NO324263B1 - Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser - Google Patents
Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO324263B1 NO324263B1 NO20055841A NO20055841A NO324263B1 NO 324263 B1 NO324263 B1 NO 324263B1 NO 20055841 A NO20055841 A NO 20055841A NO 20055841 A NO20055841 A NO 20055841A NO 324263 B1 NO324263 B1 NO 324263B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- troxacitabine
- compounds
- treatment
- cancer
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 14
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 abstract description 5
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 abstract description 3
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 34
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- -1 ACV mono-phosphate Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 4
- CNVZJPUDSLNTQU-SEYXRHQNSA-N petroselinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCC(O)=O CNVZJPUDSLNTQU-SEYXRHQNSA-N 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- CNVZJPUDSLNTQU-UHFFFAOYSA-N Petroselaidic acid Natural products CCCCCCCCCCCC=CCCCCC(O)=O CNVZJPUDSLNTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- CNVZJPUDSLNTQU-OUKQBFOZSA-N petroselaidic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\CCCCC(O)=O CNVZJPUDSLNTQU-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- FATBGEAMYMYZAF-MDZDMXLPSA-N Elaidamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(N)=O FATBGEAMYMYZAF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 102000019055 Nucleoside Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006527 nucleoside transporters Proteins 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLQBTMWHIOYKKC-MDZDMXLPSA-N (e)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- OXEDXHIBHVMDST-UHFFFAOYSA-N 12Z-octadecenoic acid Natural products CCCCCC=CCCCCCCCCCCC(O)=O OXEDXHIBHVMDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 108010012315 Nucleoside Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012602 chemosensitivity assay Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097709 hepsera Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000010946 mechanistic model Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000037831 nucleoside transporters Human genes 0.000 description 1
- AWIZWICJDMFGHV-UHFFFAOYSA-N octadec-6-enamide Chemical compound CCCCCCCCCCCC=CCCCCC(N)=O AWIZWICJDMFGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATBGEAMYMYZAF-KTKRTIGZSA-N oleamide Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(N)=O FATBGEAMYMYZAF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- AQWHMKSIVLSRNY-UHFFFAOYSA-N trans-Octadec-5-ensaeure Natural products CCCCCCCCCCCCC=CCCCC(O)=O AQWHMKSIVLSRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
Abstract
Denne oppfinnelsen vedrører visse umettede fettsyrederivater av terapeutisk aktive 1,3-dioksolannukleosidanaloger og farmasøytiske formuleringer som inneholder slike. De nevnte derivatene henvises her til som "forbindelser med formel I". Forbindelser med formel I. kan anvendes ved behandling av en kreftsykdom.Behandling av både solide tumorer og haematologiske kreftsykdommer slik som leukaemier, lymfomer og multiple myelomer er inkludert.
Description
Denne oppfinnelsen vedrører visse umettede fettsyrederivater av terapeutisk aktive 1,3-dioksolan-nukleosidanaloger og frarnasøytiske formuleringer som inneholder slik. De nevnte derivatene henvises her til som "forbindelser med formel I". Forbindelser med formel I kan anvendes ved behandlingen av en kreftsykdom. Behandling av både faste tumorer og haematologisk kreft slik som leukemier, lymfomer og multiple myelomer er inkludert.
Nukleosidanaloger, derivatene av de naturlige nukelosidene som er funnet som byggestener til DNA og RNA, er effektive ved den kliniske behandlingen av humane kreft- eller virussykdommer, selv om slike forbindelser i tidligere år ble vurdert som anti-tuberkulosemidler. Slike forbindelser ble registrert på markedet for mer enn 40 år siden, og tilnærmet 35 produkter er for tiden i daglig bruk. De naturlige nukleosidene som er illustrert i figurene nedenfor, er konstruert fra to klasser av nitrogenbaser, purinene eksemplifisert ved adenin og guanin, og pyrimidinene eksemplifisert ved tymin, uracil og cytosin, og fra monosakkairdribosen eller deoksyribosen.
De naturlige nukleosidene foreligger alle i den såkalte p"-D konfigurasjonen som illustrert i formel A nedenfor. Nitrogenbasen og hydroksy-metylsidekjeden på sukkerringen er begge på den samme side ( cis) av planet i sukkerringen.
Dersom de to gruppene er på hver sin side ( trans), henvises det til som a isomeren. For å oppnå nukleosidderivater med anticancer eller antiviral aktivitet, har kjemiske modifikasjoner i enten nitrogenbasen og/eller monosakkaridet blitt utført. For eksempel kan tilsetning av halogenatomer, substitusjon av OH-grupper med andre funksjonelle grupper eller en stereokjemisk forandring fra ribose til arabinose føre til produkter med en potensiell terapeutisk fordel. Hos mange produkter er monosakkaridringen bevart, mens hos andre har sukkerringen blitt endret til en kjede. Nukleosidanalogene er små molekyler med rimelig til fortreffelig vandig løselighet.
Den omfattende forsknings- og utviklingsanstrengelsen som er lagt inn i nukleosidanalogområdet på grunn av den verdensomspennende AIDS epidemien understøtter basiskunnskapen og forståelse av virkningsmekanisme, endringer i aktivitetsprofil på grunn av kjemiske modifikasjoner etc, som også er relevante for kreftbehandlingsområdet.
En generell svakhet med mange legemidler, inkludert nukleosidanaloger, er lav aktivitet og dårlig spesifisitet for behandling av den aktuelle sykdommen. Noen av disse problemene kan være relatert til den iboende aktiviteten til legemiddelsubstansen i seg selv, noen kan være relatert til visse motstandsmekanismer (enten iboende hos pasienten eller ervervet under behandling, for eksempel MDR ved kreftbehandling). Noen problemer kan være relatert til visse dårlige transport- eller celleopptak- og aktiveringsmekanismer. Noen problemer kan være relatert til hurtig inaktivering og/eller utskilling av legemidlet.
Virkeevnen til nukleosidanaloger avhenger i stor utstrekning av deres evne til å etterligne naturlige nukleosider, for således å interagere med virale og/eller cellulære enzymer og hindre eller hemme kritiske prosesser i nukleinsyremetabolismen. For å utøve deres antivirale eller anticanceraktivitet må nukleosidanalogene omdannes via deres mono- og di-fosfater, til deres tilsvarende tri-fosfater gjennom virkningen av virale og/eller cellulære kinaser. Som en generell regel er trifosfatet det aktive midlet, men for noen produkter, for eksempel gemcitabin, kan til og med di-fosfatet utøve en klinisk signifikant effekt.
For å nå sykdommen, kreft- eller virusinfiserte celler eller vev, etter enten enteral eller parenteral administrering, burde nukleosidanalogene ha gunstige farmakokinetiske karakteristiske trekk. I tillegg til hurtig utskillelse av det administrerte legemidlet kan mange nukleosidanaloger deaktiveres både i blodbanen og i vev. For eksempel kan cytosinderivater, selv ved monofosfatnivå, hurtig deamineres gjennom virkningen av en klasse av enzymer kalt deaminater, til den inaktive uracil analogen. Cellulært opptak og således god terapeutisk virkeevne av mange nukleosidanaloger avhenger sterkt av membranbundede nukleosidtransportproteiner (kalt konsentrerende og balanserende nukleosidtransportere). Av den grunn er forbindelser som ikke er avhengig av spesifikke opptaksmekanismer ettersøkt. En annen ytterligere aktivitetsbegrensende faktor, særlig innenfor anti-cancerområdet, er de cellulære reparasjonsmekanismene. Når et anti-cancernukleosidanalogmonofosfat innarbeides i det cellulære DNA, bør det ikke fjernes fra kreftcelle-DNA på grunn av eksonukleaseaktiviteten bundet til p53 proteinet. Fjerning av en nukleosidanalog fra DNA til en frisk celle er imidlertid gunstig for å begrense bivirkningene til legemidlet.
I løpet av årene har mange nukleosidanaloger som i stor grad overvinner noen eller mange av de aktivitetsbegrensende trekkene blitt utviklet. Som et eksempel kan acyklovir (ACV) gis for å illustrere en forbindelse med stor spesifisitet. ACV-mono-fosfatet kan kun dannes ved virale kinaser hvilket betyr at ACV ikke kan aktiveres i uinfiserte celler. Til tross for dette er ACV ikke et særlig aktivt produkt. For å omgå det ofte hastighetsbegrensende trinnet ved aktiveringen av en nukleosidanalog, har den intracellulære dannelsen av nukleosidanalogmonofosfatet, flere fosfonater slik som cidofovir eller til og med mono-fosfatprodukter blitt utviklet. For å lette oralt opptak eller for å sikre en gunstig legemiddeldisposisjon i kroppen, har spesielle prodrugs slik som Hepsera blitt lagd.
I tillegg til strukturelle endringer som er gjort på nukleosidanaloger for å lette økt klinisk nytte, har ytterligere modifikasjoner blitt gjort for å forbedre aktiviteten. Søkeren av foreliggende oppfinnelse (US 6,153,594, US 6,548,486 Bl, US 6,316,425 Bl, US 6,384,019 Bl) og flere andre grupper, har modifisert nukleosidanaloger gjennom tilsetningen av lipidenheter (EP-A-56265, EP-A-393920, WO 99/26958). Dette kan oppnås ved binding av fettsyrer via for eksempel en ester-, amid-, karbonat- eller karbamatbinding. Mer omstendelige produkter kan fremstilles, slik som fosfolipidderivater (Eur J Pharm Sei (2000) 11b Suppl 2: s.15-27, EP 545966 Bl, CA 2468099 Al, US 6,372, 725 Bl og US 6,670,341 Bl) av nukleosidanalogene. Slike analoger er beskrevet som å ha antiviral aktivitet som er særdeles egnet for terapi av profylakse av infeksjoner forårsaket av DNA, RNA eller retroviruser. De er også egnet for behandling av ondartede tumorer. Nukleosidanaloglipidderivatene kan tjene flere formål. De kan anses som et prodrug som ikke er et substrat for deaminaser, for derved å beskytte nukleosidanalogene fra deaktivering via transport i blodbanen. Lipidderivatene kan også transporteres mer effektivt gjennom den cellulære membranen hvilket resulterer i forhøyet intracellulær konsentrasjon av nuleosidanalogen. Lipidderivatene kan også være mer egnet for bruk i dermale preparater, orale produkter (US 6,576,636 B2 og WO 01/18013) eller særlige formueringer slik som liposomer (US 5,223,263) utformet for tumourmålretting..
Tidligere har noen av oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse vist at for nukleosidanaloger med en bevart P-D dekonfigurasjon på monosakkaridringen, eller for nukleosidanaloger med en ikke-syklisk sidekjede, kan den antivirale eller anticanceraktiviteten bli mest effektivt forbedret gjennom dannelsen av lipidderivater av mono-umettede æ-9 Cl8 og C20 fettsyrer (Antimicrobial Agents og Chemotherapy, Jan. 1999, s. 53-61, Cancer Research 59,2944-2949, June 15,1999, Gene Therapy
(1998) 5,419-426, Antiviral Research 45 (2000) 157-167, Biochemical Pharmacology 67 (2004) 503-511). Ikke er de bare mer aktive enn de poly-umettede motstykkene, men de foretrukne mono-umettede derivatene er mer krystallinske og kjemisk stabile mot oksidasjon av lipidkjeden, og derav er de mer gunstige forbindelser fra et kjemisk og farmasøytisk fremstillingssynspunkt. Søkeren av den foreliggende oppfinnelsen har også vist at de mono-umettede ca-9 Cl8 og C20 fettsyrene er egnet for forbedring av den terapeutisk aktiviteten av et stort antall ikke-nukleosidbiologisk aktive forbindelser (EP 0977725 Bl).
En relativt ny undergruppe av nukleosidanaloger er de såkalte 1,3-dioksolanderivatene. I denne klassen av forbindelser er fem-ringen, som er analog med monosakkaridet funnet i naturlige nukleosider, bevart, men CH2 gruppen i posisjon 3 er erstattet med et O-atom som vist i formel B nedenfor.
Flere produkter innenfor 1,3-dioksolanklassen har vist lovende antiviral og anticanceraktivitet in- vitro og in- vivo. For utvalgte forbindelser har både økt, ikke-nukleosidtransporteravhengig, cellulært opptak og redusert deaminerings- (= inaktivering) hastighet blitt vist.
Flere typer av lipofile derivater, inkludert både poly-umettede og mono-umettede ©-9 Cl8 og C20 fettsyreester og amider, av slike som 1,3,-dioksolanprodukter er kjent (US 5,817,667, US 2001/0020026 Al og US 2003/0013660 Al). Disse referansene tilveiebringer både en generell beskrivelse vedrørende de mulige fordelene som er oppnådd ved å fremstille slike lipidderivater og den spesifikke fordelen av disse vedrørende aktivitet i sykdoms- og mekanistiske modeller. I særdeleshet har in-vitro anti-canceraktiviteten av N^amidderivatene av (-)-P-L-dioksolan-cytidin (troxacitabin) fremstilt med de følgende fettsyrene, oljesyre (czs-9-oktadekenionsyre), elaidinsyre (frøns-9-oktadekenionsyre) og linolsyre (cw-9,12-oktadekadienionsyre), blitt sammenlignet i flere cellelinjer. De tre produktene har ganske sammenlignbar aktivitet, oljesyreamidderivatet er marginalt bedre (2 til 5 ganger) enn elaidinsyremotstykket.
Det har nå overraskende blitt funnet at aktiviteten av 1,3-dioksolannukleosidderivatene kan forhøyes betydelig sammenlignet med de tidligere kjente forbindelsene gjennom dannelsen av derivater av disse umettede langkjedede fettsyrer med minst en dobbeltbinding i posisjon 6 talt fra karbonylkarbonatomet, vanligvis kjent som A<6 >umettet fettsyre. Både ester- og amidderivater av mono- og poly-A<6->umettede fettsyrederivater av 1,3-dioksolannukleosidanaloger har blitt undersøkt, og er her demonstrert med, og sammenlignet med tidligere kjente forbindelser av det særlige produktet troxacitabin. I detalj har ester- og amidderivatene av petroselinsyre ( cis- 6-oktadekenionsyre), petroselaidinsyre (rraws-6-oktadekenionsyre), gamma-linolensyre (cw-6,9,12-oktadekatriensyre) og elaidinsyreamid blitt testet som en sammenligningsforbindelse for tidligere kjente forbindelser. Petroselaidinsyrederivatene er de mest potente. De er likt aktive, marginalt bedre enn gamma-linolsyrederivatet, og 20 ganger mer aktive enn det tidligere kjente produktet, troxacitabin-N<4->elaidinsyreamid.
I et separat forsøkt ble in- vitro aktiviteten av amidderivatet av petroselinsyre sammenlignet med det tidligere kjente produktet froxacitabin-N^elaidinsyreamid i cervixkreftlinjen HeLa/mut og dets adriamycinresistente underlinje HeLa/mut/Adr. Det har overraskende blitt funnet at den gode aktiviteten til troxacitabin-petroselinamidet i HeLa/mut linjen var uforandret i HeLa/mut/Adr underlinjen, mens det ble observert en resistensfaktor på 6 for troxacitabin-N^elaidinsyreamid.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan karakteriseres ved den generelle formelen: der R2 er H eller R5C(0), R5CH2OC(0) eller R5CH2NHC(0) og R4 er H eller R5C(0), R5CH2OC(0) eller R5CH2NHC(0) der R5 er en C7.23 alkenyl med den generelle formel der m er et tall fra 0 til 2 og n er et tall fra 0 til 10, med det forbehold at R2 og R4 ikke samtidig kan være hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det skal bemerkes at A<6> umettede fettsyrer omfattet av denne oppfinnelsen kan ha både cis- og trans-stereokjemi for dobbeltbindingene.
Særlig foretrukne utførelsesformer av denne oppfinnelsen er eksemplifisert med, men ikke begrenset til, troxacitabin-2'-hydroksymetyl-/ra/ij-6-oktadekenionsyreester, troxacitabin-N^rrø/w 6-oktadekenionsyreamid, troxacitabin-2' -hydroksymetyl-gamma-linolensyreester og troxacitabin-N^cw 6-oktadekenoicacidamid.
Ved et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes de forannevnte forbindelser eller deres farmasøytisk akseptable salter derav, for behandling av kreft.
Ved et tredje aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en anvendelse av de forannevnte forbindelser eller deres farmasøytisk akseptable salter derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kreft.
Ved et fjerde aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter en av de forannevnte forbindelser, og farmasøytisk akseptable eksipienter, fortynningsmidler og/eller bærere.
Eksempel 1
Cervixkreftcellelinjen HeLa/mut ble sådd ut, 5x10 celler pr. brønn, i 96-brønnplater. Mediet var RMPI1640 med 2mM glutamin og 10% føtalt kalveserum. 24 timer senere ble testforbindelsene tilsatt i 6 konsentrasjoner. Cellene ble inkubert i 4 dager. MTT løsningen ble tilsatt til hver brønn og inkubert i 4 timer. Prøvene ble lest av en ELISA leser ved 540 nm. IC50 verdier ble bestemt ut fra vekstkurver. Testforbindelsene var troxacitabinelaidinamid, troxacitabinpetroselaidoat, troxacitabin-petroselaidinamid og troxacitabin y-linolenoat. Aktiviteten av troxacitabin petroselaidoat og petroselaidinamid var overraskende 20 ganger mer aktive enn troxacitabinelaidinamid.
Eksempel 2
Den humane cervix carcinom-cellelinjen HeLa/mut og den adriamycinresistente cellelinjen HeLa/mut/ADR ble utsådd, 5xl0<3> celler pr. brønn, i 96-brønnplater. Mediet var RMPI 1640 med 2mM glutamin og 10% føtalt kalveserum. 24 timer senere ble testforbindelsene tilsatt i et sluttvolum på 20 ul til cellene, i seks forskjellige konsentrasjoner. Cellene ble inkubert i 4 dager. MTT løsning ble tilsatt til hver brønn og inkubert i 4 timer. Prøvene ble lest av en ELISA leser ved 540 nm. IC50 verdier ble bestemt fra vekstkurver. Resistensfaktoren er IC50 i HeLa/mut/Adr vs. IC50 i HeLa/mut. Testforbindelsene var troxacitabin-elaidinamid og troxacitabin-petroselinamid. Vi fant at troxacitabin-petroselinamid overraskende var uavhengig av adriamycinresistansen, med en resistensfaktor på 1,0, sammenlignet med 5,8 for troxacitabin-elaidinamid.
Eksempel 3
U937 og THP-1 cellelinjene ble sådd ut, 20 000 celler pr. brønn, i 96-brønnplater. 50 ul medium () ble tilsatt til hver brønn. Samtidig ble testforbindelser tilsatt i 5 forskjellige konsentrasjoner og inkubert i 48 timer. CellTiter 96 ® ikke-radioaktiv celleproliferasjonsanalyse (Promega) ble benyttet for å studere testcytotoksisiteten hos disse cellene. Denne analysen er en kolorimetrisk metode for å bestemme antallet levedyktige celler ved proliferasjon- eller kjemosensitivitetsanalyser. Den er sammensatt av løsninger av en ny tetrazoliumforbindelse (3-(4,5-dimetylthiazol-2-yl)-5-(3-karboksymetoksyfenyl)-2-(4-sulfofenyl)-2H-tetrazolium, indresalt; MTS) og et elektron-koplingsreagens (fenazin metosulfat; PMS). MTS er bioredusert med celler til et formazanprodukt som er løselig i vev-dyrkningsmedium. Absorbansen til formazanet ved 490 nm kan måles direkte fra 96-brønns analyseplatene uten videre bearbeiding. Mengden av formazanprodukt som målt ved mengden av 490 nm absorbans, er direkte proporsjonal med antallet levende celler i kultur (IC50 verdier). Testforbindelsene var troxacitabin-5'-elaidinsyreester, a-troxacitabin N^elaidinsyreamid, troxacitabin-5'-petroselaidoat, troxacitabin-5'-oleat, troxacitabin N^petroselaidinsyreamid, troxacitabin C5'-6,9,12-linolenoat, troxacitabin N^^.n-linolensyreamid, troxacitabin-5'-petroselinoat og troxacitabin N^pefroselinsyreamid. I begge cellelinjene resulterte alle forbindelsene i en sterk cytotoksisitet av cellene og troxacitabin-5'-petroselinoat, troxacitabin N4-6,9,12-linolensyreamid, troxacitabin N^pefroselinsyreamid var enda mer aktive enn de andre forbindelsene, som også resulterte i høy aktivitet, bortsett fra ot-troxacitabin N^-elaidinsyreamid som forventet.
Eksempel 4
Troxacitabin N^elaidinsyreamid (Sammenligningsforbindelse)
Troxacitabin (150 mg, 0.70 mmol), TEA (0.1 ml, 0.74 mmol) og DMAP (90 mg, 0.74 mmol) i tørr DCM/DMF (5 ml/2 ml) ble tilsatt elaidoylklorid i DCM (5 ml). Syrekloridet ble fremstilt fra elaidinsyre (209 mg, 0.74 mmol), oksalylklorid (0.4 ml, 2.96 mmol) og DMF (katalytisk mengde) i toluen (10 ml) ved røring ved omgivelsestemperatur i 2 timer og deretter fordampet til tørrhet. Etter røring i 22 timer ved romtemperatur ble en mettet vandig løsning av NH4CI tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3x), og de forenede organiske ekstraktene ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket (Na2SC»4), filtrert og fordampet under vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å eluere med MeOH/DCM (25:975) etterfulgt av MeOH/DCM (5:95) til å gi 208 mg (62%) av det ønskede produktet som fargeløse krystaller.
'H-NMR (200 MHz; CDCI3); 8 8.51 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.21 (1H, m), 5.39 (2H, m), 5.18 (m, 1H), 4.40-4.12 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.2-1.9 (m, 6H), 1.8-1.1 (m, 22H), 0.96 (t, 3B).
MS (elektrospray); 500 [M+Na]<+>.
HPLC: 99.4%
Eksempel 5
Troxacitabin-2'-hydroksymetyl-petroselaidoat
Troxacitabin (0.5 g, 2.4 mmol) i tørr DMF (10 ml) ble tilsatt en løsning av HC1 i DMF (1.3 M, 2.2 ml, 2.8 mmol), som var fremstilt ved å boble HCl-gass gjennom DMF. Etter noen sekunder ble et fargeløst faststoff utfelt fra løsningen. De oppnådde blandingen ble rørt i 30 minutter og petroselaidoylklorid i DMF (5 ml) ble deretter tilsatt. Syrekloridet var tidligere fremstilt fra petroselaidinsyre (1.0 g, 3.5 mmol), oksalylklorid (1.9 ml, 14 mmol) og DMF (katalytisk mengde) i DCM (30 ml) ved røring ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter fordampet til tørrhet. Etter røring i 64 timer ved romtemperatur ble blandigen helt over i vann og ekstrahert med DCM (3x). De forenede organiske ekstraktene ble vasket med en mettet vandig løsning av NaHCCh, saltoppløsning, tørket (Na2SC>4), filtrert og fordampet under vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å eluere med MeOH/DCM (5:95) til å gi 0.52 g (46%) av det ønskede produktet som fargeløse krystaller.
'H-NMR (200 MHz; CDCI3); 8 7.74 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.40 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.6-4.2 (m, 4H), 2.42 (t, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 22H), 0.87 (t, 3H).
MS (elektrospray); 478 [M+H]<+>, 500 [M+Na]<+>.
HPLC; 93.7%
Eksempel 6
Troxacitabin N^petroselaidinsyreamid
Petroselaidinsyre (662 mg, 2.35 mmol) i DCM (20 ml) ble tilsatt TEA (0.33 ml, 2.35 mmol) etterfulgt av TBTU (753 mg, 2.35 mmol), og rørt i 40 minutter ved romtemperatur før troxacitabin (0.5 g, 2.35 mmol) i DMF (2 ml) ble tilsatt. Etter røring i 22 timer ved romtemperatur ble en mettet vandig løsning av NH4CI tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert i DCM (3x), og de forenede organiske ekstraktene ble vasket med mettet NaHCCh, saltoppløsning, tørket (Na2SC«4), filtrert og fordampet under vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å eluere med MeOH/DCM (25:975) til å gi 650 mg (58%) av det ønskede produktet som fargeløse krystaller.
'H-NMR (200 MHz; CDCI3); 8 8.57 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.42 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.4-4.2 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 22H), 0.87 (t, 3H).
MS (elektrospray); 478 [M+H]<+>, 500 [M+Na]<+>.
HPLC; 93.8%
Eksempel 7
Troxacitabin 2'-hydroksymetyl-6,9,12-linolenoat
Troxacitabin (0.7 g, 3.3 mmol) i tørr DMF (17 ml) ble tilsatt en løsning av HC1 i DMF (1.3 M, 3.0 ml, 3.9 mmol), var fremstilt ved å boble HCl-gass gjennom DMF. Etter noen sekunder ble et farveløst faststoff utfelt fra løsningen. Den oppnådde blandingen ble rørt i 30 minutter før syreklorid i DMF (4 ml) ble tilsatt. Syrekloridet var tidligere fremstilt fra GLA (2.19 g, 7.9 mmol), oksalylklorid (2.66 ml, 31.4 mmol) og DMF (katalytisk mengde) i DCM (50 ml) ved røring ved omgivelsestemperatur i 3 timer og deretter fordampet til tørrhet. Etter røring i 48 timer ved romtemperatur ble blandingen helt over i vandig NaHC03 og ekstrahert med DCM (3x). De forenede organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og fordampet under vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å eluere med MeOH/DCM (3:100) til å gi 0.85 g (54%) av det ønskede produktet som et blekt, gult faststoff.
'H-NMR (200MHz, CDCI3); 8 7.78 (d, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.6-5.1 (m, 7H), 4.6-4.1 (m, 5H), 2.9-2.7 (m, 4H), 2.4 (t, 2H), 2.2-2.0 (m, 3H), 1.8-1.2 (m, 10H), 0.95 (t, 3H).
MS (elektrospray); 496 [M+Na<+>].
HPLC; 93.9 %
Eksempel 8
Troxacitabin N^petroselinsyreamid
Petroselinsyre (666 mg, 2.36 mmol) i DCM (20 ml) ble tilsatt TEA (0.33 ml, 2.37 mmol) etterfulgt av TBTU (753 mg, 2.35 mmol), og rørt i 40 min. ved romtemperatur før troxacitabin (0.501 g, 2.35 mmol) i DMF (2 ml) ble tilsatt. Etter røring i 22 timer ved romtemperatur ble en mettet vandig løsning av NH4CI (25 mL) tilsatt og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 50 mL), og de forenede organiske ekstraktene ble vasket med mettet NaHCC«3 (25 mL), saltoppløsning (25 mL), tørket (Na2SC>4), filtrert og fordampet under vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å eluere med MeOH/DCM (25:975 - 50:950) til å gi 599 mg (53%) av det ønskede produktet som fargeløse krystaller.
'H-NMR (200 MHz; CDCI3); 8 8.48 (bs, 1H), 8.42 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.16 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.31 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.18-4.33 (m, 2H), 3.94 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.23-1.44 (m, 21H), 0.84 (t, J=6.0 Hz, 3H).
MS (elektrospray, pos.); 500 [M+Na]<+>.
MS (elektrospray, neg.); 477 [M+]<+>.
HPLC; 93%
Eksempel 9
Troxacitabin-2'-hydroksymetyl-petroselinoat
Troxacitabin (0.503 g, 2.36 mmol) i tørr DMF (7 mL) ble tilsatt en løsning av HC1 i DMF (1.3 M, 2.2 ml, 2.86 mmol), som var fremstilt ved å boble HCl-gass gjennom DMF. Etter noen sekunder ble et fargeløst faststoff utfelt fra løsningen. Den oppnådde blandingen ble rørt i 30 min. og petroselinsyreklorid i DMF (12 mL) ble så tilsatt. Syrekloridet var tidligere fremstilt fra petroselinsyre (1.59 g, 5.6 mmol), oksalylklorid (4.5 mL, 53 mmol) og DMF (0.1 mL katalytisk mengde) i toluen (35 mL) ved røring ved omgivelsestemperatur i 2 timer og deretter fordampet til tørrhet. Etter røring i 43 timer ved romtemperatur ble blandingen helt over i vann (50 mL) og ekstrahert med DCM (3 x 100 mL). De forenede organiske ekstraktene ble vasket med en mettet vandig løsning av NaHCC>3 (50 mL), saltoppløsning (50 mL), tørket (Na2S04), filtrert og fordampet under vakuum. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å eluere med MeOH/DCM (25:975 - 50:950) til å gi 0.686 g (61%) av det ønskede produktet som blekt gule krystaller.
'H-NMR (200 MHz; CDCI3); 8 7.69 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.70 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.30 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 4.45 (dd, J=3.4Hz, 12.3 Hz, 1H), 4.16-4.28 (m, 3H), 2.34 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.22-1.38 (m, 22H), 0.84 (t, J=6.4 Hz, 3H).
MS (elektrospray, pos); 500 [M+Na]<+>.
MS (elektrospray, neg); 477 [M+]<+>.
HPLC; 94%
Eksempel 10
Troxacitabin 1^-6,9,12-linolensyreamid
Gammalinolensyre (GLA) (0.38 g, 1.8 mmol) oppløst i DCM (4 ml) ble tilsatt TEA (245uL, 1.8 mmol) og TBTU (0.57 g, 1.8 mmol). Løsningen ble rørt i 30 min. ved romtemperatur før troxacitabin (0.38 g, 1.8 mmol) i DCM (2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandigen ble rørt i 70 timer ved romtemperatur før en mettet vandig løsning av NH4CI ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM (3x). De forenede organiske fasene ble vasket med saltoppløsning, tørket (NaS04), filtrert og fordampet under vakuum. Det ønskede produktet ble isolert ved flashkromatografi på silikagel ved å eluere med MeOH/DCM (3:200) til å gi 0.30 g (35%) av tittelforbindelsen som et blekt, gult faststoff.
'H-NMR (200MHz, CDCI3); 8 8.5 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.6-6.3 (m, 6H), 5.15 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 2.8 (m, 5 H), 3.5 (m, 3H), 2.1 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 1.4 (m, 6H), 0.95 (m, 3H).
MS (elektrospray); 496 [M+Na<+>].
HPLC; 97.0%
HPLC- parametere:
Claims (9)
1.
Forbindelse med følgende formel:
der R2 er H eller R5C(0), R5CH2OC(0) eller R5CH2NHC(0) og R4 er H eller R5C(0), R5CH2OC(0) eller R5CH2NHC(0) der R5 er en C7.23 alkenyl med den generelle formel
der m er et tall fra 0 til 2 og n er et tall fra 0 til 10, med det forbehold at R2 og R4 ikke samtidig kan være hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, definert som:
der R2 er H eller R5C(0), R5CH2OC(0) eller R5CH2NHC(0) og R4 er H eller R5C(0), R5CH2OC(0) eller R5CH2NHC(0) der R5 er en C7.23 alkenyl med den generelle formelen
der m er et tall fra 0 til 2 og n er et tall fra 0 til 10, med det forbehold at R2 og R4 ikke samtidig kan være hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, definert som:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4.
Forbindelse for behandling av kreft, med formelen som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5.
Anvendelse av en forbindelse med formelen som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kreft.
6.
Anvendelse ifølge krav 5, for behandling av solide tumorer.
7.
Anvendelse ifølge krav 5, for behandling av haematologiske kreftsykdommer.
8.
Anvendelse ifølge krav 7, der haematologiske kreftsykdommer er valgt fra gruppen bestående av leukaemier, lymfomer og multiple myelomer.
9.
Farmasøytisk preparat, som omfatter en forbindelse med formelen som definert i krav 1, og farmasøytisk akseptable eksipienter, fortynningsmidler og/eller bærere.
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20055841A NO324263B1 (no) | 2005-12-08 | 2005-12-08 | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
| US11/305,344 US20070135436A1 (en) | 2005-12-08 | 2005-12-19 | Chemical compounds |
| JP2008544284A JP5185823B2 (ja) | 2005-12-08 | 2006-12-07 | がん治療用ジオキソラン誘導体 |
| UAA200808913A UA94074C2 (ru) | 2005-12-08 | 2006-12-07 | Производные диоксолана для лечения рака |
| RU2008127495/04A RU2418795C2 (ru) | 2005-12-08 | 2006-12-07 | Производные диоксолана для лечения рака |
| US12/305,338 US8349834B2 (en) | 2005-12-08 | 2006-12-07 | Dioxolane derivates for the treatment of cancer |
| AU2006323278A AU2006323278B2 (en) | 2005-12-08 | 2006-12-07 | Dioxolane derivates for the treatment of cancer |
| EP06835713A EP1968971B1 (en) | 2005-12-08 | 2006-12-07 | Dioxolane derivates for the treatment of cancer |
| PCT/NO2006/000469 WO2007067071A1 (en) | 2005-12-08 | 2006-12-07 | Dioxolane derivates for the treatment of cancer |
| NZ569140A NZ569140A (en) | 2005-12-08 | 2006-12-07 | Dioxolane derivatives for the treatment of cancer |
| CA002632280A CA2632280A1 (en) | 2005-12-08 | 2006-12-07 | Dioxolane derivates for the treatment of cancer |
| KR1020087016176A KR101425228B1 (ko) | 2005-12-08 | 2006-12-07 | 암의 치료를 위한 디옥솔란 유도체 |
| TW095146004A TWI382978B (zh) | 2005-12-08 | 2006-12-08 | 化學化合物 |
| IL191981A IL191981A0 (en) | 2005-12-08 | 2008-06-05 | Dioxolane derivates for the treatment of cancer |
| ZA200805522A ZA200805522B (en) | 2005-12-08 | 2008-06-24 | Dioxoiane dérivates for the treatment of cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20055841A NO324263B1 (no) | 2005-12-08 | 2005-12-08 | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20055841D0 NO20055841D0 (no) | 2005-12-08 |
| NO20055841L NO20055841L (no) | 2007-06-11 |
| NO324263B1 true NO324263B1 (no) | 2007-09-17 |
Family
ID=35539185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20055841A NO324263B1 (no) | 2005-12-08 | 2005-12-08 | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070135436A1 (no) |
| EP (1) | EP1968971B1 (no) |
| JP (1) | JP5185823B2 (no) |
| KR (1) | KR101425228B1 (no) |
| AU (1) | AU2006323278B2 (no) |
| CA (1) | CA2632280A1 (no) |
| IL (1) | IL191981A0 (no) |
| NO (1) | NO324263B1 (no) |
| NZ (1) | NZ569140A (no) |
| RU (1) | RU2418795C2 (no) |
| TW (1) | TWI382978B (no) |
| UA (1) | UA94074C2 (no) |
| WO (1) | WO2007067071A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200805522B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8497292B2 (en) | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
| AU2008304380A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Mount Sinai School Of Medicine | Azacytidine analogues and uses thereof |
| GB201006181D0 (en) | 2010-04-14 | 2010-06-02 | Ayanda As | Composition |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3100478A1 (de) | 1981-01-09 | 1982-08-12 | Dr. Thilo & Co GmbH, 8021 Sauerlach | 5'ester von pyrimidinnucleosiden mit antiviraler wirksamkeit, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel |
| US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
| US5270315A (en) * | 1988-04-11 | 1993-12-14 | Biochem Pharma Inc. | 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes |
| US5216142A (en) | 1989-04-17 | 1993-06-01 | Efamol Holdings Plc | Anti-virals |
| DE4026265A1 (de) | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| US5444063A (en) | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| GB2260319B (en) * | 1991-10-07 | 1995-12-06 | Norsk Hydro As | Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity |
| GB9307043D0 (en) * | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
| GB9515279D0 (en) * | 1995-07-25 | 1995-09-20 | Norsk Hydro As | Improved therapeutic agents |
| CA2171550C (en) * | 1993-09-10 | 2008-08-26 | Raymond F. Schinazi | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| IL115156A (en) * | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
| DE19505168A1 (de) * | 1995-02-16 | 1996-08-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Spezifische Lipidkonjugate von Nucleosid-Diphosphonaten und deren Verwendung als Arzneimittel |
| ATE346651T1 (de) * | 1995-06-07 | 2006-12-15 | Univ Emory | Nucleoside mit anti-hepatitis b virus wirksamkeit |
| US6576636B2 (en) * | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| GB2321455A (en) | 1997-01-24 | 1998-07-29 | Norsk Hydro As | Lipophilic derivatives of biologically active compounds |
| AU720451B2 (en) * | 1997-01-24 | 2000-06-01 | Conpharma As | Gemcitabine derivatives |
| WO1999026958A1 (en) | 1997-11-25 | 1999-06-03 | Protarga, Inc. | Nucleoside analog compositions and uses thereof |
| JP4979866B2 (ja) | 1999-09-08 | 2012-07-18 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 肝臓に特異的なドラッグデリバリーのためのプロドラッグ |
| US6526033B1 (en) * | 1999-09-17 | 2003-02-25 | Lucent Technologies Inc. | Delivering calls to GSM subscribers roaming to CDMA networks via IP tunnels |
| US6670341B1 (en) * | 1999-10-28 | 2003-12-30 | Wake Forest University Health Sciences | Compositions and methods for double-targeting virus infections and targeting cancer cells |
| EP1225899A2 (en) * | 1999-11-04 | 2002-07-31 | Virochem Pharma Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
| KR20030096226A (ko) * | 2000-10-13 | 2003-12-24 | 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 | 개선된 세포간 전달을 보이는 디옥소란 동족체 |
| EP1448579A1 (de) | 2001-11-21 | 2004-08-25 | Heidelberg Pharma Holding GmbH | Phospholipid-derivate von nucleosiden als antitumorale arzneimittel |
-
2005
- 2005-12-08 NO NO20055841A patent/NO324263B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-12-19 US US11/305,344 patent/US20070135436A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-12-07 NZ NZ569140A patent/NZ569140A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-07 EP EP06835713A patent/EP1968971B1/en not_active Not-in-force
- 2006-12-07 CA CA002632280A patent/CA2632280A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-07 UA UAA200808913A patent/UA94074C2/ru unknown
- 2006-12-07 KR KR1020087016176A patent/KR101425228B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-12-07 WO PCT/NO2006/000469 patent/WO2007067071A1/en active Application Filing
- 2006-12-07 US US12/305,338 patent/US8349834B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-07 JP JP2008544284A patent/JP5185823B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-07 RU RU2008127495/04A patent/RU2418795C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-07 AU AU2006323278A patent/AU2006323278B2/en not_active Ceased
- 2006-12-08 TW TW095146004A patent/TWI382978B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-05 IL IL191981A patent/IL191981A0/en unknown
- 2008-06-24 ZA ZA200805522A patent/ZA200805522B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL191981A0 (en) | 2008-12-29 |
| UA94074C2 (ru) | 2011-04-11 |
| EP1968971A1 (en) | 2008-09-17 |
| TWI382978B (zh) | 2013-01-21 |
| AU2006323278B2 (en) | 2012-08-09 |
| AU2006323278A1 (en) | 2007-06-14 |
| RU2008127495A (ru) | 2010-01-20 |
| TW200728296A (en) | 2007-08-01 |
| WO2007067071A1 (en) | 2007-06-14 |
| JP5185823B2 (ja) | 2013-04-17 |
| EP1968971A4 (en) | 2012-01-25 |
| NO20055841L (no) | 2007-06-11 |
| EP1968971B1 (en) | 2013-03-27 |
| NO20055841D0 (no) | 2005-12-08 |
| US20100062996A1 (en) | 2010-03-11 |
| JP2009518393A (ja) | 2009-05-07 |
| KR20080086481A (ko) | 2008-09-25 |
| RU2418795C2 (ru) | 2011-05-20 |
| NZ569140A (en) | 2010-07-30 |
| US20070135436A1 (en) | 2007-06-14 |
| CA2632280A1 (en) | 2007-06-14 |
| US8349834B2 (en) | 2013-01-08 |
| ZA200805522B (en) | 2009-04-29 |
| KR101425228B1 (ko) | 2014-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3559011B1 (en) | Antiviral ester prodrugs of tenofovir | |
| EP3334743B1 (en) | Antiviral beta-amino acid ester phosphodiamide compounds | |
| JP4514242B2 (ja) | 抗ウイルスピリミジンヌクレオシド類似体 | |
| TWI498117B (zh) | 核苷氨基磷酸酯 | |
| US7019135B2 (en) | Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues | |
| KR20030032967A (ko) | 2'-데옥시-β-Ｌ-뉴클레오시드의 3'-프로드럭 | |
| KR20110115601A (ko) | 암 및 바이러스 감염 치료용 퓨린 뉴클레오시드 모노포스페이트 프로드럭 | |
| CN104292256A (zh) | N-[ (2`r)-2`-脱氧-2`-氟-2`-甲基-p-苯基-5`-尿苷酰基]-l-丙氨酸1-甲基乙基酯及其制备方法 | |
| CA3214726A1 (en) | Nucleosides and nucleotides analogs as antiviral agents | |
| RU2659388C1 (ru) | Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение | |
| ES2880391T3 (es) | Compuesto de ciclofosfato de nucleósido de fármaco precursor antivírico y uso del mismo | |
| WO2003053989A1 (en) | Masked phosphate containing nucleoside derivatives and their use as antivirals | |
| RU2731385C1 (ru) | Макрогетероциклические нуклеозидные производные и их аналоги, получение и применение | |
| NO324263B1 (no) | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser | |
| EP2265626B1 (en) | Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use | |
| WO2013013404A1 (zh) | 水溶性喜树碱衍生物、药物组合物及其用途 | |
| EP0788507A1 (en) | L-pyranosyl nucleosides | |
| RU2243972C1 (ru) | Фосфорамидаты нуклеозидных аналогов - ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека | |
| EA045093B1 (ru) | Производное n4-гидроксицитидина, содержащая его фармацевтическая композиция и связанные с этим противовирусные применения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |