開始された。化合物の一回投与はゲムシタビンでの一回投与との比較において試験された。生理食塩水はコントロールとして用いられた。
死亡した動物の平均生存時間は、試験された化合物では同様の範囲にあった。ゲムシタビン−N4−エライジンアミドは、ゲムシタビン100mg/kgと比べて25mg/kgのみの投与で5/8生存し、ゲムシタビン−5’−エライジンエステルおよびゲムシタビンより優れていた。
平行試験において、投与は1−11日間繰り返された。
この試験において、ゲムシタビン−N4−エライジンアミドおよび低量投与のゲムシタビン−5’−エライジンエステルで得られた結果は、低量投与のゲムシタビンで行われた結果より良好、もしくは同じであった。ゲムシタビン−5’−エライジンエステルの多量投与はわずかな毒性があるが、それはゲムシタビンそれ自体の多量投与よりは低かった。
マウスにおけるP−388に対するゲムシタビン−N4−エライジンアミドおよびゲムシタビン−5’−エライジンエステルの効果(1回投与もしくは繰返し投与)
B6D2F1メスマウスに、マウスリンパ性白血病P388細胞を腹腔内移植した。治療は腹腔内への細胞の移植1日後に開始された。平均生存時間、長時間生存動物および毒性死亡は、1回投与治療、5日間の繰返し治療および10日間の繰返し治療に従い記録された。その結果を下記の表に示した。ゲムシタビン−5’−エライジンエステルの一回投与治療は、ゲムシタビンの同様の投与と比べると測定された生存時間の延長および長時間生存動物に効力があった。
一回投与治療
1−4日間繰返し投与治療
ゲムシタビン−N4−エライジンアミドの活性は、1および4mg/kg両方で、長時間生存動物および延長された生存時間によって明確になった。ゲムシタビン15mg/kgで治療されたコントロールグループにおいて、全ての動物が毒性で死亡した。
1−11日間繰返し投与治療
10日間治療は短時間治療に比べて抗腫瘍活性が増加した。ゲムシタビンの毒性は、4mg/kgで6/6の毒性死亡であるので、mg/kgをベースとしたとき高いものであった。長時間生存動物は、ゲムシタビン−N4−エライジンアミドおよびゲムシタビン−5’−エライジンエステルの両方で繰返し治療後に観察され、ゲムシタビン−N4−エライジンアミドおよびゲムシタビン−5’−エライジンエステルの両方ともに、平均生存時間の実質的な増加が観察された。
本発明のゲムシタビンエステルおよびアミドは全身、腸内または腸管外のいずれにも投与できる。
腸内投与の場合、本発明の活性化合物は、軟質もしくは硬質ゼラチン、カプセル、錠剤、顆粒、細粒、粉末、糖衣剤、シロップ、懸濁液、もしくは溶液として提供される。
非経口的に投与される場合、注射液もしくは注入液、懸濁液もしくは乳濁液のようなゲムシタビンエステルまたはアミドの製剤が適している。
製剤は、製剤業界において当業者によく知られているような不活性、または薬効学的に活性な添加剤を含むことができる。例えば、錠剤または顆粒は結合剤、充填材、乳化剤、キャリア物質もしくは希釈剤を含むことができる。液体製剤は、例えば無菌溶液の状態で提供できる。
カプセルは、活性成分に加え、充填材または濃縮剤を含むことができる。また、風味改善剤、さらに保存剤、安定剤、水分保持剤、乳化剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、その他の添加剤のような通常用いられる物質を使用することができる。
本発明による製剤の投薬は、患者に対する条件に加え、使用の形態および使用方法に応じて変化するであろう。一般的に、平均的な成人患者の全身治療に対する一日投与量は、約0.1−150mg/kg体重/日であり、好ましくは1−40mg/kg/日である。局所の投与の場合、例えば、外用薬薬理学的製剤を0.1−10重量%、とくには0.5−5重量%を含むことができる。
もし望むなら、ゲムシタビンエステルもしくはアミドを含む薬理学的製剤は、トコフェロール、N−メチルトコフェミン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、もしくはブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤を含むことができる。
組合せ療法、すなわち本発明のゲムシタビンエステルもしくはアミドの投与が、外科手術、放射線治療、化学療法等の他の治療と組合せる療法も可能である。例えば、脳腫瘍の好ましい治療は、全身または局所投与による本発明のゲムシタビンエステルもしくはアミドでの治療と外科手術とを組合わせることが考えられる。
Claims (6)
- エライジン酸(5’)−ゲムシタビンエステル。
- エライジン酸(N4)−ゲムシタビンアミド。
- 請求項1または2に記載の化合物を含む医薬用組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物を含む抗がん剤。
- 請求項4に記載の抗がん剤を製造するための、エライジン酸(5’)−ゲムシタビンエステルまたはエライジン酸(N4)−ゲムシタビンアミドの使用。
- ゲムシタビンと、式FaX(式中、Faはエライドイル基であり、Xは脱離基である)とを反応させることを特徴とする請求項1または2に記載の化合物を製造する方法。
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WO2006029081A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Neopharm, Inc. | Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
BRPI0519117A2 (pt) * | 2004-12-17 | 2008-12-23 | Lilly Co Eli | composto, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar neoplasmas suscetÍveis em um mamÍfero, e, uso de um composto |
NO322682B1 (no) * | 2005-03-18 | 2006-11-27 | Clavis Pharma Asa | Anvendelse av gemcitabinderivater for fremstilling av orale doseringsformer ved kreftbehandling, samt slike orale doseringsformer |
KR100680765B1 (ko) * | 2005-04-28 | 2007-02-09 | 주식회사 삼천리제약 | 3'-아미노-2',3'-디데옥시구아노신의 제조 방법 |
NO324263B1 (no) * | 2005-12-08 | 2007-09-17 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
US8497292B2 (en) | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
EP1994042A4 (en) * | 2006-02-06 | 2009-03-18 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF GEMCITABINE |
AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
CN101448504B (zh) * | 2006-06-21 | 2012-04-11 | 伊莱利利公司 | 吉西他滨酰胺前体药物的结晶形式、其组合物以及用途 |
WO2008064132A2 (en) | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Trustees Of Dartmouth College | Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth |
US8921340B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions |
US7714012B2 (en) | 2006-11-17 | 2010-05-11 | Trustees Of Dartmouth University | Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (TBEs) |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
KR100957756B1 (ko) * | 2007-12-12 | 2010-05-12 | 동우신테크 주식회사 | 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘의 제조 방법 |
KR20100065191A (ko) | 2007-09-14 | 2010-06-15 | 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 1,3-이치환된 4-(아릴-x-페닐)-1h-피리딘-2-온 |
CN101801951B (zh) | 2007-09-14 | 2013-11-13 | 杨森制药有限公司 | 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮 |
AU2008304380A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Mount Sinai School Of Medicine | Azacytidine analogues and uses thereof |
ES2402138T3 (es) * | 2007-12-28 | 2013-04-29 | Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung Des Öffentlichen Rechts | Terapia contra el cáncer con un parvovirus combinado con quimioterapia |
MX356760B (es) | 2008-01-11 | 2018-06-12 | Dartmouth College | Triterpenoides sinteticos y metodos de uso en el tratamiento de enfermedad. |
CN102066397B (zh) | 2008-04-18 | 2013-09-11 | 里亚塔医药公司 | 包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法 |
US7915402B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-03-29 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring |
AU2009237579C1 (en) | 2008-04-18 | 2016-05-12 | Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17 |
US8071632B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-12-06 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
WO2009129548A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives |
FR2931152B1 (fr) * | 2008-05-16 | 2010-07-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveau systeme de transfert d'acide nucleique |
EP2309860B1 (en) | 2008-07-22 | 2014-01-08 | Trustees of Dartmouth College | Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof |
RU2510396C2 (ru) | 2008-09-02 | 2014-03-27 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
WO2010039039A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Clavis Pharma Asa | Oral formulations of gemcitabine derivatives |
AU2009319387B2 (en) | 2008-11-28 | 2012-05-10 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
CN101525361B (zh) | 2009-04-21 | 2010-11-17 | 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 | 基于吉西他滨结构的前药及其合成方法及应用 |
GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
RS53075B (en) | 2009-05-12 | 2014-04-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
JP5707390B2 (ja) | 2009-05-12 | 2015-04-30 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
WO2011062503A1 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Clavis Pharma As | Parenteral formulations of gemcitabine derivatives |
GB201006181D0 (en) | 2010-04-14 | 2010-06-02 | Ayanda As | Composition |
EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
EP2661435B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
EP2649069B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-26 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
WO2013009701A2 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders |
WO2013019945A2 (en) * | 2011-08-02 | 2013-02-07 | Clovis Oncology, Inc.. | Method for selection of chemotherapeutic agents for adenocarcinoma cancer |
CN102432654A (zh) * | 2011-09-26 | 2012-05-02 | 宋云龙 | 吉西他滨酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
CN102617679B (zh) * | 2012-03-13 | 2014-11-26 | 北京大学 | 一种共轭亚油酸与吉西他滨连接的前体药物制备方法及其应用 |
CA2869460C (en) | 2012-04-04 | 2018-05-15 | Halozyme, Inc. | Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and a tumor-targeted taxane |
US8921419B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
US9278912B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-03-08 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
JP6420247B2 (ja) * | 2012-11-13 | 2018-11-07 | ボーイエン セラピューティクス,インコーポレイティド | ゲムシタビンプロドラッグ及びその使用 |
CN103130854A (zh) * | 2013-01-31 | 2013-06-05 | 华东师范大学 | 维生素e琥珀酸酯化吉西他滨前药及应用 |
CN103159814B (zh) * | 2013-03-28 | 2015-12-23 | 东华大学 | 一种藤黄酸酯类衍生物及其制备方法和用途 |
CN103265594B (zh) * | 2013-03-28 | 2016-05-04 | 东华大学 | 一种藤黄酸酰胺类衍生物及其制备方法和用途 |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
US20160250245A1 (en) * | 2013-10-21 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and Pharmaceutical Composition for the Treatment of Polyomavirus Infections |
EP3065713B1 (en) | 2013-11-06 | 2024-03-06 | The University of Chicago | Nanoscale carriers for the delivery or co-delivery of chemotherapeutics, nucleic acids and photosensitizers |
DK3431106T3 (da) | 2014-01-21 | 2021-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse |
ES2860298T3 (es) | 2014-01-21 | 2021-10-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso |
WO2015116782A1 (en) | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Nucleobase analogue derivatives and their applications |
CA2963819A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Epigenetics Pharma Llc | Vitamin e-nucleoside prodrugs |
CN109310702A (zh) | 2016-05-20 | 2019-02-05 | 芝加哥大学 | 用于化学疗法、靶向疗法、光动力疗法、免疫疗法和它们的任何组合的纳米颗粒 |
JP7364552B2 (ja) | 2017-08-02 | 2023-10-18 | ザ ユニバーシティ オブ シカゴ | X線誘起光線力学療法、放射線療法、放射線力学療法、化学療法、免疫療法、及びそれらの任意の組み合わせのための、ナノスケール金属有機層及び金属有機ナノプレート |
CA3091027A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Maverix Oncology, Inc. | Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate |
WO2019222435A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
WO2020001475A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Shanghai Changchengyiyaokeji Company Limited | Phosphorus-containing prodrugs of gemcitabine |
CN110054659B (zh) * | 2019-05-05 | 2020-09-11 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 提高药物抗肿瘤活性的方法 |
US20220396794A1 (en) | 2019-06-04 | 2022-12-15 | Apterna Limited | APTAMERS AGAINST TRANSFERRIN RECEPTOR (TfR) |
GB202019692D0 (en) | 2020-12-14 | 2021-01-27 | Apterna Ltd | Aptamer-sirna fusions |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
IL77133A (en) * | 1984-12-04 | 1991-01-31 | Lilly Co Eli | Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation |
ZA859008B (en) * | 1984-12-04 | 1987-07-29 | Lilly Co Eli | The treatment of tumors in mammals |
FI95384C (fi) * | 1989-04-06 | 1996-01-25 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
FI105556B (fi) * | 1991-09-30 | 2000-09-15 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten pyrimidiiniukleosidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kasvaimen vastaista vaikutusta |
US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
GB9307043D0 (en) * | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
GB9515279D0 (en) * | 1995-07-25 | 1995-09-20 | Norsk Hydro As | Improved therapeutic agents |
-
1998
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