JP4195377B2 - 芳香族カルボン酸誘導体 - Google Patents
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Description
新たな発見によれば、ある種の芳香族ジカルボン酸誘導体は前述の参考文献に記載のものよりもさらに強力な抗細胞増殖特性を有する。加えてそれらの化合物はHDAC阻害活性を有する。
水素原子;
分枝又は非分枝(1-14C)アルキル基(無置換でもよく、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素環式基もしくは複素環式基より独立に選択される1個もしくは数個の置換基により置換されていてもよく; また鎖長が2個のC原子を超える場合には1個又は数個の非隣接C原子は、対応数のヘテロ原子たとえばO、N又はSなどで置き換わってもよく; また2個のC原子が二重結合又は三重結合で結合していてもよい);
炭素環式基; あるいは
複素環式基;
であり; あるいは
で示される芳香族ジカルボン酸誘導体が提供される。
置換アルキル基はたとえばベンジル、フェネチル、テトラヒドロフラン-2-イル-メチル又は2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル基でもよい。
1個又は数個の非隣接原子がO、N又はSに置き換わるアルキル基はたとえば3-イソプロポキシ-プロピル又は2-メチルスルファニル-エチル基でもよい。
2個の原子が二重結合又は三重結合で結合するアルキル基はたとえば1-ヘキシニル又は2-ヘプテニル基でもよい。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、治療を必要とする人間などの温血動物に抗細胞増殖作用を引き起こす方法であって、該動物に有効量の前記芳香族ジカルボン酸誘導体を投与するステップを含む方法が提供される。
式I化合物の生理的に許容しうる塩は生理的に許容しうる塩基との塩である。これらの塩はたとえばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びアルキルアンモニウム塩特にナトリウム、カリウム、カルシウム及びテトラメチルアンモニウム塩などである。
式I芳香族ジカルボン酸誘導体又は製薬上許容しうるその塩は、化学的類縁化合物の合成に適用可能であると判明している任意の方法で合成してよい。そうした方法は、式I芳香族ジカルボン酸誘導体又は製薬上許容しうるその塩の合成に使用されるときは、本発明のさらなる特徴となる。それらの方法は以下の代表的実施例で説明するが、実施例では特に断らない限りA、R1及びR2は前記のうちのいずれかの意味をもつものとする。必要な出発物は有機化学の標準手法により得られよう。そうした出発物の合成については添付の非限定的な実施例で説明する。あるいは、有機化学者の通常の技術の範囲内にある、以下の説明手順と類似した手順によって必要な出発物を得てもよい。
の化合物をヒドロキシルアミンと好適な塩基の存在下に反応させるものである。この反応はメタノール又はエタノールなどのような不活性溶媒又は希釈剤中、温度0〜100℃で、好都合には周囲温度又はその付近で、pHを10〜12にして行う。好適な塩基はたとえばアルコラート(ナトリウムメチラートなど)である。
の化合物との反応から得られる。この反応は一般に2段階ワンポット反応である。第1段階では式Vのカルボキシラートが活性化される。この反応は不活性溶媒又は希釈剤中で、たとえばジクロロメタン、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で、活性化剤の存在下に行う。好適な反応性酸誘導体はたとえばハロゲン化アシル(酸と無機酸塩化物たとえば塩化チオニルの反応により形成される塩化アシルなど)、混合無水物(酸とクロロホルマートたとえばイソブチルクロロホルマートの反応により形成される無水物など)、
(i) 留去はロータリーエバポレーターを用いて減圧下に行い、またワークアップ作業は乾燥剤などの残留固形物をろ去してから実施した;
(ii) 操作は周囲温度すなわち18〜25℃で、アルゴン又は窒素などの不活性ガス雰囲気中で行った;
(iii) カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法)及び高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にはMerck Kieselgelシリカ又はMerck Lichroprep RP-18逆相シリカ(いずれもE. Merck社; Darmstadt, Germany)を用いた;
(v) 融点(mp)はMettler SP62自動融点計測装置、油浴装置又はKoflerホットプレート装置を用いて求めた;
(vi) 式I最終生成物の構造は核(一般にプロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトル法(APCI式Micromass PlatformII又はエレクトロスプレー式Micromass Platform ZMD質量分析計を使用)により確認した;
(vii) 中間体は一般に大まかに解析しただけであり、また純度は薄層クロマトグラフィーで求めた;
(viii) 使用した略語は次のとおりである:
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
MeOH メタノール
HCl 塩酸
NaH 水素化ナトリウム
CH2Cl2 ジクロロメタン
H2SO4 硫酸
sat 飽和
sol 水溶液
rt 室温
eq 等量。
1.9gのチオフェン-2,5-ジカルボン酸モノメチルエステルと1.2mLのN-メチルモルホリンを20mLのCH2Cl2に-10℃で溶解する。この溶液に1.5mLのイソブチル=クロロホルマートを加える。10分間撹拌後、5mLのCH2Cl2に溶解した1.7mLの1-(アミノメチル)-ナフタレンを加える。冷却浴を外して反応混合物を室温に戻す。90分後、10mLの水と10mLの2N HClを加える。相を分離し、有機相を水で洗う。溶媒留去により、4.4gの粗製5-[(ナフタレン-1-イルメチル)-カルバモイル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1b)が得られる。それを酢酸エチル、ペンタン(petrol ether)からの再結晶により精製する。収率58%、mp 125℃。
2aはチオフェン-2,5-ジカルボン酸モノメチルエステルから実施例1の1aの合成と類似の要領で合成する。最終ステップでのチオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド) (2a)の収率は40%である。mp 172-174℃。
1eqのWang-O-NH2を11eqのテレフタル酸、5.5eqのN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド、5.5eqの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及び25eqのジイソプロピルエチルアミンと共にDMF中、25℃で4時間振とうした後、レジンをDMF(5×)、MeOH(3×)、THF(3×)、CH2Cl2(3×)及びジエチルエーテル(3×)でそれぞれ洗浄する。次いでレジンを5eqのトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル及び10eqのピリジンと共に振とうする。その後、レジンをDMF(2×)、CH2Cl2(2×)及びジエチルエーテル(2×)で順次洗う。次いでレジンを5eqのナフタレンメチルアミン、10eqのジイソプロピルエチルアミン及び1eqの1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと共に振とうする。
9.0gのチオフェン-2,5-ジカルボン酸モノメチルエステルを30mLの塩化チオニル中で、ガス発生が止むまで還流する。溶媒を留去し残渣を、10.3gの3-クロロベンジルアミンと20gのトリエチルアミンとの180mL CH2Cl2溶液に0℃で徐々に加える。15分後、冷却浴を外し、反応混合物を室温に戻す。2時間後、水を加えてクエンチし、相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出する。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥させ、溶媒を留去して粗生成物を得る。
5aはチオフェン-2,5-ジカルボン酸モノメチルエステルから実施例4の4aの合成と類似の要領で合成する。MS(APCI): 305.3 (M+1)。
6aはチオフェン-2,5-ジカルボン酸モノメチルエステルから実施例4の4aの合成と類似の要領で合成する。mp 171-173℃。
0.5gの2-カルボキシ-チオフェン-4-カルボン酸エチルエステル[Janda, M. et al., Org. Prep. and Proced. Int. 3(6) (1971) 295-297]及び0.67gのN’-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド×HClを50mLのDCM中で15分間撹拌する。次いで0.338gの3,5-ジメチルベンジルアミンを加え、混合物を一晩撹拌する。溶液を2N HClと水で抽出し、次いで溶媒を留去する。
8aは実施例7の7aの合成と類似の要領で2-カルボキシ-チオフェン-4-カルボン酸エチルエステルから合成する。163mg、34%、mp 90℃(分解)。
9aは実施例7の7aの合成と類似の要領で2-カルボキシ-チオフェン-4-カルボン酸エチルエステルから合成する。56mg、10%、mp 174-177℃。
10aは実施例7の7aの合成と類似の要領で2-カルボキシ-チオフェン-4-カルボン酸エチルエステルから合成する。16mg、3%、mp 182℃(分解)。
11aは実施例7の7aの合成と類似の要領で2-カルボキシ-チオフェン-4-カルボン酸エチルエステルから合成する。92mg、20%、mp 150℃(分解)。
5.0gの2-カルボキシ-チオフェン-4-カルボン酸エチルエステル[Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295]を50mLのTHFに溶解し、4.5gの塩化チオニルを加える。4時間還流後、溶媒を留去する。この粗製酸塩化物を3.1gのO-ベンジルヒドロキシルアミンと3.06gのトリエチルアミンとの80mL DCM溶液に加える。4時間撹拌後、溶液を2N HClと水で洗い、乾燥、溶媒留去する。
溶液を2N HClと水で抽出し、溶媒を留去する。残渣をエーテル/イソヘキサンでトリチュレーションし、得られた結晶をろ取し、風乾させて0.44g (77%)のチオフェン-2,4-ジカルボン酸2-(ベンジルオキシアミド)4-(3,5-ジメチル-ベンジルアミド)(12d)とする。これをTHFとMeOHの1:1混合物中でPd/CaSO4/C触媒を使用して水素化し、分取用HPLC/MSで精製して12aを得る。MS(APCI): 303.1(M-1)。
以下の化合物は実施例12と類似の要領で合成する:
1. チオフェン-2,4-ジカルボン酸4-(3-クロロ-ベンジルアミド)2-ヒドロキシアミド
2. チオフェン-2,4-ジカルボン酸4-ヘキシルアミド2-ヒドロキシアミド。
実施例12と類似の要領で、ただし出発物として2-カルボキシ-チオフェン-5-カルボン酸メチルエステルと4-(アミノメチル)-安息香酸メチルを使用して、4{[(5-ヒドロキシカルバモイル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステルを合成する。mp 156-166℃。
以下の化合物は実施例1と類似の要領で、また文献(たとえばHouben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie”, Georg Thime Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkなどの標準著作)に記載の公知方法を用いて合成し、MS(APCI)で解析する:
2. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ベンジルアミド5-ヒドロキシアミド
3. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(3-メチル-ブチル)-アミド]
4. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(フェネチル-アミド)
5. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-{[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド}
6. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(4-フルオロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
7. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド 5-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド]
8. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2-エトキシ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
9. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
10. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-インダン-1-イルアミド
12. 5-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
13. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(3-イソプロポキシ-プロピル)-アミド]
14. 5-(4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
15. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ジブチルアミド5-ヒドロキシアミド
16. 5-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
18. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-シクロヘキシルアミド5-ヒドロキシアミド
19. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-シクロプロピルアミド5-ヒドロキシアミド
20. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-{[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-アミド}
21. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(2-メトキシ-ベンジルアミド)
22. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-アミド]5-ヒドロキシアミド
23. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド]
25. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミド]
26. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-フェニルアミド
27. 5-(モルホリン-4-カルボニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
28. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(4-メトキシ-フェニル)-アミド]
29. 5-(ピロリジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
30. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(4-ベンジルオキシ-フェニル)-アミド]5-ヒドロキシアミド
32. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(4-ヨード-フェニル)-アミド]
33. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(3-エチル-フェニル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
34. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(4-エチル-フェニル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
35. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(3-クロロ-フェニル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
36. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(3-ヨード-フェニル)-アミド]
38. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アミド]
39. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-ペンチルアミド
40. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(2-ジエチルアミノ-エチル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
41. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヘプチルアミド5-ヒドロキシアミド
42. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(イソブチル-アミド)
43. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-ノニルアミド
44. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(1-フェニル-エチル)-アミド]
46. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[2-(5-ニトロ-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-アミド
47. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(3-メチル-ベンジルアミド)
48. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(2-p-トリル-エチル)-アミド]
49. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アミド
50. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド]
52. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2-フルオロ-ベンジルアミド)5-ヒドロキシアミド
53. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(2-フェニル-プロピル)-アミド]
54. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2,3-ジメトキシ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
55. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
56. 4-[(5-ヒドロキシカルバモイル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
58. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(3-エトキシ-プロピル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
59. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
60. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド5-ヒドロキシアミド
61. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)
62. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)
64. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2,6-ジフルオロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
65. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3,4-ジフルオロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
66. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミド]
67. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(1-シクロヘキシル-エチル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
68. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド 5-ヒドロキシアミド
70. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド 5-ヒドロキシアミド
71. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-シクロプロピルメチル-アミド 5-ヒドロキシアミド
72. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド 5-ヒドロキシアミド
73. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(4-ジエチルアミノ-1-メチル-ブチル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
74. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド]
76. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(1-メチル-ヘキシル)-アミド]
77. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-シクロヘプチルアミド5-ヒドロキシアミド
78. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-シクロペンチルアミド5-ヒドロキシアミド
79. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2,4-ジクロロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
80. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(3-ジエチルアミノ-プロピル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
81. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(1,5-ジメチル-ヘキシル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
83. 3-[(5-ヒドロキシカルバモイル-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸エチルエステル
84. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(2-エチル-ヘキシル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
85. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(4-メトキシ-ベンジルアミド)
86. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(4-メチル-ベンジルアミド)
87. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(3-フェニル-プロピル)-アミド]
89. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-アミド
90. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
91. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2-アミノ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
92. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(4-ブロモ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
93. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
94. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3-ブロモ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
95. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3-フルオロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
97. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
98. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(4-tert-ブチル-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
99. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-{[2-(4-スルファモイル-フェニル)-エチル]-アミド}
100. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(2-ベンジルスルファニル-エチル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
101. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-{[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミド}
103. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-{[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド} 5-ヒドロキシアミド
104. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(2-フェノキシ-エチル)-アミド]
105. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(4-フェニル-ブチル)-アミド]
106. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(3,4-ジメチル-フェニル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
107. 5-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
109. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
110. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-アミド]
111. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(4-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
112. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(4-フェノキシ-フェニル)-アミド]
113. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-p-トリルアミド
115. 1-(5-ヒドロキシカルバモイル-チオフェン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル
116. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミド]
117. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-{メチル-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-アミド}
118. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(ブチル-メチル-アミド) 5-ヒドロキシアミド
119. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ジエチルアミド 5-ヒドロキシアミド
120. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(4-シクロヘキシル-フェニル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
122. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[エチル-(3-エチルアミノ-プロピル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
123. 5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
124. 5-(4-ジメチルカルバモイルメチル-ピペラジン-1-カルボニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
125. 5-[4-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
126. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド 5-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド)
128. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド 5-[(1-メチル-3-フェニル-プロピル)-アミド]
129. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド 5-[(3-メトキシ-プロピル)-アミド]
130. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(4-クロロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
131. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(2-アセチルアミノ-エチル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
132. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド 5-[(1-メチル-ヘプチル)-アミド]
134. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-アリルアミド5-ヒドロキシアミド
135. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(1,3-ジメチル-ブチル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
136. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド 5-プロピルアミド
137. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-sec-ブチルアミド 5-ヒドロキシアミド
138. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ブチルアミド 5-ヒドロキシアミド
139. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3,4-ジクロロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
140. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2,3-ジクロロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
142. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2-クロロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
143. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3,4-ジメトキシ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
144. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
145. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(2-アミノ-フェニル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
146. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[4-(2-アミノ-フェニルカルバモイル)-ベンジルアミド] 5-(ベンジルオキシ-アミド)
147. チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド 5-[メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミド。
以下の化合物は実施例3と類似の要領で、また文献(たとえばHouben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie”, Georg Thime Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkなどの標準著作)に記載の公知方法を用いて合成し、MS(APCI)で解析する:
149. N-ヒドロキシ-N’-ピリジン-3-イルメチル-テレフタルアミド
150. N-ベンジル-N’-ヒドロキシ-テレフタルアミド
151. N-シクロヘキシル-N’-ヒドロキシ-テレフタルアミド
152. N-シクロプロピル-N’-ヒドロキシ-テレフタルアミド
153. N-ヘキシル-N’-ヒドロキシ-テレフタルアミド
154. N-ヒドロキシ-N’-(3-メチル-ブチル)-テレフタルアミド
155. N-ヒドロキシ-N’-フェネチル-テレフタルアミド
156. N-ヒドロキシ-N’-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-テレフタルアミド
157. N-(3-クロロ-ベンジル)-N’-ヒドロキシ-テレフタルアミド
159. N-(4-フルオロ-ベンジル)-N’-ヒドロキシ-テレフタルアミド
160. N-ヒドロキシ-N’-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-テレフタルアミド
161. N-ヒドロキシ-N’-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-テレフタルアミド
162. N-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-N’-ヒドロキシ-テレフタルアミド
163. N-ヒドロキシ-N’-インダン-1-イル-テレフタルアミド
164. N-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-N’-ヒドロキシ-テレフタルアミド
165. N-ヒドロキシ-4-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンズアミド
167. N-ヒドロキシ-N’-(3-イソプロポキシ-プロピル)-テレフタルアミド
168. 4-(4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル)-N-ヒドロキシ-ベンズアミド
169. N,N-ジブチル-N’-ヒドロキシ-テレフタルアミド
170. 4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-N-ヒドロキシ-ベンズアミド
171. N-ヒドロキシ-N’-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-テレフタルアミド
172. N-(2-エトキシ-ベンジル)-N’-ヒドロキシ-テレフタルアミド
173. N-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-N’-ヒドロキシ-テレフタルアミド
174. N-ヒドロキシ-N’-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-テレフタルアミド
175. N-ヒドロキシ-N’-(2-メチルスルファニル-エチル)-テレフタルアミド
176. N-ヒドロキシ-N’-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-テレフタルアミド。
細胞毒性又は腫瘍細胞のin vitro抗がん剤感受性の定量的測定にはMTTアッセイが広く使用されている。MTT法の原理は代謝活性細胞により黄色テトラゾリウム塩MTTが紫色のホルマザン結晶へと分解されることにある。詳しくはRubinstein, L.V. et al., J. Natl. Cancer Inst. 82 (1990) 1113-1118を参照。
1. 品目1、2及び3を好適なミキサーで15分間混和する。
2. 20% Povidone K30溶液(品目4)を加えて、ステップ1由来のパウダーミックスを粒状にする。
3. ステップ2由来の粒体を50℃で乾燥させる。
4. ステップ3由来の粒体を好適な粉砕設備に通す。
5. ステップ4由来の粉体に品目5を加えて3分間混和する。
6. ステップ5由来の粉体を好適なプレスで圧縮する。
Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5th Ed., Lippincott-Raven Publishers 1997.
Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag”, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York.
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.XV/1 and XV/2
Koyama, Y. et al., Blood 96 (2000) 1490-1495.
Marks, P.M. et al., J. Natl. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216.
Janda, M. et al., Org. Prep. and Proced. Int. 3(6) (1971) 295-297.
Rubinstein, L.V. et al., J. Natl. Cancer Inst. 82 (1990) 1113-1118.
US 2,680,731.
US 5,369,108.
WO 98/55449.
Holba, V. et al., Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3) (1981) 445-448.
Claims (9)
- R2がベンジル又は置換ベンジルである請求項1に記載の式Iの化合物。
- 次の化合物:
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(ナフタレン-1-イルメチル)-アミド]
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3-クロロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3,5-ジメチル-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヘキシルアミド5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(1,5-ジメチル-ヘキシル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(2-フェノキシ-エチル)-アミド]
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3,5-ジメチル-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3-ブロモ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(4-tert-ブチル-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3-クロロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド] 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3,4-ジクロロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(1-フェニル-エチル)-アミド]
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド)
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(1-メチル-ヘキシル)-アミド]
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヘプチルアミド5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(4-フェニル-ブチル)-アミド]
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ベンジルアミド5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヘキシルアミド5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(3-フルオロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-[(2-ベンジルスルファニル-エチル)-アミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(4-ブロモ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-{[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-アミド}
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(4-メトキシ-ベンジルアミド)
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2,3-ジクロロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(3-フェニル-プロピル)-アミド]
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2,5-ジフルオロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2-フルオロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(ナフタレン-1-イルメチル)-アミド]
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(3-メチル-ベンジルアミド)
チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-(2,6-ジフルオロ-ベンジルアミド) 5-ヒドロキシアミド、
より選択される請求項1に記載の式I化合物。 - 有効成分としての請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物を医薬として許容しうる賦形剤又は希釈剤と共に含有する医薬。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性剤である、請求項5に記載の医薬。
- 細胞増殖阻害剤である、請求項5に記載の医薬。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性を有する医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 細胞増殖阻害剤の製造のための、請求項8に記載の使用。
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