SI20072A - Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze - Google Patents

Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze Download PDF

Info

Publication number
SI20072A
SI20072A SI9800241A SI9800241A SI20072A SI 20072 A SI20072 A SI 20072A SI 9800241 A SI9800241 A SI 9800241A SI 9800241 A SI9800241 A SI 9800241A SI 20072 A SI20072 A SI 20072A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
hmg
coa reductase
reductase inhibitor
process described
phase
Prior art date
Application number
SI9800241A
Other languages
English (en)
Inventor
Rok Grahek
Du�an Milivojevi�
Andrej Bastarda
Original Assignee
LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. filed Critical LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority to SI9800241A priority Critical patent/SI20072A/sl
Priority to KR1020017000044A priority patent/KR100607608B1/ko
Priority to RU2001108381/04A priority patent/RU2235098C2/ru
Priority to PL345883A priority patent/PL200336B1/pl
Priority to CA002343645A priority patent/CA2343645A1/en
Priority to AU55284/99A priority patent/AU766630B2/en
Priority to ROA200100289A priority patent/RO121116B1/ro
Priority to YUP-818/00A priority patent/RS49996B/sr
Priority to CNB998110760A priority patent/CN1186335C/zh
Priority to IL14205699A priority patent/IL142056A0/xx
Priority to JP2000574092A priority patent/JP3795755B2/ja
Priority to US09/720,952 priority patent/US6695969B1/en
Priority to PCT/IB1999/001553 priority patent/WO2000017182A1/en
Priority to DE69922519T priority patent/DE69922519T2/de
Priority to SK2002-2000A priority patent/SK285868B6/sk
Priority to NZ509582A priority patent/NZ509582A/en
Priority to EP99941797A priority patent/EP1114040B1/en
Priority to SI9930754T priority patent/SI1114040T1/xx
Priority to HU0102997A priority patent/HUP0102997A2/hu
Priority to AT99941797T priority patent/ATE284396T1/de
Publication of SI20072A publication Critical patent/SI20072A/sl
Priority to HR20010045A priority patent/HRP20010045B1/xx
Priority to IS5886A priority patent/IS2149B/is
Priority to BG105348A priority patent/BG64676B1/bg
Priority to IL142056A priority patent/IL142056A/en
Priority to US10/698,009 priority patent/US7141602B2/en
Priority to US11/581,637 priority patent/US20070032549A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/42—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the development mode, e.g. by displacement or by elution
    • B01D15/422—Displacement mode
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, njihovi derivati in analogi so poznani kot inhibitorji HMG-CoA reduktaze in se uporabljajo kot antihiperholesterolemiki. Večino jih proizvajajo s fermentacijo z mikroorganizmi različnih vrst, ki pripadajo rodovom Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor ali Penicillium, nekateri pa so rezultat obdelave fermentacijskih produktov z metodami kemijske sinteze oziroma so produkti totalne kemijske sinteze. Čistost aktivne učinkovine je pomemben faktor pri proizvodnji varnega in učinkovitega zdravila, še posebej, če je potrebno jemanje zdravila na daljše obdobje, kot je to primer pri zdravljenju ali preprečevanju visokega nivoja holesterola v krvi. Akumulacija nečistoč iz zdravil z manjšo čistostjo lahko povzroča mnoge stranske učinke med zdravljenjem. Predloženi izum se nanaša na nov indrustrijski postopek za izolacijo inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z uporabo takoimenovane "displacement" kromatografije ali kromatografije izpodrivanja. Uporaba izuma nam omogoča pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze visoke čistosti, ob visokih izkoristkih, čim nižjih stroških in z ugodno ekološko bilanco.ŕ

Description

Naziv izuma
Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
C 07D 309/30
Področje tehnike
Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, njihovi derivati in analogi so poznani kot inhibitorji HMG-CoA reduktaze in se uporabljajo kot antihiperholesterolemiki. Večino jih proizvajajo s fermentacijo z mikroorganizmi različnih vrst, ki pripadajo rodovom Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor ali Penicillium, nekateri pa so rezultat obdelave fermentacijskih produktov z metodami kemijske sinteze oziroma so produkti totalne kemijske sinteze.
Čistost aktivne učinkovine je pomemben faktor pri proizvodnji varnega in učinkovitega zdravila, še posebej, če je potrebno jemanje zdravila na daljše obdobje, kot je to primer pri zdravljenju ali preprečevanju visokega nivoja holesterola v krvi. Akumulacija nečistoč iz zdravil z manjšo čistostjo lahko povzroča mnoge stranske učinke med zdravljenjem.
Predloženi izum se nanaša na nov industrijski postopek za izolacijo inhibitorjev HMG-CoA reduktaze z uporabo takoimenovane displacement kromatografije ali kromatografije izpodrivanja. Uporaba izuma nam omogoča pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze visoke čistosti, ob visokih izkoristkih, čim nižjih stroških in z ugodno ekološko bilanco.
Stanje tehnike
Postopki za izolacijo in čiščenje antihiperholesterolemikov, ki so opisani v starejših patentnih prijavah zaobsegajo različne kombinacije ekstrakcijskih, kromatografskih, laktonizacijskih in kristalizacij skih metod. Čistost končnega produkta proizvedenega po teh postopkih sicer ustreza USP standardom, vendar pa so dobitki željenega produkta relativno nizki. Poleg tega pa zahtevajo velike količine organskih topil in tem količinam primerno veliko opremo.
Izolacijski postopek opisan v patentni prijavi WO 92/16276 ponuja rešitev za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaz čistosti večje kot 99.5%, ob uporabi industrijske HPLC (high performance liquid chromatography-tekočinska kromatografija visoke ločljivosti) opreme. V WO 92/16276 je surov inhibitor HMG-CoA reduktaze s približno 85% ali višjo čistostjo raztopljen v organskem topilu oziroma v raztopini organskega topila in vode. pH mešanice nato naravnamo na vrednosti med 2 in 9 ter jo nanesemo na HPLC kolono. Po tem, ko zberemo kromatografski vrh z inhibitorjem HMG-CoA reduktaze, ki nas zanima, odstranimo del topila in dodamo vodo, alternativno lahko odstranimo dve tretini mešanice topila in pustimo inhibitor HMG-CoA reduktaze da kristalizira. Čistost produkta dobljenega po tem postopku je na koncu najmanj 99.5% ob dobitku okoli 90%.
Metoda opisana v WO 92/16276 sicer omogoča pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze visoke čistosti in z relativno visokimi izkoristki, njena slaba stran pa so relativno majhne količine substance, ki jo je možno naenkrat nanesti na HPLC kolono, v primerjavi s klasičnimi kromatografskimi kolonami. Z majhnimi nanosi je povezano tudi veliko število ponovitev operacije izolacije, da lahko pridobimo zadostne količine želj ene substance, in posledično velika količina uporabljenih topil, kar rezultira v višjih proizvodnjih stroških.
Metoda kromatografija izpodrivanja, ki je osnova našega izuma, se od predhodno uporabljenih kromatografskih metod bistveno razlikuje.
Kromatografija izpodrivanja temelji na tekmovanju komponent nanešenega vzorca za aktivna mesta na stacionarni fazi. Posamezne komponente vzorca izpodrivajo ena drugo kot vlak, izpodrivalo-(displacer), ki ima zelo visoko afiniteto do stacionarne faze, pa potiska celoten nanos po koloni, kar vodi v separacijo nanesenih komponent vzorca v enokomponentna področja, ki potujejo z isto hitrostjo kot izpodrivalo. Hkrati s čiščenjem poteka tudi koncentracija posameznih komponent.
Sam princip metode kromatografije izpodrivanja je relativno star, saj je znan že od leta 1943, vendar je bil zaradi pomankanja učinkovitih kolon v prakso prestavljen šele leta 1981 (Cs. Horvath et al., J. Chromatogr., 215 (1981) 295; J. Chromatogr., 330 (1985) 1; J. Chromatogr., 440 (1988) 157). V teh člankih so opisali analizno in preparativno ločevanje ter čiščenje biološko aktivnih peptidov in polimiksinskih antibiotikov (polipeptid) s kromatografijo reverzne faze na način izpodrivanja. Za polimiksine so uporabljali oktadecilsilikagelne kolone 250 x 4,6 mm z velikostjo delcev 5 pm, 10 %-ni acetonitril v vodi kot mobilno fazo ter različne tetraalkilamonijeve halogenide kot izpodrivalo.
Tudi v kasnejših raziskavah s področja kromatografije izpodrivanja (S. M. Cramer et al., Enzyme Microb. Technol., 11 (1989) 74; Prep. Chromatogr., 1 (1988) 29; J. Chromatogr., 394 (1987) 305; J. Chromatogr., 439 (1988) 341; J. Chromatogr., 454 (1988) 1 (teoretična optimizacija); A. Felinger et al., J. Chromatogr., 609 (1992) 35 (teoretična optimizacija)) so uporabili podobne kolone; mobilna faza je bil metanol v fosfatnem pufru, izpodrivalo pa 2-(2-tbutoksietoksi)etanol (BEE) v acetonitrilu in Na-acetatu. Za vzorce so uporabili različne peptide, proteine in antibiotik cefalosporin C.
V patentu US 5.043.423 (27.08.1991) oz. EP 416.416 je opisana metoda za čiščenje nekaterih posebnih nižjemolekularnih (pod 1000 daltoni) peptidov (zlasti tuftsina in njegovih sintetičnih derivatov) z ionsko-izmenjalno kromatografijo izpodrivanja, kjer je SF kationsko-izmenjalna smola, transportno topilo je voda ali različne razredčene močne kisline, izpodrivalo (trietilentetraamonijeva sol) pa je v različnih koncentracijah. V še neobjavljeni patenti prijavi US 08/875.442 je opisana uporaba izpodrivalne kromatografije za izolacijo in čiščenje vankomicina.
Prikaz tehničnega problema
Doseganje visoke čistosti aktivne učinkovine je včasih v industrijskem merilu težavno, saj marsikatera tehnologija uporabna v laboratorijskem merilu v industrijskem merilu ni dovolj ekonomična, da bi bila njena uporaba upravičena, oziroma ne zadovoljuje okoljevarstvenih kriterijev. Zgoraj navedena dejstva silijo industrijo v iskanje novih in novih tehnologij, ki bi zagotavljale tako visoko kvaliteto proizvoda, kot tudi ekonomično in ekološko čisto proizvodnjo.
S predloženim izumom smo rešili pomankljivosti, ki so jih imeli postopki poznani iz starejših patentnih prijav in ostale literature, saj nam omogoča pridobivanje zelo čistih inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, poleg tega je sam postopek čiščenja hiter, z visokimi izkoristki, v njem pa se uporabljajo majhne količine topil. Postopek je okolju prijazen, poleg tega pa tudi prostorsko in energetsko nezahteven, kar omogoča ekonomično proizvodnjo v industrijskem merilu.
Opis izuma
Predmet izuma je postopek čiščenja inhibitorjev HMG-CoA reduktaze s kromatografijo izpodrivanja, ki vključuje naslednje stopnje:
1. kondicioniranje kromatografske kolone z izbrano mobilno fazo,
2. nanos v mobilni fazi raztopljenega inhibitorja HMG-CoA reduktaze,
3. nanos izpodrivala za izpodrivanje inhibitorja HMG-CoA reduktaze iz kolone in lovljenje frakcij,
4. analiza frakcij z analitsko HPLC in združitev frakcij po kvaliteti,
5. regeneracija - spiranje kolone z zmesjo alkohol/voda, da bi eluirali izpodrivalo.
Tako dobljene inhibitorje HMG-CoA reduktaze lahko iz mobilne faze izoliramo z liofilizacijo ali pa kot katero izmed alkalijskih oziroma zemljoalkalijskih soli, ki jih pripravimo po postopkih, ki so že poznani iz stanja tehnike.
Frakcije, ki vsebujejo poleg nečistoč še precejšen delež inhibitorjev HMGCoA reduktaze lahko vračamo v postopek, kar nam omogoča doseganje celokupnega izkoristka višjega od 95%.
Stacionarna faza je reverzna faza, in sicer je lahko naravna (silikageli z različno dolgimi alkilnimi verigami, prednostno s C-18 ali C-8 verigo) ali pa je nek sintetični zamreženi polimer (iz stirena in divinilbenzena). Velikost delcev stacionarne faze je od 3 do nekaj 20 pm, najbolje med 7 in 15 pm.
Mobilna faza je lahko voda, raztopina acetonitril/voda in vodne raztopine nižjih alkoholov ter pufri razredčenih organskih, halogeniranih organskih ali anorganskih kislin, npr. mravljične, ocetne, propionske, klorovodikove, borove, fosforjeve karbonatne, ali žveplove s kationi alkalijskih kovin, z amoniakom ali z amini. pH uporabljene mobilne faze je lahko med 4.5 in 8.5, prednostno med
6.5 in 8, pretok mobilne faze skozi kolono pa med 0.26 do 6.5 ml/(min cm2), prednostno med 0.65 in 3.3 ml/(min cm2). Po končani kromatografiji regeneriramo stacionarno fazo z 20-100 % nižjega alkohola v vodni raztopini. Izpodrivalo je lahko:
- alkohol z vsaj C4-verigo (boljše rezultate dosežemo z n-alkoholi),
- oksi in dioksi alkohol.
Koncentracija izpodrivala v mobilni fazi se lahko giblje med 5 in 35 %, najbolje med 7 in 20 %.
Ker lahko strupeni metanol v mobilni fazi brez večjih težav zamenjamo z manj strupenim etanolom, oziroma vodo, je z enostavnejšim odstranjevanjem odpadnih topil ta izum v primerjavi s stanjem tehnike velika izboljšava tudi z ekološkega vidika.
Metoda HPLC analize čistosti inhibitorjev HMG-CoA reduktaze v posameznih frakcijah
Vzorec, ki ga želimo analizirati razredčimo 100 krat z mobilno fazo, ki vsebuje 20mM vodno raztopino NH4HCO3 z 18% acetonitrila. 10 pl tako pripravljenga vzorca nanesemo na Hypersil ODS kolono (Hypersil, Velika Britanija, velikost delcev 3pm, velikost kolone 50 X 4.6 mm) za kromatografijo visoke ločljivosti. Kolono spiramo z mobilno fazo s pretokom 2 ml/min. Absorbanco merimo pri 235 nm. Iz razmerja med površinami posameznih vrhov v kromatogramu izračunamo HPLC čistost vzorca.
Predloženi izum prikazujejo, vendar v ničemer ne omejujejo naslednji primeri.
PRIMERI
Primer 1
Surovo natrijevo sol pravastatina (1.0 g, HPLC čistost 88%, vsebnost 85%) smo raztopili v 10 ml mobilne faze (destilirana voda), naravnali pH na 7 z vodno raztopino 0.2 M NaOH in filtrirali. Tako pripravljen vzorec smo nanesli na kolono Grom-Sil 120-ODS HE kolono (Grom Analytic+HPLC GmbH, Nemčija, velikost delcev 11 pm, velikost kolone 250 X 10 mm) za kromatografijo visoke ločljivosti. V nadaljevanju smo spirali kolono z mobilno fazo, ki vsebuje 7% dietilenglikol monobutiletra, s pretokom 1 ml/min. Absorbanco smo merili pri pri 260 nm, pri prvem porastu absorbcije pa smo pričeli zbirati frakcije po 0.5 ml. Dobljene frakcije smo analizirali z zgoraj opisano HPLC analitsko metodo. Frakcije s čistostjo 99.5% in večjo smo združili. V združenih frakcijah (7 ml) je bila vsebnost pravastatina 99.9%, HPLC čistost le-tega pa 99.8%.
Primer 2
Surovo natrijevo sol pravastatina (0.4 g, HPLC čistost 88%, vsebnost 85%) smo raztopili v 5 ml mobilne faze (destilirana voda), naravnali pH na 7 z vodno raztopino 0.2 M NaOH in filtrirali. Tako pripravljen vzorec smo nanesli na kolono Kromasil 100 C-18 kolono (EKA Chemicals AB, Švedska, velikost delcev 10pm, velikost kolone 200 X 10 mm) za kromatografijo visoke ločljivosti. V nadaljevanju smo spirali kolono z mobilno fazo, ki vsebuje 7% Triton-a Χ-100, s pretokom 1 ml/min. Absorbanco smo merili pri 260 nm, pri prvem porastu absorbcije pa smo pričeli zbirati frakcije po 0.5 ml. Dobljene frakcije smo analizirali z zgoraj opisano HPLC analitsko metodo. Frakcije s čistostjo 99.5% in večjo smo združili. V združenih frakcijah (3 ml) je bila vsebnost pravastatina 99.8%, HPLC čistost le-tega pa 99.7%.
Primer 3
0.6 g surove natrijeve soli pravastatina smo raztopili v 5 ml destilirane vode. Uporabili smo protokol, ki se je od protokola v Primeru 1 razlikoval le po mobilni fazi (30% vodna raztopina metanola) in dobili združene frakcije s HPLC čistostjo 99.8%.
Primer 4
Postopek opisan v Primeru 3 smo ponovili, pri čemer je bila koncentracija izpodrivala v mobilni fazi 14%. Frakcije, ki smo jih združili na osnovi v Primeru 1 opisanem kriteriju so imele vsebnost pravastatina 99.9%, HPLC čistost pa je bila 99.8%.

Claims (8)

  1. Patentni zahtevki:
    1. Postopek pridobivanja inhibitorjev HMG-CoA reduktaze označen s tem, da ena izmed stopenj v procesu čiščenja surovih inhibitorjev HMG-CoA reduktaze zaobsega kromatografijo izpodrivanja.
  2. 2. Postopek opisan v Zahtevku 1, označen s tem, da je izbrani inhibitor HMGCoA reduktaze mevastatin, pravastatin, lovastatin, simvastatin ali atorvastatin.
  3. 3. Postopek opisan v Zahtevku 2, označen s tem, da je izbrani inhibitor HMGCoA reduktaze lovastatin, mevastatin ali simvastatin v obliki kisline oziroma njene soli.
  4. 4. Postopek opisan v Zahtevku 2, označen s tem, da je izbrani inhibitor HMGCoA reduktaze pravastatin ali atorvastatin.
  5. 5. Postopek opisan v Zahtevku 2, označen s tem, da je izbrani inhibitor HMGCoA reduktaze pravastatin.
  6. 6. Postopek opisan v Zahtevkih 1-5, označen s tem, da postopek čiščenja surovih inhibitorjev HMG-CoA reduktaze s kromatografijo izpodrivanja, vključuje naslednje stopnje:
    a) kondicioniranje kromatografske kolone z izbrano mobilno fazo,
    b) nanos v mobilni fazi raztopljenega inhibitorja HMG-CoA reduktaze,
    c) nanos izpodrivala za izpodrivanje inhibitorja HMG-CoA reduktaze iz kolone in lovljenje frakcij,
    d) analiza frakcij z analitsko HPLC in združitev frakcij po kvaliteti,
    e) regeneracija - spiranje kolone z zmesjo alkohol/voda, da bi eluirali izpodrivalo.
  7. 7. Postopek opisan v Zahtevku 6, označen s tem, da izberemo mobilno fazo med topili kot so voda, raztopina acetonitril/voda in vodne raztopine nižjih alkoholov ter pufri razredčenih organskih, halogeniranih organskih ali anorganskih kislin s kationi alkalijskih kovin, z amoniakom ali z amini.
  8. 8. Postopek opisan v Zahtevku 7, označen s tem, da je mobilna faza voda, raztopina acetonitril/voda ali vodna raztopina nižjih alkoholov.
    Postopek opisan v Zahtevku 6, označen s tem, da je PH uporabljene mobilne : faze med 4.5 in 8.5. Postopek opisan v Zahtevku 9, označen s tem, da je PH uporabljene mobilne : faze med 6.5 in 8. Postopek opisan v Zahtevku 10, označen s tem, da je pH uporabljene
    mobilne faze 7.
    Postopek opisan v Zahtevku 6, označen s tem, da je pretok mobilne faze skozi kromatografsko kolono pa med 0.26 do 6.5 ml/(min cm2).
    Postopek opisan v Zahtevku 12, označen s tem, da je pretok mobilne faze skozi kromatografsko kolono pa med 0.65 in 3.3 ml/(min cm2).
    Postopek opisan v Zahtevku 6, označen s tem, da po končani kromatografiji regeneriramo stacionarno fazo z 20-100 % vodno raztopino nižjega alkohola. Postopek opisan v Zahtevku 6, označen s tem, da je stacionarna faza je reverzna faza.
    Postopek opisan v Zahtevku 15, označen s tem, da je stacionarna faza naravna reverzna faza kot so silikageli z različno dolgimi alkilnimi verigami. Postopek opisan v Zahtevku 15, označen s tem, da je stacionarna faza C-18 ali C-8.
    Postopek opisan v Zahtevku 15, označen s tem, da je stacionarna faza sintetični zamreženi polimer naprimer iz stirena ali divinilbenzena.
    Postopek opisan v Zahtevku 6, označen s tem, da je velikost delcev stacionarne faze med 3 in 20 pm.
    Postopek opisan v Zahtevku 19, označen s tem, da je velikost delcev stacionarne faze med 7 in 15 pm.
    Postopek opisan v Zahtevku 6, označen s tem, da se izpodrivalo izbere med alkoholi z vsaj C4-verigo oziroma daljšo ali okso in diokso alkoholi.
    Postopek opisan v Zahtevku 21, označen s tem, da se izpodrivalo prednostno izbere med n-alkoholi z vsaj C4-verigo oziroma daljšo.
    Postopek opisan v Zahtevku 21, označen s tem, da se izpodrivalo prednostno izbere med okso in diokso alkoholi.
    24. Postopek opisan v Zahtevku 6, označen s tem, da je koncentracija izpodrivala v mobilni fazi med 5 in 35 %, prednostno med 7 in 20 %.
    25. Inhibitor HMG-CoA reduktaze s HPLC čistostjo višjo do 99.7%, označen s tem, da ena izmed stopenj v procesu čiščenja surovega inhibitorja HMG-CoA reduktaze zaobsega kromatografijo izpodrivanja.
    26. Substanca po Zahtevku 25, pri čemer je inhbitor HMG-CoA reduktaze ena od substanc iz skupine lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin in mevastatin.
    27. Substanca po Zahtevku 25, pri čemer je inhbitor HMG-CoA reduktaze mevastatin, lovastatin ali simvastatin v obliki kisline oziroma njene soli.
    28. Substanca po Zahtevku 25, pri čemer je inhbitor HMG-CoA reduktaze pravastatin ali atorvastatin.
    29. Substanca po Zahtevku 25, pri čemer je inhbitor HMG-CoA reduktaze pravastatin.
SI9800241A 1998-09-18 1998-09-18 Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze SI20072A (sl)

Priority Applications (26)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800241A SI20072A (sl) 1998-09-18 1998-09-18 Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
DE69922519T DE69922519T2 (de) 1998-09-18 1999-09-17 Verfahren zur bereitstellung von hochreinen hmg-coa reductase hemmer
SK2002-2000A SK285868B6 (sk) 1998-09-18 1999-09-17 Spôsob získania vysokočistých inhibítorov HMG-CoAreduktázy
RU2001108381/04A RU2235098C2 (ru) 1998-09-18 1999-09-17 Способ получения ингибиторов hmg-coa-редуктазы с высокой степенью чистоты
NZ509582A NZ509582A (en) 1998-09-18 1999-09-17 Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity using displacement chromatography
AU55284/99A AU766630B2 (en) 1998-09-18 1999-09-17 Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity
ROA200100289A RO121116B1 (ro) 1998-09-18 1999-09-17 Procedeu pentru obţinerea inhibitorilor reductazei hmg-coa
YUP-818/00A RS49996B (sr) 1998-09-18 1999-09-17 POSTUPAK ZA DOBIJANJE INHIBITORA HMG-CoA REDUKTAZE VISOKE ČISTOĆE
CNB998110760A CN1186335C (zh) 1998-09-18 1999-09-17 得到高纯度HMG－CoA还原酶抑制剂的方法
IL14205699A IL142056A0 (en) 1998-09-18 1999-09-17 Process for obtaining hmg-coa reductase inhibitors of high purity
JP2000574092A JP3795755B2 (ja) 1998-09-18 1999-09-17 高純度のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを得るためのプロセス
US09/720,952 US6695969B1 (en) 1998-09-18 1999-09-17 Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity
PCT/IB1999/001553 WO2000017182A1 (en) 1998-09-18 1999-09-17 PROCESS FOR OBTAINING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF HIGH PURITY
KR1020017000044A KR100607608B1 (ko) 1998-09-18 1999-09-17 고순도의 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 생산방법
PL345883A PL200336B1 (pl) 1998-09-18 1999-09-17 Sposób otrzymywania inhibitorów reduktazy HMG-CoA
CA002343645A CA2343645A1 (en) 1998-09-18 1999-09-17 Process for obtaining hmg-coa reductase inhibitors of high purity
EP99941797A EP1114040B1 (en) 1998-09-18 1999-09-17 PROCESS FOR OBTAINING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF HIGH PURITY
SI9930754T SI1114040T1 (sl) 1998-09-18 1999-09-17
HU0102997A HUP0102997A2 (hu) 1998-09-18 1999-09-17 Eljárás nagy tisztaságú HMG-CoA-reduktáz inhibitorok előállítására
AT99941797T ATE284396T1 (de) 1998-09-18 1999-09-17 Verfahren zur bereitstellung von hochreinen hmg- coa reductase hemmer
HR20010045A HRP20010045B1 (en) 1998-09-18 2001-01-16 PROCESS FOR OBTAINING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF HIGH PURITY
IS5886A IS2149B (is) 1998-09-18 2001-03-12 Aðferð til að öðlast mjög hreina HMG-CoA redúktasatálma
BG105348A BG64676B1 (bg) 1998-09-18 2001-03-16 МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА HMG-CoA РЕДУКТАЗНИ ИНХИБИТОРИ С ВИСОКА ЧИСТОТА
IL142056A IL142056A (en) 1998-09-18 2001-03-18 Process for obtaining high-purity HMG – CoA reductase inhibitors
US10/698,009 US7141602B2 (en) 1998-09-18 2003-10-30 Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity
US11/581,637 US20070032549A1 (en) 1998-09-18 2006-10-16 Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9800241A SI20072A (sl) 1998-09-18 1998-09-18 Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20072A true SI20072A (sl) 2000-04-30

Family

ID=20432332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9800241A SI20072A (sl) 1998-09-18 1998-09-18 Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6695969B1 (sl)
EP (1) EP1114040B1 (sl)
JP (1) JP3795755B2 (sl)
KR (1) KR100607608B1 (sl)
CN (1) CN1186335C (sl)
AT (1) ATE284396T1 (sl)
AU (1) AU766630B2 (sl)
BG (1) BG64676B1 (sl)
CA (1) CA2343645A1 (sl)
DE (1) DE69922519T2 (sl)
HR (1) HRP20010045B1 (sl)
HU (1) HUP0102997A2 (sl)
IL (2) IL142056A0 (sl)
IS (1) IS2149B (sl)
NZ (1) NZ509582A (sl)
PL (1) PL200336B1 (sl)
RO (1) RO121116B1 (sl)
RS (1) RS49996B (sl)
RU (1) RU2235098C2 (sl)
SI (1) SI20072A (sl)
SK (1) SK285868B6 (sl)
WO (1) WO2000017182A1 (sl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141602B2 (en) * 1998-09-18 2006-11-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity
SI20305A (sl) * 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina
HUP9902352A1 (hu) * 1999-07-12 2000-09-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására
RU2002114072A (ru) * 1999-11-30 2004-07-20 Биогал Джиоджисзерджиар РТ (HU) Способ выделения соединений статина из ферментационного бульона
CA2394200C (en) * 1999-12-14 2006-10-03 Biogal Gyogyszergyar Rt. Novel forms of pravastatin sodium
JP2003525935A (ja) 2000-03-03 2003-09-02 ビオガル ジョジセルジャール アール テー． 低下したレベルの二量体不純物を伴うロバスタチン及びシンバスタチンの精製方法
US6936731B2 (en) 2000-10-05 2005-08-30 TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same
CZ20031166A3 (cs) * 2000-10-05 2004-04-14 Biogal Gyogyszergyar Rt Sodná sůl pravastatinu, která v podstatě neobsahuje pravastatin lakton a epi-pravastatin a kompozice na její bázi
US20050215636A1 (en) * 2000-10-05 2005-09-29 Vilmos Keri Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same
KR100407758B1 (ko) * 2001-08-27 2003-12-01 씨제이 주식회사 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법
JP2003093045A (ja) * 2001-09-26 2003-04-02 Godo Shusei Co Ltd 有用変換微生物
KR100435078B1 (ko) * 2002-02-08 2004-06-09 종근당바이오 주식회사 심바스타틴의 정제방법
CA2521276A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Ranbaxy Laboratories Limited Fermentation process for the preparation of pravastatin
US6978908B2 (en) * 2003-09-15 2005-12-27 Gerber Products Company Drinking vessel with adjustable handles
PT1641447E (pt) * 2003-11-24 2008-12-10 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee Método de purificação da pravastatina
ES2239533B1 (es) * 2004-03-01 2006-12-16 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de compactina.
MX2007003652A (es) * 2004-09-28 2009-02-16 Teva Pharma Proceso para preparar formas de calcio de atorvastatina sustancialmente libre de impurezas.
CN102043030A (zh) * 2009-10-22 2011-05-04 北京万全阳光医学技术有限公司 一种用高效液相色谱法测定烟酸辛伐他汀缓释片有关物质的方法
CN102621238A (zh) * 2011-02-01 2012-08-01 北京北大维信生物科技有限公司 一种测定HMG-CoA还原酶抑制剂浓度的方法
CN105985244A (zh) * 2015-02-04 2016-10-05 北京北大维信生物科技有限公司 化合物、其分离方法、合成方法及用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
IT1232311B (it) 1989-09-04 1992-01-28 Sclavo Spa Metodo di purificazione di composti a struttura peptidica o pseudo peptidica a basso peso molecolare.
US5202029A (en) * 1991-03-13 1993-04-13 Caron Kabushiki Kaisha Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors
AU661996B2 (en) * 1991-03-14 1995-08-17 Kabushiki Kaisha Ace Denken Stock control system
US5420024A (en) * 1993-05-11 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Process for synthesis of acylated HMG-CoA reductase inhibitors from a lactone diol precursor using Candida cylindracea
US5427686A (en) * 1994-04-05 1995-06-27 Sri International Process for separating material from mixture using displacement chromatography
EP0877089A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-11 Gist-Brocades B.V. HMG-CoA reductase inhibitor preparation process

Also Published As

Publication number Publication date
RO121116B1 (ro) 2006-12-29
KR20010099584A (ko) 2001-11-09
IS2149B (is) 2006-10-13
JP2002526486A (ja) 2002-08-20
SK285868B6 (sk) 2007-10-04
HUP0102997A2 (hu) 2001-12-28
HRP20010045A2 (en) 2001-12-31
EP1114040B1 (en) 2004-12-08
KR100607608B1 (ko) 2006-08-02
RU2235098C2 (ru) 2004-08-27
NZ509582A (en) 2003-10-31
AU766630B2 (en) 2003-10-23
SK20022000A3 (sk) 2001-08-06
HRP20010045B1 (en) 2005-08-31
DE69922519T2 (de) 2005-12-08
ATE284396T1 (de) 2004-12-15
IL142056A0 (en) 2002-03-10
AU5528499A (en) 2000-04-10
RS49996B (sr) 2008-09-29
IS5886A (is) 2001-03-12
YU81800A (sh) 2003-02-28
US6695969B1 (en) 2004-02-24
JP3795755B2 (ja) 2006-07-12
IL142056A (en) 2006-08-01
CA2343645A1 (en) 2000-03-30
CN1186335C (zh) 2005-01-26
DE69922519D1 (de) 2005-01-13
WO2000017182A1 (en) 2000-03-30
EP1114040A1 (en) 2001-07-11
BG105348A (en) 2001-11-30
PL345883A1 (en) 2002-01-14
CN1318063A (zh) 2001-10-17
BG64676B1 (bg) 2005-11-30
PL200336B1 (pl) 2008-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20072A (sl) Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
US20070032549A1 (en) Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity
KR960002868B1 (ko) 글리코펩티드 항생물질의 회수 방법
EP1638990B1 (en) Removal of lipopolysaccharides from protein- lipopolysaccharide complexes by nonflammable solvents
Feibush et al. Hydrophilic shielding of hydrophobic, cation-and anion-exchange phases for separation of small analytes: direct injection of biological fluids onto high-performance liquid chromatographic columns
EP1824874B1 (en) A processs for the purification of crude vancomycin
CN1196356A (zh) 制备默诺霉素a的方法
US5854390A (en) Chromatographic purification of vancomycin hydrochloride by use of preparative HPLC
CA3095340A1 (en) Novel saponin adjuvant and evaluation method thereof
CN116381068A (zh) 一种分离并检测玛巴洛沙韦中有关物质的高效液相色谱法
CZ2001137A3 (cs) Způsob získání inhibitorů HMG-CoA reduktázy vysoké čistoty
US6767998B2 (en) Method for preparing purified erythromycin
GB2153823A (en) Purification of cephalosporins
Shenbagamurthi et al. Purification of synthetic analogues of yeast mating hormone by reversed-phase chromatography
CN114938646A (zh) 分析地加瑞克及其相关产物的方法
Nogueira et al. SEMII-PREPARATIVE HPLC SEPARATION OF TERPENOIDS FROM THE SEED PODS OF HIJ MEN 4E4 COURB4 JJL VAR. STILE () C4R P4

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20081015