JP4298498B2 - 上皮成長因子受容体(egfr)に対するヒトモノクローナル抗体 - Google Patents
上皮成長因子受容体(egfr)に対するヒトモノクローナル抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4298498B2 JP4298498B2 JP2003503174A JP2003503174A JP4298498B2 JP 4298498 B2 JP4298498 B2 JP 4298498B2 JP 2003503174 A JP2003503174 A JP 2003503174A JP 2003503174 A JP2003503174 A JP 2003503174A JP 4298498 B2 JP4298498 B2 JP 4298498B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- human
- egfr
- cells
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
- A01K2217/075—Animals genetically altered by homologous recombination inducing loss of function, i.e. knock out
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
Description
本発明は、EGFRの発現に関する疾患、特にEGFRを発現する腫瘍及び自己免疫疾患を治療及び予防するための優れた抗体治療薬を提供するものである。本抗体は、完全にヒト型(ここでは「HuMAbTM」と言及される)であり、従って患者における免疫原性が低い点で優れている。さらに本抗体は、他の抗EGFR抗体について以前に報告されたものより低投薬量で治療上効果的(例えばEGFR発現細胞の成長及び/又は機能を防ぐ上で)である。加えて、いくつかの実施態様では、本抗体は、補体を活性化せず(例えば標的細胞の補体媒介性溶解を誘導しないなど)、従って治療中の有害な副作用が小さいという更なる長所を有する。
a)EGFRに対する特異性;
b)少なくとも約107、好ましくは約108M-1、109M-1、そしてより好ましくは約1010M-1乃至1011M-1又はそれ以上の平衡結合定数(KA)でのEGFRに対する結合親和性;
c)約10-3s-1、好ましくは約10-4s-1、より好ましくは10-5s-1、そして最も好ましくは10-6s-1のEGFRからの解離定数(KD);
d)EGFR発現細胞をオプソニン化する能力;又は
e)ヒトエフェクタ細胞の存在下で、約10μg/ml以下の濃度で(例えばin vitroで)EGFR発現細胞(例えば腫瘍細胞)の成長を阻害する、及び/又は、ファゴサイトーシス及び致死を媒介する能力
のうちの一つ又はそれ以上で特徴付けることができる。
本発明は、上皮成長因子受容体抗原(ここでは「EGFR」と言及される)の発現、特に過剰発現、を特徴とする疾患を治療及び診断するための新規な抗体ベースの治療法を提供するものである。本発明の治療法は、EGFR上に存在するエピトープに結合する単離されたヒトIgGモノクローナル抗体又はその抗原結合部分を利用する。本発明に包含される他の単離されたヒトモノクローナル抗体には、IgA、IgG1-4、IgE、IgM、及びIgD抗体、がある。ある実施態様では、本ヒト抗体は、V-D-J組換え及びアイソタイプ・スイッチングを起こすことにより、EGFRに対する複数のアイソタイプのヒトモノクローナル抗体(例えばIgG、IgA、及び/又はIgE)を産生できる、トランスジェニックマウスなどの非ヒトトランスジェニック動物で産生される。従って、本発明の数々の局面には、抗体、抗体フラグメント、及びその医薬組成物だけでなく、モノクローナル抗体を産生する非ヒトトランスジェニック動物、B細胞、ホスト細胞トランスフェクトーマ、及びハイブリドーマも含まれる。本発明の抗体を用いて、EGFR又は関連する交差反応性の成長因子受容体を発現する細胞を検出する方法や、又は、EGFR発現細胞の成長、分化及び/又は遊走性をin vitro又はin vivoで阻害する方法も、本発明の包含するところである。
本発明のモノクローナル抗体(MAb)は、従来のモノクローナル抗体法、例えばKohler and Milstein (1975) Nature 256: 495の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術など、を含む多様な技術により作製できる。体細胞ハイブリダイゼーション法が基本的には好適であるが、モノクローナル抗体を作製する他の技術、例えばBリンパ球のウィルス又は腫瘍形成性形質転換など、も利用できる。
EGFRに対する完全ヒトモノクローナル抗体を作製するためには、HuMAbマウスをLonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851 及び WO 98/24884に解説されたようにEGFR抗原の精製もしくは濃縮製剤及び/又はEGFR発現細胞で免疫することができる。好ましくは、当該マウスは1回目の輸注時に6乃至16週齢であるとよい。例えば、EGFR抗原(例えばEGFRを発現するLNCaP細胞から精製されたもの)の精製もしくは濃縮製剤(5乃至20μg)を用いて、HuMAbマウスを腹腔内により免疫することができる。EGFR抗原の精製もしくは濃縮製剤を用いた免疫処置でも抗体が生じない場合、腫瘍細胞株など、EGFR発現細胞でマウスを免疫して、免疫応答を促進することもできる。
標準的なプロトコルに基づき、マウス脾細胞を単離し、PEGでマウス骨髄腫細胞株に融合させることができる。こうして出来たハイブリドーマを次に、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングする。例えば免疫されたマウス由来の脾臓リンパ球の単個細胞懸濁液を、50%PEGで、P3X63-Ag8.653非分泌性マウス骨髄腫細胞 (ATCC, CRL 1580)の数の6分の1に融合させる。細胞を平底の微量定量プレートに約2×105になるようにプレートし、20%ウシクローン血清、18%「653」調整培地、5%オリゲン(IGEN社)、4 mM L-グルタミン、1 mM L~グルタミン、1 mM ピルビン酸ナトリウム、5mM HEPES、0.055 mM 2-メルカプトエタノール、50 単位/ml ペニシリン、50 mg/ml ストレプトマイシン、50 mg/ml ゲンタマイシン及び1×HAT (シグマ社;HATは融合から24時間後に加える)を含有する選択培地で2週間インキュベートする。2週間後、HATをHTに取り替えた培地で細胞を培養する。次に個々のウェルをELISAによりヒト抗EGFRモノクローナルIgM及びIgG抗体についてスクリーニングする。広汎なハイブリドーマ成長が起きたら培地を通常10乃至14日後に観察する。抗体を産生しているハイブリドーマを再度プレートし、再度スクリーニングし、ヒトIgG、抗EGFRモノクローナル抗体についてまだ尚陽性であれば、限界希釈により少なくとも2回、サブクローニングすることができる。次に安定なサブクローンをin vitroで培養して、少量の抗体を組織培養培地中に生じさせ、特徴付けに向ける。
本発明のヒト抗体は、当業で公知のように、組換えDNA技術及び遺伝子トランスフェクション法の組合せなどを用いて、ホスト細胞トランスフェクトーマで作製することもできる (Morrison, S. (1985) Science 229:1202)。
抗体は、6つの重鎖及び軽鎖相補性決定領域(CDR)に位置するアミノ酸残基を主に通じて標的抗原と相互作用する。そのため、CDR内のアミノ酸配列は、CDRの外にある配列よりも、個々の抗体間の違いが大きい。CDR配列は大半の抗体−抗原相互作用を担っているため、特定の天然発生型の抗体を由来とするCDR配列を、異なる性質を持つ異なる抗体由来のフレームワーク配列に移植した状態で含有するような発現ベクタを構築すると、特定の天然発生型抗体の性質を模倣する組換え抗体を発現させることができる(例えばRiechmann, L. et al., 1998, Nature 332:323-327; Jones, P. et al., 1986, Nature 321:522-525; and Queen, C. et al., 1989, Proc. Natl. Acad. See. U.S.A. 86:10029-10033を参照されたい)。このようなフレームワーク配列は生殖細胞抗体遺伝子配列を含む公開DNAデータベースから得ることができる。これらの生殖細胞配列は成熟型の抗体遺伝子配列とは異なるが、それはなぜなら、それらには、B細胞成熟の過程でV(D)J接合により形成される、完全に集合した可変遺伝子が含まれていないからである。生殖細胞遺伝子配列はまた、可変領域全体にわたって、高親和二次レパートリー抗体の配列とも、個々のレベルで均一に異なる。例えば、体細胞変異は、フレームワーク領域のアミノ末端部分では比較的に頻度が低い。例えば、体細胞変異は、フレームワーク領域1のアミノ末端部分及びフレームワーク領域4のカルボキシ末端部分では比較的に頻度が低い。さらに、数多くの体細胞変異は、抗体の結合特性に大きく影響するものではない。そのために、もとの抗体のものと同様な結合特性を有するインタクト組換え抗体を作り直すために、特定の抗体のDNA配列全体を得る必要はない(あらゆる目的で、引用をもってここに援用することとする1999年3月12日出願のPCT/US99/05535 を参照されたい)。典型的には、CDR領域にわたる部分的重鎖及び軽鎖配列があれば、この目的にとって充分である。この部分的配列を用いて、どの生殖細胞可変遺伝子及びジョイニング遺伝子セグメントが、組換え後の抗体可変遺伝子に寄与したかを決定する。次にこの生殖細胞配列を用いて、可変領域の欠けている部分を充填する。重鎖及び軽鎖リーダ配列はタンパク質成熟の過程で切断され、最終的な抗体の特性には寄与しない。そのため、発現コンストラクトのためには対応する生殖細胞リーダ配列を用いる必要がある。欠けている配列を追加するためには、クローンされたcDNA配列を、ライゲーション又はPCR増幅法により、合成オリゴヌクレオチドに組み合わせることができる。代替的には、可変領域全体を一組の短い、重複のあるオリゴヌクレオチドとして合成し、PCR増幅法で組み合わせて、完全に人工的な可変領域クローンを作製することもできる。このプロセスは、特定の制限部位を削除又は含有させたり、あるいは特定のコドンを至適化するなどのいくつかの利点を有する。
(1)ヒト重鎖フレームワーク領域及びヒト重鎖CDRであって、前記ヒト重鎖CDRのうちの少なくとも一つが、図15に示された(又はSEQ ID NO: 2のアミノ酸残基に相当する)CDRのアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、ヒト重鎖フレームワーク領域及びヒト重鎖CDRと;(2)ヒト軽鎖フレームワーク領域及びヒト軽鎖CDRであって、前記ヒト軽鎖CDRのうちの少なくとも一つが、図15に示された(又はSEQ ID NO: 4のアミノ酸残基に相当する)CDRのアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含み、前記抗体がEGFRへの結合能を維持している、ヒト軽鎖フレームワーク領域及びヒト軽鎖CDRと、を含む抗体を調製するステップ
を含む、抗EGFR抗体を調製する方法を提供するものである。
(1)EGFR発現生存細胞への結合;
(2)EGFRへの高親和結合;
(3)EGFRの固有のエピトープへの結合(それにより、補完的な活性を持つモノクローナル抗体を組み合わせて用いた場合に、同じエピトープへの結合をめぐった競合が起きる可能性をなくす);
(4)EGFR発現細胞のオプソニン化;及び/又は
(5)ヒトエフェクター細胞の存在下でのEGFR発現細胞の成長阻害、ファゴサイトーシス及び/又は致死の媒介;
など、の保持について選抜してもよい。
本発明のヒトモノクローナルEGFR抗体の結合を特徴付けるには、免疫したマウスの血清をELISAなどで検査することができる。簡単に説明すると、微量定量プレートを、PBSに入れた0.25μg/mlの精製EGFRで被覆した後、5%ウシ血清アルブミンPBS溶液で遮断する。EGFR免疫マウスから採った血漿の希釈液を各ウェルに加え、37℃で1乃至2時間、インキュベートする。このプレートをPBS/Tweenで洗浄した後、アルカリホスファターゼに結合させたヤギ抗ヒトIgG Fc特異ポリクローナル試薬と一緒に37℃で1時間、インキュベートする。洗浄後、プレートをpNPP基質(1mg/ml)で展開させ、405乃至650のODで分析する。好ましくは、最も高い抗体価を生じるマウスを融合に用いるとよい。
ヒトモノクローナル抗EGFR抗体は、EGFRへの特異的結合に加え、EGFR発現細胞のファゴサイトーシス及び致死を媒介する能力についても、テストすることができる。モノクローナル抗体活性のin vitroでの検査は、in vivoモデルでのテストの前の最初のスクリーニングとなるであろう。簡単に説明すると、健康なドナーからの多核白血球(PMN)又は他のエフェクタ細胞をフィッコール・ハイパック密度遠心分離法で精製した後、混入赤血球を溶解させることができる。洗浄したPMNを、10%熱不活化ウシ胎児血清を添加したRPMI中に懸濁させ、51Crで標識したEGFR発現細胞と、様々なエフェクタ細胞対腫瘍細胞の比(−エフェクタ細胞:腫瘍細胞)で混合することができる。次に、精製済みのヒト抗EGFR IgGを様々な濃度で加えることができる。 無関係のヒトIgGを陰性コントロールとして用いることができる。検定は、37℃で0−120分間かけて行うことができる。51Crの培養上清への放出を測定することで、試料を細胞溶解について検定できる。さらに抗EGFRモノクローナルを相互に組み合わせてテストして、複数のモノクローナル抗体で細胞溶解が高められるかを調べることもできる。
1)EGFR発現生存細胞への結合;
2)EGFRへの結合の高親和性;
3)EGFR上の固有のエピトープへの結合(それにより、補完的な活性を持つモノクローナル抗体を組み合わせて用いた場合に、同じエピトープへの結合をめぐった競合が起きる可能性をなくす);
(4)EGFR発現細胞のオプソニン化;及び/又は
(5)ヒトエフェクター細胞の存在下でのEGFR発現細胞の成長阻害、ファゴサイトーシス及び/又は致死の媒介。
さらに別の局面では、本発明は、EGFRに、好ましくは高親和性で、特異的に結合するヒトモノクローナル抗体を発現できるトランスジェニックマウスなどの非ヒトトランスジェニック動物を提供するものである。ある好適な実施態様では、トランスジェニックマウス(HuMAbマウス)などの本非ヒトトランスジェニック動物は、ヒト重鎖導入遺伝子及び軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する。ある実施態様では、トランスジェニックマウスなどの本非ヒトトランスジェニック動物は、EGFR抗原の精製もしくは濃縮製剤、及び/又は、EGFR発現細胞で免疫されている。好ましくは、トランスジェニックマウスなどの本非ヒトトランスジェニック動物は、V-D-J組換え及びアイソタイプ・スイッチングを起こすことにより、EGFRに対して複数のアイソタイプのヒトモノクローナル抗体(例えばIgG、IgA 及び/又は IgE)を産生できる。アイソタイプ・スイッチングは、例えば古典的又は非古典的なアイソタイプ・スイッチングなどで起きるものでもよい。
(1)ヒトVL遺伝子セグメント及びヒトJLセグメントにコードされたポリペプチド配列に実質的に同一なポリペプチド配列を有する軽鎖可変領域、及び(2)ヒトCL遺伝子セグメントにコードされたポリペプチド配列に実質的に同一なポリペプチド配列を有する軽鎖定常領域、から成るヒト配列軽鎖と;
(1)ヒトVH遺伝子セグメント、選択的にD領域、及びヒトJHセグメントにコードされたポリペプチド配列に実質的に同一なポリペプチド配列を有する重鎖可変領域、及び(2)ヒトCH遺伝子セグメントにコードされたポリペプチド配列に実質的に同一なポリペプチド配列を有する定常領域、から成るヒト配列重鎖と
を含む。
I.再編成のない重鎖及び再編成される軽鎖免疫グロブリン導入遺伝子を含有するトランスジェニック動物;
II.再編成のない重鎖及び再編成される軽鎖免疫グロブリン導入遺伝子を含有するトランスジェニック動物;
III.再編成される重鎖及び再編成のない軽鎖免疫グロブリン導入遺伝子を含有するトランスジェニック動物;及び
IV. 再編成される重鎖及び再編成される軽鎖免疫グロブリン導入遺伝子を含有するトランスジェニック動物。
本発明のさらに別の実施態様では、EGFRに対するヒトモノクローナル抗体、又はその抗原結合部分を誘導体化するか、又は、例えば別のペプチド又はタンパク質(例えばFab'フラグメント)などの別の機能分子に連結して、複数の結合部位又は標的エピトープに結合する二重特異的又は多重特異的分子を作製することができる。例えば、本発明の抗体又は抗原結合部分は、例えば別の抗体、抗体フラグメント、ペプチド又は結合ミメティックなど、1つ以上の他の結合分子に(例えば化学結合、遺伝子融合、非共有結合的結合又は他の方法により)機能的に連結することができる。
別の局面では、本発明は、細胞毒、薬物又は放射性同位元素などの治療部分に結合させたヒト抗EGFRモノクローナル抗体又はそのフラグメントを特徴とする。細胞毒に結合させた場合、これらの抗体結合体は「イムノトキシン」と呼ばれる。細胞毒又は細胞傷害性薬剤には、細胞にとって有害(例えば致死させる)なあらゆる物質が含まれる。 例にはタキソール、シトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、ミトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びプロマイシン並びにこれらの類似体又は同族体、がある。治療的薬剤には、限定はしないが、抗代謝産物(例えばメトトレキセート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えばメクロレタミン、チオテパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU) 及びロムスチン (CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ミトマイシンC、及びcis-ジクロロジアミンプラチナム(II) (DDP) シスプラチン)、アントラサイクリン (例えばダウノルビシン(以前のダウノマイシン)、及びドキソルビシン)、抗生物質(例えばダクチノマイシン(以前のアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン(AMC))、及び抗有糸***剤(例えばビンクリスチン及びビンブラスチン)、がある。本発明の抗体を、放射性ヨウ素などの放射性同位元素に結合させて、癌などのEGFR関連疾患を治療するための細胞傷害性放射性医薬品を作製することもできる。
別の局面では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と一緒に調合された、本発明のヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合部分を1つ又は組み合わせで含有する、医薬組成物などの組成物を提供するものである。ある好適な実施態様では、本組成物は、複数(例えば二種以上)の単離された本発明のヒト抗体又はその抗原結合部分の組合せを含有する。好ましくは、本組成物の抗体又はその抗原結合部分の各々が、EGFRの異なる、予め選択されたエピトープに結合するとよい。
本発明の組成物(例えばEGFRに対するヒトモノクローナル抗体及びその誘導体/結合体)は、in vitro 及びin vivo で診断上及び治療上の実用性を有する。例えばこれらの分子を、多種の疾患を治療、予防又は診断するために、in vitro 又はex vivoなどの培養中の細胞や、又は、in vivoでなど対象中の細胞に投与することができる。ここで用いる用語「対象」には、ヒト及び非ヒト動物が包含されるものと、意図されている。好適なヒト動物には、EGFRの発現、典型的には異常な発現(例えば過剰発現)を特徴とする疾患を有するヒトの患者が含まれる。例えば本発明の方法及び組成物は、膀胱、***、結腸、腎臓、卵巣、前立腺、腎細胞、扁平細胞、肺(非小細胞)、並びに頭部及び頸部の腫瘍細胞などを含め、EGFRを発現する腫瘍細胞の存在を特徴とする疾患など、腫瘍形成性疾患を持つ対象を治療するために、用いることができる。本発明の方法及び組成物はまた、例えば自己免疫疾患、癌、乾癬、又は炎症性関節炎、例えばリウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼蒼随伴関節炎、又は乾癬性関節炎などの他の疾患を治療するためにも、用いることができる。本発明の用語「非ヒト動物」には、例えばほ乳動物及び非哺乳動物、例えばヒト以外の霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、は虫類等、あらゆる脊椎動物が含まれる。
材料及び方法
抗原: トランスジェニックマウスを、A431ヒト類上皮癌細胞株 (CRL-1555、ロット203945、ヴァージニア州マナサス、ATCC )及びシグマ・ケミカル社(製品E 3641 ロット109H4108 及び 20K4079)から入手した可溶性上皮成長因子受容体 (EGFR)で免疫した。可溶性EGFRは使用時まで-20℃乃至-80℃で保存されていた。
1. リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、Ca及びMgのないD-PBS、ハイクローンD-PBS#SH30013.03、又はシグマP 3813。
2. PBS-T (洗浄緩衝液)、0.05% Tween 20を含有するPBS、シグマP-1379。
3. PBS-T プラス1% BSA (シグマA 9647)。これは遮断緩衝液及び試料緩衝液として役立てる。
4. ELISA プレート、Nunc イムノ-プレート F96 Maxisorp 442404。
5. 抗ヒトIgGγ鎖特異抗体、ジャクソン・イムノRリサーチ#109-006-098。
6. アルカリホスファターゼ標識ヤギ抗ヒトγ鎖特異IgG、ジャクソン・イムノ・リサーチ#109-056-098。代替物は、アルカリホスファターゼ標識抗ヒトκ、シグマA 3813を用いること。
7. アイソタイプ特異的ELISAに用いるためのアルカリホスファターゼ標識抗ヒトIgG1、又はIgG3、サザン・バイオテクノロジー#9050-04&9210-04。
8. p ニトロフェニル(pNPP)、シグマN2765、又はシグマ・ファスト・タブレット・キット N-2770。
9. pNPP 基質及び緩衝液−2つの選択肢:
A. ジエタノールアミン緩衝液:97 ml のジエタノールアミン、シグマD-2286と0.1g MgCl26H2O 及び800 ml Di 水を混合する。pH を9.8に調節し、最終体積を1.0 L にDi 水で調節する。pNPPの20 mg 錠、シグマ N-2765を1錠、20 mlのジエタノールアミン緩衝液当たり加える。
B. シグマ・ファスト pNPP タブレット・セット、シグマN-2770: 緩衝剤タブレット1錠及び pNPPタブレット1錠を20 ml のH2Oに溶解させる。
10. 405nmのフィルタを付けたELISAプレート・リーダ。
11. 上皮成長因子受容体(EGFR)、シグマE 3641、ビオチン標識EGF (EGF-B)、モラキュラー・プローブ E-3477。
12. ビオチン標識抗EGFR MAb又はヒト抗体。
13. 陰性コントロール用の非特異的ヒト抗体、又は精製ヒトIgG1κ、シグマ I-I3889。
14. 自動ELISA プレート洗浄機:Titertek MAP C。
1. 1つ以上のT-175 フラスコに入ったコンフルエントA431 細胞 (ATCC CRL 1555)。A431細胞 をDMEM プラス10 % FCS中で培養する。
2. トリプシン-EDTA溶液、シグマ T-3924。
3. ビオチン標識EGF。約5μg/mlのストック溶液を調製し、10μl / ウェルを用いる。
4. 丸底96 ウェルプレート。
5. PBS、無菌。
6. PBS プラス1% BSA プラス0.02 % アジ化ナトリウム(FACS緩衝液)。
7. PE-標識ストレプトアビジン、シグマS 3402。1:20 にFACS 緩衝液で希釈する。
8. PE-標識又はFITC標識抗ヒトIgG、FCγ特異的、ファーミンジェン34164X、34165X。
9. 96ウェルプレート用のスイング籠及びアダプタ(ベックマン社)で低速遠心分離。
10. FACS。
11. BD FACS 試験管。
%特異的溶解 = 実験cpm − 自発的cpm ×100
最大cpm − 自発的cpm
但し、最大51Cr放出は、ZAP-オグロビン(R)(10% 最終濃度)を標的細胞に加えることで判定し、基礎放出値は、感作抗体及びエフェクタ細胞の非存在下で測定した。抗体が媒介する、非細胞性の細胞傷害性(エフェクタ細胞なし)がごく低レベル、これらの検定条件下で観察された(<5% 特異的溶解)。
CMDターゲティング・ベクタの構築
プラスミドpICEmuは、mu遺伝子に延びる、Balb/Cゲノム・ラムダ・ファージディスプレイから得られたマウスIg重鎖遺伝子座のEcoRI/XhoI断片を含有する(Marcu et al. Cell 22: 187, 1980)。このゲノム断片をプラスミドpICEMI9HのXhoI/EcoRI部位にサブクローンした (Marsh et al; Gene 32, 481-485, 1984)。pICEmuに含まれたこれら重鎖配列は、muイントロン・エンハンサのちょうど3'側に位置するEcoRI部位の下流から、mu遺伝子の最後の膜貫通エキソンのほぼ1kb下流に位置するXhoI部位まで延びる。しかし、このmuスイッチ反復領域の大半は、E. coliを通過させて欠失させてある。ターゲティング・ベクタは以下の通りに構築された。1.3 kb のHindIII/SmaI 断片をpICEmuから切り取り、HindIII/SmaIで消化したpBluescript(カリフォルニア州ラホーヤ、ストラタジーン社)内にサブクローンした。このpICEmu断片は、Cmu1のほぼ1 kb 5'側に位置するHindIII部位からCmu1内にあるSmaI部位まで延びる。その結果得られたプラスミドをSmaI/SpeIで消化し、pICEmu由来の、Cmu1の3'側のSmaI部位から最後のCmuエキソンのちょうど下流に位置するXbaI部位まで延びる約4 kb のSmaI/XbaI 断片を挿入した。その結果得られたプラスミドpTAR1をSmaI部位で直線化し、neo発現カセットを挿入した。このカセットは、マウスホスホグリセレートキナーゼ(pgk)プロモータ(XbaI/TaqI断片Adra et al. (1987) Gene 60: 65-74)の転写制御下にあると共に、pgkポリアデニレーション部位(PvuII/HindIII 断片;Boer et al. (1990) Biochemical Genetics 28: 299-308) を含有するneo遺伝子から成る。このカセットは、プラスミドpKJ1 (Tybulewicz et al. (1991) Cell 65: 1153-1163に解説がある)から得たが、このプラスミドから前記neoカセットをEcoRI/HindIII断片として切り出し、EcoRI/HindIIIで消化したpGEM-7Zf(+)内にサブクローンして、pGEM-7 (KJ1)を作製した。このneoカセットを、pGEM-7 (KJ1)からEcoRI/SalI消化により切り出し、平滑末端にしてから、プラスミドpTAR1のSmaI部位にゲノムCmu配列とは反対の方向でサブクローンした。その結果得られたプラスミドをNot Iで直線化し、単純疱疹ウィルスチミジンキナーゼ(tk)カセットを挿入して、Mansour et al. (1988) Nature 336: 348-352が解説した通りに、相同組換え体を持つESクローンを濃縮できるようにした。このカセットは、Tybulewicz et al. (1991) Cell 65: 1153-1163が解説したように、マウスpgkプロモータ及びポリアデニレーション部位を両端に持つtk遺伝子のコーディング配列から成る。その結果得られたCMDターゲティング・ベクタは、前記重鎖遺伝子座に合計でほぼ5.3 kb の相同性を含有し、neo発現カセットが一番目のCmuエキソンの非反復SmaI部位に挿入された変異mu遺伝子を生ずるよう、デザインされている。このターゲティング・ベクタを、ES細胞内に電気穿孔注入する前に、プラスミド配列内で切断するPvuIで直線化した。
AB-1 ES 細胞 (McMahon, A. P. and Bradley, A., (1990) Cell 62: 1073-1085) を有糸***不活性期のSNL76/7 細胞支持細胞層(同書)上で、基本的には解説 (Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells: a Practical Approach (E. J. Robertson, ed.) Oxford: IRL Press, p. 71-112のRobertson, E. J. (1987))された通りに成長させた。直線化させたCMDターゲティング・ベクタを、電気穿孔法でAB-1細胞に、Hasty et al. (Hasty, P. R. et al. (1991) Nature 350: 243-246)で解説された方法により注入した。注入後の細胞を100 mm 皿に、1-2×106細胞/皿の密度になるようにプレートした。24時間後、G418 (200マイクログラム/mlの活性成分)及び FIAU (5×10-7M)を培地に加え、薬物耐性クローンを8乃至9日間、展開させた。クローンを摘みだし、トリプシン処理し、2つの部分に分割し、さらに展開させた。その後各クローン由来の細胞の半分を凍結させ、残りの半分を、ベクタと標的配列との間の相同組換えについて分析した。
264番、272番及び408番と指定した3つの標的設定されたESクローンを解凍し、C57BL/6J胚盤胞にBradley (Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells: a Practical Approach. (E. J. Robertson, ed.) Oxford: IRL Press, p. 113-151のBradley, A. (1987) )の解説通りに注入した。注入された胚盤胞を偽妊娠メスの子宮に移して、注入されたES細胞及びホストの胚盤胞を由来とする細胞の混合物であるキメラマウスを作製した。このキメラへのES細胞の寄与度は、黒色のC57BL/6Jバックグラウンド上に見える、ES細胞系由来の野鼠色の皮の量により視覚的に判断できる。クローン272及び408では、ごく低いパーセンテージでキメラが生じた(即ち、野鼠色の着色率が低い)が、クローン264では、高率でオスのキメラが生じた。これらのキメラをC57BL/6Jメスと交配し、ES細胞ゲノムの生殖細胞伝播を示す野鼠色の仔を作った。尾の生検で得たDNAをBglI消化し、サザン・ブロット分析して、標的設定されたmu遺伝子のスクリーニングを行った(ES細胞DNAの分析について上述した通り)。野鼠色の仔のほぼ50%が、野生型のバンド15.7kbに加え、ハイブリダイズした7.7kbのBglIバンドを示し、標的設定されたmu遺伝子の生殖細胞伝播が実証された。
neoカセットをCmu1に挿入したことでIg重鎖遺伝子が不活性化したかどうかを調べるために、クローン264キメラを、JH遺伝子セグメントを欠失させて重鎖発現を不活性化させるJHD変異がホモ接合型となったマウスと交配した(Chen et al, (1993) Immunol. 5: 647-656)。4匹の野鼠色の仔を得た。血清を1月齢のこれら動物から得、ELISAで検定してマウスIgMの存在を調べた。4匹の仔のうち2匹がIgMを完全に欠いていた(表2を参照されたい)。4匹の動物を、尾の生検で得たDNAをBglI消化し、プローブA(図1を参照されたい)にハイブリダイズさせ、さらにStuI消化し、475bpのEcoRI/StuI断片(同書)にハイブリダイズさせる、といったサザン・ブロット分析で遺伝子型決定したところ、血清IgMを発現できない当該動物は、重鎖遺伝子座の一方のアレルがJHD変異を持ち、他方のアレルがCmu1変異を持つものであることが実証された。JHD変異がヘテロ接合型となったマウスは野生型のレベルの血清Igを示す。これらのデータは、Cmu1変異はmu遺伝子の発現を不活性化することを実証するものである。
HCO12ヒト重鎖導入遺伝子
80 kb のpHC2 のインサート(Taylor et al., 1994, Int. Immunol., 6: 579-591)及び25 kbのpVx6のインサートを同時注入することで、HCO12導入遺伝子を作製した。プラスミドpVx6 を以下に解説するように構築した。
2つの異なる株のマウスを用いてEGFR反応性ヒトモノクローナル抗体を作製した。株((CMD)++; (JKD)++; (HCo7)11952+/++; (KCo5)9272+/++) (ここで「HCO7マウス」と言及する、及び株 ((CMD)++; (JKD)++; (HCo12)15087+/++; (KCo5)9272+/++) (ここで「HCO12マウス」と言及する)。これらの株のそれぞれは、内因性重鎖(CMD)及びカッパ軽鎖(JKD)遺伝子座の破壊についてホモ接合型である。両方の株とも、ヒトカッパ軽鎖導入遺伝子(HCo7)を含むが、個々の動物は、#11952の挿入についてはヘミ接合型又はホモ接合型である。2種の株は、用いたヒト重鎖導入遺伝子の点で異なる。マウスはHCo7又はHCo12導入遺伝子のいずれかについてヘミ接合型又はホモ接合型だった。CMD変異は実施例1で上述されている。(HCo12)15087 マウスの作製は実施例2で解説されている。JKD 変異 (Chen et al. 1993, EMBO J. 12: 811-820) 及び(KCo5)9272 (Fishwild et al. 1996, Nature Biotechnology 14: 845-851) 及び(HCo7)11952 マウスは、米国特許第5,770,429号及び第5,545,806号 (Lonberg & Kay, 6/23/98)に解説されている。
P3 X63 ag8.653 骨髄腫細胞株 (ATCC CRL 1580、ロットF-15183)を融合に用いた。最初のATCCバイアルを解凍し、培養で展開させた。凍結バイアルの種ストックをこの展開物から調製した。細胞の新鮮なバイアルを融合から1乃至2週前に解凍した。
ハイブリドーマ2F8の結合親和性をBIAcore 3000 (スウェーデン、アプスラ、バイアコア社)を用いて判定した。シグマ社から購入したA431細胞から精製したEGFRをCM5 チップ上に、メーカの指示通りに固定した。抗体2F8は5.47 (±0.52)×108M-1の平衡結合定数(KA)を有した。
抗原陽性ハイブリドーマが24ウェル・プレート内で確立してすぐ、競合的ELISA検定法を最初の定性検定法として用いた。大まかには、強力な競合(80-100%)があることは、抗体が、競合する抗体と同じエピトープ又は、競合する抗体と近いところの抗原領域に結合することを示唆する。50%より低い競合率は、抗体及びその競合物質が、抗原のうちで近くない領域に結合することを示唆する。最初の検定は、その多くが1ウェル当たり100個を越えるハイブリドーマを含有した未クローンのハイブリドーマの上清を用いて行った。それ以降の検定は、最初のウェルのサブクローンを用いて行った。図1及び2は、(図1及び2のデータは、MAb 225との競合程度に基づいて並べられている)粗細胞培養上清を用いた場合ですら、225及び528抗体と類似又は同一のエピトープに結合する抗体を特定できることを示す。またこの実験では、マウス20241由来又はマウス20242及び20243由来の抗体の競合的結合パターンの分布が異なることが明らかになった。例えば、#20241マウス由来の最初の7種の抗体(図1)は、MAb 225 及び528の両方と強く競合する。20241由来の残りの抗体は 225 及び528 抗体と中程度又は弱く、競合した。20242及び20243マウス由来の5種の抗体 (1H6、2F8、1A8、5C5、及び8E1)は、強い競合を抗体225に対して示し、MAb 528由来のものには全く示さないか、又は弱い競合を示した(図2)。マウス20242及び20243由来の抗体2F6、8A12、5F12、6B3、及び6D9はMAb 225 及び528の両方と競合したが、その競合は225抗体との方がより強かった。これらのマウス由来の他の抗体は、市販のMAbとは競合しないか、又は弱く競合した。
さらに抗原陽性サブクローンをEGF/EGFR遮断検定法で評価した。これらの検定法には、MAb 225 及び/又は 528と強力に競合する抗体や、225又は528に対し弱競合性又は非競合性の抗体のサブクローンが含まれた。いくつかの抗体を培地で展開させ、プロテインAクロマトグラフィで精製した。図5及び6は、ELISAでは225抗体の中程度乃至強力な競合物質である抗体2F8、5F12、及び6B3が、EGFのEGFRへの結合の強力な遮断剤であることを示す。これは、ヒトA431類上皮腫癌細胞によるELISAフォーマット又はFACSで行った検定でも明白である。両方の検定で、これらヒト抗体はMAb 225と同程度又はより良好であった。抗体2F8、5F12、6B3、及び6E9はまた、A431細胞の表面に対しても同様な結合特性を有する(図7)。
A431細胞に対し、フローサイトメトリ、ELISA、及び、リガンド誘導性自己リン酸化の阻害を用いて阻害実験を行った。マウスMAb 225 又は 525を陽性コントロールとして用いた。無関係のヒトIgG アイソタイプ・コントロールをアイソタイプ・コントロールとして用いた。一種類のヒト抗体2F8を更なる実験のすべてに選択した。この抗体をここでは「Humax-EGFRTM」とも言及する。図8は、2F8の濃度依存的なEGF遮断能を示す。2F8 及びm225は同じ程度に遮断するが、EGFの遮断能の方が小さい。
2F8の腫瘍細胞活性化阻害能を評価するために、EGF惹起性細胞応答、例えば内因性チロシンキナーゼ活性の活性化及び随伴性の細胞増殖など、に2F8 が及ぼす影響を調べた。EGF又はTGF-αがEGFRに結合した後に起きる最初の事象の1つは、受容体の自己リン酸化の誘導である。EGFをA431細胞と一緒にインキュベートすると、EGFRのチロシンリン酸化が起きる(Mr 170,000) (図10A)。2F8は受容体キナーゼ活性自体は活性化しなかったが、この抗体はEGF惹起性EGFRチロシンリン酸化を用量依存的態様で遮断し、完全な遮断は濃度が16.6 nM (抗体:EGF モル比、20:1、図10A)のときに起きた。細胞を抗体で処理すると、TGF-αは、チロシンリン酸化は2F8により濃度66 nM (抗体:TGF-αモル比、7,3:1、図10B)のときに完全に遮断されたことを示した。
ADCCは腫瘍細胞を抗体が認識したときに惹起される強力な免疫エフェクター機序である。2F8の存在下におけるヒトPMN細胞のA431細胞致死能を評価するために、A431細胞に51Crを取り込ませた後、抗体及びエフェクタ細胞(PMN)と一緒に一晩、インキュベートした。インキュベート後、クロム放出を測定した。図14に示すように、2F8はヒトPMNを用いてA431細胞に対するADCCを誘導することができる。2F8はA431標的細胞の45%にPMN誘導性溶解を媒介することができ、この率は、MAb 425で観察されるものより高い(図14)。
HuMAb 2F8が腫瘍形成を妨げる能力を無胸腺マウスモデルで示すために、6(6)匹のマウスのグループに、0(0)日目に200μlのPBSに入れた3×106個の腫瘍細胞を脇腹に皮下注射した。その後、マウスに1日目 (75μg/200μl)、3日目 (25μg/200μl)、及び5 日目(25μg/200μl)(矢印)に、腹腔内HuMAb 2F8(塗りつぶした四角)又はコントロールとしてヒトIgG1-κMAb(白抜き丸)のいずれかと一緒に注射した(図14)。データを平均腫瘍体積+SEMとして提示し、同様な結果を示した3つの個別の実験の代表とする。
当業者であれば、ごく慣例的な実験を用いるのみで、ここに解説した本発明の具体的な実施例の同等物を数多く認識され、又は確認できることであろう。このような同等物は以下の請求の範囲の包含するところと意図されている。
ここに引用された全ての特許、係属中の特許出願及び他の公開文献を、引用をもってその全文をここに援用することとする。
Claims (57)
- ヒトEGFRに結合する単離されたヒトモノクローナル抗体であって、
(1) ヒト重鎖フレームワーク領域、配列番号:2の31番目から35番目のアミノ酸残基からなるヒト重鎖CDR1領域、配列番号:2の50番目から66番目のアミノ酸残基からなるヒト重鎖CDR2領域、及び、配列番号:2の99番目から114番目のアミノ酸残基からなるヒト重鎖CDR3領域、並びに
(2) ヒト軽鎖フレームワーク領域、配列番号:4の24番目から34番目のアミノ酸残基からなるヒト軽鎖CDR1領域、配列番号:4の50番目から56番目のアミノ酸残基からなるヒト軽鎖CDR2領域、及び、配列番号:4の89番目から97番目のアミノ酸残基からなるヒト軽鎖CDR3領域、
を含む、抗体。 - 抗体がIgG1、IgA、IgE、IgM、IgG4、及びIgD抗体から成る群より選択される、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がIgG1抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がEGFRリガンドのヒトEGFRへの結合を阻害する、請求項1に記載の抗体。
- 前記EGFRリガンドがEGF又はTGF-αである、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、少なくとも約108M-1の平衡結合定数(KA)でヒトEGFRに結合する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、少なくとも約109M-1の平衡結合定数(KA)でヒトEGFRに結合する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、EGFRリガンドのヒトEGFRへの結合を少なくとも約50%、遮断する、請求項1に記載の抗体。
- IgG1重鎖由来の可変領域と、カッパ軽鎖由来の可変領域とを含む、請求項3に記載の抗体。
- それぞれSEQ ID NO:1及びSEQ ID NO:3に記載されたヌクレオチド配列をそれらの可変領域に含む、ヒト重鎖及びヒトカッパ軽鎖核酸にコードされた請求項1に記載の抗体。
- それぞれSEQ ID NO:2及びSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列、及び、アミノ酸残基が同じ側鎖ファミリーからのアミノ酸残基により置換されているアミノ酸配列改変を含む重鎖及びヒトカッパ軽鎖可変領域を有する、請求項1に記載の抗体。
- それぞれSEQ ID NO:2及びSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を含む重鎖及びヒトカッパ軽鎖可変領域を有する、請求項1に記載の抗体。
- 少なくとも約108M-1の親和結合定数(KA)でEGFRに結合する、請求項1に記載の抗体。
- EGFRに結合して、EGFRのEGFもしくはTGF-α誘導性自己リン酸化を阻害する、請求項1に記載の抗体。
- EGFR発現細胞に結合して成長を阻害する、請求項1に記載の抗体。
- 前記細胞が、膀胱細胞、***細胞、結腸細胞、腎臓細胞、卵巣細胞、前立腺細胞、腎細胞、扁平細胞、及び非小肺細胞から成る群より選択される腫瘍細胞である、請求項15に記載の抗体。
- 前記細胞が滑膜線維芽細胞及びケラチノサイトから成る群より選択される、請求項15に記載の抗体。
- EGFR発現細胞に結合して、ヒトエフェクタ細胞の存在下で前記細胞の溶解(ADCC)を誘導する請求項1に記載の抗体。
- EGFR発現細胞に結合はするが、前記細胞の補体媒介性溶解は誘導しない、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がFabフラグメント又は一本鎖抗体である、請求項1に記載の抗体。
- ヒト重鎖導入遺伝子及びヒト軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する非ヒトトランスジェニック動物から得たB細胞を不死化細胞に融合させて含むハイブリドーマにより産生される、請求項1に記載の抗体。
- ヒト重鎖及びヒト軽鎖をコードする核酸を含むトランスフェクトーマにより産生される、請求項1に記載の抗体。
- ヒト重鎖及びヒト軽鎖をコードする核酸を含むトランスフェクトーマであって、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合部分を検出可能な量、産生する、トランスフェクトーマ。
- それぞれSEQ ID NO:1及びSEQ ID NO:3に記載されたヌクレオチド配列をそれらの可変領域に含む、ヒト重鎖及びヒト軽鎖をコードする核酸を含む、請求項23に記載のトランスフェクトーマ。
- 請求項1に記載の抗体を発現する非ヒトトランスジェニック動物であって、ヒト重鎖導入遺伝子及びヒト軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する、非ヒトトランスジェニック動物。
- 請求項1に記載の抗体と、ヒト抗原提示細胞(APC)に対する結合特異性部分とを含む二重特異的分子。
- 請求項1に記載の抗体と、ヒトFc受容体に対する結合特異性部分とを含む二重特異的分子。
- 前記Fc受容体がヒトFcγRI又はヒトFcα受容体である、請求項27に記載の二重特異的分子。
- Fc受容体に、前記受容体の免疫グロブリン結合部位とは異なる部位で結合する、請求項27に記載の二重特異的分子。
- 請求項1に記載の抗体と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
- ヒトEGFRに結合する2種以上のヒトモノクローナル抗体の組合せを含む組成物であって、前記抗体がIgG1、IgA、IgE、IgM、IgG4及びIgD抗体からなる群より選択され、前記各抗体がEGFRの異なるエピトープに結合し、そして前記抗体の一つが請求項1に記載の抗体である、組成物。
- 請求項1に記載の抗体及び化学療法薬を含む組成物。
- 請求項1に記載の抗体を細胞毒に連結して含むイムノトキシン。
- EGFR発現細胞の成長が阻害されるように、該細胞を、有効量の請求項1に記載の抗体に接触させるステップを含む、EGFR発現細胞の成長を阻害する方法であって、但し前記抗体がEGFRリガンドのヒトEGFRへの結合を阻害する、方法。
- 前記細胞が、膀胱細胞、***細胞、結腸細胞、腎臓細胞、卵巣細胞、前立腺細胞、腎細胞、扁平細胞、非小肺細胞、滑膜線維芽細胞、およびケラチノサイトから成る群より選択される、請求項34に記載の方法。
- EGFR発現細胞の細胞溶解を誘導する方法であって、EGFR発現細胞の細胞溶解が起きるように、エフェクタ細胞の存在下で、請求項3に記載の抗体にEGFR発現細胞を接触させるステップを含む、方法。
- 前記細胞が、膀胱細胞、***細胞、結腸細胞、腎臓細胞、卵巣細胞、前立腺細胞、腎細胞、扁平細胞、非小肺細胞、滑膜線維芽細胞、およびケラチノサイトから成る群より選択される、請求項36に記載の方法。
- EGFRの発現が媒介する疾患を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項1に記載の抗体を、EGFR媒介疾患を治療又は予防するのに有効な量で含む組成物。
- 前記疾患が癌である、請求項38に記載の組成物。
- 前記疾患が自己免疫疾患である、請求項38に記載の組成物。
- 前記ヒト抗体が、Fc受容体に対する結合特異性部分に結合されている、請求項38に記載の組成物。
- 前記ヒト抗体が細胞毒に結合されている、請求項38に記載の組成物。
- 他の治療薬と同時投与される、請求項38に記載の組成物。
- 前記治療薬がドキソルビシン(アドリアマイシン)、シスプラチンブレオマイシンスルフェート、カルムスチン、クロラムブシル、及びシクロホスファミドヒドロキシウレア、から成る群より選択される、請求項43に記載の組成物。
- 前記癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、並びに頭部及び頸部の癌からなる群より選択される、請求項39に記載の組成物。
- 前記疾患が上皮の過増殖を含む、請求項40に記載の組成物。
- 前記疾患が炎症性関節炎である、請求項38に記載の組成物。
- 請求項1に記載の抗体を用いて、EGFRの発現が媒介する疾患を治療又は予防するための医薬組成物を製造する方法。
- 前記疾患が癌である、請求項48に記載の方法。
- 前記疾患が自己免疫疾患である、請求項48に記載の方法。
- 前記ヒト抗体が、Fc受容体に対する結合特異性部分に結合されている、請求項48に記載の方法。
- 前記ヒト抗体が細胞毒に結合されている、請求項48に記載の方法。
- 前記癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、並びに頭部及び頸部の癌からなる群より選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記疾患が上皮の過増殖を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記疾患が炎症性関節炎である、請求項48に記載の方法。
- 試料中のEGFR抗原又はEGFR発現細胞の存在を検出する方法であって、
前記試料を、請求項1に記載の抗体に、前記抗体又はその部分とEGFRとの間で複合体形成が可能な条件下で、接触させるステップと、
複合体の形成を検出するステップと
を含む、方法。 - それぞれSEQ ID NO:2及びSEQ ID NO:4に示すアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクタ。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29817201P | 2001-06-13 | 2001-06-13 | |
PCT/US2002/018748 WO2002100348A2 (en) | 2001-06-13 | 2002-06-13 | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (egfr) |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009035895A Division JP2009148282A (ja) | 2001-06-13 | 2009-02-18 | 上皮成長因子受容体(egfr)に対するヒトモノクローナル抗体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005501529A JP2005501529A (ja) | 2005-01-20 |
JP4298498B2 true JP4298498B2 (ja) | 2009-07-22 |
Family
ID=23149369
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003503174A Expired - Lifetime JP4298498B2 (ja) | 2001-06-13 | 2002-06-13 | 上皮成長因子受容体(egfr)に対するヒトモノクローナル抗体 |
JP2009035895A Pending JP2009148282A (ja) | 2001-06-13 | 2009-02-18 | 上皮成長因子受容体(egfr)に対するヒトモノクローナル抗体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009035895A Pending JP2009148282A (ja) | 2001-06-13 | 2009-02-18 | 上皮成長因子受容体(egfr)に対するヒトモノクローナル抗体 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7247301B2 (ja) |
EP (1) | EP1417232B1 (ja) |
JP (2) | JP4298498B2 (ja) |
KR (2) | KR20090125840A (ja) |
CN (2) | CN1966525A (ja) |
AU (1) | AU2002345673B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0210405B8 (ja) |
CA (1) | CA2450285C (ja) |
CZ (1) | CZ200438A3 (ja) |
HK (1) | HK1064685A1 (ja) |
HU (1) | HUP0600225A3 (ja) |
IL (2) | IL159225A0 (ja) |
MX (1) | MXPA03011365A (ja) |
NZ (1) | NZ530212A (ja) |
RU (1) | RU2335507C2 (ja) |
WO (1) | WO2002100348A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006509828A (ja) * | 2002-12-16 | 2006-03-23 | ゲンマブ エー/エス | 上皮成長因子受容体(egfr)に対するヒトモノクローナル抗体 |
Families Citing this family (254)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
US20030224001A1 (en) * | 1998-03-19 | 2003-12-04 | Goldstein Neil I. | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
WO2004009618A2 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Crucell Holland B.V. | Recombinant production of mixtures of antibodies |
KR20020000223A (ko) * | 1999-05-14 | 2002-01-05 | 존 비. 랜디스 | 표피성장인자 수용체 길항제를 사용한 인간 난치성 종양의치료 방법 |
WO2002011677A2 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20080008704A1 (en) * | 2001-03-16 | 2008-01-10 | Mark Rubin | Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies |
ES2552281T3 (es) | 2001-05-11 | 2015-11-26 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Proteínas de unión específica y usos de las mismas |
US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
US20050271663A1 (en) * | 2001-06-28 | 2005-12-08 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
JP4303105B2 (ja) * | 2001-06-28 | 2009-07-29 | ドマンティス リミテッド | 二重特異性リガンドとその利用 |
AU2003222568B2 (en) | 2002-01-11 | 2009-05-07 | Bioasis Technologies, Inc. | Use of P97 as an enzyme delivery system for the delivery of therapeutic lysosomal enzymes |
US20090042291A1 (en) * | 2002-03-01 | 2009-02-12 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US7662925B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-02-16 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7696320B2 (en) | 2004-08-24 | 2010-04-13 | Domantis Limited | Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor |
US9321832B2 (en) * | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
DK1517921T3 (da) * | 2002-06-28 | 2006-10-09 | Domantis Ltd | Immunglobulin-enkeltvariable antigen-bindende domæner og dobbeltspecifikke konstruktioner deraf |
USRE47770E1 (en) | 2002-07-18 | 2019-12-17 | Merus N.V. | Recombinant production of mixtures of antibodies |
CA2511910A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Domantis Limited | Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand |
DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
US8388955B2 (en) * | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US20090010920A1 (en) * | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
CA2450289A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-05-19 | Imclone Systems Incorporated | Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor |
EP1622941A2 (en) * | 2003-03-20 | 2006-02-08 | ImClone Systems Incorporated | Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor |
US20100069614A1 (en) | 2008-06-27 | 2010-03-18 | Merus B.V. | Antibody producing non-human mammals |
EP1639009B1 (en) | 2003-05-30 | 2013-02-27 | Merus B.V. | Fab library for the preparation of a mixture of antibodies |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US8101720B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
GB0324368D0 (en) * | 2003-10-17 | 2003-11-19 | Univ Cambridge Tech | Polypeptides including modified constant regions |
DK1737971T3 (da) * | 2004-01-20 | 2017-11-13 | Merus Nv | Blandinger af bindingsproteiner |
US7767792B2 (en) * | 2004-02-20 | 2010-08-03 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Antibodies to EGF receptor epitope peptides |
CA2560305C (en) * | 2004-03-19 | 2016-07-05 | Imclone Systems Incorporated | Human anti-epidermal growth factor receptor antibody |
JP2008512352A (ja) * | 2004-07-17 | 2008-04-24 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 新規な四価の二重特異性抗体 |
BRPI0513577A (pt) | 2004-07-22 | 2008-05-06 | Univ Erasmus Medical Ct | moléculas ligantes |
BRPI0517837A (pt) | 2004-11-12 | 2008-10-21 | Xencor Inc | variantes fc com ligação alterada a fcrn |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
AU2006211037B2 (en) * | 2005-02-07 | 2012-05-24 | Roche Glycart Ag | Antigen binding molecules that bind EGFR, vectors encoding same, and uses thereof |
CN100362018C (zh) * | 2005-03-02 | 2008-01-16 | 上海张江生物技术有限公司 | 重组抗egfr单克隆抗体 |
ME03528B (me) | 2005-03-23 | 2020-04-20 | Genmab As | Antitijela protiv cd38 za liječenje multiplog mijeloma |
US20060257317A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-16 | Duke University | Combination therapy in the treatment of cancer |
MX2007013924A (es) * | 2005-05-09 | 2008-01-28 | Glycart Biotechnology Ag | Moleculas que unen antigeno que tienen regiones fc modificadas y union alterada a receptores fc. |
CA2611814A1 (en) | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Medarex, Inc. | Cd19 antibodies and their uses |
US7449442B2 (en) * | 2005-07-12 | 2008-11-11 | Children's Medical Center Corporation | EGFR inhibitors promote axon regeneration |
ES2530265T3 (es) | 2005-07-21 | 2015-02-27 | Genmab A/S | Ensayos de potencia de unión de una sustancia medicamentosa de anticuerpo a un receptor FC |
CN101282745B (zh) | 2005-07-25 | 2015-04-29 | 新兴产品开发西雅图有限公司 | 用cd37-特异性和cd20-特异性结合分子减少b-细胞 |
US20090215992A1 (en) * | 2005-08-19 | 2009-08-27 | Chengbin Wu | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
US7612181B2 (en) * | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
US8044179B2 (en) * | 2005-09-13 | 2011-10-25 | National Research Council Of Canada | Methods and compositions for modulating tumor cell activity |
CA2624189A1 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
AU2006320392B2 (en) | 2005-11-30 | 2013-01-17 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Monoclonal antibodies against amyloid beta protein and uses thereof |
ES2527661T3 (es) | 2005-11-30 | 2015-01-28 | Abbvie Inc. | Método de exploración, proceso para purificar oligómeros Abeta no difundibles, anticuerpos selectivos contra dichos oligómeros Abeta no difundibles y un proceso para fabricar dichos anticuerpos |
EA200801170A1 (ru) * | 2005-12-01 | 2008-12-30 | Домантис Лимитед | Форматы неконкурентного доменного антитела, которые связываются с рецептором интерлейкина 1 первого типа |
SG177194A1 (en) | 2005-12-08 | 2012-01-30 | Medarex Inc | Human monoclonal antibodies to protein tyrosine kinase 7 (ptk7) and methods for using anti-ptk7 antibodies |
CN101058609B (zh) * | 2006-05-26 | 2011-04-13 | 神州细胞工程有限公司 | 人源抗体及其表达 |
MX2008015524A (es) | 2006-06-12 | 2009-01-13 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora. |
US20130004480A1 (en) | 2006-07-04 | 2013-01-03 | Paul Parren | CD20 Binding Molecules for the Treatment of Copd |
AR062223A1 (es) * | 2006-08-09 | 2008-10-22 | Glycart Biotechnology Ag | Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas |
PL2081595T3 (pl) | 2006-09-26 | 2019-11-29 | Genmab As | Anty-cd38 wraz z kortykosteroidami wraz ze środkiem chemioterapeutycznym niebędącym kortykosteroidem, do leczenia guzów nowotworowych |
PE20081179A1 (es) * | 2006-10-06 | 2008-09-29 | Amgen Inc | Formulaciones estables de anticuerpos egfr |
JP5623743B2 (ja) * | 2006-10-20 | 2014-11-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | 安定なポリペプチド製剤 |
US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
JP5276017B2 (ja) | 2007-01-25 | 2013-08-28 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | Egfr変異体仲介性疾患の治療における抗egfr抗体の使用 |
US20100311767A1 (en) | 2007-02-27 | 2010-12-09 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for the treatment of amyloidoses |
NZ578943A (en) | 2007-03-01 | 2012-09-28 | Symphogen As | Recombinant anti-epidermal growth factor receptor antibody compositions |
WO2008115404A1 (en) | 2007-03-15 | 2008-09-25 | Ludwing Institute For Cancer Research | Treatment method using egfr antibodies and src inhibitors and related formulations |
CN101802015B (zh) | 2007-03-29 | 2015-05-06 | 根马布股份公司 | 双特异性抗体及其制造方法 |
US20100183615A1 (en) * | 2007-04-03 | 2010-07-22 | Micromet Ag | Cross-species-specific bispecific binders |
TR201816277T4 (tr) * | 2007-04-03 | 2018-11-21 | Amgen Res Munich Gmbh | Çapraz-tür-spesifik bağlama alanı. |
CA2688275A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Genmab A/S | Stable igg4 antibodies |
WO2008145140A2 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Genmab A/S | Transgenic animals producing monovalent human antibodies and antibodies obtainable from these animals |
CA2683801A1 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Domantis Limited | Polypeptides, antibody variable domains and antagonists |
WO2008154927A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Genmab A/S | Novel methods for treating egfr-associated tumors |
JP5532486B2 (ja) | 2007-08-14 | 2014-06-25 | ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ | Egf受容体を標的とするモノクローナル抗体175ならびにその誘導体および用途 |
EP2190878A1 (en) | 2007-09-06 | 2010-06-02 | Genmab A/S | Novel methods and antibodies for treating cancer |
EP4098661A1 (en) | 2007-12-26 | 2022-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
JP6014706B2 (ja) * | 2008-02-14 | 2016-10-25 | 株式会社イーベック | hGM−CSFに結合するモノクローナル抗体および前記抗体を含む医薬組成物 |
EP2274437B1 (en) * | 2008-04-10 | 2015-12-23 | Cell Signaling Technology, Inc. | Compositions and methods for detecting egfr mutations in cancer |
SI2132228T1 (sl) | 2008-04-11 | 2011-10-28 | Emergent Product Dev Seatle | CD37 imunoterapevtik in kombinacija z njegovim bifunkcionalnim kemoterapevtikom |
US20100260668A1 (en) * | 2008-04-29 | 2010-10-14 | Abbott Laboratories | Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof |
KR20110014607A (ko) | 2008-04-29 | 2011-02-11 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
TW201008580A (en) | 2008-06-03 | 2010-03-01 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
BRPI0913366A8 (pt) | 2008-06-03 | 2017-07-11 | Abbott Lab | Imunoglobulinas de domínio variável duplo e seus usos |
CN101602808B (zh) * | 2008-06-12 | 2012-06-20 | 上海市肿瘤研究所 | 特异性结合蛋白及其使用 |
US8822645B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-09-02 | Abbvie Inc. | Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
AU2013202419B2 (en) * | 2008-07-16 | 2014-11-27 | Institute For Research In Biomedicine | Human cytomegalovirus neutralizing antibodies and uses thereof |
AU2009287163B2 (en) | 2008-08-29 | 2014-11-13 | Les Laboratoires Servier | Recombinant anti-Epidermal Growth Factor Receptor antibody compositions |
US8101723B2 (en) * | 2008-11-07 | 2012-01-24 | Galaxy Biotech, Llc | Monoclonal antibodies to fibroblast growth factor receptor 2 |
JP2012510821A (ja) * | 2008-12-04 | 2012-05-17 | アボット・ラボラトリーズ | 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用 |
EP2772269A3 (en) | 2009-03-05 | 2015-01-14 | Abbvie Inc. | IL-17 binding proteins |
GB0905023D0 (en) | 2009-03-24 | 2009-05-06 | Univ Erasmus Medical Ct | Binding molecules |
UY32808A (es) * | 2009-07-29 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas como dominio variable dual y usos de las mismas |
WO2011028811A2 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
KR101108642B1 (ko) * | 2009-09-29 | 2012-02-09 | 주식회사 녹십자 | 표피 성장 인자 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 |
CN102666875A (zh) | 2009-10-15 | 2012-09-12 | 雅培制药有限公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
UY32979A (es) * | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
CN101875696B (zh) * | 2009-11-11 | 2012-02-08 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 一种抗体及其制备方法与应用 |
CN101875695B (zh) * | 2009-11-11 | 2012-07-04 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 一种抗体及其编码基因与应用 |
DK2504363T3 (da) | 2009-11-24 | 2019-07-29 | Alethia Biotherapeutics Inc | Anti-clusterin-antistoffer og antigenbindende fragmenter og deres anvendelse til reducering af tumorvolumen |
US20110189178A1 (en) * | 2010-02-04 | 2011-08-04 | Xencor, Inc. | Immunoprotection of Therapeutic Moieties Using Enhanced Fc Regions |
EP2558494B1 (en) | 2010-04-15 | 2018-05-23 | AbbVie Inc. | Amyloid-beta binding proteins |
SG10201800757TA (en) | 2010-04-20 | 2018-02-27 | Genmab As | Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof |
TWI586806B (zh) † | 2010-04-23 | 2017-06-11 | 建南德克公司 | 異多聚體蛋白質之製造 |
KR101539684B1 (ko) | 2010-05-14 | 2015-07-27 | 애브비 인코포레이티드 | Il-1 결합 단백질 |
WO2011162904A2 (en) * | 2010-05-24 | 2011-12-29 | Marek Malecki | Multidomain biotags for cancer detection, diagnosis and therapy and methods of their use priority statement |
EP3539988A3 (en) | 2010-05-27 | 2019-12-04 | Genmab A/S | Monoclonal antibodies against her2 |
WO2011156617A2 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Anti-egfr antibodies |
RS59769B1 (sr) | 2010-06-09 | 2020-02-28 | Genmab As | Antitela protiv humanog cd38 |
JP5953303B2 (ja) | 2010-07-29 | 2016-07-20 | ゼンコア インコーポレイテッド | 改変された等電点を有する抗体 |
CN103298834A (zh) | 2010-08-03 | 2013-09-11 | Abbvie公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
MX358739B (es) | 2010-08-14 | 2018-09-03 | Abbvie Inc Star | Proteinas de union a amiloide beta. |
US9046513B2 (en) | 2010-08-26 | 2015-06-02 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
KR101273918B1 (ko) * | 2010-09-17 | 2013-06-13 | 강원대학교산학협력단 | 인간 항-상피세포성 성장인자수용체 Fab 항체 및 이를 포함하는 종양 치료용 약학 조성물 |
CN103327978A (zh) * | 2010-10-08 | 2013-09-25 | 总医院公司 | 用表皮生长因子受体抑制剂治疗肝纤维化和前肝硬化的方法 |
SG189929A1 (en) | 2010-10-29 | 2013-06-28 | Immunogen Inc | Novel egfr-binding molecules and immunoconjugates thereof |
AU2011320318B9 (en) * | 2010-10-29 | 2015-11-19 | Immunogen, Inc. | Non-antagonistic EGFR-binding molecules and immunoconjugates thereof |
CA2821976A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-09-13 | Abbvie Inc. | Il-1 -alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use |
MX2013011706A (es) * | 2011-04-07 | 2014-04-25 | Amgen Inc | Proteinas novedosas de enlace a antigeno. |
CN102262155B (zh) * | 2011-04-12 | 2013-10-09 | 百泰生物药业有限公司 | 重组人表皮生长因子生物学活性测定方法及其应用 |
CN103796677B (zh) | 2011-04-20 | 2019-08-16 | 健玛保 | 针对her2和cd3的双特异性抗体 |
CA2832387A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Genmab A/S | Bispecifc antibodies against her2 |
CN103826661B (zh) | 2011-04-21 | 2019-03-05 | 西雅图基因公司 | 新的结合剂-药物缀合物(adc)及其用途 |
CA2840221A1 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Bioasis Technologies Inc. | P97-antibody conjugates and methods of use |
UA117901C2 (uk) | 2011-07-06 | 2018-10-25 | Ґенмаб Б.В. | Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування |
AU2012294673B2 (en) | 2011-08-05 | 2015-11-26 | Bioasis Technologies Inc. | p97 fragments with transfer activity |
IN2014CN03042A (ja) | 2011-09-30 | 2015-07-03 | Regeneron Pharma | |
US9273143B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-03-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions comprising a combination of an anti-ErbB3 antibody and an anti-EGFR antibody |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
AU2012328322A1 (en) | 2011-10-27 | 2014-06-12 | Genmab A/S | Production of heterodimeric proteins |
AU2012335543C1 (en) * | 2011-11-09 | 2017-12-14 | Beijing Cotimes Biotech Co., Ltd., | HER3 antibodies and uses thereof |
KR20140105765A (ko) | 2011-11-21 | 2014-09-02 | 이뮤노젠 아이엔씨 | EGfr 항체 세포독성제 접합체에 의한 EGfr 치료에 내성을 나타내는 종양의 치료 방법 |
PL2782598T3 (pl) * | 2011-11-23 | 2021-03-08 | In3Bio Ltd. | Rekombinowane białka i ich zastosowania terapeutyczne |
EP3608340A1 (en) | 2011-11-23 | 2020-02-12 | Medlmmune, LLC | Binding molecules specific for her3 and uses thereof |
CN103172741B (zh) * | 2011-12-20 | 2018-04-27 | 智翔(上海)医药科技有限公司 | 全人源抗egfr抗体 |
JP2015508994A (ja) | 2011-12-30 | 2015-03-26 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Il−13および/またはil−17に対する二重可変ドメイン免疫グロブリン |
EP2832363B1 (en) * | 2012-03-27 | 2018-09-19 | Green Cross Corporation | Epitopes of epidermal growth factor receptor surface antigen and use thereof |
LT2838918T (lt) | 2012-04-20 | 2019-09-10 | Merus N.V. | Būdai ir priemonės heterodimerinių ig-tipo molekulių gamybai |
WO2013173255A2 (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Sorrento Therapeutics Inc. | Antigen binding proteins that bind egfr |
US9844582B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with extended-PK IL-2 and therapeutic agents |
SG11201408161RA (en) | 2012-06-08 | 2015-01-29 | Sutro Biopharma Inc | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
TW201843172A (zh) | 2012-06-25 | 2018-12-16 | 美商再生元醫藥公司 | 抗-egfr抗體及其用途 |
PT2869845T (pt) * | 2012-07-06 | 2019-12-09 | Genmab Bv | Proteína dimérica com mutações triplas |
AR091755A1 (es) | 2012-07-12 | 2015-02-25 | Abbvie Inc | Proteinas de union a il-1 |
CA3140358A1 (en) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Bioasis Technologies, Inc. | Dephosphorylated lysosomal storage disease proteins and methods of use thereof |
EP2890402B1 (en) | 2012-08-31 | 2019-04-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising an azido group |
EP3584259A1 (en) * | 2012-10-24 | 2019-12-25 | Yeda Research and Development Co., Ltd. | Combinations of epidermal growth factor receptor targeting antibodies for treating cancer |
RU2636043C2 (ru) | 2012-11-01 | 2017-11-17 | Эббви Инк. | Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения |
CN102993305B (zh) * | 2012-11-16 | 2015-05-13 | 上海赛伦生物技术有限公司 | 人源抗人表皮生长因子受体抗体及其编码基因与应用 |
CA3182876A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Janssen Biotech, Inc. | Bispecific egfr/c-met antibodies |
US9695228B2 (en) * | 2012-11-21 | 2017-07-04 | Janssen Biotech, Inc. | EGFR and c-Met fibronectin type III domain binding molecules |
EA201500741A1 (ru) | 2013-01-10 | 2016-01-29 | Генмаб Б.В. | ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ IGG1 ЧЕЛОВЕКА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
KR102211837B1 (ko) | 2013-01-14 | 2021-02-03 | 젠코어 인코포레이티드 | 신규한 이형이량체 단백질 |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US9738722B2 (en) | 2013-01-15 | 2017-08-22 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
RU2528414C1 (ru) | 2013-01-25 | 2014-09-20 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Циклический октапептид, радиофармацевтическое средство на его основе и способ применения радиофармацевтического средства для получения лекарственных (фармацевтических) средств для лечения новообразований, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы |
US9364567B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-06-14 | Bioasis Technologies, Inc. | Fragments of p97 and uses thereof |
AU2014227732A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-17 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against IL-1 beta and IL-17 |
CA3093606A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins for induction of t cells |
WO2014141192A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Erasmus University Medical Center | Generation of heavy chain-only antibodies |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP2985292A4 (en) * | 2013-04-07 | 2016-12-21 | Genrix(Shanghai) Biopharmacertical Co Ltd | ANTIBODY OF THE RECEPTOR OF THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR |
ES2658039T3 (es) | 2013-07-10 | 2018-03-08 | Sutro Biopharma, Inc. | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
US20150093399A1 (en) | 2013-08-28 | 2015-04-02 | Bioasis Technologies, Inc. | Cns-targeted conjugates having modified fc regions and methods of use thereof |
EP3044236A2 (en) | 2013-09-12 | 2016-07-20 | Halozyme, Inc. | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
US11305012B2 (en) | 2013-09-24 | 2022-04-19 | Medimmune, Llc | Binding molecules specific for HER3 and uses thereof |
EP3055298B1 (en) | 2013-10-11 | 2020-04-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
BR112016014830A2 (pt) | 2013-12-23 | 2017-09-19 | Bayer Pharma AG | Conjugados de fármaco de anticorpo (adcs) com inibidores de ksp |
CA2935195A1 (en) | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Bioasis Technologies, Inc. | P97 fusion proteins |
DK3107562T3 (da) | 2014-02-19 | 2019-12-16 | Bioasis Technologies Inc | P97-ids-fusionsproteiner |
KR20230022270A (ko) | 2014-03-28 | 2023-02-14 | 젠코어 인코포레이티드 | Cd38 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체 |
WO2015157634A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbb antibodies and methods of use thereof |
US10058619B2 (en) | 2014-05-01 | 2018-08-28 | Bioasis Technologies, Inc. | P97-polynucleotide conjugates |
JP6715186B2 (ja) | 2014-05-06 | 2020-07-01 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 哺乳動物細胞を用いたヘテロ多量体タンパク質の生成 |
US20170224777A1 (en) | 2014-08-12 | 2017-08-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and a cancer vaccine |
SG11201701388UA (en) | 2014-10-23 | 2017-03-30 | Innate Pharma | Treatment of cancers using anti-nkg2a agents |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
JP2017536830A (ja) | 2014-11-26 | 2017-12-14 | ゼンコー・インコーポレイテッドXencor、 Inc. | Cd3及びcd38に結合するヘテロ二量体抗体 |
EP3223845B1 (en) | 2014-11-26 | 2021-05-19 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20 |
WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
DK3233907T3 (da) | 2014-12-19 | 2021-06-07 | Genmab As | Bispecifikke heterodimeriske proteiner hos gnavere |
WO2016105450A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
WO2016141387A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
WO2016171365A1 (ko) * | 2015-04-23 | 2016-10-27 | 신일제약주식회사 | Egfr에 특이적으로 결합하는 fab단편 |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
CN114917361A (zh) | 2015-06-22 | 2022-08-19 | 拜耳医药股份有限公司 | 具有酶可裂解基团的抗体药物缀合物(adc)和抗体前药缀合物(apdc) |
JOP20200312A1 (ar) | 2015-06-26 | 2017-06-16 | Novartis Ag | الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام |
US20180201693A1 (en) | 2015-07-09 | 2018-07-19 | Genmab A/S | Bispecific and multispecific antibodies and method for isolation of such |
US11713358B2 (en) | 2015-08-28 | 2023-08-01 | Amunix Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric polypeptide assembly and methods of making and using the same |
UA126278C2 (uk) | 2015-09-21 | 2022-09-14 | Аптево Рісьорч Енд Девелопмент Ллс | Поліпептиди, які зв'язують cd3 |
WO2017060322A2 (en) | 2015-10-10 | 2017-04-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Ptefb-inhibitor-adc |
EP3377103B1 (en) * | 2015-11-19 | 2021-03-17 | Revitope Limited | Functional antibody fragment complementation for a two-components system for redirected killing of unwanted cells |
CN108699136B (zh) | 2015-12-07 | 2022-03-18 | Xencor股份有限公司 | 结合cd3和psma的异二聚抗体 |
WO2017161206A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Halozyme, Inc. | Conjugates containing conditionally active antibodies or antigen-binding fragments thereof, and methods of use |
BR112018069483A2 (pt) | 2016-03-24 | 2019-07-30 | Bayer Pharma AG | pró-fármacos de medicamentos citotóxicos contendo grupos enzimaticamente cliváveis. |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
WO2017201488A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single domain serum albumin binding protein |
TW201802121A (zh) | 2016-05-25 | 2018-01-16 | 諾華公司 | 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途 |
WO2017218707A2 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Xencor, Inc. | Bispecific checkpoint inhibitor antibodies |
WO2017218698A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies with engineered ch2 domains, compositions thereof and methods of using the same |
EP3919518A1 (en) | 2016-06-15 | 2021-12-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies |
WO2018005706A1 (en) | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2 |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
US10501543B2 (en) | 2016-10-14 | 2019-12-10 | Xencor, Inc. | IL15/IL15Rα heterodimeric Fc-fusion proteins |
EP3558387B1 (de) | 2016-12-21 | 2021-10-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Spezifische antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) mit ksp-inhibitoren |
EP3558386A1 (de) | 2016-12-21 | 2019-10-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Prodrugs von cytotoxischen wirkstoffen mit enzymatisch spaltbaren gruppen |
EP3558388A1 (de) | 2016-12-21 | 2019-10-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Binder-wirkstoff-konjugate (adcs) mit enzymatisch spaltbaren gruppen |
BR112019012667A2 (pt) | 2016-12-23 | 2020-02-11 | Novartis Ag | Anticorpos do fator xi e métodos de uso |
NZ756224A (en) | 2017-02-10 | 2024-02-23 | Genmab Bv | Polypeptide variants and uses thereof |
US11535668B2 (en) | 2017-02-28 | 2022-12-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Inducible monovalent antigen binding protein |
CN113896792A (zh) | 2017-05-12 | 2022-01-07 | 哈普恩治疗公司 | 间皮素结合蛋白质 |
AU2018291497A1 (en) | 2017-06-30 | 2020-01-16 | Xencor, Inc. | Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra and antigen binding domains |
MX2020003856A (es) | 2017-10-13 | 2020-08-13 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteinas de union a antigenos de maduracion de celulas b. |
US11312770B2 (en) | 2017-11-08 | 2022-04-26 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-PD-1 sequences |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
KR20200100098A (ko) | 2017-12-19 | 2020-08-25 | 젠코어 인코포레이티드 | 조작된 il-2 fc 융합 단백질 |
US10982006B2 (en) | 2018-04-04 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
WO2019195959A1 (en) | 2018-04-08 | 2019-10-17 | Cothera Biosciences, Inc. | Combination therapy for cancers with braf mutation |
AU2019256539A1 (en) | 2018-04-18 | 2020-11-26 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof |
EP3781598A1 (en) | 2018-04-18 | 2021-02-24 | Xencor, Inc. | Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains |
CA3104390A1 (en) | 2018-06-22 | 2019-12-26 | Genmab A/S | Method for producing a controlled mixture of two or more different antibodies |
CA3114038A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Dll3 binding proteins and methods of use |
EP3856763A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-08-04 | Massachusetts Institute of Technology | Collagen-localized immunomodulatory molecules and methods thereof |
EP3861016A2 (en) | 2018-10-03 | 2021-08-11 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
EP3902828A1 (en) | 2018-12-26 | 2021-11-03 | Innate Pharma | Compounds and methods for treatment of head and neck cancer |
WO2020154032A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade |
CA3132185A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
WO2020252043A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Sutro Biopharma, Inc. | 5H-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINE-2,4-DIAMINO COMPOUNDS AND ANTIBODY CONJUGATES THEREOF |
US11246906B2 (en) | 2019-06-11 | 2022-02-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy |
EP3983410A1 (en) | 2019-06-17 | 2022-04-20 | Sutro Biopharma, Inc. | 1-(4-(aminomethyl)benzyl)-2-butyl-2h-pyrazolo[3,4-c]quinolin-4-amine derivatives and related compounds as toll-like receptor (tlr) 7/8 agonists, as well as antibody drug conjugates thereof for use in cancer therapy and diagnosis |
US11642409B2 (en) | 2019-06-26 | 2023-05-09 | Massachusetts Insttute of Technology | Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof |
CA3150071A1 (en) * | 2019-08-09 | 2021-02-18 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Cell-surface receptors responsive to loss of heterozygosity |
CN115315260A (zh) | 2019-12-02 | 2022-11-08 | 新基公司 | 治疗癌症的疗法 |
US20230095053A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-03-30 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
US11919956B2 (en) | 2020-05-14 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3 |
CA3128035A1 (en) | 2020-08-13 | 2022-02-13 | Bioasis Technologies, Inc. | Combination therapies for delivery across the blood brain barrier |
CA3188867A1 (en) | 2020-08-20 | 2022-02-24 | Xueyin Wang | Compositions and methods for treating ceacam positive cancers |
KR20230051677A (ko) | 2020-08-20 | 2023-04-18 | 에이투 바이오쎄라퓨틱스, 인크. | 메소텔린 양성 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
WO2022103983A2 (en) | 2020-11-11 | 2022-05-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Fluorenylmethyloxycarbonyl and fluorenylmethylaminocarbonyl compounds, protein conjugates thereof, and methods for their use |
WO2022192403A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
JP2024509274A (ja) | 2021-03-10 | 2024-02-29 | ゼンコア インコーポレイテッド | Cd3及びgpc3に結合するヘテロ二量体抗体 |
KR102415292B1 (ko) | 2022-04-04 | 2022-07-01 | (주)청수 | 고농도 복합 악취 처리시스템 |
US20240091365A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-03-21 | Sutro Biopharma, Inc. | Beta-glucuronide linker-payloads, protein conjugates thereof, and methods thereof |
WO2024015229A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Sutro Biopharma, Inc. | Protease/enzyme cleavable linker-payloads and protein conjugates |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US4954617A (en) * | 1986-07-07 | 1990-09-04 | Trustees Of Dartmouth College | Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
US5470571A (en) | 1988-01-27 | 1995-11-28 | The Wistar Institute | Method of treating human EGF receptor-expressing gliomas using radiolabeled EGF receptor-specific MAB 425 |
AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
US5705157A (en) | 1989-07-27 | 1998-01-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies |
US5459061A (en) | 1990-01-26 | 1995-10-17 | W. Alton Jones Cell Science Center, Inc. | Hybridomas producing monoclonal antibodies which specifically bind to continuous epitope on the human EGF receptor and compete with EGF for binding to the EGF receptor |
US5218090A (en) | 1990-06-12 | 1993-06-08 | Warner-Lambert Company | EGF receptor truncates |
US5874299A (en) * | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
AU665360B2 (en) | 1991-07-05 | 1996-01-04 | Seragen, Inc. | Epidermal growth factor receptor targeted molecules for treatment of inflammatory arthritis |
DE69327620T2 (de) | 1992-08-18 | 2000-08-03 | Immunologia Molecular Ciudad D | Monoklonale Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor, Zellen und Verfahren zur ihrer Herstellung und sie erhaltende Zusammensetzungen |
DE4337197C1 (de) | 1993-10-30 | 1994-08-25 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur selektiven Herstellung von Hybridomazellinien, die monoklonale Antikörper mit hoher Zytotoxizität gegen humanes CD16-Antigen produzieren, sowie Herstellung bispezifischer monoklonaler Antikörper unter Verwendung derartiger monoklonaler Antikörper und des CD30-HRS-3-Antikörpers zur Therapie menschlicher Tumore |
IT1271461B (it) | 1993-12-01 | 1997-05-28 | Menarini Ricerche Sud Spa | Anticorpo monoclonale bispecifico anti-cd3/anti-egfr,processo per la produzione e suo uso. |
GB9401182D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Inst Of Cancer The Research | Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect |
AU2071695A (en) * | 1994-03-17 | 1995-10-03 | Merck Patent Gmbh | Anti-EGFR single-chain FVS and anti-EGFR antibodies |
PT706799E (pt) | 1994-09-16 | 2002-05-31 | Merck Patent Gmbh | Imunoconjugados ii |
US6538114B1 (en) * | 1996-04-19 | 2003-03-25 | Karolina Innovations Ab | Human monoclonal antibodies specific for hepatitis C virus (HCV) E2 antigen |
US5708156A (en) | 1996-05-31 | 1998-01-13 | Ilekis; John V. | Epidermal growth factor receptor-like gene product and its uses |
US6235883B1 (en) * | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
DK1140175T3 (da) | 1998-12-21 | 2006-08-14 | Ludwig Inst Cancer Res | Antistoffer mod trunkeret VEGF-D og anvendelser deraf |
JP2003516718A (ja) | 1999-07-29 | 2003-05-20 | メダレックス インク | HER2/neuに対するヒトモノクローナル抗体 |
US6794132B2 (en) | 1999-10-02 | 2004-09-21 | Biosite, Inc. | Human antibodies |
US6680209B1 (en) * | 1999-12-06 | 2004-01-20 | Biosite, Incorporated | Human antibodies as diagnostic reagents |
HUP0300369A2 (hu) | 2000-04-11 | 2003-06-28 | Genentech, Inc. | Többértékű antitestek és alkalmazásuk |
KR100480985B1 (ko) | 2000-05-19 | 2005-04-07 | 이수화학 주식회사 | 표피 성장 인자 수용체에 대한 사람화된 항체 |
EP1170011A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor |
WO2002011677A2 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists |
-
2002
- 2002-06-13 IL IL15922502A patent/IL159225A0/xx unknown
- 2002-06-13 CN CNA2006101484159A patent/CN1966525A/zh active Pending
- 2002-06-13 NZ NZ530212A patent/NZ530212A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 MX MXPA03011365A patent/MXPA03011365A/es active IP Right Grant
- 2002-06-13 CZ CZ200438A patent/CZ200438A3/cs unknown
- 2002-06-13 WO PCT/US2002/018748 patent/WO2002100348A2/en active Application Filing
- 2002-06-13 EP EP02744320.9A patent/EP1417232B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 AU AU2002345673A patent/AU2002345673B2/en not_active Expired
- 2002-06-13 KR KR1020097022335A patent/KR20090125840A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 HU HU0600225A patent/HUP0600225A3/hu unknown
- 2002-06-13 BR BRPI0210405 patent/BRPI0210405B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 RU RU2004100834/13A patent/RU2335507C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 JP JP2003503174A patent/JP4298498B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 CN CNB02815939XA patent/CN100497389C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 US US10/172,317 patent/US7247301B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 KR KR1020037016294A patent/KR100945108B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-13 CA CA2450285A patent/CA2450285C/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-07 IL IL159225A patent/IL159225A/en active IP Right Revival
-
2004
- 2004-10-06 HK HK04107653.9A patent/HK1064685A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-18 JP JP2009035895A patent/JP2009148282A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006509828A (ja) * | 2002-12-16 | 2006-03-23 | ゲンマブ エー/エス | 上皮成長因子受容体(egfr)に対するヒトモノクローナル抗体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20040016883A (ko) | 2004-02-25 |
EP1417232B1 (en) | 2014-12-03 |
NZ530212A (en) | 2006-09-29 |
EP1417232A4 (en) | 2005-04-27 |
BR0210405A (pt) | 2005-04-19 |
BRPI0210405B8 (pt) | 2021-05-25 |
AU2002345673B2 (en) | 2007-04-26 |
CZ200438A3 (cs) | 2004-06-16 |
IL159225A (en) | 2009-09-01 |
RU2004100834A (ru) | 2005-03-27 |
CA2450285C (en) | 2016-08-02 |
HK1064685A1 (en) | 2005-02-04 |
KR100945108B1 (ko) | 2010-03-02 |
CN1610695A (zh) | 2005-04-27 |
RU2335507C2 (ru) | 2008-10-10 |
WO2002100348A8 (en) | 2003-04-10 |
US7247301B2 (en) | 2007-07-24 |
KR20090125840A (ko) | 2009-12-07 |
MXPA03011365A (es) | 2005-03-07 |
WO2002100348A3 (en) | 2003-02-27 |
BRPI0210405B1 (pt) | 2018-11-27 |
WO2002100348A2 (en) | 2002-12-19 |
CA2450285A1 (en) | 2002-12-19 |
EP1417232A2 (en) | 2004-05-12 |
IL159225A0 (en) | 2004-06-01 |
JP2005501529A (ja) | 2005-01-20 |
HUP0600225A3 (en) | 2010-01-28 |
CN1966525A (zh) | 2007-05-23 |
JP2009148282A (ja) | 2009-07-09 |
CN100497389C (zh) | 2009-06-10 |
HUP0600225A2 (hu) | 2006-06-28 |
US20030091561A1 (en) | 2003-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4298498B2 (ja) | 上皮成長因子受容体(egfr)に対するヒトモノクローナル抗体 | |
US9458236B2 (en) | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR) | |
JP4562395B2 (ja) | Cd30に対するヒトモノクローナル抗体 | |
EP1210372B1 (en) | Human monoclonal antibodies to her2/neu | |
AU2003205055B8 (en) | Human monoclonal antibodies against CD30 | |
AU2002345673A1 (en) | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR) | |
KR20040077889A (ko) | 전립선 특이적 막 항원 (psma)에 대한 인간모노클로날 항체 | |
AU2006201671A1 (en) | Human monoclonal antibodies to HER2/neu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050527 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071225 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080314 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20080325 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080314 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080418 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080425 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080519 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080818 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080825 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080919 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081023 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090218 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090305 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090330 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090415 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4298498 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120424 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120424 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120424 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120424 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130424 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130424 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140424 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |