JPWO2015152196A1 - イミダゾリン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
本発明はα１Ｌアドレナリン受容体を強力に活性化し、腹圧性尿失禁の治療又は予防に有用な化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
Description
本発明は、イミダゾリン誘導体及びその医薬用途に関する。
腹圧性尿失禁とは、くしゃみや咳等で力んだ時、笑った時、走った時、重いものを持ち上げた時等、日常生活で起こる一過性の腹圧上昇時に尿が漏れてしまう症状を特徴とする疾患である。その原因として、出産、閉経、加齢等に伴い、尿道閉鎖組織である骨盤底筋群及び外尿道括約筋の、外傷、虚血状態及び除神経等が考えられており、潜在患者数は非常に多いことが報告されている（非特許文献１）。
腹圧性尿失禁の治療法としては、運動療法、外科的手術又は薬物療法が知られている。運動療法である骨盤底筋訓練は、継続的に毎日行うことにより、数週間から数ヶ月後に効果が得られるが（非特許文献２）、訓練を習慣化することができず継続できないことが少なくないことが報告されている（非特許文献３）。また、外科的手術は、一定の効果があることが示されているが、手術を受ける患者は少ないことが報告されている（非特許文献４）。薬物療法に関しては、腹圧性尿失禁を適応症とする薬物として、例えば、デュロキセチン及びクレンブテロールが挙げられる。デュロキセチンは、神経終末のセロトニン及びノルアドレナリンの再取込みを抑制することにより尿道を収縮させ治療効果をもたらす。クレンブテロールは、外尿道括約筋のβ２アドレナリン受容体を刺激し、尿道を収縮させ治療効果をもたらすことが報告されている（非特許文献５）。
これまでに、腹圧上昇時に尿道抵抗性を高めることで腹圧性尿失禁の治療及び予防を目的とした、α１アドレナリン受容体を標的とした薬物研究が行われている。α１アドレナリン受容体は、α１Ａアドレナリン受容体、α１Ｂアドレナリン受容体、α１Ｄアドレナリン受容体及びα１Ｌアドレナリン受容体に分類される。近年、これらのうち尿道収縮を司る受容体はα１Ｌアドレナリン受容体であり、α１Ｌアドレナリン受容体作動薬が腹圧性尿失禁の治療薬として期待されることが報告されている（特許文献１及び２並びに非特許文献６〜８）。また、特許文献２には、具体的な化合物として、α１Ｌアドレナリン受容体を活性化する以下の式（Ａ）で示される化合物が開示されている。
一方、イミダゾリン環を有する化合物としては、アミン受容体に作用するイミダゾリン環を有する化合物（特許文献３）、殺虫活性を有するイミダゾリン環を有する化合物（特許文献４）及びアドレナリン性受容体と作用するイミダゾリン環を有する化合物（特許文献５）が報告されている。
Ｉｒｗｉｎら、ＢＪＵ Ｉｎｔ．、２０１１年、第１０８巻、第７号、ｐ．１１３２−１１３８
Ｓａｍｐｓｅｌｌｅら、Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｎｕｒｓ．、１９９７年、第２６巻、第４号、ｐ．３７５−３８５
Ｂｉｓｈｏｐら、Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｎｕｒｓ．、１９９２年、第２１巻、第５号、ｐ．４０１−４０６
Ｌ．Ｅｌａｉｎｅ Ｗａｅｔｊｅｎら、ＯＢＳＴＥＴＲＩＣＳ ＆ ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＹ、２００３年、１０１巻、ｐ．６７１−６７６
Ｖｅｌｌａら、Ｉｎｔ Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌ Ｊ Ｐｅｌｖｉｃ Ｆｌｏｏｒ Ｄｙｓｆｕｎｃｔ．、２００８年、第１９巻、第７号、ｐ．９６１−９６４
Ｍｕｒａｍａｔｓｕら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１３年、第１７０巻、ｐ．１２４２−１２５２
Ｍｕｒａｍａｔｓｕら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ、２０１０年、第１８３巻、ｐ．８１２−８１９
Ｍｕｒａｍａｔｓｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０年、第１１３巻、ｐ．１６９−１８１
女性下部尿路症状ガイドライン、日本排尿機能学会
しかしながら、非特許文献５に記載の薬物には、それぞれ副作用があることが報告されており（非特許文献９）、より安全な治療薬が現状では求められている。また、特許文献１及び２並びに非特許文献６〜８に記載のα１Ｌアドレナリン受容体作動薬は、十分な薬効を発揮できておらず、薬効用量低減のためにより強力なα１Ｌアドレナリン受容体作動薬が求められている。
さらに、特許文献３〜５には、イミダゾリン環を有する化合物が記載されているものの、これらの化合物がα１Ｌアドレナリン受容体に作用するかについては一切記載されていない。
そこで本発明は、α１Ｌアドレナリン受容体を強力に活性化し、腹圧性尿失禁の治療又は予防に有用な化合物を提供することを目的とする。
上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、既存の化合物よりもα１Ｌアドレナリン受容体を低濃度で活性化する新規なイミダゾリン誘導体を見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
［式中、Ａは、以下の一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される基を表す。
（式中、Ｒ１は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６のアルコキシを表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して炭素数１〜６のアルキルを表すか、又は、一緒になって炭素数２〜５のアルキレンを表し、Ｒ４は、水素、ハロゲン又は炭素数１〜６のアルコキシを表し、Ｒ５は、水素又は炭素数１〜６のアルコキシを表し、ｍ及びｎは、１又は２を表し、Ｘは、ＣＨ２、ＮＲ６又はＯを表し、Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ又はＯを表し、Ｒ６は、水素又は炭素数１〜６のアルキルを表し、波線は、結合位置を表す）。］
上記のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、Ａが、一般式（ＩＩ）で示される基を表し、Ｒ１が、塩素、臭素又はメチルを表し、Ｒ６が、水素又はメチルを表し、ｍが、２を表すことが好ましく、さらにＲ１が、塩素を表し、Ｘが、ＮＲ６を表し、Ｒ６が、水素を表すことがより好ましい。
また、Ａが、一般式（ＩＩＩ）で示される基を表し、Ｒ２及びＲ３が、メチルを表すか、又は、一緒になってエチレン若しくはプロピレンを表し、Ｒ４が、水素又は塩素を表し、Ｒ５が、水素又はメトキシを表し、ｎが、１又は２を表し、Ｙが、ＣＨ２又はＮＨを表すことが好ましく、さらにＲ２及びＲ３が、一緒になってエチレンを表し、Ｒ４が、水素を表し、Ｒ５が、メトキシを表し、ｎが、２を表すことが特に好ましい。
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬を提供する。
さらに本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、腹圧性尿失禁の治療薬又は予防薬を提供する。
また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、α１Ｌアドレナリン受容体作動薬を提供する。
本発明のイミダゾリン誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩は、強力なα１Ｌアドレナリン受容体作動活性を有し、α１Ｌアドレナリン受容体のシグナル伝達が原因となる疾患に対する医薬、特に腹圧性尿失禁に対する治療薬及び予防薬として用いることができる。
本発明のイミダゾリン誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
［式中、Ａは、以下の一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される基を表す。
（式中、Ｒ１は、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６のアルコキシを表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して炭素数１〜６のアルキルを表すか、又は、一緒になって炭素数２〜５のアルキレンを表し、Ｒ４は、水素、ハロゲン又は炭素数１〜６のアルコキシを表し、Ｒ５は、水素又は炭素数１〜６のアルコキシを表し、ｍ及びｎは、１又は２を表し、Ｘは、ＣＨ２、ＮＲ６又はＯを表し、Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ又はＯを表し、Ｒ６は、水素又は炭素数１〜６のアルキルを表し、波線は、結合位置を表す）。］
「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「炭素数１〜６のアルキル」とは、炭素及び水素からなる、炭素数が１〜６個の一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロパン−２−イル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルが挙げられる。
「炭素数１〜６のアルコキシ」とは、上記の炭素数１〜６のアルキルが酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、２−メチルプロパン−２−イルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシが挙げられる。
「炭素数２〜５のアルキレン」とは、炭素及び水素からなる、炭素数が２〜５個の二価の直鎖状の飽和炭化水素基を意味し、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ヘキシレンが挙げられる。
上記の一般式（ＩＩ）におけるＲ１、ｍ及びＸの好ましい具体例を以下に示す。
Ｒ１としては、塩素、臭素又はメチルを表すことが好ましく、塩素を表すことがより好ましい。ｍとしては、２を表すことが好ましい。Ｘとしては、ＮＲ６を表すことが好ましく、Ｒ６としては、水素又はメチルを表すことが好ましく、水素を表すことがより好ましい。
Ｒ１としては、塩素、臭素又はメチルを表すことが好ましく、塩素を表すことがより好ましい。ｍとしては、２を表すことが好ましい。Ｘとしては、ＮＲ６を表すことが好ましく、Ｒ６としては、水素又はメチルを表すことが好ましく、水素を表すことがより好ましい。
上記の一般式（ＩＩＩ）におけるＲ２〜Ｒ５、ｎ及びＹの好ましい具体例を以下に示す。Ｒ２及びＲ３としては、メチル、又は、一緒になってエチレン若しくはプロピレンを表すことが好ましく、一緒になってエチレンを表すことがより好ましい。Ｒ４としては、水素又は塩素を表すことが好ましく、水素を表すことがより好ましい。Ｒ５としては、水素又はメトキシを表すことが好ましく、メトキシを表すことがより好ましい。ｎとしては、２を表すことが好ましい。Ｙとしては、ＣＨ２又はＮＨを表すことが好ましく、ＣＨ２を表すことがより好ましい。
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩がより好ましい。
下記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、式中のＡの好ましい具体例を表１及び表２に示す。ただし、これらは本発明を限定するものではない。
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体の製造に使用する出発物質及び試薬は、一般に入手でき、公知の方法により合成することができる。
（製造法１）
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、一般式（ＩＶ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム１に示すように、一般式（Ｖ）で示されるイミダゾリン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ１は、上記定義に同じであり、ＰＭＢは、パラメトキシベンジルを表す。］
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、一般式（ＩＶ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム１に示すように、一般式（Ｖ）で示されるイミダゾリン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（Ｖ）で示されるイミダゾリン誘導体の脱保護反応は、溶媒中、酸を用いる方法が一般的である。
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸が使用可能であるが、トリフルオロ酢酸又は塩酸が好ましい。酸は、イミダゾリン誘導体に対し１〜５００当量を用いることが可能であるが、１〜１００当量が好ましい。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノール又はエタノールが使用可能であるが、ジクロロメタン又はメタノールが好ましい。
脱保護反応の反応温度は、０〜６０℃が好ましく、１０〜４０℃がより好ましい。脱保護反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間〜２４時間が好ましく、３０分間〜１２時間がより好ましい。
脱保護反応における上記の一般式（Ｖ）で示されるイミダゾリン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
（製造法２）
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体の一部を含み、一般式（Ｖ）で示されるイミダゾリン誘導体を含む、一般式（ＶＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２に示すように、一般式（ＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ１は、上記定義に同じであり、Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル又はパラメトキシベンジルを表す。］
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体の一部を含み、一般式（Ｖ）で示されるイミダゾリン誘導体を含む、一般式（ＶＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２に示すように、一般式（ＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体の環化反応は、五硫化リンとともにエチレンジアミンを用いる方法が一般的である。
五硫化リンは、ニトリル誘導体に対し０．０１〜１０当量を用いることが可能であるが、０．１〜２当量が好ましい。
環化反応の反応温度は、０〜１１０℃が好ましく、７０〜１００℃がより好ましい。環化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜７２時間が好ましく、１〜２４時間がより好ましい。
環化反応におけるエチレンジアミン中の上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０１〜１Ｍがより好ましい。
（製造法３−１）
上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム３に示すように、一般式（ＶＩＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ１及びＲ７は、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム３に示すように、一般式（ＶＩＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体から製造することができる。
上記の
一般式（ＶＩＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体のニトリル誘導体への変換は、テトラヒドロフラン溶媒中、塩基、メタノールとともにｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドを用いる方法が一般的である。
一般式（ＶＩＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体のニトリル誘導体への変換は、テトラヒドロフラン溶媒中、塩基、メタノールとともにｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドを用いる方法が一般的である。
ニトリル化反応に用いるｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドは、ジヒドロキノリノン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。メタノールは、ジヒドロキノリノン誘導体に対し１〜１００当量用いることが可能であるが、１〜１０当量が好ましい。塩基としては、例えば、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが使用可能であるが、ｔ−ブトキシカリウムが好ましい。塩基は、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドに対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。
ニトリル化反応の反応温度は、−１００℃〜６６℃が好ましく、−８０℃〜６０℃がより好ましい。ニトリル化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
ニトリル化反応における上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０１〜０．５Ｍがより好ましい。
（製造法３−２）
上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム４に示すような方法でも、上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ１及びＲ７は、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム４に示すような方法でも、上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体のニトリル誘導体への変換は、ジクロロメタン溶媒中、ジヨード亜鉛とともにトリメチルシリルシアニドと反応させ、続いて、トルエン溶媒中、酸を用いて不飽和ニトリル誘導体を合成し、次に、溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元する方法が一般的である。
不飽和ニトリル化反応に用いるトリメチルシリルシアニドは、ジヒドロキノリノン誘導体に対し１〜３０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。ジヨード亜鉛は、ジヒドロキノリノン誘導体に対し０．０５〜１０当量を用いることが可能であるが、０．１〜５当量が好ましい。酸としては、例えば、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（Ｈ）又はｐ−トルエンスルホン酸が使用可能であるが、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（Ｈ）が好ましい。酸は、ジヒドロキノリノン誘導体に対し０．１〜３０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。
不飽和ニトリル化反応の反応温度は、０〜４０℃が好ましく、２０〜４０℃がより好ましい。不飽和ニトリル化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
不飽和ニトリル化反応における上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
還元反応に用いる水素化ホウ素ナトリウムは、不飽和ニトリル誘導体に対し０．２５〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又はプロパノールが使用可能であるが、メタノール又はエタノールが好ましい。
還元反応の反応温度は、−２０℃〜８０℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。還元反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１分間〜２４時間が好ましく、５分間〜２時間がより好ましい。
還元反応における不飽和ニトリル誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
（製造法４）
上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体は、例えば、以下のスキーム５に示すように、一般式（ＩＸ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ１及びＲ７は、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＶＩＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体は、例えば、以下のスキーム５に示すように、一般式（ＩＸ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＩＸ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体のアルキル化反応は、溶媒中、塩基とともに、アルキル化剤を用いる方法又は溶媒中、アルデヒドとともに、還元剤を用いる方法が一般的である。
アルキル化反応に用いるアルキル化剤としては、例えば、アルキルハライド又はベンジルハライドが使用可能であるが、メチルヨージド又はパラメトキシベンジルブロミドが好ましい。アルキル化剤は、ジヒドロキノリノン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜３当量が好ましい。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水素化ナトリウムが使用可能であるが、炭酸カリウムが好ましい。塩基は、ジヒドロキノリノン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜３当量が好ましい。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルが使用可能であるが、ＤＭＦが好ましい。
アルキル化反応に用いるアルデヒドとしては、例えば、ホルムアルデヒド又はパラメトキシベンズアルデヒドが使用可能であるが、パラホルムアルデヒドが好ましい。アルデヒドは、ジヒドロキノリノン誘導体に対し１〜２０当量を用いることが可能であるが、１〜１０当量が好ましい。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが使用可能であるが、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元剤は、ジヒドロキノリノン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンが使用可能であるが、１，２−ジクロロエタンが好ましい。
アルキル化反応の反応温度は、０〜１２０℃が好ましく、１０〜８０℃がより好ましい。アルキル化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間〜２４時間が好ましく、１時間〜１５時間がより好ましい。
アルキル化反応における上記の一般式（ＩＸ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．１〜１Ｍがより好ましい。
（製造法５）
上記の一般式（ＩＸ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体の一部を含む、一般式（Ｘ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体は、例えば、以下のスキーム６に示すように、一般式（ＸＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ８は、水素、フッ素、塩素、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６のアルコキシを表す。］
上記の一般式（ＩＸ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体の一部を含む、一般式（Ｘ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体は、例えば、以下のスキーム６に示すように、一般式（ＸＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体の還元反応は、溶媒中、金属触媒とともに、水素を用いる方法が一般的である。
還元反応に用いる金属触媒としては、例えば、ウィルキンソン錯体、酸化白金又はパラジウム炭素が使用可能であるが、ウィルキンソン錯体又は酸化白金が好ましい。金属触媒は、ジヒドロキノリノン誘導体に対し０．００１〜０．９９当量を用いることが可能であるが、０．１〜０．９９当量が好ましい。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、メタノール又はエタノールが使用可能であるが、ジクロロメタン又はメタノールが好ましい。
還元反応の反応温度は、０〜６０℃が好ましく、５〜４０℃がより好ましい。還元反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、１０分間〜２４時間がより好ましい。
還元反応における上記の一般式（ＸＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
（製造法６）
上記の一般式（ＸＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体は、例えば、以下のスキーム７に示すように、一般式（ＸＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ８は、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体は、例えば、以下のスキーム７に示すように、一般式（ＸＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体のカップリング反応は、溶媒中、塩基、パラジウム触媒、リガンドとともに、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラートを用いる方法が一般的である。
カップリング反応に用いるカリウムイソプロペニルトリフルオロボラートは、ジヒドロキノリノン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウムが使用可能であるが、炭酸セシウムが好ましい。塩基は、ジヒドロキノリノン誘導体に対し０．５〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。パラジウム触媒としては、例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又は酢酸パラジウムが使用可能であるが、酢酸パラジウムが好ましい。パラジウム触媒は、ジヒドロキノリノン誘導体に対し０．００１〜０．９９当量を用いることが可能であるが、０．１〜０．９９当量が好ましい。リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン又はトリｔ−ブチルホスフィンが使用可能であるが、トリフェニルホスフィンが好ましい。リガンドは、パラジウム触媒に対し１〜５当量を用いることが可能であるが、１〜３当量が好ましい。溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、水、ＤＭＦ、ｎ−プロパノール、トルエン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒が使用可能であるが、水とテトラヒドロフランとの混合溶媒が好ましい。
カップリング反応の反応温度は、０〜１１０℃が好ましく、２０〜６６℃がより好ましい。カップリング反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、３０分間〜４８時間が好ましく、１時間〜２４時間がより好ましい。
カップリング反応における上記の一般式（ＸＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。なお、カップリング反応に用いる上記の一般式（ＸＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
（製造法７）
上記の一般式（ＩＸ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体のうち、式（ＸＩＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体は、例えば、以下のスキーム８に示すように、一般式（ＸＩＶ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＩＸ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体のうち、式（ＸＩＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体は、例えば、以下のスキーム８に示すように、一般式（ＸＩＶ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＩＶ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体の臭素化反応は、溶媒中、酸とともに、臭素化剤を用いる方法が一般的である。
臭素化反応に用いる臭素化剤としては、例えば、臭素又はＮ−ブロモスクシンイミドが使用可能であり、いずれでも良好な結果が得られる。臭素化剤は、ジヒドロキノリノン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。酸としては、例えば、塩化アルミニウム又は塩化金が使用可能であり、いずれでも良好な結果が得られる。酸は、ジヒドロキノリノン誘導体に対し０．０５〜１０当量を用いることが可能であるが、０．１〜２当量が好ましい。溶媒としては、例えば、水、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンが使用可能であるが、水、ＤＭＦ又は１，２−ジクロロエタンが好ましい。
臭素化反応の反応温度は、−２０℃〜１５０℃が好ましく、０〜１１０℃がより好ましい。臭素化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間〜４８時間が好ましく、１時間〜２４時間がより好ましい。
臭素化反応における上記の一般式（ＸＩＶ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。なお、臭素化反応に用いる上記の一般式（ＸＩＶ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
（製造法８）
上記の一般式（ＸＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体及び上記の一般式（ＸＩＶ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体を含む、一般式（ＸＶ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体は、例えば、以下のスキーム９に示すように、一般式（ＸＶＩＩ）で示されるアニリン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ８は、上記定義に同じであり、Ｒ９は、臭素又はイソプロピルを表す。］
上記の一般式（ＸＩＩ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体及び上記の一般式（ＸＩＶ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体を含む、一般式（ＸＶ）で示されるジヒドロキノリノン誘導体は、例えば、以下のスキーム９に示すように、一般式（ＸＶＩＩ）で示されるアニリン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＶＩＩ）で示されるアニリン誘導体のジヒドロキノリノン誘導体への変換は、ジクロロメタン溶媒中、塩基とともに、３−ブロモプロピオニルクロリドを用いて上記の一般式（ＸＶＩ）で示されるβラクタム誘導体を合成し、続いて、溶媒中、酸を用いて転位させる方法が一般的である。
アミド化反応に用いる３−ブロモプロピオニルクロリドは、アニリン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜３当量が好ましい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが使用可能であるが、炭酸カリウムが好ましい。塩基は、アニリン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。
アミド化反応の反応温度は、−２０℃〜４０℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。アミド化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、３０分間〜２４時間が好ましく、１時間〜１２時間がより好ましい。
アミド化反応における上記の一般式（ＸＶＩＩ）で示されるアニリン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。なお、アミド化反応に用いる上記の一般式（ＸＶＩＩ）で示されるアニリン誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
転位反応に用いる酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸が使用可能であるが、トリフルオロメタンスルホン酸が好ましい。酸は、βラクタム誘導体に対し０．１〜１００当量を用いることが可能であるが、１〜１０当量が好ましい。溶媒としては、例えば、１，２−ジクロロエタン又はジクロロメタンが使用可能であるが、１，２−ジクロロエタンが好ましい。
転位反応の反応温度は、−２０℃〜８０℃が好ましく、０〜８０℃がより好ましい。転位反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜５時間がより好ましい。
転位反応における上記の一般式（ＸＶＩ）で示されるβラクタム誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
（製造法９）
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム１０に示すように、一般式（ＸＩＸ）で示されるニトリル誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ１は、上記定義に同じである。］
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム１０に示すように、一般式（ＸＩＸ）で示されるニトリル誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＩＸ）で示されるニトリル誘導体の環化反応は、製造法２と同様の方法で行うことができる。
（製造法１０）
上記の一般式（ＸＩＸ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム１１に示すように、一般式（ＸＸ）で示されるクロマノン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ１は、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＩＸ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム１１に示すように、一般式（ＸＸ）で示されるクロマノン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＸ）で示されるクロマノン誘導体のニトリル誘導体への変換は、製造法３−２と同様の方法で行うことができる。
（製造法１１）
上記の一般式（ＸＸ）で示されるクロマノン誘導体の一部を含む、一般式（ＸＸＩ）で示されるクロマノン誘導体は、例えば、以下のスキーム１２に示すように、一般式（ＸＸＩＩ）で示されるクロマノン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ８は、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＸ）で示されるクロマノン誘導体の一部を含む、一般式（ＸＸＩ）で示されるクロマノン誘導体は、例えば、以下のスキーム１２に示すように、一般式（ＸＸＩＩ）で示されるクロマノン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＸＩＩ）で示されるクロマノン誘導体の還元反応は、製造法５と同様の方法で行うことができる。
（製造法１２）
上記の一般式（ＸＸＩＩ）で示されるクロマノン誘導体は、例えば、以下のスキーム１３に示すように、一般式（ＸＸＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ８は、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＸＩＩ）で示されるクロマノン誘導体は、例えば、以下のスキーム１３に示すように、一般式（ＸＸＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＸＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体のカップリング反応は、製造法６と同様の方法で行うことができる。
（製造法１３）
上記の一般式（ＸＸＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体は、例えば、以下のスキーム１４に示すように、一般式（ＸＸＶ）で示されるフェノール誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ８は、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＸＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体は、例えば、以下のスキーム１４に示すように、一般式（ＸＸＶ）で示されるフェノール誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＸＶ）で示されるフェノール誘導体のクロマノン誘導体への変換は、炭酸カリウム、ｔ−ブタノールとともに、アクリロニトリルを用いて上記の一般式（ＸＸＩＶ）で示されるニトリル誘導体を合成し、続いて、酸を用いて環化させる方法が一般的である。
アルキル化反応に用いる炭酸カリウムは、フェノール誘導体に対し０．１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。ｔ−ブタノールは、フェノール誘導体に対し０．１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。
アルキル化反応の反応温度は、−２０℃〜７７℃が好ましく、２０〜７０℃がより好ましい。アルキル化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、３０分間〜４８時間が好ましく、１時間〜３５時間がより好ましい。
アルキル化反応におけるアクリロニトリル中の上記の一般式（ＸＸＶ）で示されるフェノール誘導体の反応開始時の濃度は、０．０１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜２Ｍがより好ましい。なお、アルキル化反応に用いる上記の一般式（ＸＸＶ）で示されるフェノール誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
環化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸又はこれらの混合物が使用可能であるが、トリフルオロ酢酸とトリフルオロメタンスルホン酸との混合物が好ましい。
環化反応の反応温度は、−２０℃〜１００℃が好ましく、０〜６０℃がより好ましい。環化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、３０分間〜４８時間が好ましく、１時間〜２４時間がより好ましい。
環化反応における酸中の上記の一般式（ＸＸＩＶ）で示されるニトリル誘導体の反応開始時の濃度は、０．０１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜２Ｍがより好ましい。
（製造法１４）
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、一般式（ＸＸＶＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム１５に示すように、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示されるイミダゾリン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ１及びｍは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、一般式（ＸＸＶＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム１５に示すように、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示されるイミダゾリン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＸＶＩＩ）で示されるイミダゾリン誘導体の還元反応は、製造法５と同様の方法で行うことができる。
（製造法１５）
上記の一般式（ＸＸＶＩＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム１６に示すように、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示されるニトリル誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ１及びｍは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＸＶＩＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム１６に示すように、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示されるニトリル誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示されるニトリル誘導体の環化反応は、製造法２と同様の方法で行うことができる。
（製造法１６）
上記の一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム１７に示すように、一般式（ＸＸＩＸ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ１及びｍは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム１７に示すように、一般式（ＸＸＩＸ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＸＩＸ）で示されるケトン誘導体のニトリル誘導体への変換は、製造法３−１と同様の方法で行うことができる。
（製造法１７）
上記の一般式（ＸＸＩＸ）で示されるケトン誘導体の一部を含む、一般式（ＸＸＸ）で示されるケトン誘導体は、例えば、以下のスキーム１８に示すように、一般式（ＸＸＸＩ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ８及びｍは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＸＩＸ）で示されるケトン誘導体の一部を含む、一般式（ＸＸＸ）で示されるケトン誘導体は、例えば、以下のスキーム１８に示すように、一般式（ＸＸＸＩ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＸＸＩ）で示されるケトン誘導体のカップリング反応は、製造法６と同様の方法で行うことができる。
（製造法１８）
上記の一般式（ＸＸＸＩ）で示されるケトン誘導体は、例えば、以下のスキーム１９に示すように、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ８及びｍは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＸＸＩ）で示されるケトン誘導体は、例えば、以下のスキーム１９に示すように、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＸＸＩＩ）で示されるケトン誘導体の臭素化反応は、製造法７と同様の方法で行うことができる。
（製造法１９）
上記の一般式（ＸＸＸＩＩ）で示されるケトン誘導体は、例えば、以下のスキーム２０に示すように、一般式（ＸＸＸＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ８及びｍは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＸＸＩＩ）で示されるケトン誘導体は、例えば、以下のスキーム２０に示すように、一般式（ＸＸＸＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＸＸＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体のケトン誘導体への変換は、溶媒中、塩基とともに、ヒドラジンを用いて上記の一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体を合成し、続いて、溶媒中、塩素化剤を用いて酸クロリドに変換した後、溶媒中、アルミニウムクロリドを用いて環化させる方法が一般的である。
還元反応に用いるヒドラジンは、カルボン酸誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが使用可能であるが、水酸化カリウムが好ましい。塩基は、カルボン酸誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。溶媒としては、例えば、エチレングリコール又はＤＭＳＯが使用可能であるが、いずれでも良好な結果が得られる。
還元反応の反応温度は、３０℃〜１８０℃が好ましく、１００〜１８０℃がより好ましい。還元反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１時間〜３６時間が好ましく、２時間〜２４時間がより好ましい。
還元反応における上記の一般式（ＸＸＸＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体の反応開始時の濃度は、０．０５〜５Ｍが好ましく、０．１〜２Ｍがより好ましい。なお、還元反応に用いる上記の一般式（ＸＸＸＩＶ）で示されるカルボン酸誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
塩素化反応に用いる塩素化剤としては、例えば、塩化チオニル又はオキサリルクロリドが使用可能であるが、塩化チオニルが好ましい。塩素化剤は、カルボン酸誘導体に対し１〜１００当量を用いることが可能であるが、１〜１０当量が好ましい。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンが使用可能であるが、ジクロロメタンが好ましい。
塩素化反応の反応温度は、−２０℃〜８０℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。塩素化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、３０分間〜４８時間が好ましく、１時間〜２４時間がより好ましい。
塩素化反応における上記の一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。なお、環化反応に用いる上記の一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
環化反応に用いるアルミニウムクロリドは、酸クロリドに対し０．３〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンが使用可能であるが、ジクロロメタンが好ましい。
環化反応の反応温度は、−５０℃〜８０℃が好ましく、−１０℃〜４０℃がより好ましい。環化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、３０分間〜４８時間が好ましく、１時間〜２４時間がより好ましい。
環化反応における酸クロリドの反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
環化反応における酸クロリドの反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
（製造法２０）
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、一般式（ＸＸＸＶ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２１に示すように、一般式（ＸＸＸＶＩ）で示されるイミダゾリン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ４及びＲ５は、上記定義に同じであり、Ｒ１０は、パラメトキシベンジル又はｔ−ブトキシカルボニルを表し、ｐは、１〜４の整数を表す。］
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、一般式（ＸＸＸＶ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２１に示すように、一般式（ＸＸＸＶＩ）で示されるイミダゾリン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＸＸＶＩ）で示されるイミダゾリン誘導体の脱保護反応は、製造法１と同様の方法で行うことができる。
（製造法２１）
上記の一般式（ＸＸＸＶＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２２に示すように、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びｐは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＸＸＶＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２２に示すように、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体の環化反応は、製造法２と同様の方法で行うことができる。
（製造法２２）
上記の一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体の一部である、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム２３に示すように、一般式（ＸＬＩ）で示されるインドリン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ５、Ｒ１０及びｐは、上記定義に同じであり、Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素又は炭素数１〜６のアルコキシを表す。］
上記の一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で示されるニトリル誘導体の一部である、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム２３に示すように、一般式（ＸＬＩ）で示されるインドリン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＬＩ）で示されるインドリン誘導体のニトリル誘導体への変換は、テトラヒドロフラン溶媒中、塩基とともにＤＭＦを用いて上記の一般式（ＸＬ）で示されるホルミル誘導体を合成し、続いて、溶媒中、還元剤を用いて上記の一般式（ＸＸＸＩＸ）で示されるベンジルアルコール誘導体へと還元し、さらに、ジクロロメタン溶媒中、塩素化剤で塩素化し、次にＤＭＳＯ溶媒中、ニトリル化剤を用いる方法が一般的である。
ホルミル化反応に用いるＤＭＦは、インドリン誘導体に対し１〜１００当量を用いることが可能であるが、１〜１０当量が好ましい。塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムブロミドが使用可能であるが、ｎ−ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムブロミドが好ましい。塩基は、インドリン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。
ホルミル化反応の反応温度は、−１００℃〜６０℃が好ましく、−８０℃〜３０℃がより好ましい。ホルミル化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１分間〜４８時間が好ましく、１０分間〜５時間がより好ましい。
ホルミル化反応における上記の一般式（ＸＬＩ）で示されるインドリン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素化ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムが使用可能であるが、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元剤は、ホルミル誘導体に対し０．２５〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが使用可能であるが、メタノールが好ましい。
還元反応の反応温度は、−２０℃〜８０℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。還元反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１分間〜２４時間が好ましく、５分間〜２時間がより好ましい。
還元反応における上記の一般式（ＸＬ）で示されるホルミル誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
還元反応における上記の一般式（ＸＬ）で示されるホルミル誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
ニトリル化反応の１段階目である塩素化反応に用いる塩素化剤としては、例えば、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリド又はオキサリルクロリドが使用可能であるが、塩化チオニル又はメタンスルホニルクロリドが好ましい。塩素化剤は、ベンジルアルコール誘導体に対し１〜１００当量を用いることが可能であるが、１〜１０当量が好ましい。
塩素化反応の反応温度は、−２０℃〜４０℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。塩素化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
塩素化反応における上記の一般式（ＸＸＸＩＸ）で示されるベンジルアルコール誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい
ニトリル化反応に用いるニトリル化剤としては、例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムが使用可能であるが、シアン化ナトリウムが好ましい。ニトリル化剤は、塩素体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。
ニトリル化反応の反応温度は、２０〜８０℃が好ましく、２０〜６０℃がより好ましい。ニトリル化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間〜２４時間が好ましく、３０分間〜１５時間がより好ましい。
ニトリル化反応における塩素体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
ニトリル化反応における塩素体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
（製造法２３）
上記の一般式（ＸＬＩ）で示されるインドリン誘導体の一部である、一般式（ＸＬＩＩ）で示されるインドリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２４に示すように、一般式（ＸＬＩＩＩ）で示されるインドリン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ５、Ｒ１１及びｐは、上記定義に同じであり、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルを表す。］
上記の一般式（ＸＬＩ）で示されるインドリン誘導体の一部である、一般式（ＸＬＩＩ）で示されるインドリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２４に示すように、一般式（ＸＬＩＩＩ）で示されるインドリン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＬＩＩＩ）で示されるインドリン誘導体のＢｏｃ化反応は、溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンとともに、Ｂｏｃ２Ｏを用いる方法が一般的である。
Ｂｏｃ化反応に用いるＢｏｃ２Ｏは、インドリン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜３当量が好ましい。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンは、インドリン誘導体に対し０．０５〜１当量を用いることが可能であるが、０．１〜１当量が好ましい。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンが使用可能であるが、テトラヒドロフランが好ましい。
Ｂｏｃ化反応の反応温度は、０℃〜６６℃が好ましく、２０〜６０℃がより好ましい。Ｂｏｃ化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１時間〜４８時間が好ましく、１時間〜２４時間がより好ましい。
Ｂｏｃ化反応における上記の一般式（ＸＬＩＩＩ）で示されるインドリン誘導体の反応開始時の濃度は、０．０１〜２Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。なお、Ｂｏｃ化反応に用いる上記の一般式（ＸＬＩＩＩ）で示されるインドリン誘導体は、市販品から合成された化合物を用いることができる。
（製造法２４）
上記の一般式（ＸＬＩＩＩ）で示されるインドリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２５に示すように、一般式（ＸＬＩＶ）で示されるインドリン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ５、Ｒ１１及びｐは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＬＩＩＩ）で示されるインドリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２５に示すように、一般式（ＸＬＩＶ）で示されるインドリン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＬＩＶ）で示されるインドリン誘導体の臭素化反応は、製造法７と同様の方法で行うことができる。
（製造法２５）
上記の一般式（ＸＬＩＶ）で示されるインドリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２６に示すように、一般式（ＸＬＶＩ）で示されるオキシインドール誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ５、Ｒ１１及びｐは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＬＩＶ）で示されるインドリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２６に示すように、一般式（ＸＬＶＩ）で示されるオキシインドール誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＸＬＶＩ）で示されるオキシインドール誘導体のインドリン誘導体への変換は、溶媒中、塩基とともに、ジブロモアルカンを用いて上記の一般式（ＸＬＶ）で示されるオキシインドール誘導体を合成し、続いて、溶媒中、還元剤を用いる方法が一般的である。
シクロアルキル化反応に用いるジブロモアルカンとしては、例えば、１，２−ジブロモエタン又は１，４−ジブロモブタンが使用可能であり、いずれでも良好な結果が得られる。ジブロモアルカンは、オキシインドール誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、イソプロピルマグネシウムブロミド、又はｎ−ブチルリチウムが使用可能であるが、水素化ナトリウム又はｎ−ブチルリチウムが好ましい。塩基は、オキシインドール誘導体に対し２〜１０当量を用いることが可能であるが、２〜５当量が好ましい。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ又はテトラヒドロフランが使用可能であり、いずれでも良好な結果が得られる。
シクロアルキル化反応の反応温度は、−９０℃〜１００℃が好ましく、−８０℃〜４０℃がより好ましい。シクロアルキル化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間〜２４時間が好ましく、３０分間〜４時間がより好ましい。
シクロアルキル化反応における上記の一般式（ＸＬＶＩ）で示されるオキシインドール誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１Ｍ〜５Ｍが好ましく、０．０５Ｍ〜１Ｍがより好ましい。なお、シクロアルキル化反応に用いる上記の一般式（ＸＬＶＩ）で示されるオキシインドール誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
還元反応に用いる還元剤としては、例えば、ボラン・テトラヒドロフラン錯体又は水素化アルミニウムリチウムが使用可能であり、いずれでも良好な結果が得られる。還元剤は、オキシインドール誘導体に対し０．５〜１０当量を用いることが可能であるが、０．５〜５当量が好ましい。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが使用可能であるが、テトラヒドロフランが好ましい。
還元反応の反応温度は、−９０℃〜６６℃が好ましく、−８０℃〜６６℃がより好ましい。還元反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
還元反応における上記の一般式（ＸＬＶ）で示されるオキシインドール誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１Ｍ〜５Ｍが好ましく、０．０５Ｍ〜１Ｍがより好ましい。
（製造法２６）
上記の一般式（ＸＬＩ）で示されるインドリン誘導体の一部である、一般式（ＸＬＶＩＩ）で示されるインドリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２７に示すように、一般式（ＬＩＩ）で示されるインドリン−２，３−ジオン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ５、Ｒ１１及びｐは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＸＬＩ）で示されるインドリン誘導体の一部である、一般式（ＸＬＶＩＩ）で示されるインドリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２７に示すように、一般式（ＬＩＩ）で示されるインドリン−２，３−ジオン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＬＩＩ）で示されるインドリン−２，３−ジオン誘導体のインドリン誘導体への変換は、製造法７と同様の方法で上記の一般式（ＬＩ）で示されるインドリン−２，３−ジオン誘導体を合成し、続いて、製造法４と同様の方法で上記の一般式（Ｌ）で示されるインドリン−２，３−ジオン誘導体へと変換し、次に、製造法１９の還元反応と同様の方法で上記の一般式（ＸＬＩＸ）で示されるオキシインドール誘導体を合成し、さらに、製造法２５と同様の方法で行うことができる。
（製造法２７）
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、一般式（ＬＩＩＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２８に示すように、一般式（ＬＩＶ）で示されるニトリル誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ２〜Ｒ５は、上記定義に同じである。］
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、一般式（ＬＩＩＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム２８に示すように、一般式（ＬＩＶ）で示されるニトリル誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＬＩＶ）で示されるニトリル誘導体の環化反応は、製造法２と同様の方法で行うことができる。
（製造法２８）
上記の一般式（ＬＩＶ）で示されるニトリル誘導体の一部である、一般式（ＬＶ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム２９に示すように、一般式（ＬＶＩ）で示されるクロマン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ１１は、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＬＩＶ）で示されるニトリル誘導体の一部である、一般式（ＬＶ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム２９に示すように、一般式（ＬＶＩ）で示されるクロマン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＬＶＩ）で示されるクロマン誘導体のニトリル誘導体への変換は、溶媒中、塩基、パラジウム触媒、リガンドとともに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾールを用いたカップリング反応による方法が一般的である。
カップリング反応に用いる４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾールは、クロマン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。塩基としては、例えば、フッ化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウムが使用可能であるが、フッ化カリウムが好ましい。塩基は、クロマン誘導体に対し１〜２０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。パラジウム触媒としては、例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又は酢酸パラジウムが使用可能であるが、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムが好ましい。パラジウム触媒は、クロマン誘導体に対し０．００１〜０．９９当量を用いることが可能であるが、０．１〜０．９９当量が好ましい。リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又はトリｔ−ブチルホスフィンが使用可能であるが、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが好ましい。リガンドは、パラジウム触媒に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜３当量が好ましい。溶媒としては、例えば、ＤＭＳＯ、水、ＤＭＦ、ｎ−プロパノール、トルエン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒等が使用可能であるが、ＤＭＳＯと水との混合溶媒が好ましい。
カップリング反応の反応温度は、０〜１８０℃が好ましく、２０〜１４０℃がより好ましい。カップリング反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、３０分間〜４８時間が好ましく、１時間〜２０時間がより好ましい。
カップリング反応における上記の一般式（ＬＶＩ）で示されるクロマン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
（製造法２９）
上記の一般式（ＬＶＩ）で示されるクロマン誘導体の一部である、一般式（ＬＶＩＩ）で示されるクロマン誘導体は、例えば、以下のスキーム３０に示すように、一般式（ＬＶＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ５及びＲ１１は、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＬＶＩ）で示されるクロマン誘導体の一部である、一般式（ＬＶＩＩ）で示されるクロマン誘導体は、例えば、以下のスキーム３０に示すように、一般式（ＬＶＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＬＶＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体のジメチル化反応は、ジクロロメタン溶媒中、四塩化チタンとともにジメチル亜鉛を用いる方法が一般的である。
ジメチル化反応に用いるジメチル亜鉛は、クロマノン誘導体に対し０．５〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。四塩化チタンは、クロマノン誘導体に対し０．１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。
ジメチル化反応の反応温度は、−９０℃〜４０℃が好ましく、−８０℃〜３０℃がより好ましい。ジメチル化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、３０分間〜４８時間が好ましく、１時間〜２０時間がより好ましい。
ジメチル化反応における上記の一般式（ＬＶＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。なお、ジメチル化反応に用いる上記の一般式（ＬＶＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
（製造法３０）
上記の一般式（ＬＶＩ）で示されるクロマン誘導体の一部である、一般式（ＬＩＸ）で示されるクロマン誘導体は、例えば、以下のスキーム３１に示すように、上記の一般式（ＬＶＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ５及びＲ１１は、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＬＶＩ）で示されるクロマン誘導体の一部である、一般式（ＬＩＸ）で示されるクロマン誘導体は、例えば、以下のスキーム３１に示すように、上記の一般式（ＬＶＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＬＶＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体のクロマン誘導体への変換は、テトラヒドロフラン溶媒中、塩基とともに、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いたＷｉｔｔｉｇ反応により上記の一般式（ＬＸ）で示されるオレフィン誘導体を合成し、続いて、溶媒中、ジエチル亜鉛、酸とともにジハロゲン化メタンを用いる方法が一般的である。
Ｗｉｔｔｉｇ反応に用いるメチルトリフェニルホスホニウムブロミドは、クロマノン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。塩基としては、例えば、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドが使用可能であるが、ｔ−ブトキシカリウムが好ましい。塩基は、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドに対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。
Ｗｉｔｔｉｇ反応の反応温度は、−８０℃〜６６℃が好ましく、０〜６０℃がより好ましい。Ｗｉｔｔｉｇ反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、２０分間〜５時間がより好ましい。
Ｗｉｔｔｉｇ反応における上記の一般式（ＬＶＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。なお、Ｗｉｔｔｉｇ反応に用いる上記の一般式（ＬＶＩＩＩ）で示されるクロマノン誘導体は、市販品でもよく、市販品から合成された化合物を用いてもよい。
シクロプロパン化反応に用いるジエチル亜鉛は、オレフィン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。ジハロゲン化メタンとしては、例えば、クロロヨードメタン又はジヨードメタンが使用可能であり、いずれでも良好な結果が得られる。ジハロゲン化メタンは、オレフィン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸又は酢酸が使用可能であるが、トリフルオロ酢酸が好ましい。酸は、オレフィン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンが使用可能であり、いずれでも良好な結果が得られる。
シクロプロパン化反応の反応温度は、−８０℃〜８４℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。シクロプロパン化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１０分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜１８時間がより好ましい。
シクロプロパン化反応における上記の一般式（ＬＸ）で示されるオレフィン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
（製造法３１）
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、一般式（ＬＸＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム３２に示すように、一般式（ＬＸＩＩ）で示されるニトリル誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ２〜Ｒ５及びｎは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体のうち、一般式（ＬＸＩ）で示されるイミダゾリン誘導体は、例えば、以下のスキーム３２に示すように、一般式（ＬＸＩＩ）で示されるニトリル誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＬＸＩＩ）で示されるニトリル誘導体の環化反応は、製造法２と同様の方法で行うことができる。
（製造法３２−１）
上記の一般式（ＬＸＩＩ）で示されるニトリル誘導体の一部である、一般式（ＬＸＩＩＩ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム３３に示すように、一般式（ＬＸＶＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１及びｎは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＬＸＩＩ）で示されるニトリル誘導体の一部である、一般式（ＬＸＩＩＩ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム３３に示すように、一般式（ＬＸＶＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＬＸＶＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体のニトリル誘導体への変換は、製造法２２と同様の方法で行うことができる。
（製造法３２−２）
上記の一般式（ＬＸＩＩ）で示されるニトリル誘導体の一部である、上記の一般式（ＬＸＩＩＩ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム３４に示すような方法でも、上記の一般式（ＬＸＶＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１１及びｎは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＬＸＩＩ）で示されるニトリル誘導体の一部である、上記の一般式（ＬＸＩＩＩ）で示されるニトリル誘導体は、例えば、以下のスキーム３４に示すような方法でも、上記の一般式（ＬＸＶＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＬＸＶＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体のニトリル誘導体への変換は、製造法２８と同様の方法で行うことができる。
（製造法３３）
上記の一般式（ＬＸＶＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体の一部である、一般式（ＬＸＶＩＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体は、例えば、以下のスキーム３５に示すように、一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ５、Ｒ１１及びｎは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＬＸＶＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体の一部である、一般式（ＬＸＶＩＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体は、例えば、以下のスキーム３５に示すように、一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で示されるケトン誘導体のジメチル化反応は、製造法２９と同様の方法で行うことができる。
（製造法３４）
上記の一般式（ＬＸＶＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体の一部である、一般式（ＬＸＩＸ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体は、例えば、以下のスキーム３６に示すように、上記の一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ５、Ｒ１１及びｎは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＬＸＶＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体の一部である、一般式（ＬＸＩＸ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体は、例えば、以下のスキーム３６に示すように、上記の一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＬＶＩＩＩ）で示されるケトン誘導体のシクロアルキルベンゼン誘導体への変換は、製造法３０と同様の方法で行うことができる。
（製造法３５）
上記の一般式（ＬＸＶＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体の一部である、一般式（ＬＸＸＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体は、例えば、以下のスキーム３７に示すように、上記の一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ５、Ｒ１１及びｎは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＬＸＶＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体の一部である、一般式（ＬＸＸＩ）で示されるシクロアルキルベンゼン誘導体は、例えば、以下のスキーム３７に示すように、上記の一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で示されるケトン誘導体のシクロアルキルベンゼン誘導体への変換は、ＤＭＳＯ溶媒中、塩基とともに、シクロプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレートを用いて上記の一般式（ＬＸＸＶ）で示されるシクロブタノン誘導体を合成し、続いて、メタノール溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて上記の一般式（ＬＸＸＩＶ）で示されるアルコール誘導体へと還元し、次に、ジクロロメタン溶媒中、トリエチルアミンとともに、メタンスルホニルクロリドを用いて上記の一般式（ＬＸＸＩＩＩ）で示されるメシル誘導体を合成し、さらに、ＤＭＳＯ溶媒中、ｔ−ブトキシカリウムを用いたＥ２脱離反応で上記の一般式（ＬＸＸＩＩ）で示されるオレフィン誘導体を合成し、最後に、溶媒中、金属触媒と水素を用いて還元する方法が一般的である。
シクロブタノン化反応に用いるシクロプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレートは、ケトン誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが使用可能であるが、水酸化カリウムが好ましい。塩基は、シクロプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレートに対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。
シクロブタノン化反応の反応温度は、２０〜１００℃が好ましく、２０〜４０℃がより好ましい。シクロブタノン化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、２０分間〜５時間がより好ましい。
シクロブタノン化反応における上記の一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で示されるケトン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１ｍＭ〜５Ｍが好ましく、０．０５ｍＭ〜１Ｍがより好ましい。
還元反応に用いる水素化ホウ素ナトリウムは、シクロブタノン誘導体に対し０．２５〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。
還元反応の反応温度は、０〜６０℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。還元反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、１分間〜２４時間が好ましく、１０分間〜５時間がより好ましい。
還元反応における上記の一般式（ＬＸＸＶ）で示されるシクロブタノン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
メシル化反応に用いるメタンスルホニルクロリドは、アルコール誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。トリエチルアミンは、メタンスルホニルクロリドに対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。
メシル化反応の反応温度は、０〜４０℃が好ましく、１０〜４０℃がより好ましい。メシル化反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、３０分間〜２４時間が好ましく、１時間〜１２時間がより好ましい。
メシル化反応における上記の一般式（ＬＸＸＩＶ）で示されるアルコール誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
Ｅ２脱離反応に用いるｔ−ブトキシカリウムは、メシル誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。
Ｅ２脱離反応に用いるｔ−ブトキシカリウムは、メシル誘導体に対し１〜１０当量を用いることが可能であるが、１〜５当量が好ましい。
Ｅ２脱離反応の反応温度は、２０〜１５０℃が好ましく、２０〜８０℃がより好ましい。Ｅ２脱離反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、３０分間〜２４時間が好ましく、３０分間〜３時間がより好ましい。
Ｅ２脱離反応における上記の一般式（ＬＸＸＩＩＩ）で示されるメシル誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
還元反応に用いる金属触媒としては、例えば、ウィルキンソン錯体、酸化白金又はパラジウム炭素が使用可能であるが、ウィルキンソン錯体又は酸化白金が好ましい。金属触媒は、オレフィン誘導体に対し０．００１〜０．９９当量を用いることが可能であるが、０．１〜０．９９当量が好ましい。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、メタノール又はエタノールが使用可能であるが、ジクロロメタン又はメタノールが好ましい。
還元反応の反応温度は、０〜６０℃が好ましく、５〜４０℃がより好ましい。還元反応の反応時間は、基質又は反応条件により異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、１０分間〜２４時間がより好ましい。
還元反応における上記の一般式（ＬＸＸＩＩ）で示されるオレフィン誘導体の反応開始時の濃度は、０．００１〜５Ｍが好ましく、０．０５〜１Ｍがより好ましい。
（製造法３６）
上記の一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で示されるケトン誘導体は、例えば、以下のスキーム３８に示すように、一般式（ＬＸＸＶＩ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
［式中、Ｒ５、Ｒ１１及びｎは、上記定義に同じである。］
上記の一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で示されるケトン誘導体は、例えば、以下のスキーム３８に示すように、一般式（ＬＸＸＶＩ）で示されるケトン誘導体から製造することができる。
上記の一般式（ＬＸＸＶＩ）で示されるケトン誘導体の臭素化反応は、製造法７と同様の方法で行うことができる。
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩がα１Ｌ受容体作動性を有することは、例えば、Ｎｉｓｈｉｍｕｎｅらの文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０１０年、第１１３巻、ｐ．１６９−１８１）に準じた方法により、ヒトα１Ｌアドレナリン受容体を発現した細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの実験系で評価できる。具体的には、例えば、ヒトα１Ｌアドレナリン受容体をチャイニーズハムスターの卵巣由来のＣＨＯ―Ｋ１細胞に発現させ、化合物の作用による細胞内カルシウム濃度の上昇を測定することで、化合物の受容体に対する作動性を評価できる。
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、α１Ｌアドレナリン受容体作動性を有するため、医薬として用いることができ、特に、α１Ｌアドレナリン受容体のシグナル伝達が原因となる疾患に対する治療薬又は予防薬として用いることができる。
α１Ｌアドレナリン受容体のシグナル伝達が原因となる疾患としては、例えば、尿失禁が挙げられ、尿失禁には腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿及び持続性尿失禁等が含まれるが、上記の医薬は、好ましくは、腹圧性尿失禁の治療薬又は予防薬である。
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が、腹圧性尿失禁の治療又は予防に有効であることは、例えば、公知文献（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００８年、第２９５巻、ｐ．Ｆ２６４−２７１）又は、特許文献（国際公開第２００７／０１８２３４号）記載の方法、すなわち、ラットの尿道内圧測定系における化合物投与後の尿道内圧上昇作用により確認できる。
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ及びサルに対しても有効である。
上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、医薬として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基又はその酸付加塩自体でもよく、また、例えば、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤といった添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口投与又は軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等による局所投与が挙げられる。
上記の医薬は、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を、有効成分として０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０００１〜７０重量％含有することがより好ましい。その投与用量は、患者の症状、年齢及び体重並びに投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、有効成分量として、注射剤の場合は１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合は１日１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合は１日１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は複数回に分けて投与することができる。
以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、化合物の合成に使用される化合物のうち合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｂｒｓ（幅広い一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｑｑ（四重四重線）、ｍ（多重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。シリカゲルは、ＴＬＣ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ社）を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。
（参考例１）４−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成：
３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸５００ ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド （５３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と塩化金（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた中間体にジクロロメタン（１０ｍＬ）、塩化チオニル（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた濃縮物にジクロロメタン（１０ｍＬ）、塩化アルミニウム（７２０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応溶液に０℃で氷、及び水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１の化合物（１５３ｍｇ、白色固体、収率２２％）を得た。
３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸５００ ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド （５３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と塩化金（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた中間体にジクロロメタン（１０ｍＬ）、塩化チオニル（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた濃縮物にジクロロメタン（１０ｍＬ）、塩化アルミニウム（７２０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応溶液に０℃で氷、及び水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１の化合物（１５３ｍｇ、白色固体、収率２２％）を得た。
（参考例２）６−クロロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３-ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成：
参考例１の化合物（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、及び水（０．４ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（１４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（１３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例２の化合物（７５ｍｇ、薄黄色オイル、収率８９％）を得た。
参考例１の化合物（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、及び水（０．４ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（１４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（１３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例２の化合物（７５ｍｇ、薄黄色オイル、収率８９％）を得た。
（参考例３）６−クロロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリルの合成：
ｔ−ブトキシカリウム（４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２５分間攪拌した。続いて参考例２の化合物（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で８０分間攪拌した。さらに、−７８℃でメタノール（０．１８ｍＬ）を加え、続いて６０℃で８０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例３の化合物（１８ｍｇ、褐色オイル、収率５６％）を得た。
ｔ−ブトキシカリウム（４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２５分間攪拌した。続いて参考例２の化合物（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で８０分間攪拌した。さらに、−７８℃でメタノール（０．１８ｍＬ）を加え、続いて６０℃で８０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例３の化合物（１８ｍｇ、褐色オイル、収率５６％）を得た。
（参考例４）２−（６−クロロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールの合成：
参考例３の化合物（１７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（８．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例４の化合物（１５ｍｇ、白色固体、収率７６％）を得た。
参考例３の化合物（１７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（８．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例４の化合物（１５ｍｇ、白色固体、収率７６％）を得た。
（実施例１）２−（６−クロロ−４−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の合成：
参考例４の化合物（１４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶解に、酸化白金（２．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で２０分間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（９．０ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（３５μＬ）を加え、続いて濃縮し、実施例１の化合物（８．１ｍｇ、白色固体、収率６４％）を得た。
参考例４の化合物（１４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶解に、酸化白金（２．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で２０分間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（９．０ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（３５μＬ）を加え、続いて濃縮し、実施例１の化合物（８．１ｍｇ、白色固体、収率６４％）を得た。
（参考例５）４−（４−クロロフェニル）酪酸の合成：
４−（４−クロロフェニル）−４−オキソ酪酸（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（４２ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（７．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、及びヒドラジン１水和物（５．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、反応容器にディーンスターク装置を取り付け、７時間加熱還流した。反応溶液に水（５０ｍＬ）、及び２．５規定塩酸（６０ｍＬ）を加え、析出した黄色固体をろ取した。得られた粗生成物の飽和炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）、及び水（４０ｍＬ）溶液を、０℃で２．５規定塩酸（２００ｍＬ）中に滴下し、析出した固体をろ取し、参考例５の化合物（９．６ｇ、白色固体、定量的）を得た。
４−（４−クロロフェニル）−４−オキソ酪酸（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（４２ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（７．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、及びヒドラジン１水和物（５．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、反応容器にディーンスターク装置を取り付け、７時間加熱還流した。反応溶液に水（５０ｍＬ）、及び２．５規定塩酸（６０ｍＬ）を加え、析出した黄色固体をろ取した。得られた粗生成物の飽和炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）、及び水（４０ｍＬ）溶液を、０℃で２．５規定塩酸（２００ｍＬ）中に滴下し、析出した固体をろ取し、参考例５の化合物（９．６ｇ、白色固体、定量的）を得た。
（参考例６）７−クロロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの合成：
参考例５の化合物（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（８４０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を濃縮して得られた濃縮物に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、塩化アルミニウム（４７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応溶液に０℃で氷、及び水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例６の化合物（５４０ｍｇ、白色固体、収率８４％）を得た。
参考例５の化合物（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（８４０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を濃縮して得られた濃縮物に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、塩化アルミニウム（４７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応溶液に０℃で氷、及び水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例６の化合物（５４０ｍｇ、白色固体、収率８４％）を得た。
（参考例７）５−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの合成：
参考例６の化合物（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と粉末状の塩化アルミニウム（８３０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２０分間攪拌した。続いて、臭素（３９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１１０℃で３０分間攪拌した。０℃で反応溶液に氷、及び水を加え、続いてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７の化合物（３１０ｍｇ、薄茶色固体、収率５３％）を得た。
参考例６の化合物（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と粉末状の塩化アルミニウム（８３０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２０分間攪拌した。続いて、臭素（３９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１１０℃で３０分間攪拌した。０℃で反応溶液に氷、及び水を加え、続いてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７の化合物（３１０ｍｇ、薄茶色固体、収率５３％）を得た。
（参考例８）７−クロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの合成：
参考例７の化合物（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、及び水（０．２０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（５．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８の化合物（２７ｍｇ、黄色オイル、収率７９％）を得た。
参考例７の化合物（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、及び水（０．２０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（５．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８の化合物（２７ｍｇ、黄色オイル、収率７９％）を得た。
（参考例９）７−クロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルの合成：
ｔ-ブトキシカリウム（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２５分間攪拌した。続いて参考例８の化合物（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で３時間攪拌した。さらに、メタノール（１５０μＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例９の化合物（８．７ｍｇ、薄黄色オイル、収率３１％）を得た。
ｔ-ブトキシカリウム（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２５分間攪拌した。続いて参考例８の化合物（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で３時間攪拌した。さらに、メタノール（１５０μＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例９の化合物（８．７ｍｇ、薄黄色オイル、収率３１％）を得た。
（実施例２）２−（７−クロロ−５−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の合成：
参考例９の化合物（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（２．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、白色固体（２．０ｍｇ）を得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、酸化白金（０．６０ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で３０分間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（１．０ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（３０μＬ）を加え、続いて濃縮し、実施例２の化合物（１．０ｍｇ、白色固体、収率１４％）を得た。
参考例９の化合物（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（２．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、白色固体（２．０ｍｇ）を得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、酸化白金（０．６０ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で３０分間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（１．０ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（３０μＬ）を加え、続いて濃縮し、実施例２の化合物（１．０ｍｇ、白色固体、収率１４％）を得た。
（参考例１０）６−クロロ−８−（プロパ−１−エン−２−イル）クロマン−４−オンの合成：
８−ブロモ−６−クロロクロマン−４−オン（４８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）、及び水（１．７ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（６３０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１６００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１８時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１０の化合物（３７０ｍｇ、薄黄色オイル、収率９１％）を得た。
８−ブロモ−６−クロロクロマン−４−オン（４８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）、及び水（１．７ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（６３０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１６００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１８時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１０の化合物（３７０ｍｇ、薄黄色オイル、収率９１％）を得た。
（参考例１１）６−クロロ−８−イソプロピルクロマン−４−オンの合成：
参考例１０の化合物（３７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン錯体（１４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１１の化合物（３７０ｍｇ、薄黄色固体、収率９６％）を得た。
参考例１０の化合物（３７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン錯体（１４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１１の化合物（３７０ｍｇ、薄黄色固体、収率９６％）を得た。
（参考例１２）６−クロロ−８−イソプロピル−２Ｈ−クロメン−４−カルボニトリルの合成：
参考例１１の化合物（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．０ｍＬ）溶液に、ジヨード亜鉛（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルシアニド（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６．５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物に、トルエン（９．０ｍＬ）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（Ｈ）（２００ｍｇ）を加え、９０分間加熱還流した。反応溶液をセライトろ過した後、水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１２の化合物（８１ｍｇ、白色固体、収率３９％）を得た。
参考例１１の化合物（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．０ｍＬ）溶液に、ジヨード亜鉛（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルシアニド（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６．５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物に、トルエン（９．０ｍＬ）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（Ｈ）（２００ｍｇ）を加え、９０分間加熱還流した。反応溶液をセライトろ過した後、水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１２の化合物（８１ｍｇ、白色固体、収率３９％）を得た。
（参考例１３）６−クロロ−８−イソプロピルクロマン−４−カルボニトリルの合成：
参考例１２の化合物（７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１３の化合物（７５ｍｇ、無色透明オイル、収率９７％）を得た。
参考例１２の化合物（７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１３の化合物（７５ｍｇ、無色透明オイル、収率９７％）を得た。
（実施例３）２−（６−クロロ−８−イソプロピルクロマン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の合成：
参考例１３の化合物（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（３．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（８４ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（３００μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例３の化合物（９０ｍｇ、白色固体、９４％）を得た。
参考例１３の化合物（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（３．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（８４ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（３００μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例３の化合物（９０ｍｇ、白色固体、９４％）を得た。
（参考例１４）３−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）プロパンニトリルの合成：
２−ブロモ−ｐ−クレゾール（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のアクリロニトリル（１．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（７４０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、及びｔ−ブタノール（５１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、７７℃で２８時間攪拌した。反応溶液にリン酸、及び水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１４の化合物（２００ｍｇ、白色固体、収率３２％）を得た。
２−ブロモ−ｐ−クレゾール（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のアクリロニトリル（１．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（７４０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、及びｔ−ブタノール（５１０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、７７℃で２８時間攪拌した。反応溶液にリン酸、及び水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１４の化合物（２００ｍｇ、白色固体、収率３２％）を得た。
（参考例１５）８−ブロモ−６−メチルクロマン−４−オンの合成：
参考例１４の化合物（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６００μＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（９００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１５の化合物（１９０ｍｇ、白色固体、収率４７％）を得た。
参考例１４の化合物（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６００μＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（９００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１５の化合物（１９０ｍｇ、白色固体、収率４７％）を得た。
（参考例１６）６−メチル−８−（プロパ−１−エン−２−イル）クロマン−４−オンの合成：
参考例１５の化合物（１９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、及び水（０．３０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（３５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１６の化合物（１６０ｍｇ、白色固体、収率９９％）を得た。
参考例１５の化合物（１９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、及び水（０．３０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（３５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１６の化合物（１６０ｍｇ、白色固体、収率９９％）を得た。
（参考例１７）８−イソプロピル−６−メチルクロマン−４−オンの合成：
参考例１６の化合物（１６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン錯体（７２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１７の化合物（１２０ｍｇ、白色固体、収率７５％）を得た。
参考例１６の化合物（１６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン錯体（７２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１７の化合物（１２０ｍｇ、白色固体、収率７５％）を得た。
（参考例１８）８−イソプロピル−６−メチル−２Ｈ−クロメン−４−カルボニトリルの合成
参考例１７の化合物（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ジヨード亜鉛（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（４００μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１０時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物にトルエン（５．０ｍＬ）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（Ｈ）（２００ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応溶液をセライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１８の化合物（４．６ｍｇ、黄色オイル、収率７．１％）を得た。
参考例１７の化合物（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ジヨード亜鉛（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（４００μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１０時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物にトルエン（５．０ｍＬ）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（Ｈ）（２００ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応溶液をセライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１８の化合物（４．６ｍｇ、黄色オイル、収率７．１％）を得た。
（参考例１９）８−イソプロピル−６−メチルクロマン−４−カルボニトリルの合成：
参考例１８の化合物（４．６ｍｇ０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例１９の化合物（４．５ｇ、無色透明オイル、収率９７％）を得た。
参考例１８の化合物（４．６ｍｇ０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例１９の化合物（４．５ｇ、無色透明オイル、収率９７％）を得た。
（実施例４）２−（８−イソプロピル−６−メチルクロマン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の合成：
参考例１９の化合物（４．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（２．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（４．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１５分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（２．０ｍｇ、４２％）を得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（５０μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例４の化合物（３．０ｍｇ、白色固体、定量的）を得た。
参考例１９の化合物（４．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（２．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（４．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１５分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（２．０ｍｇ、４２％）を得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（５０μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例４の化合物（３．０ｍｇ、白色固体、定量的）を得た。
（参考例２０）８−イソプロピル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
２−イソプロピルアニリン（１０ｇ、７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（１２ｇ、８９ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモプロピオニルクロリド（８．９ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（２０ｇ）に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、続いて０℃でｔ−ブトキシナトリウム（８．５ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた中間体（１３ｇ、黄色オイル）に、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）、続いて０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（９．９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。０℃で反応溶液を１規定水酸化ナトリウム水溶液に加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例２０の化合物（８．０ｇ、黄色固体、収率５７％）を得た。
２−イソプロピルアニリン（１０ｇ、７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（１２ｇ、８９ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモプロピオニルクロリド（８．９ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（２０ｇ）に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、続いて０℃でｔ−ブトキシナトリウム（８．５ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた中間体（１３ｇ、黄色オイル）に、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）、続いて０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（９．９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。０℃で反応溶液を１規定水酸化ナトリウム水溶液に加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例２０の化合物（８．０ｇ、黄色固体、収率５７％）を得た。
（参考例２１）６−ブロモ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例２０の化合物（６．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（６．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例２１の化合物（６．８ｇ、黄色固体、収率７４％）を得た。
参考例２０の化合物（６．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（６．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例２１の化合物（６．８ｇ、黄色固体、収率７４％）を得た。
（参考例２２）６−ブロモ−８−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例２１の化合物（５．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）、及びｐ−メトキシベンジルクロリド（５．９ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、参考例２２の化合物（８．３ｇ、黄色固体、収率９３％）を得た。
参考例２１の化合物（５．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）、及びｐ−メトキシベンジルクロリド（５．９ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、参考例２２の化合物（８．３ｇ、黄色固体、収率９３％）を得た。
（参考例２３）６−ブロモ−８−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニトリルの合成：
ｔ−ブトキシカリウム（４３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。続いて、参考例２２の化合物（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を加え、−３０℃で４時間攪拌した。さらに、メタノール（４．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、参考例２３の化合物（２３０ｍｇ、白色固体、収率４５％）を得た。
ｔ−ブトキシカリウム（４３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。続いて、参考例２２の化合物（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を加え、−３０℃で４時間攪拌した。さらに、メタノール（４．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、参考例２３の化合物（２３０ｍｇ、白色固体、収率４５％）を得た。
（参考例２４）６−ブロモ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成：
参考例２３の化合物（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（２．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホル→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例２４の化合物（７．４ｍｇ、白色固体、６７％）を得た。
参考例２３の化合物（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（２．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホル→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例２４の化合物（７．４ｍｇ、白色固体、６７％）を得た。
（実施例５）６−ブロモ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン二塩酸塩の合成：
参考例２４の化合物（７．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を無色透明オイル（５．６ｍｇ）として得た。得られた無色透明オイルのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に１０％塩化水素−メタノール（３５μＬ）を加え、続いて濃縮し、メタノール／ジエチルエーテルで再結晶し、実施例５の化合物（５．０ｍｇ、褐色固体、８８％）を得た。
参考例２４の化合物（７．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮して得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を無色透明オイル（５．６ｍｇ）として得た。得られた無色透明オイルのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に１０％塩化水素−メタノール（３５μＬ）を加え、続いて濃縮し、メタノール／ジエチルエーテルで再結晶し、実施例５の化合物（５．０ｍｇ、褐色固体、８８％）を得た。
（参考例２５）２−ブロモ−４−メトキシアニリンの合成：
ｐ−アニシジン（１０ｇ、８１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）溶媒に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５ｇ、８５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、参考例２５の化合物（２．０ｇ、褐色オイル、収率１２％）を得た。
ｐ−アニシジン（１０ｇ、８１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）溶媒に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５ｇ、８５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、参考例２５の化合物（２．０ｇ、褐色オイル、収率１２％）を得た。
（参考例２６）８−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例２５の化合物（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモプロピオニルクロリド（１．１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（３．３ｇ、褐色オイル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブトキシナトリウム（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた中間体（２．５ｇ、褐色オイル）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例２６の化合物（９００ｍｇ、黄色固体、収率３５％）を得た。
参考例２５の化合物（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモプロピオニルクロリド（１．１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（３．３ｇ、褐色オイル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブトキシナトリウム（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた中間体（２．５ｇ、褐色オイル）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例２６の化合物（９００ｍｇ、黄色固体、収率３５％）を得た。
（参考例２７）６−メトキシ−８−（プロプ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例２６の化合物（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．８ｍＬ）、及び水（０．７８ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（２８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、参考例２７の化合物（１４０ｍｇ、黄色油状物、収率８２％）を得た。
参考例２６の化合物（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．８ｍＬ）、及び水（０．７８ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（２８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、参考例２７の化合物（１４０ｍｇ、黄色油状物、収率８２％）を得た。
（参考例２８）８−イソプロピル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例２７の化合物（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．４ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン錯体（６０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で２１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例２８の化合物（１３０ｍｇ、黄色油状物、収率７３％）を得た。
参考例２７の化合物（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．４ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン錯体（６０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で２１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例２８の化合物（１３０ｍｇ、黄色油状物、収率７３％）を得た。
（参考例２９）４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−イソプロピル−６−メトキシキノリンの合成：
参考例２８（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（５．９ｍＬ）溶液に、ヨウ化亜鉛（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルシアニド（１８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（１３０ｍｇ、黄色オイル）のエチレンジアミン（１．９ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例２９の化合物（１０ｍｇ、黄色固体、６％）を得た。
参考例２８（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（５．９ｍＬ）溶液に、ヨウ化亜鉛（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びトリメチルシリルシアニド（１８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（１３０ｍｇ、黄色オイル）のエチレンジアミン（１．９ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例２９の化合物（１０ｍｇ、黄色固体、６％）を得た。
（実施例６）４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−イソプロピル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン二塩酸塩の合成：
参考例２９の化合物（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のエタノール（９．３ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．１４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、及び酸化白金（１．３ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で１６時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、濃縮した。得られた粗生成物をアセトニトリル／ジエチルエーテルで再結晶し、実施例６の化合物（１２ｍｇ、白色固体、収率９５％）を得た。
参考例２９の化合物（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のエタノール（９．３ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．１４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、及び酸化白金（１．３ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で１６時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、濃縮した。得られた粗生成物をアセトニトリル／ジエチルエーテルで再結晶し、実施例６の化合物（１２ｍｇ、白色固体、収率９５％）を得た。
（参考例３０）３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロパンアミドの合成：
２−ブロモ−４−クロロアニリン（３．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロピオニルクロリド（２．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して参考例３０の化合物（６．２ｇ、白色固体）を得た。
２−ブロモ−４−クロロアニリン（３．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロピオニルクロリド（２．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して参考例３０の化合物（６．２ｇ、白色固体）を得た。
（参考例３１）１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アゼチジン−２−オンの合成：
参考例３０の化合物（６．２ｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブトキシナトリウム（２．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例３１の化合物（３．３ｇ、白色固体、収率７２％）を得た。
参考例３０の化合物（６．２ｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブトキシナトリウム（２．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例３１の化合物（３．３ｇ、白色固体、収率７２％）を得た。
（参考例３２）８−ブロモ−６−クロロ−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例３１の化合物（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例３２の化合物（７２０ｍｇ、黄色固体、収率３４％）を得た。
参考例３１の化合物（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例３２の化合物（７２０ｍｇ、黄色固体、収率３４％）を得た。
（参考例３３）６−クロロ−８−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例３２の化合物（６３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）と水０．２０ｍＬ）との混合溶媒の溶液に、酢酸パラジウム（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（８５０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例３３の化合物（４３０ｍｇ、黄色固体、収率８５％）を得た。
参考例３２の化合物（６３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）と水０．２０ｍＬ）との混合溶媒の溶液に、酢酸パラジウム（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（８５０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例３３の化合物（４３０ｍｇ、黄色固体、収率８５％）を得た。
（参考例３４）６−クロロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例３３の化合物（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン錯体（１９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、参考例３４の化合物（４５０ｍｇ、黄色固体、収率９９％）を得た。
参考例３３の化合物（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン錯体（１９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、参考例３４の化合物（４５０ｍｇ、黄色固体、収率９９％）を得た。
（参考例３５）６−クロロ−８−イソプロピル−１−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例３４の化合物（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（４７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（９．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例３５の化合物（２３ｍｇ、黄色オイル、収率６２％）を得た。
参考例３４の化合物（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（４７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（９．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例３５の化合物（２３ｍｇ、黄色オイル、収率６２％）を得た。
（参考例３６）６−クロロ−８−イソプロピル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニトリル合成：
ｔ−ブトキシカリウム（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４０分間攪拌した。続いて、参考例３５の化合物（２３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で２時間攪拌した。さらに、メタノール（０．１２ｍＬ）を加え、６０℃で４５分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例３６の化合物（１４ｍｇ、薄黄色固体、収率５８％）を得た。
ｔ−ブトキシカリウム（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４０分間攪拌した。続いて、参考例３５の化合物（２３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で２時間攪拌した。さらに、メタノール（０．１２ｍＬ）を加え、６０℃で４５分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例３６の化合物（１４ｍｇ、薄黄色固体、収率５８％）を得た。
（実施例７）６−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−イソプロピル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン二塩酸塩の合成：
参考例３６の化合物（１４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（６．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（１２ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール （１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール溶液（８２μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例７の化合物（１５ｍｇ、白色固体、収率７５％）を得た。
参考例３６の化合物（１４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（６．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（１２ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール （１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール溶液（８２μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例７の化合物（１５ｍｇ、白色固体、収率７５％）を得た。
（参考例３７）６−クロロ−８−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例３４（２０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルクロリド（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例３７の化合物（１４ｍｇ、黄色オイル、収率４７％）を得た。
参考例３４（２０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルクロリド（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例３７の化合物（１４ｍｇ、黄色オイル、収率４７％）を得た。
（参考例３８）６−クロロ−８−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニトリルの合成：
ｔ−ブトキシカリウム（２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。続いて、参考例３７の化合物（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で４時間攪拌した。さらに、メタノール（０．８９ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例３８の化合物（１５０ｍｇ、黄色オイル、収率６０％）を得た。
ｔ−ブトキシカリウム（２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。続いて、参考例３７の化合物（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で４時間攪拌した。さらに、メタノール（０．８９ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例３８の化合物（１５０ｍｇ、黄色オイル、収率６０％）を得た。
（参考例３９）６−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成：
参考例３８の化合物（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（３．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例３９の化合物（１４０ｍｇ、白色固体、収率９１％）を得た。
参考例３８の化合物（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（３．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例３９の化合物（１４０ｍｇ、白色固体、収率９１％）を得た。
（実施例８）６−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン二塩酸塩の合成：
参考例３９の化合物（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてアンモニア飽和クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（９９ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール （３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール溶液（７００μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例８の化合物（９０ｍｇ、白色固体、収率７３％）を得た。
参考例３９の化合物（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてアンモニア飽和クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（９９ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール （３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール溶液（７００μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例８の化合物（９０ｍｇ、白色固体、収率７３％）を得た。
（参考例４０）４−ブロモ−６−クロロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの合成：
四塩化チタン（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチル亜鉛（２３０ｍｇ、１．０４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、２．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１５分間攪拌した。続いて、参考例１の化合物（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で３時間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例４０の化合物（８８ｍｇ、無色透明オイル、８３％）を得た。
四塩化チタン（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチル亜鉛（２３０ｍｇ、１．０４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、２．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１５分間攪拌した。続いて、参考例１の化合物（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で３時間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例４０の化合物（８８ｍｇ、無色透明オイル、８３％）を得た。
（参考例４１）２−（６−クロロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトニトリルの合成：
参考例４０の化合物（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．２ｍＬ）、及び水（０．９８ｍＬ）溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾール（７７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１６０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で１３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例４１の化合物（２．１ｍｇ、無色透明オイル、収率３．０％）を得た。
参考例４０の化合物（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．２ｍＬ）、及び水（０．９８ｍＬ）溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾール（７７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１６０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で１３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例４１の化合物（２．１ｍｇ、無色透明オイル、収率３．０％）を得た。
（実施例９）２−（（６−クロロ−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の合成：
参考例４１の化合物（２．１ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１．５ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、表題化合物のフリー体を無色透明オイル（２．５ｍｇ）として得た。得られた無色透明オイルのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（１０μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例９の化合物（２．５ｍｇ、白色固体、収率８９％）を得た。
参考例４１の化合物（２．１ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１．５ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、表題化合物のフリー体を無色透明オイル（２．５ｍｇ）として得た。得られた無色透明オイルのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（１０μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例９の化合物（２．５ｍｇ、白色固体、収率８９％）を得た。
（参考例４２）４−ブロモ−６−クロロ−１−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの合成：
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブトキシカリウム（２１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。続いて０℃で参考例１の化合物（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例４２の化合物（１４０ｍｇ、白色固体、収率９５%）を得た。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブトキシカリウム（２１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。続いて０℃で参考例１の化合物（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例４２の化合物（１４０ｍｇ、白色固体、収率９５%）を得た。
（参考例４３）４’−ブロモ−６’−クロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］の合成：
クロロヨードメタン（１７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、０℃でジエチル亜鉛（６１ｍｇ、１．０９Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３５分間攪拌した。続いて、参考例４２の化合物（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で４時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例４３の化合物（６５ｍｇ、無色透明オイル、定量的）を得た。
クロロヨードメタン（１７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、０℃でジエチル亜鉛（６１ｍｇ、１．０９Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３５分間攪拌した。続いて、参考例４２の化合物（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で４時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例４３の化合物（６５ｍｇ、無色透明オイル、定量的）を得た。
（参考例４４）２−（６’−クロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１、１’−インデン］−４’−イル）アセトニトリルの合成
参考例４３の化合物（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾール（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で１７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例４４の化合物（１３ｍｇ、無色透明オイル、収率２４％）を得た。
参考例４３の化合物（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾール（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で１７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例４４の化合物（１３ｍｇ、無色透明オイル、収率２４％）を得た。
（実施例１０）２−（（６’−クロロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−４’−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の合成：
参考例４４の化合物（１３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（６．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、表題化合物のフリー体を無色透明オイル（１５ｍｇ）として得た。得られた無色透明オイルのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（５７μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例１０の化合物（１３ｍｇ、白色固体、収率８９％）を得た。
参考例４４の化合物（１３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（６．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、表題化合物のフリー体を無色透明オイル（１５ｍｇ）として得た。得られた無色透明オイルのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（５７μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例１０の化合物（１３ｍｇ、白色固体、収率８９％）を得た。
（参考例４５）５−ブロモ−７−クロロ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの合成：
四塩化チタン（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチル亜鉛（１５０ｍｇ、１．０４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、１．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間攪拌した。続いて、参考例７の化合物（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を加え、０℃で３時間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例４５の化合物（７４ｍｇ、無色透明オイル、収率８８％）を得た。
四塩化チタン（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチル亜鉛（１５０ｍｇ、１．０４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、１．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間攪拌した。続いて、参考例７の化合物（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を加え、０℃で３時間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例４５の化合物（７４ｍｇ、無色透明オイル、収率８８％）を得た。
（参考例４６）２−（３−クロロ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトニトリルの合成：
参考例４５の化合物（７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．９ｍＬ）、及び水（１．２ｍＬ）溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾール（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例４６の化合物（１４ｍｇ、無色透明オイル、収率１９％）を得た。
参考例４５の化合物（７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．９ｍＬ）、及び水（１．２ｍＬ）溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾール（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例４６の化合物（１４ｍｇ、無色透明オイル、収率１９％）を得た。
（実施例１１）２−（（３−クロロ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の合成：
参考例４６の化合物（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（６．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（１３ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（４７μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例１１の化合物（１１ｍｇ、白色固体、収率８７％）を得た。
参考例４６の化合物（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（６．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（１３ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（４７μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例１１の化合物（１１ｍｇ、白色固体、収率８７％）を得た。
（参考例４７）５−ブロモ−７−クロロ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの合成：
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブトキシカリウム（２９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。続いて、参考例７の化合物（２２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例４７の化合物（２１０ｍｇ、白色固体、収率９７%）を得た。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブトキシカリウム（２９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。続いて、参考例７の化合物（２２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例４７の化合物（２１０ｍｇ、白色固体、収率９７%）を得た。
（参考例４８）５’−ブロモ−７’−クロロ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］の合成：
クロロヨードメタン（３３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、０℃でジエチル亜鉛（１２０ｍｇ、１．０９Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３５分間攪拌した。続いて、参考例４７の化合物（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で５時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例４８の化合物（１００ｍｇ、無色透明オイル、収率８０％）を得た。
クロロヨードメタン（３３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、０℃でジエチル亜鉛（１２０ｍｇ、１．０９Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３５分間攪拌した。続いて、参考例４７の化合物（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で５時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例４８の化合物（１００ｍｇ、無色透明オイル、収率８０％）を得た。
（参考例４９）２−（７’−クロロ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−５’−イル）アセトニトリルの合成：
参考例４８の化合物（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．７ｍＬ）、及び水（１．１ｍＬ）溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾール（８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１８０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例４９の化合物（２２ｍｇ、白色固体、収率１９％）を得た。
参考例４８の化合物（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．７ｍＬ）、及び水（１．１ｍＬ）溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾール（８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１８０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例４９の化合物（２２ｍｇ、白色固体、収率１９％）を得た。
（実施例１２）２−（（７’−クロロ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−５’−イル）メチル）−４、５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の合成：
参考例４９の化合物（２２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（２５ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（９０μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例１２の化合物（２５ｍｇ、白色固体、８６％）を得た。
参考例４９の化合物（２２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（２５ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（９０μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例１２の化合物（２５ｍｇ、白色固体、８６％）を得た。
（参考例５０）４−ブロモ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成：
５−メトキシインダノン（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の水（１９０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて６０℃で４０％硫酸水溶液（４．９ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルで再結晶し、参考例５０の化合物（１．９ｇ、白色固体、収率４１％）を得た。
５−メトキシインダノン（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の水（１９０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて６０℃で４０％硫酸水溶液（４．９ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルで再結晶し、参考例５０の化合物（１．９ｇ、白色固体、収率４１％）を得た。
（参考例５１）７−ブロモ−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インデンの合成：
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブトキシカリウム（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。続いて、参考例５０の化合物（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例５１の化合物（０．９０ｇ、白色固体、収率９１％）を得た。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブトキシカリウム（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。続いて、参考例５０の化合物（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例５１の化合物（０．９０ｇ、白色固体、収率９１％）を得た。
（参考例５２）４’−ブロモ−５’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］の合成：
ジヨードメタン（２５００ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、０℃でジエチル亜鉛（９００ｍｇ、１．０４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、７．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３５分間攪拌した。続いて、参考例５１の化合物（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例５２の化合物（５００ｍｇ、白色固体、収率９４％）を得た。
ジヨードメタン（２５００ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、０℃でジエチル亜鉛（９００ｍｇ、１．０４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、７．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３５分間攪拌した。続いて、参考例５１の化合物（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例５２の化合物（５００ｍｇ、白色固体、収率９４％）を得た。
（参考例５３）５’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−４’−カルボアルデヒドの合成：
参考例５２の化合物（４８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２４０ｍｇ、２．６４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、３．８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。続いて、ＤＭＦ（８３０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２５分間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例５３の化合物（３７０ｍｇ、白色固体、収率９７％）を得た。
参考例５２の化合物（４８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２４０ｍｇ、２．６４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、３．８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。続いて、ＤＭＦ（８３０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２５分間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例５３の化合物（３７０ｍｇ、白色固体、収率９７％）を得た。
（参考例５４）（５’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−４’−イル）メタノールの合成：
参考例５３の化合物（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（９．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて析出した白色固体をろ取し、参考例５４の化合物（１７０ｍｇ、白色固体、収率８５％）を得た。
参考例５３の化合物（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（９．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて析出した白色固体をろ取し、参考例５４の化合物（１７０ｍｇ、白色固体、収率８５％）を得た。
（参考例５５）２−（５’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−４’−イル）アセトニトリルの合成：
参考例５４の化合物（１７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（５１０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、及びメシルクロリド（２９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた濃縮物にＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）、シアン化ナトリウム（３３０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例５５の化合物（６５ｍｇ、白色固体、収率３６％）を得た。
参考例５４の化合物（１７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（５１０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、及びメシルクロリド（２９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた濃縮物にＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）、シアン化ナトリウム（３３０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例５５の化合物（６５ｍｇ、白色固体、収率３６％）を得た。
（実施例１３）２−（（５’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−４’−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の合成：
参考例５５の化合物（１３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン６．８ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（１６ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（６３μＬ）を加え、続いて濃縮し、実施例１３の化合物（１６ｍｇ、白色アモルファス、定量的）を得た。
参考例５５の化合物（１３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン６．８ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（１６ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（６３μＬ）を加え、続いて濃縮し、実施例１３の化合物（１６ｍｇ、白色アモルファス、定量的）を得た。
（参考例５６）５−ブロモ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの合成：
６−メトキシテトラロン（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（９．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び塩化金（５．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、参考例５６の化合物（１９０ｍｇ、白色固体、収率４２％）を得た。
６−メトキシテトラロン（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（９．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び塩化金（５．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、参考例５６の化合物（１９０ｍｇ、白色固体、収率４２％）を得た。
（参考例５７）５−ブロモ−６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの合成：
四塩化チタン（１８００ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチル亜鉛（９００ｍｇ、１．０４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、９．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間攪拌した。続いて、参考例５６の化合物（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で６時間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をｎ−ヘキサンで再結晶し、参考例５７の化合物（４３０ｍｇ、白色固体、収率６８％）を得た。
四塩化チタン（１８００ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチル亜鉛（９００ｍｇ、１．０４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、９．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間攪拌した。続いて、参考例５６の化合物（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で６時間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をｎ−ヘキサンで再結晶し、参考例５７の化合物（４３０ｍｇ、白色固体、収率６８％）を得た。
（参考例５８）２−メトキシ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボアルデヒドの合成：
参考例５７の化合物（７２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３４０ｍｇ、２．６４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、５．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４５分間攪拌した。続いて、ＤＭＦ（１２００ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５０分間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例５８の化合物（５９０ｍｇ、白色固体、収率９５％）を得た。
参考例５７の化合物（７２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３４０ｍｇ、２．６４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、５．４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４５分間攪拌した。続いて、ＤＭＦ（１２００ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５０分間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例５８の化合物（５９０ｍｇ、白色固体、収率９５％）を得た。
（参考例５９）（２−メトキシ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノールの合成：
参考例５８の化合物（２８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例５９の化合物（２８０ｍｇ、無色透明オイル、収率９９％）を得た。
参考例５８の化合物（２８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例５９の化合物（２８０ｍｇ、無色透明オイル、収率９９％）を得た。
（参考例６０）２−（２−メトキシ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトニトリルの合成：
参考例５９の化合物（２８０ｍｇ１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に，０℃で塩化チオニル（３００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた濃縮物にＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）、シアン化ナトリウム（１８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６０の化合物（２６０ｍｇ、無色透明オイル、収率９１％）を得た。
参考例５９の化合物（２８０ｍｇ１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に，０℃で塩化チオニル（３００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた濃縮物にＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）、シアン化ナトリウム（１８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６０の化合物（２６０ｍｇ、無色透明オイル、収率９１％）を得た。
（実施例１４）２−（（２−メトキシ−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル)−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールの合成：
参考例６０の化合物（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（５．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、実施例１４の化合物（２９０ｍｇ、白色固体、収率９４％）を得た。
参考例６０の化合物（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（５．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、実施例１４の化合物（２９０ｍｇ、白色固体、収率９４％）を得た。
（参考例６１）５−ブロモ−６−メトキシ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの合成：
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１８００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブトキシカリウム（５５０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。続いて、参考例５６の化合物（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を加え、室温で５０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例６１の化合物（４６０ｍｇ、白色固体、収率９３％）を得た。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１８００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブトキシカリウム（５５０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。続いて、参考例５６の化合物（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を加え、室温で５０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例６１の化合物（４６０ｍｇ、白色固体、収率９３％）を得た。
（参考例６２）５’−ブロモ−６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］の合成：
ジヨードメタン（２４００ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）の ジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、０℃でジエチル亜鉛（９００ｍｇ、１．０４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、７．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３５分間攪拌した。続いて、参考例６１の化合物（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を加え、室温で８０分間攪拌した。反応溶液に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例６２の化合物（４９０ｍｇ、白色固体、定量的）を得た。
ジヨードメタン（２４００ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）の ジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、０℃でジエチル亜鉛（９００ｍｇ、１．０４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、７．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３５分間攪拌した。続いて、参考例６１の化合物（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を加え、室温で８０分間攪拌した。反応溶液に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例６２の化合物（４９０ｍｇ、白色固体、定量的）を得た。
（参考例６３）（６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ −スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−５’−イル）メタノールの合成：
参考例６２の化合物（４８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２３０ｍｇ、２．６４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、３．６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４０分間攪拌した。続いて、ＤＭＦ（７９０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３５分間攪拌した。反応溶液に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（３９０ｍｇ、薄黄色オイル）のメタノール（１７ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６３の化合物（３００ｍｇ、白色固体、収率７７％）を得た。
参考例６２の化合物（４８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２３０ｍｇ、２．６４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、３．６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４０分間攪拌した。続いて、ＤＭＦ（７９０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３５分間攪拌した。反応溶液に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（３９０ｍｇ、薄黄色オイル）のメタノール（１７ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６３の化合物（３００ｍｇ、白色固体、収率７７％）を得た。
（参考例６４）２−（６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−５’−イル）アセトニトリルの合成：
参考例６３の化合物（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（８３０ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びメシルクロリド（４７０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物にＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）及びシアン化ナトリウム（３５０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６４の化合物（１３０ｍｇ、無色透明オイル、収率４２％）を得た。
参考例６３の化合物（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（８３０ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びメシルクロリド（４７０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物にＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）及びシアン化ナトリウム（３５０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６４の化合物（１３０ｍｇ、無色透明オイル、収率４２％）を得た。
（実施例１５）２−（（６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパ−１，１’−ナフタレン］−５’−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の合成：
参考例６４の化合物（１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（３．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（１６０ｍｇ、定量的）として得た。得られた白色固体（１６０ｍｇ）のメタノール （３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール溶液（６００μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例１５の化合物（７７ｍｇ、白色固体、収率５３％）を得た。
参考例６４の化合物（１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（３．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（１６０ｍｇ、定量的）として得た。得られた白色固体（１６０ｍｇ）のメタノール （３．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール溶液（６００μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例１５の化合物（７７ｍｇ、白色固体、収率５３％）を得た。
（参考例６５）５’−ブロモ−６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−オンの合成：
シクロプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート（１０００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）溶液に、粉末状の水酸化カリウム（３００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、及び参考例６４の化合物（６８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温で１３時間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６５の化合物（４００ｍｇ、白色固体、収率５１％）を得た。
シクロプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート（１０００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）溶液に、粉末状の水酸化カリウム（３００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、及び参考例６４の化合物（６８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温で１３時間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６５の化合物（４００ｍｇ、白色固体、収率５１％）を得た。
（参考例６６）５’−ブロモ−６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−イルメタンスルホナートの合成：
参考例６５の化合物（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、粗生成物（２０ｍｇ、無色透明オイル、収率６７％）を得た。得られた中間体（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、０℃でメシルクロリド（７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６６の化合物（７６ｍｇ、白色固体、収率９３％）を得た。
参考例６５の化合物（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、粗生成物（２０ｍｇ、無色透明オイル、収率６７％）を得た。得られた中間体（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、０℃でメシルクロリド（７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６６の化合物（７６ｍｇ、白色固体、収率９３％）を得た。
（参考例６７）５’−ブロモ−６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブ［２］エン−１，１’−ナフタレン］の合成：
参考例６６の化合物（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（６８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６７の化合物（１１ｍｇ、茶色オイル、収率１９％）を得た。
参考例６６の化合物（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（６８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６７の化合物（１１ｍｇ、茶色オイル、収率１９％）を得た。
（参考例６８）５’−ブロモ−６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］の合成：
参考例６７の化合物（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、酸化白金（０．８１ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で２０分間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例６８の化合物（１１ｍｇ、無色透明オイル、定量的）を得た。
参考例６７の化合物（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、酸化白金（０．８１ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で２０分間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例６８の化合物（１１ｍｇ、無色透明オイル、定量的）を得た。
（参考例６９）６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−５’−カルボアルデヒドの合成：
参考例６８の化合物（１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３０μＬ、２．６４ｍＭ，ｎ−ヘキサン溶液、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間攪拌した。続いて、ＤＭＦ（１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６９の化合物（６．５ｍｇ、無色透明オイル、収率７２％）を得た。
参考例６８の化合物（１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３０μＬ、２．６４ｍＭ，ｎ−ヘキサン溶液、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間攪拌した。続いて、ＤＭＦ（１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例６９の化合物（６．５ｍｇ、無色透明オイル、収率７２％）を得た。
（参考例７０）（６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−５’−イル）メタノールの合成：
参考例６９の化合物（６．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７０の化合物（４．３ｍｇ、無色透明オイル、収率６６％）を得た。
参考例６９の化合物（６．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７０の化合物（４．３ｍｇ、無色透明オイル、収率６６％）を得た。
（参考例７１）２−（６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−５’−イル）アセトニトリルの合成：
参考例７０の化合物（４．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、及びメシルクロリド（６．４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた濃縮物にＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）、シアン化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７１の化合物（１．７ｍｇ、無色透明オイル、収率３８％）を得た。
参考例７０の化合物（４．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（１１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、及びメシルクロリド（６．４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた濃縮物にＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）、シアン化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７１の化合物（１．７ｍｇ、無色透明オイル、収率３８％）を得た。
（実施例１６）２−（（６’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−５’−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールの合成：
参考例７１の化合物（１．７ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（０．９２ｍｇ０．００４１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、実施例１６の化合物（１．９ｍｇ、白色固体、定量的）を得た。
参考例７１の化合物（１．７ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（０．９２ｍｇ０．００４１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、実施例１６の化合物（１．９ｍｇ、白色固体、定量的）を得た。
（参考例７２）８−ブロモ−６−クロロ−４，４−ジメチルクロマンの合成：
四塩化チタン（４４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチル亜鉛（２２０ｍｇ、１．０４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、２．３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間攪拌した。続いて、８−ブロモ−６−クロロクロマン−４−オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で２．５時間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７２の化合物（８９ｍｇ、薄黄色オイル、収率８５％）を得た。
四塩化チタン（４４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチル亜鉛（２２０ｍｇ、１．０４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、２．３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２０分間攪拌した。続いて、８−ブロモ−６−クロロクロマン−４−オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で２．５時間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７２の化合物（８９ｍｇ、薄黄色オイル、収率８５％）を得た。
（参考例７３）２−（６−クロロ−４，４−ジメチルクロマン−８−イル）アセトニトリルの合成：
参考例７２の化合物（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）、及び水（０．５２ｍＬ）、溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾール（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例７３の化合物（１３ｍｇ、無色透明オイル、収率３１％）を得た。
参考例７２の化合物（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）、及び水（０．５２ｍＬ）、溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾール（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例７３の化合物（１３ｍｇ、無色透明オイル、収率３１％）を得た。
（実施例１７）２−（（６−クロロ−４，４−ジメチルクロマン−８−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の合成：
参考例７３の化合物（１２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（５．７ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、表題化合物のフリー体を無色透明オイル（１３ｍｇ）として得た。得られた無色透明オイルのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（４７μＬ）を加え、続いて濃縮し、実施例１７の化合物（１３ｍｇ、白色固体、収率９２％）を得た。
参考例７３の化合物（１２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（５．７ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、表題化合物のフリー体を無色透明オイル（１３ｍｇ）として得た。得られた無色透明オイルのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（４７μＬ）を加え、続いて濃縮し、実施例１７の化合物（１３ｍｇ、白色固体、収率９２％）を得た。
（参考例７４）８−ブロモ−６−クロロ−４−メチレンクロマンの合成：
トリフェニルホスホニウムブロミド（１０００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブトキシカリウム（３２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。続いて、０℃で８−ブロモ−６−クロロクロマン−４−オン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例７４の化合物（４６ｍｇ、無色透明オイル、収率１５％）を得た。
トリフェニルホスホニウムブロミド（１０００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブトキシカリウム（３２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。続いて、０℃で８−ブロモ−６−クロロクロマン−４−オン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を加え、０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例７４の化合物（４６ｍｇ、無色透明オイル、収率１５％）を得た。
（参考例７５）８−ブロモ−６−クロロスピロ［クロマン−４，１’−シクロプロパン］の合成：
ジエチル亜鉛（１１０ｍｇ、１．０９Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、０．８７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．７ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（９９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．５０ｍＬ）溶液を加え、０℃で２０分間攪拌した。続いて、ジヨードメタン（２３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．５０ｍＬ）溶液を加え、０℃で４０分間攪拌した。さらに、参考例７４の化合物（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液を加え、室温で９０分間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７５の化合物（３０ｍｇ、白色固体、収率６４％）を得た。
ジエチル亜鉛（１１０ｍｇ、１．０９Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、０．８７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．７ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（９９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．５０ｍＬ）溶液を加え、０℃で２０分間攪拌した。続いて、ジヨードメタン（２３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．５０ｍＬ）溶液を加え、０℃で４０分間攪拌した。さらに、参考例７４の化合物（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液を加え、室温で９０分間攪拌した。反応溶液に水、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７５の化合物（３０ｍｇ、白色固体、収率６４％）を得た。
（参考例７６）２−（６−クロロスピロ［クロマン−４，１’−シクロプロパン］−８−イル）アセトニトリルの合成：
参考例７５の化合物（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）、及び水（０．３３ｍＬ）、溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾール（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（８．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７６の化合物（４．０ｍｇ、無色透明オイル、収率１６％）を得た。
参考例７５の化合物（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）、及び水（０．３３ｍＬ）、溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）イソオキサゾール（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（８．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７６の化合物（４．０ｍｇ、無色透明オイル、収率１６％）を得た。
（実施例１８）２−（（６−クロロスピロ［クロマン−４，１’−シクロプロパン］−８−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の合成：
参考例７６の化合物（４．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１．９ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、表題化合物のフリー体を無色透明オイル（２．３ｍｇ）として得た。得られた無色透明オイルのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（１０μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例１８の化合物（２．３ｍｇ、白色固体、収率４９％）を得た。
参考例７６の化合物（４．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１．９ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／クロロホルム／メタノール＝４６／４６／８）で精製し、表題化合物のフリー体を無色透明オイル（２．３ｍｇ）として得た。得られた無色透明オイルのメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（１０μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例１８の化合物（２．３ｍｇ、白色固体、収率４９％）を得た。
（参考例７７）７−ブロモ−５−メトキシインドリン−２，３−ジオンの合成：
５−メトキシインドリン−２，３−ジオン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）、及びエタノール（６０ｍＬ）溶液に、臭素（３．５ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。続いて、トルエン（１８０ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、参考例７７の化合物（８．２ｇ、赤色固体、収率５７％）を得た。
５−メトキシインドリン−２，３−ジオン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）、及びエタノール（６０ｍＬ）溶液に、臭素（３．５ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。続いて、トルエン（１８０ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、参考例７７の化合物（８．２ｇ、赤色固体、収率５７％）を得た。
（参考例７８）７−ブロモ−５−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）インドリン−２，３−ジオンの合成：
参考例７７の化合物（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でｐ−メトキシベンジルクロリド（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、及び水素化ナトリウム（０．８４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。０℃で反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し、参考例７８の化合物（４．１ｇ、茶色固体、収率７３％）を得た。
参考例７７の化合物（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でｐ−メトキシベンジルクロリド（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、及び水素化ナトリウム（０．８４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。０℃で反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し、参考例７８の化合物（４．１ｇ、茶色固体、収率７３％）を得た。
（参考例７９）７’−ブロモ−５’−メトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］の合成：
参考例７８の化合物（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（０．３３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２０時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（１．９ｇ、褐色オイル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジブロモエタン（０．４９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。−７８℃で反応溶液にメタノール（２０ｍＬ）を加えた後、室温で水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた中間体（２．０ｇ、褐色オイル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（２０ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７９の化合物（０．８３ｇ、褐色固体、収率４３％）を得た。
参考例７８の化合物（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（０．３３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２０時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（１．９ｇ、褐色オイル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジブロモエタン（０．４９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。−７８℃で反応溶液にメタノール（２０ｍＬ）を加えた後、室温で水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた中間体（２．０ｇ、褐色オイル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（２０ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例７９の化合物（０．８３ｇ、褐色固体、収率４３％）を得た。
（参考例８０）２−（５’−メトキシ−１’−（４−メトキシベンジル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−７’−イル）アセトニトリルの合成：
参考例７９の化合物（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．９８ｍＬ、１．６４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、１．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。続いて、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。ｔ−ブトキシカリウム（２２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（３６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。続いて、得られた濃縮物（３５０ｍｇ、褐色オイル）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で１時間撹拌した。さらに、メタノール（１０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８０の化合物（８０ｍｇ、赤色オイル、収率２２％）を得た。
参考例７９の化合物（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．９８ｍＬ、１．６４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、１．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。続いて、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。ｔ−ブトキシカリウム（２２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（３６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。続いて、得られた濃縮物（３５０ｍｇ、褐色オイル）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で１時間撹拌した。さらに、メタノール（１０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８０の化合物（８０ｍｇ、赤色オイル、収率２２％）を得た。
（実施例１９）７’−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］二塩酸塩の合成：
参考例８０の化合物（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（２．１ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（５０ｍｇ、褐色オイル）のトリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。０℃で反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが８以上になるまで加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を黄色オイル（１０ｍｇ、収率３０％）として得た。黄色オイルに５％塩化水素−メタノール（１．０ｍＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにアセトニトリル／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例１９の化合物（９．０ｍｇ、白色固体、収率７０％）を得た。
参考例８０の化合物（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（２．１ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（５０ｍｇ、褐色オイル）のトリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。０℃で反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが８以上になるまで加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を黄色オイル（１０ｍｇ、収率３０％）として得た。黄色オイルに５％塩化水素−メタノール（１．０ｍＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにアセトニトリル／ジエチルエーテルで再結晶して、実施例１９の化合物（９．０ｍｇ、白色固体、収率７０％）を得た。
（参考例８１）５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成：
５−クロロオキシインドール（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、テトラメチルエチレンジアミン（０．９８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３．７ｍＬ、１．６４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、６．０ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジブロモエタン（０．３１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。０℃で反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、参考例８１の化合物（２５０ｍｇ、褐色固体、収率４４％）を得た。
５−クロロオキシインドール（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、テトラメチルエチレンジアミン（０．９８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３．７ｍＬ、１．６４Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液、６．０ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジブロモエタン（０．３１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。０℃で反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、参考例８１の化合物（２５０ｍｇ、褐色固体、収率４４％）を得た。
（参考例８２）５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］の合成：
参考例８１の化合物（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。０℃で反応溶液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８２の化合物（３９ｍｇ、褐色オイル、収率８４％）を得た。
参考例８１の化合物（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。０℃で反応溶液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８２の化合物（３９ｍｇ、褐色オイル、収率８４％）を得た。
（参考例８３）７’−ブロモ−５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］の合成：
参考例８２の化合物（０．８２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に、臭素（０．３４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。０℃で反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、及び１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８３の化合物（１．２ｇ、褐色オイル、収率９８％）を得た。
参考例８２の化合物（０．８２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に、臭素（０．３４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。０℃で反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、及び１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８３の化合物（１．２ｇ、褐色オイル、収率９８％）を得た。
（参考例８４）ｔ−ブチル−７’−ブロモ−５’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−カルボキシレートの合成：
参考例８３の化合物（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８４の化合物（３１ｍｇ、褐色固体、収率７５％）を得た。
参考例８３の化合物（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８４の化合物（３１ｍｇ、褐色固体、収率７５％）を得た。
（参考例８５）ｔ−ブチル−５’−クロロ−７’−（シアノメチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１−カルボキシレートの合成：
参考例８４の化合物（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）溶液に、０℃でイソプロピルマグネシウムブロミド（２．１ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。続いて、ＤＭＦ（０．４４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。０℃で反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、中間体（２１０ｍｇ、黄色オイル）を得た。ｔ−ブトキシカリウム（１１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。続いて、得られた中間体（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で１時間撹拌した。さらに、メタノール（５．０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８５の化合物（８１ｍｇ、黄色オイル、収率７８％）を得た。
参考例８４の化合物（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）溶液に、０℃でイソプロピルマグネシウムブロミド（２．１ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。続いて、ＤＭＦ（０．４４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。０℃で反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、中間体（２１０ｍｇ、黄色オイル）を得た。ｔ−ブトキシカリウム（１１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１２７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。続いて、得られた中間体（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で１時間撹拌した。さらに、メタノール（５．０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８５の化合物（８１ｍｇ、黄色オイル、収率７８％）を得た。
（参考例８６）ｔ−ブチル−５’−クロロ−７’（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−カルボキシレートの合成：
参考例８５の化合物（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．３ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例８６の化合物（１０ｍｇ、黄色オイル、収率２２％）を得た。
参考例８５の化合物（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．３ｍＬ）溶液に、五硫化リン（１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例８６の化合物（１０ｍｇ、黄色オイル、収率２２％）を得た。
（実施例２０）５'−クロロ−７’（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］二塩酸塩の合成：
参考例８６の化合物（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に５％塩化水素−メタノール（１．０ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、続いてアセトニトリル／ジエチルエーテルで再結晶し、実施例２０の化合物（６．０ｍｇ、白色固体、収率６７％）を得た。
参考例８６の化合物（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に５％塩化水素−メタノール（１．０ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、続いてアセトニトリル／ジエチルエーテルで再結晶し、実施例２０の化合物（６．０ｍｇ、白色固体、収率６７％）を得た。
（参考例８７）５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成：
５−クロロオキシインドール（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃でテトラメチルエチレンジアミン（２．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（７．９ｍＬ、１．６４ｍＭ，ｎ−ヘキサン溶液、１３ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジブロモブタン（０．９３ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。０℃で反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、参考例８７の化合物（４５０ｍｇ、褐色固体、収率３４％）を得た。
５−クロロオキシインドール（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃でテトラメチルエチレンジアミン（２．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（７．９ｍＬ、１．６４ｍＭ，ｎ−ヘキサン溶液、１３ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジブロモブタン（０．９３ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。０℃で反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、参考例８７の化合物（４５０ｍｇ、褐色固体、収率３４％）を得た。
（参考例８８）ｔ−ブチル−７’−ブロモ−５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−カルボキシレートの合成：
参考例８７の化合物（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。０℃で反応液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（３８０ｍｇ、褐色オイル）のジクロロメタン（７．２ｍＬ）溶液に、臭素（０．１４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。０℃で反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、及び１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた中間体（５２０ｍｇ、褐色固体）のテトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８８の化合物（５１０ｍｇ、白色固体、収率７３％）を得た。
参考例８７の化合物（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。０℃で反応液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（３８０ｍｇ、褐色オイル）のジクロロメタン（７．２ｍＬ）溶液に、臭素（０．１４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。０℃で反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、及び１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた中間体（５２０ｍｇ、褐色固体）のテトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８８の化合物（５１０ｍｇ、白色固体、収率７３％）を得た。
（参考例８９）ｔ−ブチル−５’−クロロ−７’−（シアノメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−カルボキシレートの合成：
参考例８８の化合物（３４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）溶液に、０℃でイソプロピルマグネシウムブロミド（１．３ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。続いて、ＤＭＦ（１．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。０℃で反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、中間体（２００ｍｇ、黄色オイル）を得た。ｔ−ブトキシカリウム（２２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。続いて、得られた中間体のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で１時間攪拌した。さらに、メタノール（５．０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８９の化合物（７４ｍｇ、黄色オイル、収率７８％）を得た。
参考例８８の化合物（３４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）溶液に、０℃でイソプロピルマグネシウムブロミド（１．３ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。続いて、ＤＭＦ（１．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。０℃で反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、中間体（２００ｍｇ、黄色オイル）を得た。ｔ−ブトキシカリウム（２２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。続いて、得られた中間体のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で１時間攪拌した。さらに、メタノール（５．０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例８９の化合物（７４ｍｇ、黄色オイル、収率７８％）を得た。
（参考例９０）ｔ−ブチル−５’−クロロ−７’−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロペンタンー１，３’−インドリン］−１’−カルボキシレートの合成：
参考例８９の化合物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．２ｍＬ）溶液に、五硫化リン（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例９０の化合物（２８ｍｇ、黄色オイル、収率６２％）を得た。
参考例８９の化合物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．２ｍＬ）溶液に、五硫化リン（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例９０の化合物（２８ｍｇ、黄色オイル、収率６２％）を得た。
（実施例２１）５’−クロロ−７’−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］二塩酸塩の合成：
参考例９０の化合物（２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に５％塩化水素−メタノール（１．０ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、続いてアセトニトリル／ジエチルエーテルで再結晶し、実施例２１の化合物（２３ｍｇ、薄茶色固体、収率８８％）を得た。
参考例９０の化合物（２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に５％塩化水素−メタノール（１．０ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、続いてアセトニトリル／ジエチルエーテルで再結晶し、実施例２１の化合物（２３ｍｇ、薄茶色固体、収率８８％）を得た。
（参考例９１）１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アゼチジン−２−オンの合成：
２−ブロモ−４−メチルアニリン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（４．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモプロピオニルクロリド（３．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（５．２ｇ、白色固体）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブトキシナトリウム（２．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、参考例９１の化合物（１．５ｇ、白色固体、収率５０％）を得た。
２−ブロモ−４−メチルアニリン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（４．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモプロピオニルクロリド（３．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物（５．２ｇ、白色固体）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブトキシナトリウム（２．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、参考例９１の化合物（１．５ｇ、白色固体、収率５０％）を得た。
（参考例９２）８−ブロモ−６−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例９１の化合物（７７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（８５０μＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例９２の化合物（５５０ｍｇ、黄色オイル、収率７２％）を得た。
参考例９１の化合物（７７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（８５０μＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例９２の化合物（５５０ｍｇ、黄色オイル、収率７２％）を得た。
（参考例９３）６−メトキシ−８−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例９２の化合物（５５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、及び水（０．３０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（７５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１８時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例９３の化合物（３３０ｍｇ、黄色固体、収率７１％）を得た。
参考例９２の化合物（５５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、及び水（０．３０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（７５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１８時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、参考例９３の化合物（３３０ｍｇ、黄色固体、収率７１％）を得た。
（参考例９４）８−イソプロピル−６−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例９３の化合物（３３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン錯体（１９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、参考例９４の化合物（２５０ｍｇ、黄色固体、収率７５％）を得た。
参考例９３の化合物（３３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン錯体（１９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、参考例９４の化合物（２５０ｍｇ、黄色固体、収率７５％）を得た。
（参考例９５）８−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル−６−メチル−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンの合成：
参考例９４（１９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルクロリド（２２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例９５の化合物（２９０ｍｇ、黄色オイル、収率９５％）を得た。
参考例９４（１９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルクロリド（２２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例９５の化合物（２９０ｍｇ、黄色オイル、収率９５％）を得た。
（参考例９６）８−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニトリルの合成：
ｔ−ブトキシカリウム（２９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．６ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（３４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。続いて、参考例９５の化合物（２８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．６ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で２時間攪拌した。さらに、メタノール（１．１ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例９６の化合物（１３０ｍｇ、無色透明オイル、収率４３％）を得た。
ｔ−ブトキシカリウム（２９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．６ｍＬ）溶液に、−７８℃でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（３４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。続いて、参考例９５の化合物（２８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．６ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で２時間攪拌した。さらに、メタノール（１．１ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例９６の化合物（１３０ｍｇ、無色透明オイル、収率４３％）を得た。
（参考例９７）４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成：
参考例９６の化合物（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（２．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例９７の化合物（１２０ｍｇ、薄黄色固体、収率８３％）を得た。
参考例９６の化合物（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（２．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、参考例９７の化合物（１２０ｍｇ、薄黄色固体、収率８３％）を得た。
（比較例１）４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−イソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン二塩酸塩の合成：
参考例９７の化合物（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）、及びクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（３．３ｍｇ）を加え、水素置換した後、室温で５時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（８５ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール溶液（６６０μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、比較例１の化合物（７９ｍｇ、白色固体、収率９１％）を得た。
参考例９７の化合物（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）、及びクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（３．３ｍｇ）を加え、水素置換した後、室温で５時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を白色固体（８５ｍｇ）として得た。得られた白色固体のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール溶液（６６０μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、比較例１の化合物（７９ｍｇ、白色固体、収率９１％）を得た。
（参考例９８）メチル５−クロロ−３−シクロプロピル−２−メチルベンゾエートの合成：
５−クロロ−２−メチル安息香酸（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３．０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−ヨードスクシンイミド（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、０℃で２時間攪拌した。反応溶液を０℃の水に加え、析出した固体をろ取した。得られた個体（１．７ｇ、白色固体）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．３１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、９時間加熱還流した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、無色透明オイル（１．５ｇ、無色透明オイル、８３％）を得た。得られた無色透明オイル（３４０ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）、及び水（１．０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１５時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例９８の化合物（２４０ｍｇ、薄黄色オイル、８３％）を得た。
５−クロロ−２−メチル安息香酸（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３．０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−ヨードスクシンイミド（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、０℃で２時間攪拌した。反応溶液を０℃の水に加え、析出した固体をろ取した。得られた個体（１．７ｇ、白色固体）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．３１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、９時間加熱還流した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、無色透明オイル（１．５ｇ、無色透明オイル、８３％）を得た。得られた無色透明オイル（３４０ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）、及び水（１．０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１５時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過した後、水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例９８の化合物（２４０ｍｇ、薄黄色オイル、８３％）を得た。
（参考例９９）（５−クロロ−３−シクロプロピル−２−メチルフェニル）メタノールの合成：
参考例９８の化合物（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。０℃で反応溶液に水（６０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（６０μＬ）、及び水（１８０μＬ）を加え、セライトろ過した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例９９の化合物（６１ｍｇ、無色透明オイル、収率２９％）を得た。
参考例９８の化合物（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。０℃で反応溶液に水（６０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（６０μＬ）、及び水（１８０μＬ）を加え、セライトろ過した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、参考例９９の化合物（６１ｍｇ、無色透明オイル、収率２９％）を得た。
（参考例１００）２−（５−クロロ−３−シクロプロピル−２−メチルフェニル）アセトニトリルの合成：
参考例９９の化合物（６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（一滴）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物にＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）、シアン化ナトリウム（２３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１００の化合物（６２ｍｇ、無色透明オイル、収率９７％）を得た。
参考例９９の化合物（６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化チオニル（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（一滴）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物にＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）、シアン化ナトリウム（２３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）で精製し、参考例１００の化合物（６２ｍｇ、無色透明オイル、収率９７％）を得た。
（比較例２）２−（５−クロロ−３−シクロプロピル−２−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の合成：
参考例１００の化合物（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を無色透明オイル（２０ｍｇ）として得た。得られた無色透明オイルのメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（２００μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、比較例２の化合物（２０ｍｇ、白色固体、収率４９％）を得た。
参考例１００の化合物（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１．０ｍＬ）溶液に、五硫化リン（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、続いてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物のフリー体を無色透明オイル（２０ｍｇ）として得た。得られた無色透明オイルのメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％塩化水素−メタノール（２００μＬ）を加え、続いて濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテルで再結晶して、比較例２の化合物（２０ｍｇ、白色固体、収率４９％）を得た。
実施例、参考例及び比較例の化合物のスペクトルデータ及び融点を以下の表３〜表１３に示す。
（実施例２２） ヒトα１Ｌアドレナリン受容体作動性試験：
ヒトα１Ｌアドレナリン受容体を安定発現した細胞（以下、ヒトα１Ｌアドレナリン受容体発現細胞）を用いて、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩のヒトα１Ｌアドレナリン受容体作動性を評価した。
ヒトα１Ｌアドレナリン受容体を安定発現した細胞（以下、ヒトα１Ｌアドレナリン受容体発現細胞）を用いて、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩のヒトα１Ｌアドレナリン受容体作動性を評価した。
定法に従い、チャイニーズハムスターの卵巣由来のＣＨＯ―Ｋ１細胞に、ヒトα１Ａアドレナリン受容体遺伝子及びＣｉｓｔｅｉｎｅ−Ｒｉｃｈ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ−Ｌｉｋｅ Ｄｏｍｅｉｎ １α遺伝子を安定発現させることによりヒトα１Ｌアドレナリン受容体発現細胞を作製した。なお、α１Ａアドレナリン受容体とα１Ｌアドレナリン受容体は、同一遺伝子に由来するフェノタイプである。
ヒトα１Ｌアドレナリン受容体発現細胞は、１０％ ウシ胎児血清、４〜６ｍＭ Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、１００μＭ ＭＥＭ用非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、８００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ及び２μｇ／ｍＬ Ｐｕｒｏｍｙｃｉｎを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍを培養液として用いて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で培養維持した。
ヒトα１Ｌアドレナリン受容体発現細胞を上記培養液に懸濁し、９６ｗｅｌｌ ｂｌａｃｋ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェルに５×１０４個になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。一晩培養後、細胞を播種したプレートの培地を除去し、各ウェルに上記培養液（ただし、Ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ及びＧｅｎｅｔｉｃｉｎ不含）を１００μＬ加え、同条件で一晩培養し、以下の評価に用いた。
ヒトα１Ｌアドレナリン受容体作動性の評価は、ヒトα１Ｌアドレナリン受容体の活性化による細胞内のカルシウム濃度の上昇を測定することで行った。細胞内のカルシウム濃度の測定には、ＦＬＩＰＲ（登録商標） Ｃａｌｃｉｕｍ５ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いた。アッセイバッファーとして、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むＨａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎに２．５ｍＭ プロベネシド（ＳＩＧＭＡ）を加えたものを用いた。
ヒトα１Ｌアドレナリン受容体発現細胞を播種したプレートの培地を除去し、上記Ｋｉｔに添付の説明書に従いアッセイバッファーで溶解したＣｏｍｐｏｎｅｎｔ Ａ（蛍光指示薬；上記Ｋｉｔに含まれる）を１５０μＬ加え、遮光下３７℃、５％ＣＯ２で４５分間培養し、さらに室温、遮光下で１５分間静置した。ＦＬＩＰＲ（登録商標） ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、被験化合物を５０μＬ自動添加し、励起波長４７０−４９５ｎｍ、蛍光波長５１５−５７５ｎｍで蛍光強度を５分間測定した。なお、ヒトα１Ｌアドレナリン受容体発現細胞は、ヒトα１Ａアドレナリン受容体も発現していることから、１０ｎＭのα１アドレナリン受容体拮抗薬（プラゾシン；ＳＩＧＭＡ）存在下において作動性を評価した。
各被験化合物の評価は、公比３又は１０の濃度で、各濃度につきｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで実施した。被験化合物非添加時の蛍光強度を０％反応値とし、ヒトα１Ｌアドレナリン受容体作動性を示すノルアドレナリン（ＳＩＧＭＡ）（最終濃度：１０又は１００μＭ）を被験化合物の代わりに添加したときの蛍光強度を１００％反応値として、各被験化合物の各濃度における反応率（％）を求めた。各被験化合物の各濃度における反応率（％）を用いて非線形回帰により各被験化合物のＥＣ５０値（ノルアドレナリンの１００％反応値に対して５０％の反応を示す濃度）を求めた。また、各被験化合物のＥＣ５０値をノルアドレナリンのＥＣ５０値で除した値（以下、ノルアドレナリン比）を算出した。なお、プラゾシン、各被験化合物及びノルアドレナリンはＤＭＳＯに溶解した後、アッセイバッファーで希釈したものを用い、反応系でのＤＭＳＯの最終濃度は０．２％以下とした。
各被験化合物のＥＣ５０値を表１４に示す。表１４の結果から明らかな通り、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、強力なヒトα１Ｌアドレナリン受容体作動性を有していた。
（実施例２３） ラット尿道内圧測定試験：
腹圧性尿失禁に対する効果を評価できる、特許文献（国際公開第２００７／０１８２３４号）記載の方法に準じて、麻酔下ラットの尿道内圧を測定し、被験化合物の静脈内投与による作用を評価した。
腹圧性尿失禁に対する効果を評価できる、特許文献（国際公開第２００７／０１８２３４号）記載の方法に準じて、麻酔下ラットの尿道内圧を測定し、被験化合物の静脈内投与による作用を評価した。
１．ラット尿道内圧測定
体重２００〜３００ｇのＳＤ系雌性ラット（日本チャールス・リバー）をイソフルラン（マイラン製薬）で麻酔し、下腹部を切開し、両側の尿管を結紮後、腎臓側を切断した。さらに、静脈内投与経路として頸静脈にカテーテル（ＰＥ−１０；Ｂｅｃｔｏｎ＆Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を留置した。麻酔から覚醒する直前にウレタン（ＳＩＧＭＡ）を腹腔内に追加麻酔した後、腹筋及び皮膚の切開部をそれぞれ縫合した。外尿道口から３．５Ｆｒマイクロチップトランスデューサー（ＳＰＲ−５２４；Ｍｉｌｌａｒ）を挿入し、最大尿道内圧が測定できる部位に留置した。３．５Ｆｒマイクロチップトランスデューサーの信号をコントロールユニット（ＴＣＢ−６００；エル・エム・エス）、アンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）及びデータ解析装置（ＰｏｗｅｒＬａｂ；ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍａｎｔｓ Ｉｎｃ）を介してコンピュータへ送り、経時的な尿道内圧をハードディスク上に記録した。
体重２００〜３００ｇのＳＤ系雌性ラット（日本チャールス・リバー）をイソフルラン（マイラン製薬）で麻酔し、下腹部を切開し、両側の尿管を結紮後、腎臓側を切断した。さらに、静脈内投与経路として頸静脈にカテーテル（ＰＥ−１０；Ｂｅｃｔｏｎ＆Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を留置した。麻酔から覚醒する直前にウレタン（ＳＩＧＭＡ）を腹腔内に追加麻酔した後、腹筋及び皮膚の切開部をそれぞれ縫合した。外尿道口から３．５Ｆｒマイクロチップトランスデューサー（ＳＰＲ−５２４；Ｍｉｌｌａｒ）を挿入し、最大尿道内圧が測定できる部位に留置した。３．５Ｆｒマイクロチップトランスデューサーの信号をコントロールユニット（ＴＣＢ−６００；エル・エム・エス）、アンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）及びデータ解析装置（ＰｏｗｅｒＬａｂ；ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍａｎｔｓ Ｉｎｃ）を介してコンピュータへ送り、経時的な尿道内圧をハードディスク上に記録した。
２．薬効評価
安定した尿道内圧が得られた後に、被験化合物又はその溶媒を０．５ｍＬ／ｋｇの容量で頸静脈に留置したカテーテルより投与した。被験化合物又は溶媒投与前１分間の尿道内圧の最大値に対する、投与後３分間の尿道内圧の最大値の変化値（Ｄｅｌｔａ ｃｍＨ２Ｏ）を算出し評価値とした。
安定した尿道内圧が得られた後に、被験化合物又はその溶媒を０．５ｍＬ／ｋｇの容量で頸静脈に留置したカテーテルより投与した。被験化合物又は溶媒投与前１分間の尿道内圧の最大値に対する、投与後３分間の尿道内圧の最大値の変化値（Ｄｅｌｔａ ｃｍＨ２Ｏ）を算出し評価値とした。
被験化合物としては、実施例８の化合物を用いた。実施例８の化合物は、生理食塩液に溶解して、０．１μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ又は１μｇ／ｋｇを投与した。なお、被験化合物投与に対するコントロールとして、被験化合物投与液と同一容量の同一溶媒を投与した群を設けた。
実施例８の化合物を０．１μｇ／ｋｇ投与した群を「０．１μｇ／ｋｇ群」、０．３μｇ／ｋｇ投与した群を「０．３μｇ／ｋｇ群」、１μｇ／ｋｇ投与した群を「１μｇ／ｋｇ群」とし、また、溶媒を投与した群を「溶媒群」とした。
３．結果
３．結果
被験化合物又は溶媒投与によるラット尿道内圧の最大値の変化値（Ｄｅｌｔａ ｃｍＨ２Ｏ）（平均値±標準誤差；Ｎ＝４）を表１５に示す。表中の＊印は、溶媒群との比較で統計学的に有意である（ｐ＜０．０５、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定）ことを示す。
実施例８の化合物の投与により、用量に依存して尿道内圧は上昇した。また、その尿道内圧上昇作用は、溶媒群と比較して、実施例８の化合物の１μｇ／ｋｇ群で統計学的に有意であった。
これらの結果から、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、尿道内圧を上昇させる作用を有し、腹圧性尿失禁の治療又は予防に有用な化合物として期待できることが示された。
本発明のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、強力なα１Ｌアドレナリン受容体作動性を有することから、α１Ｌアドレナリン受容体のシグナル伝達が原因となる疾患に対する医薬、特に、腹圧性尿失禁に対する治療薬及び予防薬として用いることができる。
Claims (8)
- 以下の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
- Ａは、一般式（ＩＩ）で示される基を表し、Ｒ１は、塩素、臭素又はメチルを表し、Ｒ６は、水素又はメチルを表し、ｍは、２を表す、請求項１記載のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
- Ｒ１は、塩素を表し、Ｘは、ＮＲ６を表し、Ｒ６は、水素を表す、請求項２記載のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
- Ａは、一般式（ＩＩＩ）で示される基を表し、Ｒ２及びＲ３は、メチルであるか、又は、一緒になってエチレン若しくはプロピレンを表し、Ｒ４は、水素又は塩素を表し、Ｒ５は、水素又はメトキシを表し、ｎは、１又は２を表し、Ｙは、ＣＨ２又はＮＨを表す、請求項１記載のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
- Ｒ２及びＲ３は、一緒になってエチレンを表し、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、メトキシを表し、ｎは、２を表す、請求項４記載のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩。
- 請求項１〜５のいずれか一項記載のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、医薬。
- 請求項１〜５のいずれか一項記載のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、腹圧性尿失禁の治療薬又は予防薬。
- 請求項１〜５のいずれか一項記載のイミダゾリン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する、α１Ｌアドレナリン受容体作動薬。
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