CN1133434C - 作为治疗剂的环戊烷庚烷(烯)酸、2-杂芳基链烯基衍生物 - Google Patents

作为治疗剂的环戊烷庚烷(烯)酸、2-杂芳基链烯基衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供可在1-位上由羟基、烷氧基、氨基及氨基基团取代的环戊烷庚酸、2-杂芳基烷基或链烯基衍生物，如1-OH环戊烷庚酸、2杂芳基链烯基衍生物。特别是，这些衍生物为7-[5-羟基-2-(杂原子取代的羟基烃基)-3-羟基环戊基]庚酸或庚烯酸及其该类酸的胺、酰胺、醚、酯及醇的衍生物，其中一或多个所述羟基基团可被醚基团取代。这些化合物是有效的降眼压剂、尤其适用于青光眼的治疗中。另外本发明的化合物为平滑肌松弛剂，广泛用于全身性高血压及肺病；另外也用于胃肠道疾病、生殖、生育、失禁、休克、炎症、免疫调节、骨代谢紊乱、肾功能不全、癌症及其它低增生性疾病。

Description

作为治疗剂的环戊烷庚烷(烯)酸、 2-杂芳基链烯基衍生物
                      技术领域
本发明提供可在其1-位上由羟基、烷氧基、氨基及酰胺基取代的环戊烷庚酸、2-杂芳基烷基或链烯基衍生物，如1-OH环戊烷庚酸、2-杂芳基链烯基衍生物。特别是，这些衍生物为7-[5-羟基-2-(杂原子-取代羟基烃基)-3-羟基环戊基]庚烷酸或庚烯酸及该酸的胺、酰胺、醚、酯及醇衍生物，其中一个或多个所述羟基可由醚基取代。这些化合物是有效的降眼压剂，特别适于治疗青光眼。此外，本发明的化合物是平滑肌松驰剂，广泛用于全身性高血压及肺病；此外用于胃肠道疾病、再生、生育、失禁、休克、炎症、免疫调节、骨代谢紊乱、肾功能障碍、癌症及其它过度增生性疾病。
                      背景技术
降眼压剂用于治疗多种不同的眼部高压症状，如术后及激光小梁切除后高眼压发作、青光眼、及作为术前辅助剂。
青光眼是一种以眼内压力增加为特征的眼部疾病。根据其病因学基础将青光眼分为原发性或继发性。例如，成人原发性青光眼(先天性青光眼)既可以是开角型的也可以是急性或慢性闭角型的。继发性青光眼由已存在的眼部疾病引起，如眼色素层炎、眼内肿瘤或增大性白内障。
原发性青光眼的根本原因尚未得知。眼内张力的增加是由于眼房水流出障碍造成的。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构似乎是正常的，但眼房水的排流受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房室变浅、滤光角度变窄、及虹膜在巩膜静脉窦入口处可阻碍小梁网。瞳孔的扩张可推动虹膜底部前移，并使眼角变窄，产生瞳孔的阻塞，因而加速急性发作。眼球前房角度变窄易受各种严重程度的急性闭角型青光眼感染。
继发性青光眼由眼房水从后房到前房、再到巩膜静脉窦的流动的任何障碍而引起。前房部分的炎症性疾病通过引起全部的虹膜后粘连阻滞眼房水的流出，可由渗出液堵住导液管路。其它常见的原因为眼内肿瘤、增大的白内障、中心视网膜静脉障碍、眼部外伤、手术过程及眼内出血。
将所有类型一并考虑，青光眼在40岁以上所有人群中的发病率约为2％，可在迅速发展为失明之前数年无症状。在不用手术情况下，局部b-肾上腺受体拮抗剂一直是传统的治疗青光眼的选择药物。
已报导某些花生酸及其衍生物具有眼部降压活性，被推荐用于治疗青光眼。花生酸类化合物及其衍生物包括许多生理上重要的化合物如***素及其衍生物。***素可被描述为具有下列结构式的***烷酸的衍生物：
Figure C9719411200091
根据***烷酸构架的脂环上的取代基和结构来了解各种类型的***素。进一步的分类是基于对***素进行总的分类后其下标数字[如***素E1(PGE1)、***素E2(PGE2)]表明的侧链上的不饱和键的数目，以及依据由α或β表明的脂环上取代基的构型[如***素F2α(PGF2α)]而定。
早些时候认为***素能有效地升高眼压，但近十年积累的证据表明某些***素是高效的眼部降压剂，并且十分理想地适于青光眼的长期治疗(见，如，Bito，L.Z. Biological Protection with Prostaglardins，Cohen，M.M.，ed.，Boca Raton，Fla，CRC Press Inc.，1985，pp.231-252；及Bito，L.Z.， Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance，S.M.及Neufeld，A.H.eds.，New York，Grune &Stratton，1984，pp.477-505)。这些***素包括PGF2α、PGF1α、PGE2、及某些该类化合物的脂溶性酯，如C1-C2烷基酯，如1-异丙酯。
虽然准确的机理尚未得知，但实验结果表明***素诱发的眼内压的降低源于增加了眼色素层巩膜的外流[Nilsson等， Invest. Ophthalmol Vis.Sci.(suppl)，284(1987)]。
已表明PGF2α的异丙酯比其母体化合物具有更明显的降压能力，可能是其能更有效透过角膜的原因。1987年，该化合物被称为“曾报导的最有效的眼部降压剂”[见，如，Bito，L.Z. Arch.Ophthalmol.105，1036(1987)，及Siebold等， Prodrug 53(1989)]。
鉴于***素没有显出明显的眼内副作用，人的眼球表面(结膜)充血及异物感一直被认为与这些化合物的局部眼内使用有关，尤其是PGF2α及其前体药物，如其1-异丙酯。***素在治疗与增强的眼压有关的病症如青光眼上的临床潜力大大受到这些副作用的限制。
在所有近期转让给Allergan，Inc.的共同悬而未决的美国专利连续申请中，公开了能增加眼部降压活性且不伴有或基本上减小了副作用的***素酯。共同悬而未决的USSN596,430(1990年10月10日申请)涉及某些11-酰基***素，如11-新戊酰基、11-乙酰基、11-异丁酰基、11-戊酰基、及11-异戊酰基PGF2α。降低眼压的15-酰基***素在悬而未决的申请USSN175476(1993年12月29日申请)中已公开。类似地，***素的11，15-、9，15-、及9，11-二酯，如11，15-二新戊酰基PGF2α已知具有降眼压活性。见悬而未决的专利申请USSNNos.385645(1989年7月7日申请，现为美国专利4994274)，584370(1990年9月18日申请，现为美国专利5034413)。
其它转让给Allergan，Inc.的专利及专利申请公开了其它用于治疗眼内压增高而因此用于治疗青光眼的化合物并对其提出了权利要求。所述专利及专利申请包括美国专利申请连续号08/174535，其题目为作为治疗剂的环戊烷(烯)庚烯酸或庚烷酸及其衍生物，1993年12月28日申请，及美国专利申请连续号08/443992，其题目为作为治疗剂的环戊烷庚烷(烯)酸、2-杂芳基链烯基衍生物，1995年5月18日申请。
所有这些专利申请的公开结合在此作为参考。
                      发明内容
本发明涉及治疗高眼压的方法，其包括给患有高眼压的哺乳动物以治疗有效量的式I化合物。
Figure C9719411200111
其中波浪部分代表α或β键、破折线代表双键或单键，R为杂芳基或取代的杂芳基基团，R1为羟基或烃氧基或含有达20个碳原子(如达10个碳原子)的杂原子取代的烃氧基，优选具有至6个碳原子的低级烷氧基，X选自由-OR6和-N(R6)2组成的基团，其中R6为氢或具有1-6个碳原子的低级烷基，Y为＝O或代表2个氢基，另外假定至少一个R1为烃氧基或杂原子取代的烃氧基。
特别是，在杂芳基上的取代基可选自由低级烷基，如C1-C6烷基组成的基团；卤素，如氟、氯、碘和溴；三氟甲基(CF3)；COR7，如COCH3；COCF3；SO2NR7、SO2NH2；NO2；CN等，其中R7为具有1-6个碳原子的低级烷基。
另一方面，本发明涉及包括治疗有效量的式(I)化合物的眼用溶液(其中符号具有以上意义)或其药学上可接受的盐，混有无毒、眼科学上可接受的液体溶媒，包装于适于计量应用的容器。
另一方面，本发明涉及药物制品，其包括适于以计量分配其内容物的容器；及以上所定义的装在该容器中的眼用溶液。
本发明的另一方面提供治疗心血管、肺-呼吸道、胃肠道、增生性、过敏性疾病、休克及高眼压的方法，其包括给以有效量的式I代表的化合物。
最后，以下公开及在本发明的方法中应用的由上式代表的某些化合物是新的及不显著的。
本发明涉及应用环戊烷庚烷(烯)酸、2-杂芳基烷基或链烯基衍生物作为治疗剂，如作为眼降压剂。本发明所用的化合物由下列结构式I所包括：其中取代基及符号如上定义。
优选本发明所用的化合物具有下列结构式II：
其中虚影线部分代表α键，实三角线代表β键、取代基及符号如上定义。碳5及6(C-5)和碳13及14(C-13)之间键上的点线代表单或双键。若在C-5或C-13上用两条实线，它代表双键的特殊构型。在C-8、C-9及C-11上所用的虚影线代表α构型。在C-12位上三角代表β定位。更优选本发明的化合物的基团包括具有下列结构式III的化合物：
Figure C9719411200132
其中Z选自由O和S组成的基团，A选自由N、-CH和C组成的基团，R2为选自由氢、卤素、及具有从1-6个碳原子的低级烷基组成的基团，R3和R4为选自由氢、卤素、1-6个碳原子的低线烷基组成的基团，或者与
Figure C9719411200133
R3和R4一起形成一个缩合的芳环，R5为具有1-6个碳原子的低级烷基。优选当X为-N(R6)2时，Y为＝O。
更优选R5为甲基而R2、R3或R4至少一个为独立选自由氯、溴及低级烷基组成的基团。在本发明的一个方面，R2、R3或R4至少一个为氯或溴，更优选R2、R3或R4至少一个为溴或R2、R3或R4至少两个为氯或溴。在本发明的另一方面，R2、R3或R4至少一个为乙基、丙基或丁基。
另一优选部分包括具有式IV的化合物：
本发明的以上化合物可通过本领域熟知的方法或根据以下使用的实施例来制备。以下化合物是本发明最优选的代表性化合物。7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-甲氧基-5-(3-(2-甲基)-噻吩基-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-甲氧基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-甲氧基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯
药学上可接受的盐为任何能保持母体化合物的活性且对接受所给药物的受试者及给药前后不产生任何有害或不合需要的作用的盐类。尤其重要的是与无机离子形成的盐，如钠、钾、钙、镁和锌。
药用组合物可通过将治疗有效量的至少一种本发明的化合物，或其药学上可接受的酸加成盐作为活性组分与常规眼科学上可接受的药物赋形剂结合而制得，通过制成单位剂量剂型以适于局部眼内应用。治疗有效量一般在液体制剂的约0.0001-5％(w/v)，优选约0.001-1.0％(w/v)。
对于眼部应用来说，优选用生理盐水作为主要溶媒来制备溶液。这些眼用溶液的pH优选用适当的缓冲***保持在6.5-7.2之间。这些制剂也可含有常规的、药学上可接受的防腐剂、稳定剂及表面活性剂。
可用于本发明的药用组合物的优选防腐剂包括，但不限于此，氯化苯烷基鎓、氯丁醇、丁基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞及硝酸苯汞。优选表面活性剂为，如吐温80。然而各种优选的溶媒可用于本发明的眼用制剂中。这些溶媒包括，但不限于此，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、泊咯沙姆羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯水。
张力调节剂可依需要或方便加入。它们包括，但不限于此，盐类，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇及甘油，或其它任何适合的眼科学上可接受的张力调节剂。
只要所得制剂为眼科所接受即可使用调节pH的各种缓冲液和方法。因此缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液及硼酸盐缓冲液。如需要，可用酸及碱调节这些制剂的pH。
在类似的静脉中，本发明所用的眼科可接受的抗氧化剂包括，但不限于此，偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化的羟基苯甲醚及丁基化的羟基甲苯。
其它可包括在眼用制剂中的赋形剂组分为螯合剂。虽然也可在位置或连接部分应用其它螯合剂，但优选螯合剂为edentate disodinm。
各组分通常用量如下：
组分                      用量(％w/v)
活性组分                  约0.001-5
防腐剂                    0-0.10
溶媒                           0-40
张力调节剂                     1-10
缓冲液                         0.01-10
pH调节剂                       适量pH4.5-7.5
抗氧化剂                       按所需量
表面活性剂                     按所需量
纯水                           按需要使成为100％
本发明活性化合物的实际剂量依所用特定的化合物及所治疗的症状而定；适当剂量的选择在熟练的技术人员的知识范围内。
本发明的眼科制剂一般以适于计量应用的方便形式包装，例如配有滴管的容器，以利于眼科应用。适于滴用的容器通常用适当的惰性、无毒的塑料物质制成，一般所装溶液在约0.5-15ml之间。
                        附图说明
图1为1-羧酸化合物及其酯衍生物的化学合成图解，在以下实施例4(a)-(e)及5(a)-(e)中专门公开。
图2为1-酰胺化合物的化学合成图解，在以下实施例6(b)-(g)中专门公开。
图3为1-异丙基酯化合物的化学合成图解，在以下实施例7(f)-(i)中专门公开。
图4为15-甲氧基取代羧酸化合物及其异丙基衍生物的化学合成图解。
                     具体实施方式
本发明通过下列非限制性实施例进一步说明，在图1-4的反应图式中概括了这些实施例，其中这些化合物通过实施例及图中的同一指示物来鉴定。化合物5a7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(2-(3-氯)苯并噻吩基-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸步骤1：烯酮2a的制备
在冷却至0℃的氢化钠(27mg，1.15mmol)的四氢呋喃(THF)(2.0ml)混悬液中加入4-(2-(3-氯)苯并噻吩基-2-氧-丁基磷酸二甲酯(363mg，1.15mmol)的THF(2.2ml)溶液。(在本实施例中，苯并噻吩基是由公开说明书及权利要求中R和图示中Ar代表的杂芳基的实例)。0.25小时后，将醛I(507mg，1.04mmol)的THF(2.0ml)溶液加入，让反应在8小时内慢慢升温至23℃。(在图示1中THP代表四氢吡喃基)。加入饱和NH4Cl水溶液终止反应，用乙酸乙酯(EtOAc)提取。将水相调至弱酸性，再用EtOAc提取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。快速柱层析(硅胶，2∶1己烷/EtOAc)得到729mg烯酮2a。步骤2：醇3a的制备
将四氢硼钠(40mg，1.05mmol)加入到0℃的所述烯酮(729mg，1.05mmol)的甲醇(MeOH)(2.1ml)溶液中。2小时后真空除去溶剂，残留物用1N NaOH和EtOAc搅拌0.5小时。分离有机部分，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速柱层析或HPLC(硅胶，3∶1己烷/EtOAc)分离得α-醇3a。步骤3：三醇4a的制备
将醇3a及对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTs)(53mg，0.212mmol)的甲醇(0.4ml)溶液加热至40℃4小时。真空蒸除溶剂，残留物用EtOAc稀释，然后用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机部分用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得三醇4a。步骤4：羧酸5a的制备
将三醇4a用THF(0.8ml)稀释，然后加入氢氧化锂(0.4ml的0.5N的H2O溶液，0.186mmol)。16小时后，用1N HCl酸化反应液，再用EtOAc提取。将有机部分用盐水洗涤、用MgSO4干燥，真空浓缩。用快速柱层析(硅胶，9∶1EtOAc/MeOH)纯化残留物得14.0mg游离酸5a。
参照化合物5a步骤1-4所述的方法，按图式I制备下列化合物：化合物5b7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸
除应用4-(5-(2，3-二溴)噻吩基)-2-氧-丁基磷酸二甲酯外，根据以上5a说明的方法制备得到45mg游离酸5b。化合物5c7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(2-甲基)呋喃基-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸
除应用4-(5-(2-甲基)呋喃基)-2-氧-丁基磷酸二甲酯外，根据以上5a说明的方法制备得到63.6mg游离酸5c。化合物5d7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸
除应用4-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-2-氧-丁基磷酸二甲酯外，根据以上5a说明的方法制备得到74mg游离酸5d。化合物5e7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-溴-3-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸
除应用4-(5-(2-溴-3-甲基)噻吩基)-2-氧丁基磷酸二甲酯外，根据以上5a说明的方法制备得到40.6mg游离酸5e。
酰胺6b-g的合成(图式2)化合物6b7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二溴)噻吩基-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺
将在5b合成中步骤3分离到的3α-三醇4b(27mg，0.048mmol)置于装有氯化铵(76mg，1.42mmol)的试管中。将氨气～4.5ml压缩至-70℃的管中。将管密封，加热至65℃16小时。将管冷却至-70℃，开口，让氨自动挥发。将残留物溶解于1∶1 EtOAc/H2O中。分离有机部分，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。快速柱层析(硅胶，9∶1 CH2Cl2/MeOH)得到16.8mg标题化合物6b。化合物6c7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-甲基)呋喃基-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺
根据以上制备6b所述的方法，将3α-三醇4c(51mg，0.126mmol)转化成25.1mg的标题化合物6c。化合物6d7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺
根据以上制备6b所述的方法，将3α-三醇4d(24mg，0.42mmol)转化成12mg的标题化合物6d。化合物6e7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-溴-3-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺
根据以上制备6b所述的方法，将3α-三醇4e(63mg，0.126mmol)转化成33mg的标题化合物6e。化合物6f7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺
根据以上制备6b所述的方法，将7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸甲酯转化成12mg的标题化合物6f。化合物6g7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(4-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺
根据以上制备6b所述的方法，将7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(4-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸甲酯4g(65mg，0.154mmol)转化成35.8mg的标题化合物6g。
根据图式3的说明，由对应的羧酸5f-i(通过类似于羧酸5a-e的方法制备)来制备异丙酯7f-i：化合物7f7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯
将先前制备的羧酸5f(11.0mg，0.029mmol)及O-异丙基-N，N’-二异丙基异脲(270mg，1.45mmol)的苯(1.5ml)溶液加热至75℃4小时。将反应液真空浓缩，残留物经快速柱层析(硅胶，100％EtOAc)纯化得到3.7mg标题化合物7f。化合物7g7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(4-(2-甲基)噻吩基-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯
根据以上制备7f所述的方法，将先前制得的羧酸5g(10mg，0.025mmol)转化成7.3mg的标题化合物7g。化合物7h7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯
根据以上制备7f所述的方法，将先前制得的羧酸5h(10mg，0.025mmol)转化成7.8mg的标题化合物7h。化合物7i7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯
根据以上制备7f所述的方法，将7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸5i(10mg，0.025mmol)转化成7.0mg的标题化合物7i。化合物11f7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-甲氧基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)环戊基]5Z-庚酸步骤1：C-15羟基的甲基化
将三氟甲磺酸甲酯(MeOTF)(97ml，0.86mmol)加到0℃醇8f(160mg，0.28mmol)及2，6-二-叔丁基吡啶(0.22ml，1.00mmol)的CH2Cl2(1.5ml)混合液中。然后将反应液加热至室温，继续搅拌16小时。加饱和NaHCO3水溶液终止反应后将反应液用EtOAc提取。有机部分用1N HCl、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。快速柱层析(硅胶，4∶1己烷/EtOAc)得到123mg 15α，β-甲醚9f的混合物。步骤2：双-四氢吡喃基保护基团的脱去
将醇9f(123mg，0.214mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(40mg，0.16mmol)的MeOH(3.0ml)溶液加热至40℃4小时。真空除去溶剂。残留物用EtOAc稀释，再用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机部分用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。经快速柱层析(硅胶，1∶1己烷/EtOAc然后100％EtOAc)纯化残留物得20.6mg 15α-甲基醚10f。步骤4：羧酸11f的制备
将10f的酯(10mg，0.025mmol)用THF(0.4ml)稀释，然后加入氢氧化锂(0.2ml的0.5N H2O溶液，0.05mmol)。16小时后用1N HCl酸化反应液，用EtOAc提取。有机部分用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经快速柱层析(硅胶，9∶1 MeOH/EtOAc)纯化得5.0mg羧酸11f。化合物11i7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-甲氧基-5-(3-(2-甲基)噻吩基-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸
根据以上制备11f所述的方法，将醇8i混合物(295mg，0.50mmol)转化成9.4mg的标题化合物11i。化合物12f7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-甲氧基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸异丙酯12f
将酯10f(20mg，0.05mmol)及磷酸钾(20.4mg，0.15mmol)的无水异丙醇(3.0ml)混合液加热至100℃16小时。真空浓缩反应液，将残留物用1∶1 EtOAc/H2O(约20ml)搅拌0.5小时。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物经快速柱层析(硅胶，2∶1己烷/EtOAc)纯化得20.2mg标题化合物12f。
对以上的一些化合物测试了以下所述的各种体外试验中的活性，结果见以下表1和2。
测定了体外在分离的平滑肌标本上在不同***类受体上的活性。FP活性按分离的猫虹膜***的收缩来测定。EP4活性按分离的兔的颈静脉的平滑肌的松驰来测定。TP血管收缩药活性按分离的鼠的胸主动脉的血管环的收缩来测定。对健康献血者血小板的影响通过将富含血小板的血浆与在此所述的化合物一起培养来测定。聚集物的抑制通过在此所述的化合物对由20μM二磷酸腺苷(ADP)诱发的血小板丰富的血浆的血小板聚集物抑制的能力来决定。
以上所述化合物的潜在治疗上的应用为骨质疏松症、便秘、肾功能紊乱、性功能障碍、秃头、糖尿病、癌症及免疫调节紊乱。
许多实例也表示出在FP受体上的活性(即暂时被称为FPVASC)与兔的颈静脉标本中血管内皮有关。由于这些试剂为血管舒张剂，因此它们对高血压及任何有组织血液灌注的疾病都有缓解作用。这些适应症包括，但不限于此，全身性高血压、心绞痛、中风、视网膜血管疾病、跛行、Raynaud氏病、糖尿病、及肺动脉高血压。
在下列表中也提供了某些实施例化合物对眼内压的影响。将这些化合物制备成含有0.1％多乙氧基醚80和10mM三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(TRIS)碱的所述浓度的溶媒。将25μl的剂量给予狗的眼球表面，对侧眼球给予溶媒作为对照。应用平展呼吸气量测定法(applanationpneuntatonometry)测定眼内压。立即在给药前及其后6小时测定狗的眼内压。
                                   表1
                                                      EC50(nM)               IC25      FP/EP4              血小板                 狗眼内压         Hyp/AGN-#                      FP         EP1      EP3    DP/EP2     EP4        率        TP       聚集抑制                (1天)            缩瞳
                                    表1(续)
                                                     EC50(nM)                  IC25        FP/EP4                血小板                   狗眼内压          Hyp/AGN-#                   FP          EP1    EP3       DP/EP2    EP4          率          TP        聚集抑制                  (1天)            缩瞳
                                     表2
                                                      EC50(nM)                 IC25         FP/EP4             血小板                        狗眼内压          Hyp/AGN-#                      FP        EP1       EP3       DP/EP2    EP4          率           TP     聚集抑制                       (1天)            缩瞳
                                 表2(续)
                                                    EC50(nM)                    IC25        FP/EP4              血小板                 狗眼内压            Hyp/AGN-#                      FP         EP1       EP3      DP/EP2     EP4          率          TP      聚集抑制                (1天)             缩瞳
本发明的化合物也可用于治疗各种病理生理性疾病，包括急性心肌梗塞、血管血栓形成、高血压、肺动脉高血压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭、及心绞痛，在这些情况下化合物可以任何方式给药以达到影响血管舒张作用。从而减轻疾病症状。例如，可通过口服、透皮、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、或口腔途径给药。
本发明的化合物可单独或与其它熟知的血管舒张药联合使用。
可将本发明的化合物制成软膏，在其适当的基质，如白凡士林、矿油及凡士林及羊白脂醇中含有约0.10-10％的活性组成分。其它适当的基质对那些本领域的技术熟练人员来说将是显而易见的。
本发明的药用制剂以其本身熟知的方式来制备，例如，通过将或是水溶的或是可混悬的化合物常规溶解或混悬的方法。对于在治疗其它所提到的药理生理性紊乱的给药方式而言，用于口服的药用制剂包括由明胶制成的硬胶囊及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软、封闭胶囊。这种胶囊含有可与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁及可任选稳定剂混合的液态活性组分。在软胶囊中，活性组分优选溶解或悬浮于适当液体中，如在缓冲的盐溶液中。另外，可加入稳定剂。
除提供液体形式外，如在明胶胶囊或其它适当的溶媒中，药用制剂可含有适当的赋形剂以利于使活性化合物加工成药用的制剂。因此口服使用的药用制剂可通过将活性化合物的溶液粘附在固体支持物上，可任选研磨所得混合物和加工颗粒状的混合物，在加入辅料后(若需要或者必要)再制成片剂或糖衣药丸而获得。
适当的辅料，尤其是填充剂如糖，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及inders如所用的淀粉、糊状物如玉米淀粉、小麦淀粉、含丰富淀粉的、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮、若需要可加入崩解剂，如上面提到的淀粉及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐，如藻酸钠。辅料首先为流动调节剂和润滑剂，例如，硅胶、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。根据需要要提供能抵抗胃液适当包衣的糖衣片。为此目的，可应用浓缩的糖液，其可任选含有***树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。为制成抵抗胃液的包衣，可使用适当的纤维素制品的溶液如乙酰基纤维素苯二酸酯或羟丙基甲基纤维素苯二酸酯。可将染料或色素加入到片剂或糖衣中，如为识别或为确定活性化合物用量的组合之用。
供静脉内或非胃肠道给药的适当制剂包括活性化合物的水溶液。另外，也可以油性注射混悬液的活性化合物的混悬液给药。水溶性注射混悬液可含有增加混悬液粘性的物质，包括如羧甲基纤维素钠、山梨醇、和/或葡萄糖。混悬液也可选含有稳定剂。
前面的说明详述了本发明实际应用的特殊方法及组合物，而且代表最详尽方式。但是，很明显本领域的一般技术人员也可用类似的方法制备出具有所要求的药理性质的另外一些化合物，并且这些所公开的化合物也可由不同的起始原料，通过不同的化学反应而制得。例如，本发明期望以上所公开化合物的某些前体药物及衍生物为其中R6为的化合物。这些化合物可通过工艺上熟知的方法制备，如以上所公开的1-羟基或1-氨基或1-酰胺基衍生物等与适当的酰卤或酸酐的乙酰化作用。所述1-羟基或1-氨基或1-酰胺基衍生物与适当的原酸酯反应时，R6也可为 类似地，可用实质上同一结果的方式制备及应用不同的药用组合物。因此，上文中的详尽说明不应认为是对其整个范围的限制，本发明的范围只由附属的权利要求书的法定解释来确定。

Claims (30)

1.由下式代表的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物高眼压症的药物中的用途：
其中波浪线连接代表(α)或(β)构型；破折键代表双键或单键，R为具有2个选自C1-C6烷基或卤素的取代基的取代的杂芳基基团，R1为羟基或烃氧基或含有达20个碳原子的杂原子取代的烃氧基，X为选自由-OR6和-N(R6)2组成的基团，其中R6为选自由氢、具有1-6个碳原子的低级烷基、 或
Figure C9719411200023
组成的基团，其中R5为具有1-6个碳原子的低级烷基，Y为＝O或代表2个氢，另外条件是至少一个R1为烃氧基或杂原子取代的烃氧基。
2.权利要求1的用途，其中所述化合物由下式代表：其中虚影线部分代表α键，实三角线代表β键。
3.权利要求2的用途，其中杂芳基上的取代基选自甲基和溴。
4.权利要求3的用途，其中杂芳基上的取代基均为溴。
5.权利要求2的用途，其中所述化合物由下式代表：其中Z为选自由O和S组成的基团，A为选自由N、-CH和C组成的基团，R2为选自由氢、卤素及具有1-6个碳原子的低级烷基组成的基团，R3和R4为选自由氢、卤素、具有1-6个碳原子的低级烷基组成的基团，或者R3和R4与
Figure C9719411200032
一起形成一缩合的芳环，R5为具有1-6个碳原子的低级烷基。
6.权利要求5的用途，其中所述化合物由下式代表：
Figure C9719411200033
7.权利要求6的用途，其中X为-OH或-NH2。
8.权利要求6的用途，其中Y为＝O而X为-OH。
9.权利要求6的用途，其中Y为＝O而X为异丙氧基。
10.权利要求6的用途，其中Z为S。
11.权利要求6的用途，其中Z为氧。
12.权利要求10的用途，其中所述化合物为7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-甲氧基-5-(3-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸。
13.权利要求1的用途，其中所述化合物选自：
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸；
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸；
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-溴-3-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸；和
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺。
14.权利要求13的用途，其中所述化合物选自：
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸；
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸；和
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺。
15.由下式表示的用于治疗高眼压的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C9719411200051
其中波浪线连接代表(α)或(β)构型；破折键代表双键或单键，R为具有2个选自C1-C6烷基或卤素的取代基的取代的杂芳基基团，R1为羟基或烃氧基或含有达20个碳原子的杂原子取代的烃氧基，X为选自由-OR6和-N(R6)2组成的基团，其中R6为选自由氢、具有1-6个碳原子的低级烷基、
Figure C9719411200052
或
Figure C9719411200053
组成的基团，其中R5为具有1-6个碳原子的低级烷基，Y为＝O或代表2个氢，另外条件是至少一个R1为烃氧基或杂原子取代的烃氧基。
16.权利要求15的化合物，其中所述化合物由下式代表：其中虚影线部分代表α键，实三角线代表β键。
17.权利要求16的化合物，其中杂芳基上的取代基选自甲基和溴。
18.权利要求17的化合物，其中杂芳基上的取代基均为溴。
19.权利要求16的化合物，其中所述化合物由下式代表：
其中Z为选自由O和S组成的基团，A为选自由N、-CH和C组成的基团，R2为选自由氢、卤素及具有1-6个碳原子的低级烷基组成的基团，R3和R4为选自由氢、卤素、具有1-6个碳原子的低级烷基组成的基团，或者R3和R4与
Figure C9719411200062
一起形成一缩合的芳环，R5为具有1-6个碳原子的低级烷基。
20.权利要求19的化合物，其中所述化合物由下式代表：
Figure C9719411200063
21.权利要求20的化合物，其中X为-OH或-NH2。
22.权利要求20的化合物，其中Y为＝O而X为-OH。
23.权利要求20的化合物，其中Y为＝O而X为异丙氧基。
24.权利要求20的化合物，其中Z为S。
25.权利要求20的化合物，其中Z为O。
26.权利要求24的化合物，其中所述化合物为7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-甲氧基-5-(3-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸。
27.权利要求15的化合物，其中所述化合物选自：7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸；
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸；
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2-溴-3-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸；和
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺。
28.权利要求27的化合物，其中所述化合物选自：7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(5-(2，3-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸；
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酸；和
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺。
29.一种眼用溶液，它包括治疗有效量的权利要求15中定义的化合物，与无毒、眼科学上可接受的液体溶媒混合，并包装于适于计量应用的容器中。
30.药用制品，其包括适于以计量形式分散所述容器内容物的容器及所述容器内的眼液，其包括根据权利要求15中定义的化合物，与无毒、眼科学上可接受的液体溶媒混合。
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