JP4320065B2 - 光学異性体分離法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、多糖誘導体を有効成分とする分離剤を用いた液体クロマトグラフィーによる光学異性体の分離法に関するものである。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
よく知られているように、化学的には同じ化合物であっても、その光学異性体は、通常、生体に対する作用を異にする。したがって、医薬、農薬、生化学関連産業の分野において、単位当たりの薬効向上、副作用・薬害防止などのために、光学的に純粋な化合物を調製することは極めて重要である。光学異性体の混合物を分離、すなわち光学分割するためには、優先晶出法、ジアステレオマー法、クロマトグラフィー法、酵素を用いる方法、分離膜を用いる方法などがある。なかでも、クロマトグラフィー法は、簡便に、効率よく光学分離ができるため、一般に広く採用されている。
【0003】
光学分割のためのクロマトグラフィー法において、カラムに充填する分離剤としては、光学活性なポリメタクリル酸エステル、光学活性なポリアクリルアミド、光学活性なクラウン化合物、光学活性なアミノ酸誘導体、多糖誘導体などが挙げられる。なかでも、多糖誘導体を用いた分離剤は、分離能や汎用性に優れており、多くの化合物の光学分割に利用されている。これらの多糖誘導体を用いた分離剤は、米国特許第4,818,394号、米国特許第4,861,872号、米国特許第4,912,205号、米国特許第5,202,433号などに開示されている。
【0004】
しかし、これらの多糖誘導体からなる分離剤を用いた光学分割条件は、たとえば、ヘキサン/2−プロパノール混液などの有機溶媒を移動相とするいわゆる順相条件が主である。しかるに、順相条件では、極性の強い化合物を溶離することは困難である。しかも、医薬品には極性の強い化合物が多くある。したがって、順相条件のみでは、全ての化合物に対して、十分な光学分割を行うことはできなかった。このため、逆相条件による光学分割法も、これ迄に開発されている。逆相条件下の移動相として、米国特許第4,818,394号にエタノール/水、特開平3−27,326号公報に水溶性有機溶媒と水または各種塩類を含む緩衝液の混液が記載されている。しかしながら、これらの移動相は、中性または酸性の条件であって、この条件では、十分な光学分割ができない化合物が多くあった。
【0005】
従って、本発明が解決しようとする課題は、従来の逆相条件では、十分に光学分割できなかった化合物を光学分割可能とする光学異性体分離法を提供することである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、逆相条件下で塩基性の移動相を用いることにより、上記の課題が解決されることを見出した。すなわち、本発明は、多糖誘導体を有効成分とする分離剤を用いた液体クロマトグラフィーによる光学異性体の分離において、逆相条件下で塩基性移動相を用いることを特徴とする光学異性体分離法である。
逆相条件とは水を含む移動相を用いることである。
【0007】
【発明の実施の形態】
本発明における多糖誘導体の原料となる多糖は、合成多糖、天然多糖、及び天然変性多糖のいずれかを問わず、光学活性であれば、いかなるものでもよいが、好ましいのは、高純度の多糖が容易に得られるセルロース、アミロース、β−1,4−キトサン、キチン、β−1,4−マンナン、β−1,4−キシラン、イヌリン、α−1,3−グルカン、β−1,3−グルカンである。これら多糖の数平均重合度(一分子中に含まれるピラノース環またはフラノース環の平均数)は、5以上であり、特に上限はないが、500以下であることが取り扱いの容易さにおいて好ましい。
【0008】
本発明に用いられる多糖誘導体は、上記多糖の有する水酸基上の水素原子の一部あるいは全部、好ましくは85%以上を置換基で置換したもので、エステル誘導体、カルバメート誘導体、エーテル誘導体等が挙げられる。好ましいのはカルバメート誘導体であり、さらに好ましいのは芳香族カルバメート誘導体である。好ましい具体例として、アミローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)、セルローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)、セルローストリス(4−メチルベンゾエート)などを挙げることができる。
【0009】
上記の多糖誘導体を分離剤として用いるには、そのものを粒子状にするか、またはシリカゲルなどの担体に担持する。通常、担体に担持されたものが多く使用される。
【0010】
本発明における塩基性の移動相は、水と水溶性有機溶媒の混合液に塩基性化合物を添加したものである。水と水溶性有機溶媒の混合割合は、水/水溶性有機溶媒=90/10〜40/60(体積比)の範囲が好ましい。また塩基性化合物の添加量は水に対して10〜100 ミリモルが好ましい。
【0011】
本発明に用いられる水溶性有機溶媒として好ましいのは、アセトニトリル、メタノール、エタノール、2−プロパノールなどである。塩基性化合物としては、無機化合物でも有機化合物でもよい。具体的には、リン酸塩、炭酸塩、ホウ酸塩などの塩基性無機塩、四級アンモニウム水酸化物、三級オキソニウム水酸化物、四級ホスホニウム水酸化物、二級ヨードニウム水酸化物などの水酸化物が挙げられる。中でも、K2HPO4、Na3PO4又はこれらの混合物などの塩基性リン酸塩、Na2B4O7 又はこれとH3BO3の混合物などの塩基性ホウ酸塩が好ましい。
【0012】
【発明の効果】
本発明により、従来の逆相条件では、十分に光学分割できなかった化合物が光学分割できるようになり、光学分割対象物の範囲が広がった。
【0013】
【実施例】
以下、本発明を実施例および比較例によって詳述するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、実施例、比較例中に用いられるパラメーターk' 及びαは以下のように定義される。
【0014】
【数1】
【0015】
【数2】
【0016】
実施例1
移動相として、pH10 20ミリモルK2HPO4−Na3PO4水溶液/CH3CN=70/30(体積比)の混合液を用いて、プロプラノロールの光学異性体を分離した。カラムとしては、アミローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)をシリカゲル上に担持した固定相を充填した長さ15cm、内径0.46cmのステンレスカラムを用いた。移動相流速は0.5 ml/min.、カラム温度は25℃とした。溶離する光学異性体の検出は紫外検出器を用い、波長は254 nmとした。分離結果として、クロマトグラムを図1に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表1に示した。
【0017】
比較例1
移動相として、H2O/CH3CN=70/30(体積比)の混合液を用いて、プロプラノロールの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図2に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表1に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0018】
比較例2
移動相として、0.5 モルNaClO4水溶液/CH3CN=70/30(体積比)の混合液を用いて、プロプラノロールの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図3に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表1に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0019】
【表1】
【0020】
実施例2
移動相として、pH10 20ミリモルK2HPO4−Na3PO4水溶液/CH3CN=70/30(体積比)の混合液を用いて、アルプレノロールの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図4に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表2に示した。
【0021】
比較例3
移動相として、H2O/CH3CN=70/30(体積比)の混合液を用いて、アルプレノロールの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図5に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表2に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0022】
比較例4
移動相として、0.5 モルNaClO4水溶液/CH3CN=70/30(体積比)の混合液を用いて、アルプレノロールの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図6に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表2に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0023】
【表2】
【0024】
実施例3
移動相として、pH10 20ミリモルK2HPO4−Na3PO4水溶液/CH3CN=70/30(体積比)の混合液を用いて、ピンドロールの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図7に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表3に示した。
【0025】
比較例5
移動相として、H2O/CH3CN=70/30(体積比)の混合液を用いて、ピンドロールの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図8に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表3に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0026】
比較例6
移動相として、0.5 モルNaClO4水溶液/CH3CN=70/30(体積比)の混合液を用いて、ピンドロールの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図9に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表3に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0027】
【表3】
【0028】
実施例4
移動相として、pH9 20ミリモルNa2B4O7−H3BO3水溶液/CH3CN=60/40(体積比)の混合液を用いて、ネホパムの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図10に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表4に示した。
【0029】
比較例7
移動相として、pH4.7 0.1モルKPF6水溶液/CH3CN=60/40(体積比)の混合溶媒を用いて、ネホパムの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図11に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表4に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0030】
【表4】
【0031】
実施例5
移動相として、pH9 20ミリモルNa2B4O7−H3BO3水溶液/CH3CN=60/40(体積比)の混合液を用いて、クロルプレナリンの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図12に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表5に示した。
【0032】
比較例8
移動相として、pH4.7 0.1モルKPF6水溶液/CH3CN=60/40(体積比)の混合溶媒を用いて、クロルプレナリンの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図13に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表5に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0033】
【表5】
【0034】
実施例6
移動相として、pH9 20ミリモルNa2B4O7−H3BO3水溶液/CH3CN=40/60(体積比)の混合液を用いて、メチキセンの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図14に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表6に示した。
【0035】
比較例9
移動相として、pH4.7 0.1モルKPF6水溶液/CH3CN=40/60(体積比)の混合溶媒を用いて、メチキセンの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図15に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表6に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0036】
【表6】
【0037】
実施例7
移動相として、pH9 20ミリモルNa2B4O7−H3BO3水溶液/CH3CN=40/60(体積比)の混合液を用いて、ペリソキサールの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図16に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表7に示した。
【0038】
比較例10
移動相として、pH4.7 0.1モルKPF6水溶液/CH3CN=40/60(体積比)の混合溶媒を用いて、ペリソキサールの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図17に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表7に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0039】
【表7】
【0040】
実施例8
移動相として、pH9 20ミリモルNa2B4O7−H3BO3水溶液/CH3CN=40/60(体積比)の混合液を用いて、トルペリソンの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図18に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表8に示した。
【0041】
比較例11
移動相として、pH4.7 0.1モルKPF6水溶液/CH3CN=40/60(体積比)の混合溶媒を用いて、トルペリソンの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図19に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表8に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0042】
【表8】
【0043】
実施例9
移動相として、pH9 20ミリモルNa2B4O7−H3BO3水溶液/CH3CN=40/60(体積比)の混合液を用いて、エペリソンの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図20に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表9に示した。
【0044】
比較例12
移動相として、pH4.7 0.1モルKPF6水溶液/CH3CN=40/60(体積比)の混合溶媒を用いて、エペリソンの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図21に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表9に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0045】
【表9】
【0046】
実施例10
移動相として、pH9 20ミリモルNa2B4O7−H3BO3水溶液/CH3CN=40/60(体積比)の混合液を用いて、プロパフェノンの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図22に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表10に示した。
【0047】
比較例13
移動相として、pH4.7 0.1モルKPF6水溶液/CH3CN=40/60(体積比)の混合溶媒を用いて、プロパフェノンの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図23に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表10に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0048】
【表10】
【0049】
実施例11
移動相として、pH9 20ミリモルNa2B4O7−H3BO3水溶液/CH3CN=40/60(体積比)の混合液を用いて、プロフェナミンの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図24に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表11に示した。
【0050】
比較例14
移動相として、pH4.7 0.1モルKPF6水溶液/CH3CN=40/60(体積比)の混合溶媒を用いて、プロフェナミンの光学異性体を分離した。実験条件は実施例1と同様にした。分離結果として、クロマトグラムを図25に示し、両エナンチオマーの保持時間、容量比及び分離係数を表11に示した。両エナンチオマーは、分離できなかった。
【0051】
【表11】
【図面の簡単な説明】
【図1】 実施例1で得たプロプラノロールのクロマトグラムである。
【図2】 比較例1で得たプロプラノロールのクロマトグラムである。
【図3】 比較例2で得たプロプラノロールのクロマトグラムである。
【図4】 実施例2で得たアルプレノロールのクロマトグラムである。
【図5】 比較例3で得たアルプレノロールのクロマトグラムである。
【図6】 比較例4で得たアルプレノロールのクロマトグラムである。
【図7】 実施例3で得たピンドロールのクロマトグラムである。
【図8】 比較例5で得たピンドロールのクロマトグラムである。
【図9】 比較例6で得たピンドロールのクロマトグラムである。
【図10】 実施例4で得たネホパムのクロマトグラムである。
【図11】 比較例7で得たネホパムのクロマトグラムである。
【図12】 実施例5で得たクロルプレナリンのクロマトグラムである。
【図13】 比較例8で得たクロルプレナリンのクロマトグラムである。
【図14】 実施例6で得たメチキセンのクロマトグラムである。
【図15】 比較例9で得たメチキセンのクロマトグラムである。
【図16】 実施例7で得たペリソキサールのクロマトグラムである。
【図17】 比較例10で得たペリソキサールのクロマトグラムである。
【図18】 実施例8で得たトルペリソンのクロマトグラムである。
【図19】 比較例11で得たトルペリソンのクロマトグラムである。
【図20】 実施例9で得たエペリソンのクロマトグラムである。
【図21】 比較例12で得たエペリソンのクロマトグラムである。
【図22】 実施例10で得たプロパフェノンのクロマトグラムである。
【図23】 比較例13で得たプロパフェノンのクロマトグラムである。
【図24】 実施例11で得たプロフェナミンのクロマトグラムである。
【図25】 比較例14で得たプロフェナミンのクロマトグラムである。
Claims (9)
- 多糖誘導体を有効成分とする分離剤を用いた液体クロマトグラフィーによる光学異性体の分離において、逆相条件下で塩基性移動相を用いることを特徴とする光学異性体分離法。
- 塩基性移動相が水と水溶性有機溶媒の混合液に塩基性化合物を添加した溶液である請求項1記載の光学異性体分離法。
- 塩基性化合物が塩基性無機塩である請求項2記載の光学異性体分離法。
- 塩基性無機塩がリン酸塩である請求項3記載の光学異性分離法。
- リン酸塩がK2HPO4、Na3PO4又はこれらの混合物である請求項4記載の光学異性体分離法。
- 塩基性無機塩がホウ酸塩である請求項3記載の光学異性分離法。
- ホウ酸塩がNa2B4O7 又はこれとH3BO3の混合物である請求項6記載の光学異性体分離法。
- 多糖誘導体が多糖のカルバメート誘導体である請求項1〜7のいずれか一項に記載の光学異性体分離法。
- 多糖のカルバメート誘導体がアミローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)である請求項8記載の光学異性体分離法。
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