BG108124A - "'алазинон-пип...ридинови производни ка'о pde4 инхиби'ори - Google Patents

"'алазинон-пип...ридинови производни ка'о pde4 инхиби'ори Download PDF

Info

Publication number
BG108124A
BG108124A BG108124A BG10812403A BG108124A BG 108124 A BG108124 A BG 108124A BG 108124 A BG108124 A BG 108124A BG 10812403 A BG10812403 A BG 10812403A BG 108124 A BG108124 A BG 108124A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
radical
phenyl
tetrahydro
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
BG108124A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Grundler
Beate Schmidt
Geert J. Sterk
Armin Hatzelmann
Daniela Bundschuh
Hans-Peter Kley
Hendrik Timmerman
Johannes A. Christiaans
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of BG108124A publication Critical patent/BG108124A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Изобретението се отнася до нови пиперидинови производни, които се използват във фармацевтичната индустрия за производството на медикаменти.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
В WO98/31674, W099/31090 и WO99/47505 се описват фталазинонови производни със селективни PDE4 инхибиторни свойства. В WO94/12461 и в ЕР 0 763 534 като селективни PDE4 инхибитори са описани З-арил-пиридазин-6онови и арилалкил-диазинонови производни. В WO93/07146 се описват бензо- и пиридо-пиридазинонови и пиридазинтионови съединения с PDEIV инхибиторна активност.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Наскоро беше установено, че пиперидиновите производни, които са описани надолу по-подробно, притежават особено полезни свойства.
Изобретението се отнася до съединения съгласно формула I
R9
R3
R2
R1 в която
R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь)
• · · • · · · • · · · · · 7
• · · • · · · • ·
у • · · • · · · • · ·
• · · · · · · • · · · • · · ·
R4—С——* R6—Ч— 1 1 1 1
R5 (Ь)
R7 /
R8Z
където
R4 е 1-4С-алкокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма
степен или напълно е заместен с флуор,
R5 е 1-8С-алкокси радикал, 3-7С-циклоал кокси радикал, 3-7С-
циклоалкилметокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен
г*. или напълно е заместен с флуор,
R6 е 1-4С-алкокси радикал, 3-5 С-циклоалкокси радикал, 3-5С-
циклоалкилметокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен
или напълно е заместен с флуор,
R7 е 1-4С-алкилов радикал и
R8 е водороден атом или 1-4С-алкилов радикал,
R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан 5-, 6- или 7-членен въглеводороден пръстен, в който по избор може да бъде включен кислороден или серен атом,
С R9 е 1-4С-алкилов радикал, -S(O)2-R10, -S(O)2-(CH2)n-Rl 1, -(CH2)m-S(O)2R12, -C(O)-R13, -C(O)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(O)-R15, хетарилов радикал, арилов1 радикал или 1-4С-алкиларилов-2 радикал,
R10 е 1-4С-алкилов радикал, 5-диметиламинонафталин-1-илов радикал. N(R16)R17, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
Rll е-N(R16)R17,
R12 е-N(R16)R17,
R13 е 1-4С-алкилов радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, 4-етилпиперазин-2,3-дион-1-илов радикал или -N(R16)R17,
R14 е-N(R16)R17,
R15 e -N(R16)R17, фенилов радикал, фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19 и/или R20,
R16 и R17 са независимо един от друг водороден атом, 1-7С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал, 3-7С-циклоалкилметилов радикал, фенилов радикал, фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19 и/или R20, или R16 и R17 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1-пиперидинилов. 1хексахидроазепинов или 1-пиперазинилов пръстен съгласно формула (с)
R21 (с) където
R21 е пирид-4-илов радикал, пирид-4-илметилов радикал, 1-4Салкилдиметиламино радикал, диметиламинокарбонилметилов радикал, Nметилпиперидин-4-илов радикал, 4-морфолиноетилов радикал или тетрахидрофуран-2-илметилов радикал,
R18 е халогенен атом, нитро радикал, циано радикал, карбоксилен радикал.
1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал, 1-4С-алкокси радикал. 1-4Салкоксикарбонилен радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламино радикал, аминокарбонил-1-4С-алкилкарбониламино радикал или моно- или ди-14С-алкил аминокарбонилен радикал,
R19 е халогенен атом, амино радикал, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R20 е халогенен атом,
Хетариловият радикал е пиримидин-2-илов радикал, тиено-[2.3б]пиримидин-4-илов радикал, 1-метил-1Н-пиразоло-[3,4-б]пиримидин-4-илов радикал, тиазолилов радикал, имидазолилов радикал или фуранилов радикал.
Арилов-1 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19, • · * ·« · · · · ·· • « ···· · · · • ·· ·· · · · · · f ·········· ···· ··· ·· ·· ·· ··
Арилов-2 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19, 2-оксо-2Н-хромен-7-илов радикал или 4(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенилов радикал, η е цяло число от 1 до 4, m е цяло число от 1 до 4, и солите на тези съединения.
1-4С-алкилов радикал е алкилов радикал с права или разклонена верига, с I до 4 въглеродни атома. Примери могат да бъдат бутилов радикал, изобутилов радикал, вторичен бутилов радикал, третичен бутилов радикал, пропилов радикал, изопропилов радикал, етилов и метилов радикал.
1-4С-алкокси радикал е радикал, който заедно с един допълнително включен кислороден атом, представлява радикал с права или разклонена верига, с 1 до 4 въглеродни атома. Алкокси радикали с 1 до 4 въглеродни атома, които могат да бъдат споменати като примери, са бутокси радикал, изобутокси радикал, вторичен бутокси радикал, третичен бутокси радикал, пропокси радикал, изопропокси радикал, етокси и метокси радикал.
1-8С-алкокси радикал е радикал, който заедно с един допълнително включен кислороден атом, представлява радикал с права или разклонена верига. С с 1 до 8 въглеродни атома. Алкокси радикали с 1 до 8 въглеродни атома, които могат да бъдат споменати като примери, са октилокси радикал, хептилокси радикал, изохептилокси (5-метилхексилокси) радикал, хексилокси радикал, изохексилокси (4-метилпентилокси) радикал, неохексилокси (3,3диметилбутокси) радикал, пентилокси радикал, изопентилокси (3-метилбутокси) радикал, неопентилокси (2,2-диметилпропокси) радикал, бутокси радикал, изобутокси радикал, вторичен бутокси радикал, третичен бутокси радикал, пропокси радикал, изопропокси радикал, етокси и метокси радикал.
Халогенният атом в контекста на изобретението може да бъде бромен, хлорен или флуорен атом.
3-7С-циклоалкокси радикал може да бъде циклопропилокси радикал, циклобутилокси радикал, циклопентилокси радикал, циклохексилокси или циклохептилокси радикал, от които циклопропилокси радикал, циклобутилокси и циклопентилокси радикал са предпочитани.
3-7С-циклоалкилметокси радикал може да бъде циклопропилметокси радикал, циклобутилметокси радикал, циклопентилметокси радикал, циклохексилметокси или циклохептилметокси радикал, от които циклопропилметокси радикал, циклобутилметокси и циклопентилметокси радикал са предпочитани.
3-5С-циклоалкокси радикал може да бъде циклопропилокси радикал.
циклобутилокси радикал и циклопентилокси радикал .
3-5С-циклоалкилметокси радикал може да бъде циклопропилметокси радикал, циклобутилметокси радикал и циклопентилметокси радикал.
1-4С-алкокси радикал, която в голяма степен или напълно е заместен с флуор, може да бъде, например, 2,2,3,3,3-пентафлуоропропокси радикал, перфлуороетокси радикал, 1,2,2-трифлуороетокси радикал и по-специално
1,1,2,2-тетрафлуороетокси радикал, 2,2,2-трифлуороетокси радикал, трифлуорометокси радикал и дифлуорометокси радикал, от които дифлуорометокси радикал е предпочитан. В тази връзка “в голяма степен“
W означава, че повече от половината от водородните атоми в 1-4С-алкокси радикалите са заместени с флуорни атоми.
Като спирално свързани 5-, 6- или 7-членни въглеводородни пръстени, в които по избор може да бъде включен кислороден или серен атом, могат да бъдат споменати циклопентанов, циклохексанов, циклохептанов, тетрахидрофуранов, тетрахидропиранов и тетрахидротиофенов пръстен.
1-4С-алкилкарбонилен радикал е карбонилен радикал, към който е свързан един от гореописаните 1-4С-алкилови радикали. Пример може да бъде ацетиловият радикал [СН3С(О)~].
1-4С-алкилкарбониламино радикал е, например, пропиламино радикал [C3H7C(O)NH-] и ацетиламино радикал [CH3C(O)NH-].
Моно- или ди-1-4С-алкиламино радикали съдържат допълнително към азотния атом един или два от гореописаните 1-4-С-алкилови радикали
Предпочитани са ди-1-4С-алкиламино радикали, по-специално диметиламино радикал, диетиламино радикал и диизопропиламино радикал.
Моно- или ди-1-4С-алкиламинокарбонилни радикали съдържат допълнително към карбонилния радикал един от гореописаните моно- или ди-1-
4-С-алкилови радикали. Примери, които могат да бъдат споменати, са N-метилов радикал, Ν,Ν-диметилов радикал, N-етилов радикал, N-пропилов радикал, N.Nдиетилов радикал и N-изопропиламинокарбонилен радикал.
Подходящи соли на съединенията съгласно формула I са всички кисели соли. По-специално могат да се споменат фармакологично приемливи неорганични и органични киселини, които обичайно се използват във фармацевтичната практика. Такива подходящи соли са водоразтворими и водонеразтворими кисели соли, например соли на солна киселина, хидробромна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина, сярна киселина, оцетна киселина, лимонена киселина, D-глюконова киселина, бензоена киселина, 2-(4хидробензоил)бензоена киселина, маслена киселина, сулфосалицилова киселина, малеинова киселина, лаврова киселина, ябълчена киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, оксалова киселина, винена киселина, ембониева киселина, стеаринова киселина, толуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина или
З-хидрокси-2-нафтоена киселина. Киселините се използват за получаването на соли в зависимост от това каква киселина се използва - моно- или полиосновна киселина, и в зависимост от това каква сол трябва да се получи - в еквимоларно количествено съотношение или в различно съотношение.
В процеса на получаването на съединенията съгласно изобретението при производствени условия могат да се получат фармакологично неприемливи соли, които се превръщат във фармакологично приемливи соли по познати на специалистите в областта методи.
Според експертните познания съединенията съгласно изобретението, а също и техните соли, могат да съдържат, например, различни количества разтворители, в случаите когат съединенията съгласно изобретението или техните соли са изолирани в кристална форма. Следователно, в сферата на изобретението се включват всички разтворители и особено всички хидрати на съединенията съгласно формула I, а също и солвати и особено всички хидрати на солите на съединенията съгласно формула I.
Предпочитани съединения от формула I, са тези, в които и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват производно съгласно формула (а) или (Ь) допълнителна връзка, R3 е бензеново
където
R4 е 1-4С-алкокси радикал или степен или напълно е заместен с флуор,
R5 е 1-4С-алкокси радикал,
R6 е 1-2С-алкокси радикал или степен или напълно е заместен с флуор,
R7 е метилов радикал и
R8 е водороден атом,
1-2С-алкокси радикал, който в голяма
1-2С-алкокси радикал, който в голяма или където
R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан циклопентанов пръстен, циклохекасанов пръстен, тетрахидрофуранов или тетрахидропиранов пръстен,
R9 е 1-4С-алкилов радикал, -S(O)2-R10, -S(O)2-(CH2)n-Rll, -C(O)-R13, C(O)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(O)-R15, хетарилов радикал, арилов-1 радикал или 12С-алкиларилов-2 радикал,
R10 е 1-4С-алкилов радикал, 5-диметиламинонафталин- 1-илов радикал. N(R16)R17, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18,
Rll e-N(R16)R17,
R13 е 1-4С-алкилов радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, 4-етилпиперазин-2,3-дион-1-илов радикал или-N(R16)R17,
R14 е-N(R16)R17,
R15 е -N(R16)R17, фенилов радикал, фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19 и/или R20,
R16 и R17 са независимо един от друг водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19 и/или R20, или R16 и R17 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиперидинилов или 1пиперазинилов пръстен съгласно формула (с)
където
R21 е пирид-4-илов радикал, пирид-4-илметилов радикал, диметиламино-14С-алкилов радикал, диметиламинокарбонилметилов радикал, Nметилпиперидин-4-илов радикал, 4-морфолиноетилов радикал или тетрахидрофуран-2-илметилов радикал,
R18 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал, 1-4С-алкокси радикал или 1-4С-алкоксикарбонилен радикал,
R19 е халогенен атом, амино радикал, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R20 е халогенен атом,
Хетариловия радикал е пиримидин-2-илов радикал, тиено-[2,3- (1]пиримидин-4-илов радикал или 1-метил-1Н-пиразоло-[3,4-0]пиримидин-4-илов радикал, • · · · · · ···· ···· ··· ·· · · · · ··
Арилов-1 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18,
Арилов-2 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18, 2-оксо-2Н-хромен-7-илов радикал или 4-(1.2.3тиадиазол-4-ил)фенилов радикал, η е цяло число 1 или 2, m е цяло число 1 или 2, и солите на тези съединения.
Предпочитани са съединения съгласно формула I, в които R1 и R2 заедно образуват допълнителна връзка R3 е бензеново производно съгласно формула (а)
или (b)
R4—с_—* R6-4^~A--!
R5 ia> °O (ь>
R7 /
където R8Z
R4 е 1-4С-алкокси радикал,
R5 е 1-4С-алкокси радикал,
R6 е 1-2С-алкокси радикал,
R7 е метилов радикал и
R8 е водороден атом,
R9 е 1-4С-алкилов радикал, -S(O)2-R10, -C(O)-R13, -C(O)-(CH2)n-Rl4. (CH2)m-C(O)-R15, хетарилов радикал, арилов-1 радикал или 1-2С-алкиларилов-2 радикал,
R10 е 1-4С-алкилов радикал, 5-диметиламинонафталин-1-илов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18,
R13 е 1-4С-алкилов радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, пиридилов радикал, 4-етилпиперазин-2,3-дион-1-илов радикал или -N(R16)R17.
R14e-N(R16)R17, * ·········· • ··· «·· ·· ·· ·« ··
R15 e -N(R16)R17, фенилов радикал, фенилов радикал, заместен с RI8 и/или R19 и/или R20,
R16 и R17 са независимо един от друг водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, фенилов радикал, фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19 и/или R20, или R16 и R17 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов пръстен или 1-пиперазинилов пръстен съгласно формула (с) —/ \1-R21
G (с) където
R21 е диметиламино-1-4С-алкилов радикал,
R18 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4Салкоксикарбонилен радикал,
R19 е амино радикал,
R20 е халогенен атом,
Хетариловия радикал е пиримидин-2-илов радикал, тиено-[2.3<1]пиримидин-4-илов радикал или 1-метил-Ш-пиразоло-[3,4-б]пиримидин-4-и.юв радикал,
G Арилов-1 радикал е фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18,
Арилов-2 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал, 2-оксо-2Нхромен-7-илов радикал или 4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенилов радикал, η е цяло число 1 или 2, m е цяло число 1 или 2, и солите на тези съединения.
Особено предпочитани са съединения съгласно формула I, в които R1 и R2 заедно образуват допълнителна връзка R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь)
R4
където
R4 е метокси или етокси радикал,
R5 е метокси или етокси радикал,
R6 е метокси или етокси радикал,
R7 е метилов радикал и
R8 е водороден атом,
R6 • ·
R9 е толуен-4-сулфонилов радикал, метансулфонилов радикал, ацетилов радикал, 5-оксо-пентанова киселина, пиридин-4-ил-карбонилен радикал, третичен бутиламинокарбонилен радикал, фениламинокарбонилен радикал. 5диметиламинонафтален-1-сулфонилов радикал, 4-нитрофенилов радикал. пиридин-4-илметилов радикал, морфолин-4-карбонилен радикал, 2-(4-амино-3,5дихлорофенил)-2-оксо-еилов радикал, 1-метил-1Н-пиразоло-[3,4-с1]пиримидин-4илов радикал, тиено-[2,3-0]пиримидин-4-илов радикал, пиримидин-2-илов радикал, 2-оксо-2Н-хромен-7-илметилов радикал, изопропилов радикал. морфолин-4-ил-2-оксо-етилов радикал, фенетилов радикал, пиридин-3илметилов радикал, пиридин-2-илметилов радикал, пиридин-4-илмети.тов радикал, 2-морфолин-4-илетаноилов радикал, 2-[4-(2-диметиламиноетил )пипер азин-1-ил ]етаноилов радикал, изопропиламинокарбо-нилметилов радикал.
4-етил-пиперазин-2,3-дион-1-карбонилен радикал, 4-(1,2,3-тиадиазол-4ил)бензилов радикал, 4-етоксикарбонилфениламино-2-оксо-етилов радикал или аминокарбонилметилов радикал, и солите на тези съединения.
Съединенията съгласно формула I са хирални съединения. Хирални центрове има в съединенията съгласно формула I на места 4а и 8а. В случаите, когато R3 е бензеново производно съгласно формула (Ь), съществува и допълнителен хирален център в дихидрофурановият пръстен, ако заместителите
R7 и -CH2R8 не са идентични. В тази връзка предпочитани са съединенията, при които заместителите R7 и -CH2R8 са идентични или заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан 5-, 6- или 7-членен въглеводороден пръстен.
Следователно изобретението включва всички възможни чисти диастереомери и чисти енантиомери на съединенията съгласно формула I, а също ивсички възможни техни смеси във всички възможни съотношения, включително и рацемични смеси. Предпочитани са съединения съгласно формула I, в които водородните атоми на места 4а и 8а имат цис-конфигурация. В тази връзка особено предпочитани са съединенията, в които абсолютната (съгласно правилата на Cahn, Ingold и Prelog) е S на място 4а и R на място 8а. Рацемичните смеси могат да се разделят на съответните енантиомери по познати на специалистите в областта методи. Препоръчително е рацемичните смеси да се разделят на два стереомера по време на получаването с помощта на оптично активен сепариращ агент на етапа на циклохексанкарбоксилните киселини или
1,2,3,6-тетрахидробензоените киселини (например, като се започне от съединения Al, А2 и АЗ). Като сепариращи агенти могат да бъдат споменати, например, оптично активни амини като (+)- и (-)-формите на 1-фенилетиламин [(В)-(+)-1-фенилетиламин = (В)-(+)-а-метилбензиламин или [(S)-(-)-lфенилетиламин = (8)-(-)-а-метилбензиламин] и ефедрин, оптично активните алкалоиди квинин, цинхонин, цинхонидин и бруцин.
(1еП-бутоксикарбонил-хидразоно)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (изходно съединение А7). Съединение А7 се редуцира, например. с борантетрахидрофуранов комплекс до получаването на третичен бутилов естер на 4-СМ’4е11-бутоксикарбонил-хидразино)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (изходно съединение А6). Съединение А6 се обработва с концентрирана солна киселина, при което се образува пиперидин-4-ил-хидразин дихидрохлорид (изходно съединение А5).
При реакцията на пиперидин-4-ил-хидразин дихидрохлорид с циклохексанкарбоксилни киселини или 1,2,3,6-тетрахидробензоени киселини съгласно формули Ша и 1ПЬ се получават пиперидино производни съгласно формула II. В последното реакционно стъпало получените пиперидино производни съгласно формула II влизат в реакция със съединения съгласно формула R9-X, където X е подходяща група, за предпочитане хлорен атом, при което се получават съединенията съгласно формула I.
За някои съединения съгласно формула I е по-добре заместителят R9 да се въведе в две реакционни стъпала. Такива съединения са, например, съединенията съгласно формула I, при които R9 е морфолин-4-илетаноилов радикал. В този случай, в първото стъпало съответните съединения съгласно формула II реагират с хлороацетилхлорид, а след това във второто стъпало с морфолин.
Превръщанията се извършват аналогично на познати на специалистите в областта методи, например, по метода, описан в следващите примери.
Получаването на циклохексанкарбоксилни киселини и 1.2.3.6тетрахидробензоени киселини съгласно формули Ша и ШЬ е описано, например, в WO98/31674, W099/31090 и WO99/47505.
Веществата съгласно изобретението се изолират и се пречистват по познати методи, например, чрез дестилиране на разтворителя във вакуум и рекристализиране на остатъка, получен от подходящ рзтворител, или по някой друг от обичайно използваните методи за пречистване като колонна хроматография върху подходящ носител.
• · ♦ · • · · · > · ···· ·· · · ··· ·· ·· ·· ··
Солите се получават чрез разтваряне на свободното съединение подходящ разтворител (например, кетон като ацетон, метилетилкетон или метилизобутилкетон, етер като диетилетер, тетрахидрофуран или диоксан.
хлориран въглеводород като метиленхлорид или хлороформ или нискомолекулен алифатен алкохол като етанол, изопропанол), който съдържа желаната киселина или към който се добавя желаната киселина. Солите се получават чрез филтриране, повторна преципитация, преципитация с неразтворима допълнителна сол или чрез изпаряване на разтворителя. Получените соли могат да се превръщат чрез базифициране в изходните свободни съединения, които на свой ред могат да се превръщат в соли. По този начин фармакологично неприемливи соли могат да се превръщат във фармакологично приемливи соли.
Съединенията съгласно изобретението имат полезни фармакологични качества, поради което могат да се използват в производството.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следващите примери илюстрират изобретението в по-големи подробности, без да го изчерпват. Също така, други съединения съгласно формула I, чието получаване не е специално описано, могат да се получат по аналогичен начин или по методи, добре познати на специалистите в областта.
Съединенията, описани в примерите, а също и техните соли, са предпочитани съединения съгласно изобретението.
Крайни продукти
1. (4а5,8аЮ-4-(ЗД-диетоксифенил)-2-[1-(толуен-4-сулфонил)-пиперидин-4ил1-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Разтвор на 1.0 g изходно съединение А2 и 1.0 g р-толуенсулфонилхлорид в 50 ml пиридин се разбъркват при стайна температура в продължение на 18 часа, след което сместа се изпарява. Остатъкът се разделя на порции между воден разтвор на натриев карбонат и дихлорометан. Дихлорометановият слой се
• · ···· 4 · 4 4 ···· 4·· ·· ·· ·· ·4 изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Съединението се кристализира от метанол. Т. т. 99-101°С.
2. (4аБ,8аЮ-4-(3,4-диетоксифенил)-2-( 1 -метансулфонил-пиперидин-4-ил)4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Получава се от метансулфонилхлорид и изходно съединение А2. както е описано за съединение 1. Кристализиране от метанол/вода. Т. т. 99-102°С.
3. (4aS,8aR)-2-( 1 -ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3,4-диетоксифенил)-4а,5.8,8а- тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Получава се от оцетен анхидрид и изходно съединение А2, както е описано за съединение 1. Кристализиране от диетилетер. Т. т. 148-150°С.
4. 5-(4-[(4а8,8аЮ-4-(3,4-диетоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил] -пипериди-1 -ил) -5 -оксо-пентанова киселина
Получава се от глутаров анхидрид и изходно съединение А2, както е описано за съединение 1. След изпаряването на пиридина остатъкът се разделя на порции между етилацетат и 1N солна киселина. Разтворът на етилацетат се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Кристализиране от диетилетер. Т. т. 133-135°С.
(4а8,8аК)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-[1-(1-пиридин-4-илметаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он хидрохлорид Получава се от изоникотиноилхлорид хидрохлорид и изходно съединение А2, както е описано за съединение 1. След изпаряването на дихлорометановият разтвор остатъкът се разтваря в диетилетер. След добавяне на наситен разтвор на солна киселина в етер, главното съединение се утаява. Т. т. 66-68°С.
6. Третичен бутиламид на 4-|~(4а8,8аЮ-4-(3,4-диетоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,
8а-тетрахидро-1Н-фталазин-2-ил]-пипериди-1 -карбоксилна киселина • · · · · · · · ft * ft··· ··· ·· ·· ·· ··
Смес на 1.0 g изходно съединение А2, 0.5 g t-бутилизоцианат и 2 ml триетиламин в 50 ml тетрахидрофуран се разбъркват при стайна температура в продължение на 18 часа. След изпаряване на разтвора остатъкът се разделя на порции между вода и етилацетат. Кристализиране от смес от дихлорометан и петролеев етер. Т. т. 145-148°С.
7. Фениламид на 4-[(4а8,8аЮ-4-(3,4-диетоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а- тетрахидро-1 Н-фталазин-2-ил] -пипер иди-1 -карбоксилна киселина
Получава се от изходно съединение А2 и фенилизоцианат, както е описано за съединение 6. Кристализиране от етер. Т. т. 109-112°С.
8. Третичен бутиламид на 4-Г(4а8,8аЮ-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-
4а,5,8,8а-тетрахидро-1Н-фталазин-2-ил1-пипериди-1 -карбоксилна киселина
Получава се от изходно съединение А1 и t-бутилизоцианат, както е описано за съединение 6. Кристализиране от етер. Т. т. 164-166°С.
9. Третичен бутиламид на цис-4-[4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3дихидробензофуран-4-ил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Н-фталазин-2-ил]пипериди-1-карбоксилна киселина
Получава се от изходно съединение АЗ и t-бутилизоцианат, както е описано за съединение 6. Кристализиране от етер. Т. т. 145-147°С.
10. (4а8,8аЮ-4-(3,4-диметоксифенил)-2-Г1-(5-диметиламинонафтален-1сулфонил)-пиперидин-4-ил1-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он Получава се от дансилхлорид и изходно съединение А1, както е описано за съединение 1. Кристализиране от метанол. Т. т. 198-200°С.
11. (4а8,8аЮ-4-(3,4-диметоксифенил)-2-Г1-(4-нитрофенил)-пиперидин-4-ил]-
4а, 5, 8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Смес на 1.0 g изходно съединение А1, 1.0 g 1-йодо-4-нитробензен и 1.0 g калиев карбонат в 20 ml диметилформамид се разбъркват при стайна температура • · • · · · · · * · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· в продължение на 18 часа, след което към реакционната смес се добавят 100 ml вода. Утайката се филтрира и се кристализира от метанол. Т. т. 196-197°С.
12. (4а8,8аЮ-4-(3,4-диметоксифенил)-2-( 1 -пиридин-4-илметил-пиперидин-4ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Получава се от изходно съединение А1 и 4-пиколилхлорид хидрохлорид. както е описано за съединение 11. След добавяне на 100 ml вода се добавят и 20 ml диетилетер и получената смес се разбърква в продължение на 30 минути. Утайката се филтрира и се изсушава. Т. т. 196-197°С.
13. (4а8,8аЮ-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[ 1 -(морфолин-4-карбонил)-пиперидин-
4-ил] -4а, 5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Получава се от 4-морфолинокарбонилхлорид и изходно съединение А1, както е описано за съединение 1. Кристализиране от диетилетер. Т. т. 184-185°C.
14. (4aS, 8aR)-2- {1 - [ 2-(4-амино-3,5 -дихлорофенил)-2 -оксо-етил 1 -пипериди-4 ил)-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он хидрохлорид
Получава се от (4-амино-3,5-дихлорофенил)-2-бромоетанон и изходно съединение А1, както е описано за съединение 11. След като се добави водата, сместа се екстрахира с диетилетер. Етерният разтвор се изсушава над магнезиев сулфат. След добавянето на наситен разтвор на солна киселина в етер, съединението се утаява. Кристализиране от тетрахидрофуран. Т. т. 206°С (разграждане).
15. 4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-(1]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-нафтален-1 -он
Получава се от 4-хлоро-7-метил-7Н-г[ироло[2,3-(1]пиримидин и изходно съединение А1, както е описано за съединение 11. Кристализиране от метанол. Т. т. 193-194°С (разграждане).
16. (4а8,8аЮ-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-тиено-[2,3-д]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4а, 5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Получава се от 4-хлоро-тиено-[2,3-б]пиримидин и изходно съединение А1. както е описано за съединение 11. След като се добави водата, сместа се екстрахира с диетилетер. Етерният разтвор се изсушава над магнезиев сулфат След добавянето на наситен разтвор на солна киселина в етер, съединението се утаява. Т. т. 219-220°С
17. (4а8,8аЮ-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиримидин-2-ил-пиперидин-4-ил)-
4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он
Получава се от 2-пиримидин и изходно съединение А1, както е описано за съединение 11. Кристализиране от метанол. Т. т. 163-166°С
18. (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-Г 1 -(2-оксо-2Н-хромен-7-илметил)пиперидин-4-ил1-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он хидрохлорид
Получава се от 7-хлорометил-хромен-2-он и изходно съединение А1. както е описано за съединение 11. След като се добави водата, сместа се екстрахира с диетилетер. Етерният разтвор се изсушава над магнезиев сулфат. След добавянето на наситен разтвор на солна киселина в етер, съединението се утаява Т. т. 264-267°С
19. 4-( 3,4-диметоксифенил)-2-( 1 -изопропилпиперидин-4-ил)-4а, 5,8,8 атетрахидро-2Н-фталазин-1-он хидрохлорид
Получава се от 2-йодопропан и изходно съединение А1, както е описано за съединение 18. Т. т. 158-159°С
20. (4а8,8аЮ-4-(3,4-диметоксифенил)-2-Г1-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он хидрохлорид
Получава се от 4-(2-хлороацетил)-морфолин и изходно съединение А Е както е описано за съединение 18. Т. т. 159-162°С • · · · · · · ·· · · · · · ·
21. (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-фенетил-пиперидин-4-ил)-4а,5.8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он хидрохлорид
Получава се от 2-бромоетилбензен и изходно съединение А1, както е описано за съединение 18. Т. т. 216-217°С
22. (4а8,8аН)-4-(ЗД-диетоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)-пиперидин-
4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он
Получава се от 4-морфолинокарбонилхлорид и изходно съединение А2. както е описано за съединение 1. Кристализиране от диетилетер. Т. т. 139-141 °C
23. (4aS.8aR)-4-( 3.4-диметоксифенил )-2-( 1 -пиридин-З-илметил-пиперидин-4ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он дихидрохлорид
Получава се от пиколилхлорид хидрохлорид и изходно съединение А1. както е описано за съединение 18. Т. т. 252-254°С
24. (4а8,8аН)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-2-илметил-пиперидин-4ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он дихидрохлорид
Получава се от 2-пиколилхлорид хидрохлорид и изходно съединение А1. както е описано за съединение 18. Т. т. 214-216°С
25. (4а8,8аК)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-ил-етаноил)пиперидин-4-ил1-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он хидрохлорид Получава се от морфолин и изходно съединение А5, както е описано за съединение 18. Т. т. 219°С (разграждане)
26. (4aS,8aR)-4-( 3 Д-диетоксифенил)-2(1-{2-Г4-(2-диметиламиноетил)пиперазин-1-ил]-етаноил}-пиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Нфталазин-1-он трихидрохлорид
Получава се от диметил-(2-пиперазин-1-илетил)амин и изходно съединение
А4, както е описано за съединение 18. Т. т. 195-197°С
2Ί. 2-(4-К4а8,8аИ)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил] -пиперидин-1 -ил} -2Н-из пропил ацетамид
Получава се от К-(хлороацетил)изопропиламин и изходно съединение А1. както е описано за съединение 11. Т. т. 172-173°С
28. (4а8,8аЮ-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-1,2,3-тиадиазол-4-илбензил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он дихидрохлорид
Получава се от 4-(4-бромометилфенил)-[1,2,3]-тиадиазол и изходно съединение А1, както е описано за съединение 18. Т. т. 243-245°С
A Н1-(4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5<8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-пиперидин-1-ил}-метаноил)-4-етил-пиперазин-2,3-дион
Получава се от 4-етил-2,3-диоксо-пиперазин-1-карбонилхлорид и изходно съединение А1, както е описано за съединение 1. Кристализиране от етилацетат/диетилетер. Т. т. 226-228°С
30. Хидрохлорид на етилов естер на 4-(2-i4-[(4aS,8aR)-4-(3,4диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1 -ил! -етаноиламино)-бензоена киселина
Получава се от етилов 4-(2-хлороацетамидо)бензоат и изходно съединение А1, както е описано в пример 18. Т. т. 153-156°С
31. 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3 Д-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-пиперидин-1 -ил} -2Н-ацетамид хидрохлорид
Получава се от 2-хлороацетамид и изходно съединение А1, както е описано за съединение 16. Т. т. 241-243°С
Изходни съединения
А1. (4а8,8аЮ-4-(3,4-диметоксифенил)-2-пиперидин-4-ил-4а,5,8,8а-тетрахидро2Н-фталазин-1-он хидрохлорид ·· · 99 99 · ···« DD · · · · ·· * -» · · · · · ··· • 9 99 99 99·· « • · 9 9 9 9 ··»· ♦ •·· ··· ·· ·· «· ·· mmol разтвор на солта на (8)-(-)-а-метилбензиламид и (цис)-2-(3.4диметоксибензоил)-1,2,3,6-тетрахидробензоена киселина (изходно съединение А8), 55 mmol пиперидин-4-ил-хидразин дихидрохлорид и 100 mmol триетиламин в 150 ml 1-пропанол реагират в продължение на 18 часа. След охлаждане до стайна температура утайката се филтрира и се изсушава. Т. т. 285-288°С
А2. (4а8,8аЮ-4-(ЗД-диетоксифенил)-2-пиперидин-4-ил-4а,5,8.,8а-тетрахидро2Н-фталазин-1-он хидрохлорид
Получава се от солта на (8)-(-)-а-метилбензиламид и (цис)-2-(3,4диетоксибензоил)-1,2,3,6-тетрахидробензоена киселина (изходно съединение А9) в 2-пропанол, както е описано за съединение Al. Т. т. 248-250°С
АЗ. (цис)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-2пиперидин-4-ил-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он хидрохлорид
Получава се от (цис)-2-(2,3-дихидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4· карбонил)-1,2,3,6-тетрахидробензоена киселина (изходно съединение А10) в 1пропанол, както е описано за съединение А1. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разделя между дихлорометан и воден разтвор на натриев карбонат. Дихлорометановият слой се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се разтваря в дихлорометан, добавя се разтвор на солна киселина в етер, съединението се утаява. Т. т. 288-290°С
А4. (4aS,8aR)-2-[ 1 -(2-хлороацетил)-пиперидин-4-ил1-4-(3,4-диетоксифенил)4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он
Разтвор на 15 mmol хлороацетилхлорид в 10 ml дихлорометан се добавя към разтвор на 15 mmol от изходно съединение А2 и 8 ml триетиламин в 50 ml дихлорометан при 0°С. След пълно размесване сместа се разбърква в продължение на още 45 минути, след което се добавят 50 ml вода. Дихлорометановият разтвор се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография. Елюира се със смес (в съотношение 2/1) от етилацетат и петролеев етер (60-80°С). Кристализиране от хексан. Т. т. 135-136°С ···· • 9 ·· ·· ·· · • · ♦ 9
А5. Пиперидин-4-ил-хидразин дихидрохлорид
Смес от 0.1 мол третичен бутилов естер 4-(N’-tert-6yroKCHKap6oHHJiхидразино)-пиперидин-1-карбоксилна киселина (изходно съединение А6) и 150 ml концентрирана солна киселина се загрява до 90°С в продължение на 60 минути, след което чистият разтвор се изпарява. Остатъкът се промива с тетрахидрофуран, филтрира се и се изсушава под вакуум. Т. т. 256-259°С
А6. Третичен бутилов естер на 4-(N Yert-бутоксикарбонилхидразино)пиперидин-1-карбоксилна киселина
150 mmol разтвор на борохидрид в тетрахидрофуран (1.0 mol/1) бавно се добавя към разтвор на 0.12 mol третичен бутилов естер на 4-(tertбутоксикарбонилхидразоно)-пиперидин-1 -карбоксилна киселина (изходно съединение А7) в 100 ml тетрахидрофуран. След пълно размесване сместа се разбърква в продължение на още 30 минути, след което се добавят 100 ml вода до разпадането на излишния борохидрид. Последователно се изпарява тетрахидрофурана и полученият воден разтвор се екстрахира с диетилетер. След изсушаване на разтворителя над магнезиев сулфат етерът се изпарява. Т. т. 112-115°C
А7. Третичен бутилов естер на 4-(1е11-бутоксикарбонилхидразоно)-пиперидин-
1-карбоксилна киселина
Смес от 0.15 mol третичен бутилов естер на 4-оксо-пиперидин-1 карбоксилна киселина (пуснат на пазара) и 0.15 mol tert-бутилкарбазат в 250 ml хексан се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Утайката се филтрира и се изсушава във вакуум. Т. т. 172-174°С
А8. (цис)-2-(3,4-диметоксибензоил)-1,2,3,6-тетрахидробензоена киселина
Получава се, както е описано в WO98/31674
А9. (цис)-2-(3,4-диетоксибензоил)-1,2,3,6-тетрахидробензоена киселина
Получава се, както е описано в WO99/47505
•е • 99 99 • 9999
• 9 44 • 9 9 • 4 а 9
9 • • • • е 4
• • • • • • • 4 • ·
44*4 ··· 4· 4»· 4« 44
A10. (цис)-2-(2,3-дихидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-карбонил)-
1,2,3,6-тетрахидробензоена киселина
Получава се, както е описано в W099/31090
ПРИЛОЖЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединенията съгласно изобретението имат полезни фармакологични качества, поради което могат да се използват в производството. Като селективни инхибитори на фосфодиестеразите (PDE) (по-специално тип 4) за циклични нуклеотиди съединенията съгласно изобретението могат да се използват от една страна като бронхиални терапевтици (за лечението на респираторни *** обструктивни заболявания, тъй като предизвикват разширяване на въздухоносните пътища, учестяване и удълбочаване на дишането). Също така PDE инхибиторите могат да се използват за отстраняване на еректилна дисфункция поради съдоразширяващото им действие, за лечение на нарушения, особено на такива от възпалителен тип, например, заболявания на въздухоносните пътища (профилактика на астматични заболявания), на кожата, на червата, на очите, на ЦНС и ставите, чието протичане е свързано с медиатори като хистамин, PAF (тромбоцитен активиращ фактор), производни на арахидоновата киселина като левкотриени и простагландини, цитокини. £ интерлевкини, хемокини, алфа-, бета- и гама-интерферони, тумор некротизиращ фактор (TNF) или свободни кислородни радикали и протеази. В тази връзка съединенията съгласно изобретението се характеризират с ниска токсичност, добра чревна реабсорбция, широк терапевтичен спектър и липса на съществени странични ефекти.
Поради PDE-инхибиращите си свойства съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат в хуманната и ветеринарната медицина като терапевтици, например, за лечение и профилактика на някое от следните заболявания: остри или хронични (с възпалителен характер или алергенно индуцирани) дихателни нарушения от различен произход (бронхит, алергичен бронхит, бронхиална астма, емфизем, COPD); дерматози (особено от
·* • ·· ·· • ··»·
• · ·· • • • · <> « •
• • • • ·· • • •
• • • • • · • • • ·
···· ··· ·· ·· ·· ··
пролиферативен, възпалителен и алергичен тип) като псориазис (вулгарис). токсична и алергична контактна екзема, атопична екзема, себорейна екзема. Lichen simplex, слънчеви изгаряния, пруритус в аногениталната област, алопециа ареата, хипертрофични белези, дискоиден лупус еритематозус, фоликуларен и широко обширен пиодермит, ендогенно и екзогенно акне, розацея и други пролиферативни, възпалителни и алергични кожни заболявания; заболявания. които се базират на прекомерно отделяне на TNF и левкотриени, например, заболявания от артритен тип (ревматоиден тип, ревматоиден спондилит, остеоартрит и други артритни състояния), нарушения на имунната система (СПИН, множествена склероза), реакции на отхвърляне на собствени и чужди *** трансплантати, различни видове шок (септичен шок, шок, причинен от ендотоксини, грам-негативен сепсис, токсичен шоков синдром и ARDS (респираторен дистрес синдром при възрастни)), а също и общи възпаления в гастроинтестиналната област (болест на Крон и улцеративен колит); нарушения, които се дължат на алергични и/или хронични, имунологични фалшиви реакции в областта на горните дихателни пътища (фаринкс, носна кухина) и съседни области (околоносни синуси, очи) като алергичен ринит/синузит, хроничен ринит/синузит, алергичен конюнктивит, а също и полипи в носа; с PDE инхибитори могат да се лекуват и заболявания на сърцето като сърдечна W недостатъчност или заболявания, които могат да се повлияят от гьканнорелаксиращото действие на PDE инхибиторите, например, като еректилна дисфункция или колики на бъбреците и уретерите при камъни в бъбреците Освен това, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат полезни при лечението на безвкусен диабет и състояния, асоциирани с церебрално метаболитно инхибиране като церебрална сенилност, сенилна деменция (болест на Алцхаймер), нарушена памет във връзка с болестта на Паркинсон или мултиинфарктна деменция; а също и при заболявания на централната нервна система като депресии или атеросклеротична деменция.
Освен това, изобретението се отнася до приложение на съединенията съгласно изобретението за лечение на бозайници, включително хора, които ж _ л · · · ·· · “····· φ φ φ φ φ — страдат от някое от гореспоменатите заболявания. “Приложението се характеризира с приемане от болни бозайници, включително хора, на терапевтично активно, фармакологично ефективно и приемливо количество от едно или повече съединения съгласно изобретението.
Също така изобретението се отнася до съединенията съгласно изобретението и приложението им при лечението и/или профилактиката на заболявания, по-специално споменатите заболявания.
Също така изобретението се отнася до приложението на съединенията съгласно изобретението за производството на медикаменти, които се използват за лечение и/или профилактика на споменатите заболявания.
Освен това, изобретението се отнася до медикаменти за лечение и/или профилактика на споменатите заболявания, които съдържат едно или повече съединения съгласно изобретението.
Също така изобретението се отнася до производство, което включва опаковка и фармацевтичен агент, който се съдържа в споменатата опаковка, като фармацевтичният агент е терапевтично ефективен антагонист на фосфодиестераза тип 4 за циклични нуклеотиди (PDE4), подобряващ симптомите на РОЕ4-медиирани заболявания. Опаковащият материал включва етикет или листовка, в която се посочва, че фармацевтичният агент е подходящ за превенция или лечение на РОЕ4-медиирани заболявания, като споменатият фармацевтичен агент включва едно или повече съединения съгласно формула I съгласно изобретението. Опаковката, етикетът и листовката са идентични или подобни на това, което най-общо се смята за стандартна опаковка, етикет и листовка за фармацевтични препарати с подобно приложение.
Медикаментите се получават по познати на специалистите в областта методи. Като медикаменти съединенията съгласно изобретението (= активна съставка) се използват в чист вид или в комбинация с подходящи фармацевтични помощни вещества, например, под формата на таблети, покрити таблети, капсули, супозитории, пластири, емулсии, суспензии, гелове или разтвори като подходящото съдържание на активната съставка е между 0.1 и 95 %.
···· ··· .. ,,· · · · ·
Специалистите в областта са запознати с помощАйте ’вещества, които са подходящи за съответната фармацевтична формула. В допълнение на разтворители, гел-формиращи агенти, основи на мазила и други ексципиенти могат да се използват, например, антиоксиданти, дисперсанти, емулгатори. консерванти, солубилизатори или инфилтрационни промотори.
При лечението на заболявания на респираторния тракт е препоръчително съединенията съгласно изобретението да Се приемат чрез инхалация под формата на аерозол; препоръчително е аерозолните частици с твърд, течен или смесен състав да са с диаметър от 0.5 до 10 цт, а по-добре от 2 до 6 цт.
Получаването на аерозола може да се извърши, например, с пулверизатор със струя под налягане или с ултразвуков пулверизатор, но по-добре с механични дозиращи аерозоли или с аерозоли с микронизирани активни съставки от инхалационни капсули.
В зависимост от използваната инхалирща система към активните съставки могат да се добавят ексципиенти като, например, пропеленти (например, Frigen за дозирани аерозоли), повърхностно-активни вещества, емулгатори. стабилизатори, консерванти, ароматизатори, пълнители (например, лактоза за прахови инхалатори) или, ако е подходящо, други активни съставки.
За целите на инхалацията се предлагат голям брой устройства, с помощта W на които се получават аерозоли с частици с оптимален размер и с които аерозолите се приемат от пациента като използваната инхалираща техника е найподходяща за пациента. В допълнение на използването на адаптори (спейсъри. разширители) и контейнери с формата на круша (например, Nebulator®. Volumatic®) и автоматични спрейове (Autohaler®), за дозиращи аерозоли и особено в случаите, когато се използват прахови инхалатори, могат да се добавят голям брой технически разтвори (например, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® или инхалаторите, описани в ЕР 0 505 321), с помощта на които се постига оптимално приемане на активната съставка.
При лечението на дерматози съединенията съгласно изобретението се приемат предимно под формата на медикаменти, подходящи за повърхностно приложение. За производството на такива медикаменти** е препоръчително съединенията съгласно изобретението (= активни съставки) да се смесят с подходящи фармацевтични помощни вещества и да преминат определена обработка до получаването на необходимата фармацевтична формула. Подходящи фармацевтични формули са, например, прахове, емулсии, суспензии, спрейове, масла, мазила, кремове, пасти, гелове или разтвори.
Медикаментите съгласно изобретението се получават по познати методи Дозирането на активните съставки се съобразява със силата на въздействие на PDE инхибиторите. Формите за повърхностно приложение (като мазила, например) за лечение на дерматози могат да съдържат активните съставки в концентрация, например, 0.1-99 %. Дозата за прием чрез инхалация обикновено е между 0.1 и 3 mg на ден. Обичайната доза при системна терапия (р.о. или i.v.) е между 0.03 и 3 mg/kg на ден.
Биологични изследвания
Вторичният посредник цикличен АМФ (цАМФ) е добре известен при инхибирането на имунокомпетентни клетки и клетки, участващи във възпалителния процес. PDE4 изоензим се експресира широко в клетки, включени в инициацията и разпространението на възпалителни заболявания (Н. Tenor и С.
V· Schudt, в “Phosphodiesterase Inhibitors”, 21-40, “The Handbook of Immunopharmacology”, Academic Press, 1996). Инхибирането на този ензим води до повишаването на вътрклетъчната концентрация на цАМФ, което съответно довежда до инхибирането на клетъчното активиране (JE Souness et al.. Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).
Противовъзпалителният потенциал на PDE4 инхибиторите при различни животински модели in vivo е описан (ММ Teixeira, TIPS 18: 164-170, 1997) За изследването на PDE4 инхибирането на клетъчно ниво (in vitro) могат да се измерят голям брой различни провъзпалителни отговори. Например, може да се измери подукцията на супероксид на неутрофилните гранулоцити (С. Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) или на еозинофилниге гранулоцити (А.
2ч ♦ · · ««**··· · · · ·
Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 144: 821-8*3’1, *1995)*,’който могат да бъдат измерени чрез луминол-усилена хемилуминисценция. Друг показател, който може да се измери, е синтеза на тумор некротизиращ фактор-α от моноцитите. макрофагите или дендритните клетки (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221231, 1997, и Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Освен това, имуномодулиращият потенциал на PDE4 инхибиторите е очевиден от инхибирането на клетъчния отговор на Т-клетките, изразяващ се в намаляване на синтеза на цитокини и клетъчната пролиферация (DM Essayan, Biochcm Pharmacol 57: 965-973, 1999). Вещества, които инхибират секрецията на гореспоменатите провъзпалителни медиатори, са вещества, които инхибират PDE4. PDE4 инхибиране от съединенията съгласно изобретението представлява централен индикатор за супресията на възпалителния процес.
Метод за измерване на инхибирането на PDE4 активността
PDE4 активността се определя, както е описано от Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979) или c някои модификации (Bauer and Schwabe. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980). При краен тестов обем 200 μΐ (микротитърна плака с 96 ямки) тестовата смес съдържа 20 mM Tris (pH 7.4), 5 тМ MgCl2, 0.5 μΜ цАМФ, [3Н]цАМФ (около 30 000 срт/тест). 'W- тестовото съединение и съответно количество цитозол от човешки неутрофили.
който има предимно PDE4 активност, както е описано от Schudt et al. (NaunynSchmiedeberg’ Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991); РОЕЗ-специфичният инхибитор Motapizone (1 μΜ) се включва, за потисне PDE3 активността, предизвикана от замърсяването на плаките. Подготвят се серийни разреждания на съединенията в DMSO, след което в тестовите смеси се разреждат още в съотношение 1:100 (v/v) до получаване на желаните крайни концентрации на инхибиторите при концентрация на DMSO 1 % (v/v), която сама по себе си слабо повлиява PDE4 активността.
След предварително инкубиране за 5 min при 37°С реакцията се стартира чрез добавяне на субстрат (цАМФ) и тестовите разтвори се инкубират за още 15 min при 37°C. За да се спре реакцията се‘добавят 50 μΐ ύϊ 0*2 N НС1, след което тестовите разтвори се поставят върху лед за 10 min. Следва инкубация с 25 pg 5‘нуклеотидаза (змийска отрова от Crotalus atrox) за 10 min при 37°С, след коего тестовите разтвори се натоварват върху QAE Sephadex А-25 (1 ml начален обем). Колоните се елюират с 2 ml от 30 тМ амониев формиат (pH 6.0) и елюатът се изследва за радиоактивност. Резултатите се коригират спрямо празни проби (измерени в присъствието на денатурирани белтъци), които са под 5 % от тоталната радиоактивност. Количеството на хидролизираните циклични нуклеотиди не превишава 30 % от началната субстратна концентрация. 1СЯ .стойностите за съединенията съгласно изобретението за инхибиране на PDE4 активността се определят от кривите концентрация-инхибиране чрез нелинейна регресия.
Инхибиторните стойности, определени за съединенията съгласно изобретението, са нанесени в следващата таблица А, в която номерата на съединенията отговарят на номерата от примерите.
Таблица А. Инхибиране на PDE4 активност [измерено като -loglCso (mol/1)]
Съединение -logIC50 Съединение -logIC5o
7 10.28 18 10.32
8 10.18 20 10.40 '
9 10.65 21 9.69 1
10 9.57 22 9.37 1
11 10.34 23 10.80 i
12 10.79 24 10.63 !
13 10.03 25 10.19 ι
14 10.33 27 10.37
15 10.27 28 10.24 !
16 10.50 29 10.87
17 10.51 31 9.20

Claims (14)

  1. ПАТЕЙТЙИ ПРЕТЕНЦИИ·*’ ’···
    1. Съединения съгласно формула I в която и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь) където
    R4 е 1-4С-алкокси радикал или
    1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
    R5 е 1-8С-алкокси радикал, 3-7С-циклоалкокси радикал, 3-7Сциклоалкилметокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
    R6 е 1-4С-алкокси радикал, 3-5С-циклоалкокси радикал, 3-5Сциклоалкилметокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
    R7 е 1-4С-алкилов радикал и
    R8 е водороден атом или 1-4С-алкилов радикал, или където
    R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан 5-, 6- или 7-членен ···· ··· ·· ·· ..
    въглеводороден пръстен, в който по избор може да бъде включен кислороден или серен атом,
    R9 е 1-4С-алкилов радикал, -S(O)2-R10, -S(O)2-(CH2)n-Rll, -(CH2)m-S(O)2R12, -C(O)-R13, -C(O)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(O)-R15, хетарилов радикал, арилов1 радикал или 1 -4С-алкиларилов-2 радикал,
    R10 е 1-4С-алкилов радикал, 5-диметиламинонафталин-1-илов радикал. N(R16)R17, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19.
    Rll е-N(R16)R17,
    R12 е-N(R16)R17,
    R13 е 1-4С-алкилов радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, 4-етилпиперазин-2,3-дион-1-илов радикал или-N(R16)R17,
    R14 е-N(R16)R17,
    R15 е -N(R16)R17, фенилов радикал, фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19 и/или R20,
    R16 и R17 са независимо един от друг водороден атом, 1-7С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал, 3-7С-циклоалкилметилов радикал, фенилов радикал, фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19 и/или R20, или R16 и R17 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са G свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1-пиперидинилов. 1хексахидроазепинов или 1-пиперазинилов пръстен съгласно формула (с)
    R21 (с) където
    R21 е пирид-4-илов радикал, пирид-4-илметилов радикал, 1-4Салкилдиметиламино радикал, диметиламинокарбонилметилов радикал, Nметилпиперидин-4-илов радикал, 4-морфолиноетилов радикал или тетрахидрофуран-2-илметилов радикал,
    R18 е халогенен атом, нитро радикал, циано радикал, карбоксилен радикал,
    1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал, 1 -4С-алкокси радикал, 1-4С• 4 ···· ··· ·· . ф * * * · алкоксикарбонилен радикал, амино радикал, моно- йли *’ди-1-4С-алкиламино радикал, аминокарбонил-1-4С-алкилкарбониламино радикал или моно- или ди-14С-алкиламинокарбонилен радикал,
    R19 е халогенен атом, амино радикал, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
    R20 е халогенен атом,
    Хетариловият радикал е пиримидин-2-илов радикал, тиено-[2.3б]пиримидин-4-илов радикал, 1 -метил-1Н-пиразоло-[3,4-б]пиримидин-4-илов радикал, тиазолилов радикал, имидазолилов радикал или фуранилов радикал.
    Арилов-1 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
    Арилов-2 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19, 2-оксо-2Н-хромен-7-илов радикал или 4(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенилов радикал, η е цяло число от 1 до 4, m е цяло число от 1 до 4, и солите на тези съединения.
  2. 2. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
    R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь)
    R4
    R5
    R6 (Ь) където • · • · • · · · · · « • · ·· · · .
    ·· ·· · · · · ф · \е· · ·· ·
    R4 е 1-4С-алкокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
    R5 е 1-8С-алкокси радикал, 3-7С-циклоалкокси радикал,
  3. 3-7Сциклоалкилметокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
    R6 е 1-4С-алкокси радикал, 3-5С-циклоалкокси радикал,
    3-5Сциклоалкилметокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
    R7 е 1 -4С-алкилов радикал и
    R8 е водороден атом или 1-4С-алкилов радикал, или където
    R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан 5-, 6- или 7-членен въглеводороден пръстен, в който по избор може да бъде включен кислороден или серен атом,
    R9 е -S(O)2-R10, -S(O)2-(CH2)n-Rl 1, -(CH2)m-S(O)2-R12, -C(O)-R13, -C(O)(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(O)-R15, хетарилов радикал, арилов-1 радикал или 1-4Салкиларилов-2 радикал,
    R10 е 1-4С-алкилов радикал, 5-диметиламинонафталин-1-илов радикал. N(R16)R17, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19.
    Rll e-N(R16)R17,
    R12 е-N(R16)R17,
    R13 е 1-4С-алкилов радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, 4-етилпиперазин-2,3-дион-1-илов радикал или -N(R16)R17,
    R14e-N(R16)R17,
    R15 е -N(R16)R17, фенилов радикал, фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19 и/или R20,
    R16 и R17 са независимо един от друг водороден атом, 1-7С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал, 3-7С-циклоалкилметилов радикал или • · · · · ·· • · ·· · ·· • ·· ··· · • ·· · · ··· фенилов радикал, или R16 и R17 заедно с допълнително включен азотен атом.
    към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов. I пиролидинилов, 1 -пиперидинилов, 1-хексахидроазепинов или 1-пиперазинилов пръстен съгласно формула (с) където
    R21 е пирид-4-илов радикал, пирид-4-илметилов радикал, I-4Cалкилдиметил амино радикал, диметиламинокарбонилметилов радикал. Nметилпиперидин-4-илов радикал, 4-морфолиноетилов радикал или тетрахидрофуран-2-илметилов радикал,
    R18 е халогенен атом, нитро радикал, циано радикал, карбоксилен радикал.
    1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, 1-4Салкоксикарбонилен радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламино радикал, аминокарбонил-1-4С-алкилкарбониламино радикал или моно- или ди-14С-алкиламинокарбонилен радикал,
    R19 е халогенен атом, амино радикал, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
    R20 е халогенен атом,
    Хетариловият радикал е пиримидин-2-илов радикал, тиено-[2.3- (1]пиримидин-4-илов радикал, 1-метил-1Н-пиразоло-[3,4-0]пиримидин-4-илов радикал, тиазолилов радикал, имидазолилов радикал или фуранилов радикал,
    Арилов-1 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
    Арилов-2 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19, 2-оксо-2Н-хромен-7-илов радикал или 4(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенилов радикал, η е цяло число от 1 до 4, m е цяло число от 1 до 4, и солите на тези съединения.
    3. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка,
    R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь)
    Че»·· където
    R4 е 1-4С-алкокси радикал или 1-2С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
    R5 е 1-4С-алкокси радикал,
    R6 е 1-2С-алкокси радикал или 1-2С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
    R7 е метилов радикал и
    R8 е водороден атом, или където
    Lit R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан циклопентанов пръстен, циклохекасанов пръстен, тетрахидрофуранов или тетрахидропиранов пръстен,
    R9 е 1-4С-алкилов радикал, -S(O)2-R10, -S(O)2-(CH2)n-Rll, -C(O)-R13, C(O)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(O)-R15, хетарилов радикал, арилов-1 радикал или 12С-алкиларилов-2 радикал,
    R10 е 1-4С-алкилов радикал, 5-диметиламинонафталин-1-илов радикал, N(R16)R17, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18,
    Rll е-N(R16)R17, ···· ··· ·· ··
    R13 е 1-4С-алкилов радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, 4-етилпиперазин-2,3-дион-1-илов радикал или-N(R16)R17,
    R14 е-N(R16)R17,
    R15 е -N(R16)R17, фенилов радикал, фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19 и/или R20,
    R16 и R17 са независимо един от друг водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19 и/или R20, или R16 и R17 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиперидинилов или 1пиперазинилов пръстен съгласно формула (с) (0 където
    R21 е пирид-4-илов радикал, пирид-4-илметилов радикал, диметиламино-1 4С-алкилов радикал, диметиламинокарбонилметилов радикал, Nметилпиперидин-4-илов радикал, 4-морфолиноетилов радикал или тетрахидрофуран-2-илметилов радикал,
    R18 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал, 1-4С-алкокси радикал или 1-4С-алкоксикарбонилен радикал,
    R19 е халогенен атом, амино радикал, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
    R20 е халогенен атом,
    Хетариловият радикал е пиримидин-2-илов радикал, тиено-[2,3-с1]пиримидин-4-илов радикал или 1 -метил- 1Н-пиразоло-[3,4-б]пиримидин-4-илов радикал,
    Арилов-1 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18, ···· ··· е» ,. ’ ·· ·
    Арилов-2 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18, 2-оксо-2Н-хромен-7-илов радикал или 4-(1,2.3тиадиазол-4-ил)фенилов радикал, η е цяло число 1 или 2, m е цяло число 1 или 2, и солите на тези съединения.
  4. 4. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка,
    R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь) където
    R4 е 1-4С-алкокси радикал или степен или напълно е заместен с флуор,
    R5 е 1-4С-алкокси радикал,
    R6 е 1-2С-алкокси радикал или степен или напълно е заместен с флуор,
    R7 е метилов радикал и
    R8 е водороден атом,
    1-2С-алкокси радикал, който в голяма
    1-2С-алкокси радикал, който в голяма или където
    R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан циклопентанов пръстен, циклохекасанов пръстен, гетрахидрофуранов или тетрахидропиранов пръстен,
    R9 е 1-4С-алкилов радикал, -S(O)2-R10, -S(O)2-(CH2)n-RH, -C(O)-R13, C(O)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(O)-R15, хетарилов радикал, арилов-1 радикал или 12С-алкиларилов-2 радикал, • · • · · · • · ···· • · · · · · φ • · · · · · · ® 9 9 9 фф фф
    R10 е 1-4С-алкилов радикал, 5-диметиламинонафталин-1-илов радикал. N(R16)R17, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18,
    Rll e-N(R16)R17,
    R13 е 1-4С-алкилов радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, 4-етилпиперазин-2,3-дион-1-илов радикал или-N(R16)R17,
    R14 е-N(R16)R17,
    R15 е -N(R16)R17, фенилов радикал, фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19 и/или R20,
    R16 и R17 са независимо един от друг водороден атом, 1-4С-алкилов радикал или фенилов радикал, или R16 и R17 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов. 1пиперидинилов или 1-пиперазинилов пръстен съгласно формула (с) където
    R21 е пирид-4-илов радикал, пирид-4-илметилов радикал, 1-4Салкилдиметиламино радикал, диметиламинокарбонилметилов радикал, NW метилпиперидин-4-илов радикал, 4-морфолиноетилов радикал или тетрахидрофуран-2-илметилов радикал,
    R18 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
    R19 е халогенен атом, амино радикал, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
    R20 е халогенен атом,
    Хетариловият радикал е пиримидин-2-илов радикал, тиено-[2,3-0]пиримидин-4-илов радикал или 1-метил-1Н-пиразоло-[3,4-б]пиримидин-4-илов радикал.
    Арилов-1 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18, ···· ··· .. .. · · · ·
    Арилов-2 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18, 2-оксо-2Н-хромен-7-илов радикал или 4-(1,2,3тиадиазол-4-ил)фенилов радикал, η е цяло число 1 или 2, m е цяло число 1 или 2, и солите на тези съединения.
  5. 5. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че
    R1 и R2 заедно образуват допълнителна връзка
    R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь) където
    R4 е 1 -4С-алкокси радикал,
    R5 е 1-4С-алкокси радикал,
    R6 е 1-2С-алкокси радикал,
    R7 е метилов радикал и
    R8 е водороден атом,
    R9 е 1-4С-алкилов радикал, -S(O)2-R10, -C(O)-R13, -C(O)-(CH2)n-R14, (CH2)m-C(O)-R15, хетарилов радикал, арилов-1 радикал или 1-2С-алкиларилов-2 радикал,
    R10 е 1-4С-алкилова радикал, 5-диметиламинонафталин-1-илова радикал, фенилова радикал или фенилова радикал, заместена с R18,
    R13 е 1-4С-алкилов радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, пиридилов радикал, 4-етилпиперазин-2,3-дион-1-илов радикал или -N(R16)R17.
    R14 е-N(R16)R17, ···· • · · · ·· • ·· · ·· • · · · · «· φ *β** · * · ··
    R15 е -N(R16)R17, фенилов радикал, ф’еншюв р’адикал, заместен с R18 и/или R19 и/или R20,
    R16 и R17 са независимо един от друг водороден атом, 1-4С-алкил ов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18 и/или R19 и/или R20, или R16 и R17 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов пръстен или 1-пиперазинилов пръстен съгласно формула (с) jj*’”
    Ч*' където
    R21 е диметиламино-1-4С-алкилов радикал,
    R18 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4Салкоксикарбонилен радикал,
    R19 е амино радикал,
    R20 е халогенен атом,
    Хетариловият радикал е пиримидин-2-илов радикал, тиено-[2,3-с!]пиримидин-4-илов радикал или 1-метил-1Н-пиразоло-[3,4-с1]пиримидин-4-илов радикал.
    Арилов-1 радикал е фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R18.
    Арилов-2 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал, 2-оксо-2Нхромен-7-илов радикал или 4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенилов радикал, и е цяло число 1 или 2, m е цяло число 1 или 2, и солите на тези съединения.
  6. 6. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че
    R1 и R2 заедно образуват допълнителна връзка
    R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь) където
    R4 е метокси или етокси радикал,
    R5 е метокси или етокси радикал,
    R6 е метокси или етокси радикал,
    R7 е метилов радикал и
    R8 е водороден атом,
    R9 е толуен-4-сулфонилов радикал, метансулфонилов радикал, ацетилов радикал, 5-оксо-пентанова киселина, пиридин-4-ил-карбонилен радикал, третичен бутиламинокарбонилен радикал, фениламинокарбонилен радикал. 5диметиламинонафтален-1-сулфонилов радикал, 4-нитрофенилов радикал. пиридин-4-илметилов радикал, морфолин-4-карбонилен радикал, 2-(4-амино-3.5дихлорофенил)-2-оксо-еилов радикал, 1-метил-1Н-пиразоло-[3,4-б]пиримидин-4илов радикал, тиено-[2,3-б]пиримидин-4-илов радикал, пиримидин-2-илов радикал, 2-оксо-2Н-хромен-7-илметилов радикал, изопропилов радикал, морфолин-4-ил-2-оксо-етилов радикал, фенетилов радикал, пиридин-3илметилов радикал, пиридин-2-илметилов радикал, пиридин-4-илметилов радикал, 2-морфолин-4-илетаноилов радикал, 2-[4-(2-диметиламиноетил)пиперазин-1-ил]етаноилов радикал, изопропиламинокарбонилметилов радикал.
    4-етил-пиперазин-2,3-дион-1-карбонилен радикал, 4-(1,2,3-тиадиазол-4ил)бензилов радикал, 4-етоксикарбонилфениламино-2-оксо-етилов радикал или аминокарбонилметилов радикал, и солите на тези съединения.
  7. 7. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че
    R1 и R2 заедно образуват допълнителна връзка
    R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь) където
    R4 е метокси или етокси радикал,
    R5 е метокси или етокси радикал,
    R6 е метокси или етокси радикал,
    R7 е метилов радикал и
    R8 е водороден атом, или където,
    R7 и R8 заедно с два въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват циклопентанов или циклохексанов пръстен,
    R9 е толуен-4-сулфонилов радикал, метансулфонилов радикал, ацетилов радикал, 5-оксо-пентанова киселина, пиридин-4-ил-карбонилен радикал, третичен бутиламинокарбонилен радикал, фениламинокарбонилен радикал, 5диметиламинонафтален-1-сулфонилов радикал, 4-нитрофенилов радикал, пиридин-4-илметилов радикал, морфолин-4-карбонилен радикал, 2-(4-амино-3,5дихлорофенил)-2-оксо-етилов радикал, 1-метил-1Н-пиразоло-[3,4-(1]пиримидин-
    4-илов радикал, тиено-[2,3-0]пиримидин-4-илов радикал, пиримидин-2-илов радикал, 2-оксо-2Н-хромен-7-илметилов радикал, изопропилов радикал. морфолин-4-ил-2-оксо-етилов радикал, фенетилов радикал, пиридин-3илметилов радикал, пиридин-2-илметилов радикал, пиридин-4-илметилов радикал, 2-морфолин-4-илетаноилов радикал, 2-[4-(2-диметиламиноетил)пиперазин-1-ил]етаноилов радикал, изопропиламинокарбонилметилов радикал,
    4-етил-пиперазин-2,3-дион-1-карбонилен радикал или 4-(1,2,3-тиадиазол-4 ил)бензилов радикал, и солите на тези съединения.
    •W
  8. 8. Съединения съгласно формула’! съгласно една от потенция 1, 2, 3, 4. 5. 6 или 7, характеризиращи се с това, че водородните атоми на места 4а и 8а са с цис-конфигурация.
  9. 9. Съединения съгласно формула I съгласно една от претенция 1, 2, 3. 4. 5. 6 или 7, характеризиращи се с това, че абсолютните конфигурации (съгласно правилата на Cahn, Ingold и Prelog) са S на място 4а и R на място 8а.
  10. 10. Съединения съгласно формула I съгласно една от претенция 1, 2, 3, 4. 5. 6 или 7, характеризиращи се с това, че R3 е бензеново производно съгласно формула (а).
  11. 11. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1. характеризиращи се с това, че са селектирани от група, включваща (4aS,8aR)-4-(3,4-диeτoκcиφeнил)-2-[l-(τoлyeн-4-cyлφoнил)-πиπepидин-4ил ] -4а, 5,8,8а-тетрахидро-2Н-фтал азин-1 -он (4aS,8aR)-4-(3,4-диeτoκcиφeнил)-2-(l-мeτaнcyлφoнил-πиπepидин-4-ил)4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он (4aS, 8aR)-2-( 1 -ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3,4-диетоксифенил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
    5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диeτoκcиφeнил)-l-oκco-4a,5,8,8a-τeτpaxидpo-lHфталазин-2-ил]-пипериди-1 -ил}-5-оксо-пентанова киселина (4aS, 8 aR)-4-(3,4-диетоксифенил)-2- [ 1 -(1 -пирид ин-4-ил метаноил) пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
    Третичен бутиламид на 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4^Henn«^eHiui)-l-OKCO4а, 5,8,8а-тетрахидро- 1Н-фталазин-2-ил]-пиперидин-1 -карбоксилна киселина
    Фениламид на 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-flHeTCH<x^eHHn)-l-OKco-4a.5.8.8aтетрахидро-1Н-фталазин-2-ил]-пипериди-1-карбоксилна киселина
    Третичен бутиламид на 4-[(4а8,8аР)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрахидро-1Н-фталазин-2-ил]-пипериди-1-карбоксилна киселина ···♦ <·· ·· *· ··
    Третичен бутиламид на цис-4-[4-(7-метокси-2.2-диметил-2.3дихидробензофуран-4-ил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-карбоксилна киселина (4а8,8аИ.)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1 -(5-диметил аминонафтален-1 сулфонил)-пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(4-нитрофенил)-пиперидин-4-ил]4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-( 1-пиридин-4-илметил-пиперидин-4ил)-4а, 5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4а8,8аИ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[ 1 -(морфолин-4-карбонил)-пипер идин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4а8,8аК)-2-{1-[2-(4-амино-3,5-дихлорофенил)-2-оксо-етил]-пипериди-4ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он
    4-(3,4-диметоксифенил)-2-[ 1 -(1 -метил-1 Н-пиразоло[3,4-(1]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-нафтален-1-он (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-тиено-[2,3-<1]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиримидин-2-ил-пиперидин-4-ил)4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он (4а8.8аИ)-4-(3.4-димегоксифенил)-2-[ 1 -(2-оксо-2Н-хромен-7-илметил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он (4а8,8аН)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-етил)пиперидин-4-ил ] -4а, 5,8,8а-тетрахидро-2Н-фтал азин-1 -он (4aS, 8аН)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-( 1-фенетил-пиперидин-4-ил)-4а, 5.8.8 атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4а8,8аК)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-[1-(морфолин-4-карбонил)-пиперидин-
    4-ил]-4а, 5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он (4а8,8аИ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-пиридин-3-илметил-пиперидин-4ил )-4а, 5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он • 9 • · · ···· Λ ··♦♦ • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ··* · ♦ ··· *
    ·· ··· «· ·· (4aS, 8aR)-4-( 3, 4-диметоксифенил)-2-( 1 -пиридин-2-илметил-пипериди н-4 ил)-4а, 5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4а8,8аЕ)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-[1-(2-морфолин-4-ил-етаноил)пиперидин-4-ил] -4а, 5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4а8,8аЕ)-4-(3,4-диетоксифенил)-2(1-{2-[4-(2-диметиламиноетил)-пиперазин-1-ил]-етаноил}-пиперидин-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он
    2-{4-[(4а8,8аЕ)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-пиперидин-1 -ил} -2Н-изопропил ацетамид (4aS, 8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[ 1 -(4-1,2,3 -тиадиазол-4-илбензил ) пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он
    1-(1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3 Л-Диметоксифенил)-1 -оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-пиперидин-1-ил}-метаноил)-4-етил-пиперазин-2,3-дион
    Етилов естер на 4-(2-{4-[(4а8,8аЕ)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрахидро-1 Н-фталазин-2-ил]-пиперидин-1-ил}-етаноиламино) бензоена киселина
    2-{4-[(4а8,8аЕ)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Н- фталазин-2-ил]-пиперидин-1 -ил} -2Н-ацетамид и солите на тези съединения.
  12. 12. Използване на съединения с формула I съгласно претенция 1 за лечение на заболявания.
  13. 13. Медикаменти, характеризиращи се с това, че съдържат едно или повече съединения с формула I съгласно претенция 1, заедно с обичайните фармацевтични помощни вещества и/или носители.
  14. 14. Използване на съединения с формула I съгласно претенция 1 за получаване на медикаменти за лечение на заболявания на въздухоносните пътища.
BG108124A 2001-02-15 2003-08-21 "'алазинон-пип...ридинови производни ка'о pde4 инхиби'ори BG108124A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01103496 2001-02-15
PCT/EP2002/001547 WO2002064584A1 (en) 2001-02-15 2002-02-14 Phthalayinone-piperidino-derivatives as pde4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108124A true BG108124A (bg) 2004-08-31

Family

ID=8176497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108124A BG108124A (bg) 2001-02-15 2003-08-21 "'алазинон-пип...ридинови производни ка'о pde4 инхиби'ори

Country Status (22)

Country Link
US (3) US6953853B2 (bg)
EP (1) EP1362044A1 (bg)
JP (1) JP4301812B2 (bg)
KR (1) KR20030074817A (bg)
CN (1) CN1524080A (bg)
AU (1) AU2002234634B2 (bg)
BG (1) BG108124A (bg)
BR (1) BR0207278A (bg)
CA (1) CA2438520C (bg)
CZ (1) CZ20032491A3 (bg)
EA (1) EA200300836A1 (bg)
EE (1) EE05386B1 (bg)
HR (1) HRP20030636B1 (bg)
HU (1) HUP0303193A3 (bg)
IL (1) IL156812A0 (bg)
MX (1) MXPA03007310A (bg)
NO (1) NO325245B1 (bg)
NZ (1) NZ527424A (bg)
PL (1) PL363391A1 (bg)
SK (1) SK11382003A3 (bg)
WO (1) WO2002064584A1 (bg)
ZA (1) ZA200306815B (bg)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05386B1 (et) 2001-02-15 2011-02-15 ALTANA�Pharma�AG Ftalasinoon-piperidinoderivaadid,ÁnendeÁkasutamineÁjaÁravim
CA2459757C (en) * 2001-09-19 2011-08-30 Altana Pharma Ag Combination
WO2004018449A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
PL373597A1 (en) * 2002-08-10 2005-09-05 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
PL372926A1 (en) * 2002-08-10 2005-08-08 Altana Pharma Ag Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
JP2005538138A (ja) * 2002-08-10 2005-12-15 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
CA2512819A1 (en) * 2003-01-14 2004-07-29 Altana Pharma Ag Pde4 inhibitors for the treatment of neoplasms of lymphoid cells
WO2004098605A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Pharmaceutical composition comprising a pde4 inhibitor and il-1 trap
WO2004098633A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde-4 inhibitor and a tnf alpha antagonist
WO2004098606A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii
WO2004098578A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517
NZ544040A (en) * 2003-05-22 2009-03-31 Nycomed Gmbh Composition comprising a PDE4 inhibitor and a PDE5 inhibitor
US7776893B2 (en) 2003-09-05 2010-08-17 Nycomed Gmbh Use of PDE4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2005075437A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
DE602005005638T2 (de) * 2004-02-04 2009-05-14 Nycomed Gmbh 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-on-derivate als pde4-inhibitoren
WO2005075457A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Altana Pharma Ag Phthalazinone-derivatives as pde4 inhibitors
WO2006094933A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
EP1984377A2 (en) * 2006-01-17 2008-10-29 Signal Pharmaceuticals LLC Inhibitors of tnf alpha , pde4 and b-raf, compositions thereof and methods of use therewith
CN102764440A (zh) * 2006-07-05 2012-11-07 奈科明有限责任公司 用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合
US20100184770A1 (en) * 2006-12-20 2010-07-22 Glaxo Group Limited Compounds
CN101657441B (zh) * 2007-05-16 2013-09-11 塔科达有限责任公司 作为pde4抑制剂的吡唑啉酮衍生物
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
US8885991B2 (en) * 2009-12-21 2014-11-11 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Circuit switched optical interconnection fabric
AR086915A1 (es) * 2011-06-17 2014-01-29 Nycomed Gmbh Derivados de ftalazinona-pirrolopirimidinacarboxamida y composiciones farmaceuticas que los contiene
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
JP6820717B2 (ja) 2016-10-28 2021-01-27 株式会社日立ハイテク プラズマ処理装置
CN113121417A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 苏州盛迪亚生物医药有限公司 一种新型哌啶衍生物及其药物用途
WO2021192210A1 (ja) 2020-03-27 2021-09-30 株式会社日立ハイテク 半導体製造方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69229874T2 (de) * 1991-10-09 1999-12-09 Syntex Inc Pyrido pyridazinon und pyridazinthionverbindungen mit pde iv inhibierender wirkung
DK0672031T3 (da) 1992-12-02 2003-06-10 Pfizer Catecholdiethere som selektive PDE IV-inhibitorer
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
PT971901E (pt) * 1997-01-15 2003-07-31 Altana Pharma Ag Ftalazinonas
WO1999031071A1 (en) * 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
DE69821530T2 (de) * 1997-12-15 2004-12-23 Altana Pharma Ag Dihydrobenzifurane
EP0934933A1 (en) 1998-02-06 1999-08-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Phthalazinones
DE69918422T2 (de) * 1998-03-14 2005-08-11 Altana Pharma Ag Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren
AU7654200A (en) 1999-09-14 2001-04-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
KR20020043238A (ko) * 1999-10-25 2002-06-08 빅 굴덴 롬베르크 케미쉐 파브릭 게엠베하 Ｐｄｅ４ 억제제로서의 테트라히드로티오피란프탈라지논유도체
AU781503B2 (en) * 1999-10-25 2005-05-26 Altana Pharma Ag Phthalazinone derivatives as PDE 4 inhibitors
EA005824B1 (ru) 2000-06-05 2005-06-30 Алтана Фарма Аг СОЕДИНЕНИЯ, ЭФФЕКТИВНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β-2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА И ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ PDE4
EE05386B1 (et) * 2001-02-15 2011-02-15 ALTANA�Pharma�AG Ftalasinoon-piperidinoderivaadid,ÁnendeÁkasutamineÁjaÁravim
IL157870A0 (en) 2001-04-25 2004-03-28 Altana Pharma Ag Piperazino derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP2004526789A (ja) 2001-04-25 2004-09-02 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規フタラジノン
PL372926A1 (en) 2002-08-10 2005-08-08 Altana Pharma Ag Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
PL373597A1 (en) 2002-08-10 2005-09-05 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
JP2005538138A (ja) 2002-08-10 2005-12-15 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300836A1 (ru) 2004-02-26
HUP0303193A2 (hu) 2003-12-29
AU2002234634B2 (en) 2007-07-26
CA2438520C (en) 2011-10-04
BR0207278A (pt) 2004-02-10
US6953853B2 (en) 2005-10-11
CA2438520A1 (en) 2002-08-22
NO20033618D0 (no) 2003-08-14
US7531540B2 (en) 2009-05-12
IL156812A0 (en) 2004-02-08
EE200300311A (et) 2003-10-15
JP4301812B2 (ja) 2009-07-22
EP1362044A1 (en) 2003-11-19
EE05386B1 (et) 2011-02-15
PL363391A1 (en) 2004-11-15
JP2004518727A (ja) 2004-06-24
NO325245B1 (no) 2008-03-10
KR20030074817A (ko) 2003-09-19
US7179810B2 (en) 2007-02-20
HUP0303193A3 (en) 2007-08-28
CN1524080A (zh) 2004-08-25
NO20033618L (no) 2003-10-15
HRP20030636A2 (en) 2005-06-30
WO2002064584A1 (en) 2002-08-22
US20040067946A1 (en) 2004-04-08
US20070129373A1 (en) 2007-06-07
MXPA03007310A (es) 2003-12-04
SK11382003A3 (sk) 2004-01-08
US20050234062A1 (en) 2005-10-20
HRP20030636B1 (en) 2012-05-31
NZ527424A (en) 2005-02-25
ZA200306815B (en) 2004-06-17
CZ20032491A3 (cs) 2004-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108124A (bg) &#34;&#39;алазинон-пип...ридинови производни ка&#39;о pde4 инхиби&#39;ори
JP4555684B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
US20060166995A1 (en) Piperidine-n-oxide-derivatives
AU2002234634A1 (en) Phthalayinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
JP2005538138A (ja) Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
WO2004018449A1 (en) Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
AU2002315311B2 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor