JPS641475B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS641475B2
JPS641475B2 JP61257138A JP25713886A JPS641475B2 JP S641475 B2 JPS641475 B2 JP S641475B2 JP 61257138 A JP61257138 A JP 61257138A JP 25713886 A JP25713886 A JP 25713886A JP S641475 B2 JPS641475 B2 JP S641475B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
pyridazinone
propyl
general formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61257138A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62161768A (ja
Inventor
Kaasutoreineru Endore
Raburotsukii Joruji
Matsuku Naandoru
Yasuritsu Raasuroo
Maachushu Peeteru
Chefu Joruji
Puribusu Irudeikoo
Tsuakoo Kuraara
Deieshureru Esuteru
Erekeshu Ishutoaan
Kaufueru Raasuroo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Original Assignee
RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII filed Critical RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Publication of JPS62161768A publication Critical patent/JPS62161768A/ja
Publication of JPS641475B2 publication Critical patent/JPS641475B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な３（2H）―ピリダジノン誘導
体、これを有効成分とする薬剤組成物に関する。 すなわち、本発明は下記一般式（）で、表わ
される３（2H）―ピリダジノン誘導体、 （式中、Ｒは、末端ハロゲン原子、水酸基また
はNR1R2基で置換されたエチル基もしくはプロ
ピル基（但しR1は水素原子又は非置換もしくは
置換ベンジル基、R2は水素原子、非置換もしく
は置換ベンゾ（１，４）ジオキサン―２―イル―
メチル基、非置換もしくは置換ベンゾ（１，４）
ジオキサン―２―イル―エチル基および（CH2）
ｎ―R3（但し、ｎは２又は３の整数、R3は非置換
もしくは置換フエノキシ基又はフエニルチオ基か
ら選ばれる基）を表わし； Ｘは水素原子、ハロゲン原子及び非置換もしく
は置換／飽和もしくは不飽和５員もしくは６員複
素環基（１個の窒素原子、又はさらに１個の異種
原子、たとえば酸素、硫黄、窒素原子を含むも
の）のうちから選ばれるもの； 但し、Ｘが水素又は塩素原子の場合は、上記Ｒ
は末端水酸基もしくはハロゲン置換エチル基又は
プロピル基でないもの）； および上記誘導体のラセミ体、光学的活性異性
体、ならびに酸付加塩を提供するものである。 さらに、本発明は下記一般式（）、 からなる化合物、 （但し、式中、Ｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、非置
換もしくは置換ベンゼンスルホニルオキシ基；
R2は水素原子、非置換もしくは置換ベンゾ（１，
４）ジオキサン―２―イル―メチル基、非置換も
しくは置換ベンゾ（１，４）ジオキサン―２―イ
ル―エチル基および（CH2）o−R3（但し、ｎは２
又は３の整数、R3は非置換もしくは置換フエノ
キシ又はフエニルチオ基）から選ばれる基；R4
は水素原子又は非置換もしくは置換ベンジル基；
ｎは３の整数である。） およびその酸付加塩を提供するものである。 この一般式（）の化合物は一般式（）の化
合物の製造において重要な物質である。 一般式（）で表わされる本発明の化合物は薬
理学的に貴重な活性を有する。すなわちアドレナ
リン性α1受容体を選択的に抑制し、カルシウム拮
抗作用を有し、顕著な血圧降下作用を有する。 この一般式（）の化合物のうち、好ましいも
のは、Ｘが水素原子又は塩素原子であつて、Ｒが
NR1R2基（但し、R1は水素原子、R2は前記同様）
で末端が置換されたプロピル基である場合であ
る。さらに特に好ましいものは上記一般式（）
において、Ｘが水素原子又はハロゲン原子であつ
て、ＲがNR1R2基（但し、R1は水素原子、R2は
フエノキシエチル基又はベンゾ（１，４）ジオキ
サン―２―イル―メチル基）で末端が置換された
プロピル基である場合である。 （従来の技術） 本発明のものと構造が異なつた種の３（2H）―
ピリダジノン、すなわち３（2H）―ピリダジノン
核の２の位置の窒素原子のところに種々の基、た
とえばアルカンカルボン酸基を有するもの（例え
ばジヤーナル オブ アメリカン ケミカル ソ
サイエテイ（J.Am.Chem.Soc.）74，3221
（1952）；78407（1956）参照）あるいはアミノアル
キル基を有するもの（例えば、ブル・ソサイエテ
イー・チム・エフアール（Bull.Soc.Chim.Fr.）
1961，606；1962，1117参照）が知られている。
これらの化合物は抗炎症作用又は鎮痛作用を期待
したものであるが、その治療上の成果は未だ達成
されていないし、これらの物質の循環系作用（心
臓血管に関し）についてのデータも公にされてい
ない。 また、上記一般式（）において、Ｘが塩素原
子、Ｒは水酸基又はハロゲン原子で末端が置換さ
れたエチル基もしくはプロピル基であるものも知
られている。例えば、モナツシユ・フユル・ケミ
ストリー（Monatsh.fur Chem.）99，15（1968）
７に記載されている。 しかし、これらの公知の３（2H）―ピリダジノ
ンにおけるアドレナリン性の、受容体抑制又はカ
ルシウム拮抗作用について、公には全く言及され
ていない。 血管循環に関係する病気、例えば心筋梗塞症、
高血圧症は、死亡率の最も高い部類に属し、しか
も高血圧症は増大しつつある。 血圧を下げるための薬剤として以下のような物
質が知られている。 例えば、メトプロロール（すなわち、１―４
（２―メトキシエチル）―フエノキシ）―３―イ
ソプロピルアミノ―２―プロパノール・水素酒石
酸塩）のようなアドレナリン性β受容体抑制剤は
比較的軽い高血圧症に主として有効である。しか
し、近年その使用により、血液油脂質の増加が認
められるようになり、これはアテローム性動脈硬
化症の原因となるものでいずれにしても好ましく
ない。 クロニジン（すなわち、２―（２，６―ジクロ
ロフエニル）―アミノ―２―イミダゾリン塩酸
塩）のようなアドレナリン性α2の拮抗剤は非常に
効果的な高血圧降下剤であつて、重症の高血圧症
に有効である。しかし、この種の高血圧降下剤の
欠点は中枢神経を刺激して著しい鎮静的副作用を
生じさせることである。したがつて、日常の作
業、特に精神的作業に悪影響を及ぼす。 ハイドララジン、すなわち１―ハイドラジノフ
タラジン塩酸塩は末梢血管拡張作用に基づくとこ
ろの高血圧降下剤として代表的なものである。し
かし、その血管拡張作用の結果、頻脈即ち、脈拍
の増加などのいくつかの危険な副作用を伴うこと
から、その使用は限られたものとなる。 アドレナリンの受容体抑制に基づく血圧降下剤
のうち、プラゾジン（すなわち、１―（４―アミ
ノ―６，７―ジメトキシ―２―キナゾリニル）―
４―（２―フリルカルボニル）―ピペラジン塩酸
塩は最も広く用いられている。 近年、カルシウム拮抗剤、たとえばニフエジピ
ン、すなわち、２，６―ジメチル―４―（２―ニ
トロフエニル）―１，４―ジヒドロピリジン―
３，５―ジカルボン酸ジメチルエステル、の高血
圧降下作用を臨床的に利用することに注目が集め
られている。 （発明が解決しようとする問題点） 上述のように、種々の高血圧降下剤が開発さ
れ、多くの成果が得られているが、副作用などの
点で未だ十分なものとは云えず、したがつて副作
用がなく、高血圧降下が複合的に得られる血圧降
下剤の開発が求められており、本発明はこれを解
決しようとするものである。 （問題点を解決するための手段） 本発明者等は成分ＲおよびＸが上述の如く定義
された一般式（）の新規な３（2H）―ピリダジ
ノン誘導体が副作用が少なく、高血圧降下が各成
分により複合的に得られることを研究の結果発見
し、本発明に到達するに至つた。 本発明のこの一般式（）の化合物およびその
酸付加塩は以下のようにして製造される。 (a) 下記一般式（） （但し、Ｘは上記と同様） 又はその塩を前記一般式（）の化合物（但
し、Ｌは脱離基、R2は前記同様、R4は水素原
子を除いたほかR1と同様か、又は保護基、ｎ
は２又は３の整数）と縮合させて一般式（）
の化合物を得る方法（だたし、上記一般式
（）においてＸが上記と同様、Ｒが末端
NR1R2基置換のエチル基もしくはプロピル基
（但し、R1およびR2は前記同様）であるものを
得る場合）： (b) 下記一般式（）の化合物、 （但し、Ｘおよびｎは上記同様） を塩基の存在下でハロゲン化メタンスルホニル
と反応させ、ついで水でこの反応混合物を分解
させる方法（但し、上記一般式（）において
Ｘが上記同様、Ｒが末端ハロゲン原子置換エチ
ル基もしくはプロピル基であるものを得る場
合）： (c) 上記一般式（）の化合物（但し、Ｘが上記
同様、Ｒは末端がハロゲン原子、低級アルカン
スルホニルオキシ基または非置換もしくは置換
ベンゼンスルホニルオキシ基で置換されたエチ
ル基又はプロピル基）を下記一般式のアミン、 HNR1R2 （但し、R1およびR2は上記同様） の化合物又は保護基を有するその誘導体と反応
させる方法（但し、上記一般式（）において
Ｘが上記同様で、Ｒが末端NR1R2基（但し、
R1およびR2は上記同様）置換のエチル基もし
くはプロピル基であるものを得る場合）： (d) 一般式（）の化合物（但し、Ｒが上記同
様、Ｘがハロゲン原子であるもの）を脱ハロゲ
ン化する方法（但し、一般式（）において、
Ｒが上記同様で、Ｘが水素原子であるものを得
る場合）： さらに、必要に応じ上記方法(a)ないし(d)にお
いて得られた生成物中に存在する保護基を除去
する方法；あるいは上記方法(a)ないし(d)におい
て得られた一般式（）の塩基を酸付加塩に変
換し、あるいはこの酸付加塩をさらに他の酸付
加塩に変換する方法；あるいは一般式（）の
化合物の塩から遊離塩基を遊離する方法であ
る。 なお、本発明において「脱離基」とは文献プリ
ンシプルズ オブ オーガニツク ケミストリー
（Principles of Organic Chemistry）、第３版テ
イー エイ ゲイスマン（T.A.Geissman）著、
ロンドン（1968）に記載されているように、求核
剤によつて比較的容易に置換されるものを意味す
る。このような基の例としてはハロゲン原子、特
に塩素、臭素、ヨウ素、そのほか低級アルカンス
ルホニルオキシ基、非置換もしくは置換ベンゼン
スルホニルオキシ基などである。 本発明において、特に好ましい脱離基「Ｌ」は
塩素、臭素、メタンスルホニルオキシ基および４
―トルエンスルホニルオキシ基である。 本発明の上記(a)の方法の好ましい例としては、
上記一般式（）のアルカリ金属塩、好ましくは
ナトリウム塩又はカリウム塩を一般式（）の化
合物（Ｌが好ましくは塩素原子であるもの）と有
機溶媒又は希釈剤の存在下で、縮合させる方法で
ある。この反応を行なうに際し、一般式（）の
化合物を予めナトリウムメトキシド又は水酸化カ
リウムのメタノール溶液で処理し、ついで溶媒を
除去してアルカリ金属塩とし、これを有機溶媒又
は希釈剤の存在下で一般式（）の塩基と縮合さ
せることが好ましい。この場合の溶媒又は希釈剤
としては非極性溶媒、たとえばトルエン、ベンゼ
ン等が用いられる。又、反応触媒として第４級ア
ンモニウム塩を用いることが好ましい。 反応は温度、30℃ないし150℃の範囲、好まし
くは溶媒、たとえばベンゼン又はトルエン含有反
応混合物の沸点でおこなうとよい。一般式（）
の化合物（NR1R2のR1が水素原子の場合）を得
るに際し、一般式（）の化合物（R4が例えば
ベンジル基の場合）を用いる必要に応じ還元、例
えば触媒による水素添加により除去することもで
きる。 上記(b)の方法の好ましい例としては、一般式
（）の化合物（Ｘおよびｎは前記同様）を有機
第３級塩素、例えばトリエチルアミンの存在下で
塩化メタンスルホニルと、中性溶媒中で、温度０
℃ないし10℃で反応させ、ついでこの反応混合物
を室温で静置し、さらに氷水を用いて分解させ
る。極性中溶媒としてはジメチルホルムアミドが
適当である。 上記(c)の方法の好ましいと例としては、一般式
（）の化合物（Ｒがハロゲン原子又は非置換も
しくは置換ベンゼンスルホニルオキシ基で末端が
置換されたエチル基もしくはプロピル基であるも
の）を一般式NHR1R2のアミン（所望により保
護基を含む）と、酸結合剤および有機溶媒又は希
釈剤の存在下で反応させる方法である。この場
合、無水アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウ
ムを用いることが好ましい。アミン成分も過剰に
用いてもよい。溶媒又は希釈剤としてジメチルホ
ルムアミドを用いることが好ましい。この反応は
温度50℃ないし150℃でおこなわれる。 上記(d)の方法の好ましい例としては、３（2H）
―ピリダジノン核の６位にハロゲン原子、好まし
くは塩素原子、を有する一般式（）の化合物を
適当な溶媒中で、パラジウム担持カーボン触媒の
存在下で触媒的に水素添加する方法である。この
場合の触媒としては、低級脂肪族アルカノール、
例えばメタノール又はエタノールを用いることが
好ましい。さらに、この還元反応はアンモニア又
は有機第３級アミン（例えばトリエチルアミン）、
又は無機塩基物質、例えば炭酸カリウム、等の塩
基性酸結合剤の添加によつておこなうことが好ま
しい。この触媒的水素添加は大気圧、室温下でお
こなつてもよい。 上記方法で得られた反応混合物は公知の方法に
より処理することができる。例えば、存在する無
機塩又は触媒を濾別し、減圧下で蒸発させ、残留
物を水と混合し、必要に応じ、反応混合物をアル
カリ化したのち、濾過又は抽出によつて得られた
生成物を分離する。さらに、必要に応じ、この生
成物を再結晶又は蒸留により精製することもでき
る。この生成物が塩基性の場合、そのまま精製し
てもよいし、又は酸付加塩に変換してから再結晶
により精製することもできる。 上記方法(a)ないし(b)で用いられる化合物は必要
に応じ、保護基を付加させて用い、副反応を回避
するようにしてもよい。このような保護基は公知
であり、たとえば本発明の化合物を製造するに際
し、ベンジル基を用いることができ、これは所定
の反応終了後、水添分解、例えば触媒的水素添加
により適宜、除去することができる。 一般式（）の塩基は公知の方法、例えば、適
当な有機溶媒に溶かし、ついで適当な酸又は酸溶
液を滴下することにより、酸付加塩、望ましくは
薬剤として使用しうる酸付加塩、に変換すること
ができる。このようにして得られた塩は濾過又は
減圧下での溶媒除去により分離することができ、
さらに必要に応じて公知手段、例えば再結晶によ
り、精製することができる。酸成分としては、非
毒性無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸等、非毒性有機酸、例えば酢酸、酒石酸、マレ
イン酸、フマール酸を適宜用いることができる。
この酸成分が無機質の場合は低級アルカノール、
例えばエタノール、イソプロパノール、さらにア
セトンを溶媒として用いることができる。酸成分
が有機質の場合は、低級アルカノール（例えばエ
タノール、イソプロパノール）、低沸点脂肪族ケ
トン（例えばアセトン、ブタノン）、エーテル
（好ましくはジエチルエーテル又はジイソプロピ
ルエーテル）を溶媒として適宜用いることができ
る。 一般式（）の化合物のある種のものは公知で
ある。（例えば、ジエイ・エヌ・メイソン（J.N.
Mason）著、ザ・ピリダジノンズ・イン・ヘテ
ロシクリツク・コンパウンヅ（The
Pyridazinones in Heterocyclic Compounds）
28巻、ニユーヨーク、pp.65―69，1973）。 一般式（）の化合物で文献により知られてい
ないものも公知物質の場合の同様の方法により製
造することができる。 本発明の上記(b)の方法で用いられる一般式
（）の化合物のある種のものも公知である。例
えば、上記のジエイ・エヌ・メイソン（J.N.
Mason）著の文献の第177頁、およびオーストラ
リア国特許明細書第204506号に示されている。 この一般式（）の化合物でＸが塩素原子、ｎ
が３の整数のものは、本明細書の実施例１にその
製法が記載されており、その他の化合物の製法も
上記文献の方法あるいはこの実施例１の方法と同
様にして製造するすることができる。 一般式、HNR1R2で示されるアミンも文献上
公知である。 本発明の上記方法(a)で用いられる一般式（）
の化合物の一部についてドイツ国特許第1118218
号明細書に開示されている。しかし、この一般式
（）の化合物で、ｎが３の整数、R4が水素原子
以外のものは新規であり、本発明の範囲に含まれ
る。 本発明に基づく一般式（）の化合物の製法は
以下のようにしてなされる。 即ち、下記一般式（）の化合物を、 （但し、R2およびR4は前記と同様） (a) ハロゲン化剤と反応させ、一般式（）の化
合物（但し、Ｌは塩素、臭素又はヨウ素）を、
又は (b) 低級塩化アルカンスルホニル、又は非置換も
しくは置換塩化ベンゼンスルホニルと反応させ
一般式（）の化合物（但し、Ｌは低級アルカ
ンスルホニルオキシ基、又は非置換もしくは置
換ベンゼンスルホニルオキシ基）を得ることが
できる。 本発明によれば、一般式（）の化合物は好ま
しくは不活性有機溶媒中で、一般式（）の適当
な化合物をハロゲン化剤で処理することによつて
製造することができる。この場合のハロゲン化剤
としては塩化チオニルを用いることができる。不
活性有機溶媒としては芳香族炭化水素（例えばベ
ンゼン）、特に塩素化炭化水素（例えばジクロロ
メタン）を用いることができる。この反応は温度
０℃ないし反応混合物の沸点以下で行なわれる。 一般式（）の化合物のいくつかは公知である
（例えば、ドイツ国特許第1118218号明細書）。一
般式（）の化合物でR4がベンジル基、R2がベ
ンゾ（１，４）ジオキサン―２―イル―メチル基
であるものの製造方法は実施例12、工程(B)に示さ
れている。一般式（）の他の化合物も上記ドイ
ツ国特許明細書の方法、又は実施例12、工程(B)の
方法と同様にして製造することができる。 （作用） 上記一般式（）の化合物の血圧低下作用およ
び他の薬理的効果は以下のような方法により判定
された。 麻酔ネコに対する血圧降下作用に測定 ペンバルビタールナトリウム35mg／Kgを腹腔投
与（i.p.）により麻酔させた気管内にチユーブを
導入し、自発的呼吸の確保を図つた。このネコの
一側に大腿動脈および大腿静脈を露出させ、双方
の血管にポリエチレン針を導入した。ついで、テ
スト物質を静脈側針を介して投与した。平均動脈
血圧は動脈側針に（スタータム）Statham P23
D6圧力トランジユーサおよび電気圧力計を接続
させて測定した。 最初の選別投与としてテスト化合物をそれぞれ
５mg／Kgを静脈投与（i.v.）した。その結果を表
１に示す。 【表】 【表】 有意識自然（遺伝性）高血圧（SH）ラツトにお
ける血圧降下作用の測定 テイル―カフ（tail―cuff）により収縮期血圧
を間接的に測定した。テスト化合物はラツトに経
口投与（P.O）した。この血圧は５チヤンネル自
動装置により測定した。その結果を表２に示す。 【表】 この表１、表２の結果からテストされた一般式
（）の化合物は静脈又は経口投与の結果、顕著
な血圧効果作用を有することが実証された。 さらに、本発明の化合物のアドレナリンα受容
体に対する作用を分離された気管を用いてテスト
した。 (a) 興奮させたマウス精管におけるシナプス前お
よびシナプス後アドレナリンα受容体に対する
作用の研究。 このテストはヒユーズ（Hughes）他の方法ブ
リテイツシユ・ジヤーナル・フアーマコロジー
（Brit.J.Pharmcol）51，PP.139―140P（1975））
を用いて行なつた。変性クレブス（Krebs）溶液
中に試料を31℃で懸濁させたものを電界刺激法
（１ミリ秒間隔の四角形対インパルス、最大限電
位（70ないし75V＝８乃至9V／cm）および100ミ
リ秒インパルス間隔を用い、10秒毎に対インパル
スを繰り返す。）を用いて刺激した。この刺激後、
器官バス中にノルエピネフリン（NE）を滴下
し、ついで投与―応答曲線をとり出した。このよ
うにして、刺激により解放された内在的及び外在
的ノルエピネフリンの双方の作用をテスト物質添
加前後について検査することができた。その結果
を表３に示す。 【表】 (b) ラビツト大動脈片試料での運動学的分析 （シナプス後の、受容体拮抗作用の検査） 体重３〜3.5Kgのオスラビツトをこれらの実験
で用いた。まず、大動脈ら旋体（フユルヒゴツト
（Furchgott）およびバドラコン（Bhadrakon）
の方法、ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー・
イクスパンデツド・セラピー（J.Pharmacol.
Exp.Ther.）108，129（1953））に記載、により用
意した。このら旋体試料を37℃でアスコルビン酸
10-4モルを含有するクレブス溶液中に懸濁させ、
ついでカルボゲン（carbogen）（酸素95％、
CO25％からなる）を用いて泡立たせ、その平衡
状態を40〜60分持続した。投与―応答曲線はノル
エピネフリンを用いてプロツトし、その曲線の最
も急峻な間隔の部分から投与分を等しい応答が得
られるまで試料バス中に繰え返し添加した。つい
で、テストされるべき化合物をこれに添加し、さ
らに５分後、このノルエピネフリンの投与操作を
繰り返した。その結果を表４に示す。なお、抑制
の程度は％で表わした。 【表】 抑制する拮抗剤のモル濃度の負
対数。
上記表３、表４から本発明のテスト化合物がア
ドレナリンα1受容体に対するノルエピネフリン抑
制作用を発現させ得ることが明らかであろう。 本発明の化合物のカルシウム拮抗作用を分離さ
れた血管試料について検査した。この検査は、エ
ム・フイオル・デ・クネオ（M.Fiol de Cuneo）
他の方法、アルキオロジー・インターナシヨナ
ル・フアーマコダイナミツクス（Arch.Int.
Pharmacodyn.）263，28（1983））に基づいて行
なつた。 体重150〜200ｇのオスCFYラツトの首を切断
して出血させ、肝静脈を直ちに肝門から取り出し
た。この血管を長手方向に切開し、収縮を記録す
るトランスジユーサに結合させ、カルボゲンで通
気させたカルシウム無含有クレブス―リンゲル
（Krebs―Ringer）重炭酸塩溶液中で37℃で１ｇ
の張力を加えながら培養をおこなつた。この平衡
状態を30分間持続させたのち、受容体媒介カルシ
ウムチヤンネルおよびK+消極作用媒介カルシウ
ムチヤンネルのそれぞれの機能について検査を行
なつた。 アドレナリン受容体媒介チヤンネルを検査する
ため、ノルエピネフリン１×10-5およびテスト化
合物を同時に器官バス中に添加し、このバス中の
カルシウム濃度を徐々に増加させ15ミリモル濃度
にした。これは発現された収縮を測定しつつ塩化
カルシウムを添加することによつておこなつた。 他方、電位媒介カルシウムチヤンネルを検査す
るため、カルシウム無含有クレブス―リンゲル溶
液中に入れられた血管を、その等張性を維持しな
がら、塩化カリウム80ミリモルを添加し、ついで
除去することにより洗浄した。この塩化カリウム
による洗浄を添加により収縮が見られなくなるま
で繰り返した。テスト化合物を添加後、溶液のカ
ルシウム濃度は応答を記録しながら徐々に増加し
た。 この測定は全て37℃で、カルボゲンを用いて泡
立たせながらおこなつた。テスト化合物の濃度を
種々変えることにより、50％抑制（テスト化合物
無添加で培養した血管で測定した最大値との比
較）を生じさせる濃度を判定した。その結果を表
５に示す。 【表】 この表５から本発明のテスト化合物はアドレナ
リン受容体媒介カルシウムチヤンネルおよび電位
媒介カルシウムチヤンネルに対し強力な抑制作用
を有することが明らかである。 本発明の化合物のあるものは顕著な血圧降下作
用を有すると同時に脈拍数を減少させる作用を有
する。血圧降下作用は特に実施例２，４，５，８
および３（又は12）の場合に見られる。実施例５，
８，３（又は12）および10の化合物を投与後、エ
ピネフリンの血圧上昇作用に対する顕著な抑制作
用が見られた。 本発明の化合物のうち、実施例３（又は12）の
化合物は活性の強さ、効果持続期間および投与―
応答作用の点で最も好ましいことが実証された。
したがつて、本発明の化合物の生物学的および主
化学的考察をこの実施例３（又は12）の化合物を
中心として以下説明する。 実施例３（又は12）の化合物を静脈投与又は十二
指腸内投与した場合の血圧降下および脈拍数低下
作用 ペントバルビタールナトリウム35mg／Kgを腹腔
内投与することによりネコの麻酔をおこない、他
方、気管用カテーテルを導入することにより自発
呼吸の促進を行なつた。また、一方の側にて大腿
血管に穿刺し、大腿静脈に穿刺したカヌラ（針）
をテスト化合物の投与に用いられた。他方、動脈
側カヌラはスタザム（Statham）P23D6トランス
ジユーサを用いてヘリツジ（Hellige）電気圧力
計に接続させて平均動脈圧の測定を行なうように
した。脈拍は電気圧力計のパルス波サインに基づ
き心臓鼓動計により連続的に記録された。 この実験の他の例においては十二指腸管を介し
て投与された。実施例３（又は12）の化合物は静
脈投与においては0.5，1.0および5.0mg／Kgで十二
指腸内投与においては、1.25，5.0および10.0mg／
Kgの投与量で与えられた。その結果、以下の結果
が得られた。 50％の非常に顕著な血圧降下に実施例３（又は
12）の化合物の最低投与量（0.5mg／Kg）で約30
分の半寿命を以つて得られた。この血圧降下は60
分持続し、必臓遅除をともなつた。 顕著な血圧降下は十二指腸内投与においても認
められた。すなわち、50％の血圧降下は1.25mg／
Kgの最低投与を用いた場合に得られた。この作用
は投与後15分以内に現われ、２時間経過するまで
認められた。脈拍も著しく減少した。血圧降下の
最大値が1.0mg／Kgの静脈投与の場合も、1.25
mg／Kgの十二指腸内投与の場合もほぼ等しいとい
うことは重要なことである。 静脈又は十二指腸投与による麻酔イヌの血圧降下
および脈拍に対する作用 ペントバルビタールナトリウム40mg／Kgの静脈
投与によりオスおよびメスビーグル犬の麻酔を行
なつた。カニユーレを大腿動脈及び大腿静脈のそ
れぞれの片側に導入し、テスト化合物の静脈投与
および血圧測定を供した。 他の一連の実験においては、これら化合物を十
二指腸内投与し、ネコに対する実験と同様に全身
動脈血圧を電気圧力計を用いて測定し、脈拍波サ
インにより心臓鼓動計を駆動した。 １側の腎動脈を後腹部に露出させ、これに電磁
流量計のヘツドを装着し、腎動脈導管床の血流測
定および局部導管抵抗の測定をおこなつた。プラ
ゾジンおよびベラパミルを対照として用いた。そ
の結果は以下の通りである。 実施例３（又は12）の化合物を1.0mg／Kg、静脈
又は十二指腸内投与したのち、全身動脈血圧の50
％又は30％減少を観察した。静脈投与後の効果の
半寿命は30分であつた。十二指腸内投与において
は、最大効果が５分後に生じ、その状態が30分維
持され、１時間の終りに半減したにすぎなかつ
た。静脈投与後、最初の５分後に心動遅徐が認め
られ、その後の変化はわずかであつた。十二指腸
内投与においては約20％の頻脈が認められた。 同様の血圧効果作用がプラゾジン0.25mg／Kgの
静脈投与で認められたが、これを１mg／Kg、十二
指腸内投与した場合は、実施例３（又は12）の化
合物を同様に十二指腸内投与した場合の血圧効果
作用の僅か半分であつた。 ベラパミル（対照として用いられた）を0.25
mg／Kgの静脈投与した場合、全身動脈血圧の20％
の降下が認められた。しかし、10mg／Kgの十二指
腸内投与の場合の血圧降下は僅か30％であり、最
大効果は投与30分後に認められた。 実施例３（又は12）の化合物を正常血圧の麻酔
イヌに静脈および十二指腸内投与したところ、顕
著な血圧降下作用が認められた。この化合物の活
性は十二指腸内投与した場合、プラゾジンの場合
と同程度に認められ、いずれの投与法による場合
でも、ベラパミルよりも大きい活性が認められ
た。 実施例３（又は12）の化合物を１mg／Kg静脈投
与した場合、腎動脈の抵抗が約40％減少した。他
方、プラゾジン0.25mg／Kgを静脈投与した場合、
その抵抗減少は約20％にすぎなかつた。プラゾジ
ン1.0mg／Kg、十二指腸内投与した場合は実施例
３（又は12）の化合物を1.0mg／Kg、十二指腸内投
与した場合と同程度の抵抗減少（すなわち、約40
％）が認められた。 ベラパミルを0.25mg／Kg、静脈した場合も、
1.0mg／Kg、十二指腸内投与した場合も、腎動脈
の抵抗減少は約25％であつた。したがつて、実施
例３の化合物の腎血管床における末梢血管拡張作
用はプラゾジンの場合と同等又は越えるものであ
り、ベラパミルの場合より大きいことが認められ
た。 有意識高血圧ラツトに対する急性および亜急性処
置による血圧降下作用の考察 これらの実験は有意識の遺伝性高血圧および腎
高血圧のラツトについておこなわれた。 これら動物の収縮期血圧および脈拍数をテイル
―カフ法により、５―チヤンネル自動化装置を用
いて間接的に測定された。実施例３（又は12）の
化合物および対照としてのベラパミルおよびプラ
ゾジンを経口投与した。 亜急性実験をSHラツトに対し、14日間、３
mg／Kgの投与量で１日２回腹腔内投与することに
より行なつた。その結果は以下の通りであつた。 まず、実施例３（又は12）の化合物を、6.25
mg／Kg、12.5mg／Kg、又は25.0mg／Kg経口投与
し、プラゾジンは、1.25mg／Kg、又は2.5mg／Kg、
ベラパミルは50mg／Kgで有意識SHラツトに経口
投与した。 実施例３（又は12）の化合物の最小投与（6.25
mg／Kg）の場合、１時間以内にかなりの血圧降下
作用（29％）が認められ、５時間に達する以前ま
で16％の血圧降下が維持された。この血圧降下作
用の大きさ、期間は投与量の増加に比例した。最
大投与量の場合は８時間後でも24％の血圧降下作
用が認められた。 プラゾジンを1.25mg／Kg、投与した場合、５時
間後において25％の血圧降下作用が認められ、他
方、ベラパミルを50mg／Kg投与した場合はその血
圧降下作用（30％）は実施例３（又は12）の化合
物より効果が小さいことが認められた。 このテストにおいては、脈拍数の変化は実施例
３（又は12）の化合物あるいは他の対照化合物の
いずれの場合も認められなかつた。 実施例３（又は12）の化合物を3.125mg／Kg、
12.5mg／Kg、25.0mg／Kg、プラゾジンを1.25mg／
Kg、ベラパミルを50mg／Kg、それぞれ有意識腎高
血圧ラツトに対し経口投与した。その結果、実施
例３（又は12）の化合物では最大血圧効果作用
（それぞれ、16％、24％、27％）が投与１時間な
いし２時間後に認められた。最大投与量（25mg／
Kg）の場合は８時間後においても顕著な血圧降下
作用が認められた。 1.25mg／Kg投与したプラゾジンの場合は、SH
ラツトでの結果と同様に、26％の血圧降下が認め
られ、投与５時間後でも20％の血圧降下作用が認
められた。ベラパミルの比較的多量の投与（50
mg／Kg）の場合でも、実施例３（又は12）の化合
物の場合と同程度の血圧降下が認められたにすぎ
なかつた。 このテストにおいて、実施例３（又は12）の化
合物の使用により若干の頻脈（18％）が発生した
が、投与２〜３時間後に消失した。又、他の対照
化合物の場合は脈拍数の変化はほとんどなかつ
た。 亜急性処置においては実施例３（又は12）の化
合物の最大効果（22％）は10日目に現われ、この
効果は翌日も変らなかつた。又、タキフイラキシ
ーも認められなかつた。 実施例３（又は12）の化合物の急性毒性について
の実験 オスおよびメスのCFYラツトおよびマウスを
用い、実施例３（又は12）の化合物を１回投与し
たのち、14日間、これらの動物を観察した。 その結果を以下に示す。 ラツト メス：LD50 i.p.＝97.76（74.91―127.57）mg／Kg オス：LD50 i.p.＝116.18（96.2―140.28）mg／Kg メス：LD50 p.o.＝400mg／Kg オス：LD50 p.o.＝600mg／Kg マウス メス：LD50 i.p.＝160mg／Kg オス：LD50 i.p.＝160mg／Kg メス：LD50 p.o.＝200mg／Kg オス：LD50 p.o.＝300mg／Kg 本発明に係わる一般式（）の化合物は、薬理
学的および生化学的結果からしてアドレナリンα1
受容体阻止能およびカルシウム拮抗作用を有する
ものである。又、本発明の化合物、特に実施例３
（又は12）の化合物は極めて有効な血圧降下剤で
ある。したがつて、本発明の化合物は高血圧に対
する複合的治療に有用なものとなる。すぐれた効
果と低い毒性のため治療上の安全性において有利
であり、この新しいタイプの薬剤の寄与する点は
極めて大きいものと思われる。 この一般式（）の化合物の治療上の主たる利
点は上記α1―受容体阻止能およびカルシウム拮抗
能が一つの同一の分子内に組合わされて存在し、
公知の、α1―受容体阻止剤および公知のカルシウ
ム拮抗剤に認められる副作用が解消されたことで
ある。さらにこの発明の化合物は心室に基因する
不整脈の治療にも用いることができる。 治療を目的とする場合、本発明の化合物の１日
当りの投与量は一般に0.05〜2.0mg／Kg（体重）、
好ましくは0.1―0.5mg／Kg（体重）であり、吸収
条件を考慮して、これを数回に分けて用いること
もできる。さらに、これを持続的に解放型の形に
して用いてもよい。 したがつて、本発明は一般式（）の化合物、
又はその薬剤として使用しうる酸付加塩を有効成
分として含む薬剤組成物、ならびにその製造方法
にも関するものである。 医薬として用いる場合、本発明の化合物は一般
に用いられている非毒性で不活性な固体又は液状
の担体、あるいは経口又は非経口投与に有用な補
助剤と混合して薬剤組成物に調合することができ
る。担体としては、水、ゼラチン、乳糖、でん
粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、タルク、植物油等を用いることができ
る。補助剤としては保存剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、芳香化剤、緩衝剤を用い得る。 上述の如き担体および補助剤を併用することに
より本発明の活性物質は通常の薬剤組成物、たと
えば固形組成物（錠剤、カプセル、丸薬、坐薬）
あるいは液状組成物（水溶液、油状溶液、懸濁
液、エマルジヨン、シロツプ）、その他、注射用
溶液、懸濁液もしくはエマルジヨンに製剤化する
ことができる。 （実施例） 以下、本発明を実施例に基づいて説明する。
尚、実施例６，13乃至17，19，22乃至26，28は、
本発明の実施態様に含まれない参考例である。 実施例 １ ２―（３―クロロ―１―プロピル）―６―クロ
ロ―３（2H）―ピリダジノンの製造 （工程 Ａ） ３―（６―クロロ―３―ピリダジニル）―オキ
シ―１―プロパノールの製造 10.72ｇ（0.47ｇ―原子）のナトリウムを１，
３―プロパンジオール472mlに撹伴下、20℃で一
部づつ添加した。こうして得られた溶液に、３，
６―ジクロロピリダジン63.2ｇ（0.42モル）を添
加し、その反応混合物を100℃で１時間撹伴した。
ついで、この混合物を減圧下で、蒸発乾固させ、
残留物を200mlの水に取り出し、500mlのクロロホ
ルムで抽出を行なつた。ついで、溶媒を減圧下で
除去し、残渣を分別蒸留し、目的化合物を51.5ｇ
（収率、64.3％）得た。この化合物の沸点は、148
〜150℃／66Pa.であつた。 IR（KBr，cm-1）：γ OH：3600―31001 H―NMR（γppm，CDCl3）：2.1（ｑ，2H，ＣＨ
2CH2OH）（Ｊ＝７Hz）；3.85（ｔ，2H，Ｃ
Ｈ2OH）（Ｊ＝７Hz）；4.7（ｔ，2H，OCＨ
２）（Ｊ＝７Hz），7.0（ｄ，1H，Ｃ(4)―Ｈ）
（Ｊ＝９Hz）；7.4（ｄ，1H，Ｃ(5)―Ｈ）（Ｊ
＝９Hz）． 工程(A)の生成物は以下のようにして合成するこ
ともできる。 １，３―プロンジオール 300ml（4.14モル）、
カリウム第三ブトキシド 22.4ｇ（0.2モル）、お
よび３，６―ジクロロピリダジン 25ｇ（0.17モ
ル）を含み混合物を１時間、室温で撹伴し、つい
で、この混合物を減圧下で蒸発乾固させた。この
残渣を100mlの水で取り出し、300mlのクロロホル
ムで抽出した。有機質層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下で溶媒を除去したのち、残渣を
分留し、沸点148℃乃至150℃／66Paの目的化合
物25.8ｇ（82％収率）を得た。この生成物は上記
工程で得た生成物と全く同一であつた。 （工程 Ｂ） ２―（３―クロロ―１―プロピル）―６―クロ
ロ―３（2H）―ピリダジノンの製造 工程(A)で得られた生成物78ｇ（0.41モル）およ
び純ジメチルホルムアミド64.2ml（0.46モル）を
純ジメチルホルムアミド280mlに溶かした溶液に、
塩化メタンスルホニル34.7ml（0.45モル）を温度
５〜10℃で撹伴しながら、30分間滴下した。この
反応混合物を室温で２日間撹伴し、ついで氷500
ｇ中に注ぎ、エーテル200mlで２回抽出した。こ
の抽出エーテル相を一緒にし、無水硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ目的
物質を粗生成物として得た。その収量は69.6ｇ
（収率：91％）であり、特に精製することなく次
の反応に用いることができた。 IR（KBrcm-1）：γ Ｃ＝Ｏ 1666 実施例 ２ ２―（３―（ベンゾ（１，４）ジオキサン―２
―イル―メチルアミノ）―１―プロピル）―６
―クロロ―３（2H）―ピリダジノン塩酸塩の製
造 ２―（３―クロロ―１―プロピル）―６―クロ
ロ―３（2H）―ピリダジノン（実施例１の方法で
得られたもの）83ｇ（0.4モル）、ベンゾ（１，
４）ジオキサン―２―イル―メチルアミン48.2ｇ
（0.29モル）および無水炭酸カリウム粉42ｇを純
ジメチルホルムアミド340mlに溶かした混合物を、
温度90℃乃至100℃で16時間撹伴した。冷却後、
沈殿物を濾別し、30mlのジメチルホルムアミドで
３回洗浄した。濾液を一緒にし、減圧下で蒸発さ
せた。残渣を50mlの水で完全に取り出し、その混
合物のPHを10％塩酸溶液の添加により２に調整
し、ついで50mlエーテルで３回抽出した。次に、
20％の水酸化ナトリウム水溶液でPH10に調整し、
酢酸エチル100mlで５回抽出した。抽出した有機
質相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧下で除去した。残渣を純エタノール50
mlに溶かし、加熱下で活性炭を用いて透明化し
た。ついで、濾過後、濾液に、氷冷、撹伴下で25
％塩化水素エタノール溶液を添加してPH３に調整
した。この混合物を一晩、４℃に保ち、結晶質沈
積物を濾別視、氷冷純エタノール20mlで３回洗浄
したのち乾燥して、目的とする塩酸塩23.2ｇ（収
率20％）を得た。融点：126〜165℃。 IR（KBr，cm-1）：γNH+3100―2400，γC＝０
1645，γCOC 1265 1H―NMR（γppm，DMSO―d6）：2.2（ｍ，2H，
CH2，ＣＨ 2CH2），2.9―3.1（ｍ，4H，CC
Ｈ2NCH2CＨ 2），4.1（ｔ，2H，ＣH2―
C6H5），4.3（ｔ，2H，OCＨ 2），4.7（ｍ，
1H，OCＨ），6.9（ｓ，４，ベンゾジオキ
サン），7.0（dd，1H，ピリダジンＣ(4)―
Ｈ），7.5（dd，1H，ピリダジンＣ(5)―Ｈ），
7.9（dd，1H，ピリダジンＣ(3)―Ｈ），9.7
（ｓ，ブロード，1H，NH+）． 実施例 ３ ２―（３―ベンゾ（１，４）ジオキサン―２―
イル―メチルアミノ）―１―プロピル）―３
（2H）―ピリダジノン塩酸塩の製造 ２―（３―（ベンゾ（１，４）ジオキサン―２
―イル―メチルアミノ―１―プロピル）―６―ク
ロロ―３（2H）―ピリダジノン塩酸塩（実施例２
の方法で得たもの）30ｇ（0.08モル）、純エタノ
ール600mlおよび水酸化ナトリウム粉6.2ｇを含有
する溶液を大気圧、室温下、５％パラジウム担持
活性担触媒３ｇの存在下で水素添加した。この水
素添加終了後、触媒を濾別し、純エタノール20ml
で３回洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣
を純イソプロパノール50mlとともに５分間沸騰さ
せたのち濾過した。この濾液のPHを撹伴、水冷下
で25％塩化水素エタノール溶液で４に調整した。
この混合物を４℃で１晩保ち、沈積した結晶物質
を濾別したのち、氷冷純エタノールで洗浄し、つ
いで、乾燥させ融点131℃乃至132℃の目的物17ｇ
（収率、63％）を得た。これをエタノールを用い
て再結晶させた。得られた塩酸塩に融点は133℃
〜136℃であつた。 下記表６に列記され、実施例４乃至10で得られ
た一般式（）の化合物は上記実施例２又は３に
記載された方法を使用して調整された。 【表】 アミノ
実施例 12 ２―（３―ベンゾ（１，４）ジオキサン―２―
イル―メチルアミノ）―１―プロピル）―３
（2H）―ピリダジノン塩酸塩の製造 （工程 Ａ） ３―（Ｎ―（ベンゾ（１，４）ジオキサン―２
―イル―メチル）―アミノ）―１―プロパノー
ルの製造 （ベンゾ（１，４）ジオキサン―２―イル―メ
チル）―４―トルエンスルホネート192ｇ（0.6モ
ル）および３―アミノ―１―プロパノール208ｇ
（2.77モル）を含有する混合物を撹伴しつつ２時
間、70℃で加熱した。冷却後、この混合物をクロ
ロホルム1000mlに溶かし、その溶液を水200mlで
５回洗浄し、余分の３―アミノ―１―プロパノー
ルを除去した。このクロロホルム相を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ついで減圧下で蒸発乾固させ
た。この残渣をエーテル130mlで完全に取り出し、
静置させたのち結晶質沈積物を濾別した。これを
少量のエーテルで洗浄し、室温で乾燥させ、目的
物質96.5ｇ（収率、72％）を得た。融点52℃〜53
℃。 （工程 Ｂ） ３―（２―ベンジル―Ｎ―（ベンゾ（１，４）
ジオキサン―２―イル―メチル）―アミノ）―
１―プロパノールの製造 工程Ａで得られた生成物223ｇ（１モル）、塩化
ベンジル139ｇ（1.1モル）、ヨウ化ナトリウム15
ｇ（0.1モル）、臭化テトラ（ｎ―ブチル）―アン
モニウム15ｇ（0.05モル）および無水炭酸カリウ
ム414ｇ（３モル）を純トルエン2000mlに溶かし
た混合物を撹伴下３時間、還流させながら沸騰さ
せた。冷却後、沈殿物を濾別し、200mlのトルエ
ンで２回洗浄をおこなつた。これらの濾液を一緒
にし、500mlの水で洗浄したのち、600mlの1N塩
酸水溶液で２回洗浄した。この酸性抽出液を一緒
にし、1Hの水酸化ナトリウムを加えてPH９に調
整したのち、600mlのジクロロメタンで３回抽出
を行なつた。この有機質抽出液を一縮にし、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧下で蒸
発、乾固させ、目的精製物256ｇ（収率、82％）
を得た。 IR（KBr，cm-1）：γOH：3381，γCOC 1265. 1H―NMR（γppm，CDCl3）：1.9（ｍ，2H，Ｃ
Ｈ2CH2CH2），2.8（ｍ，2H，ＣCH 2NCＨ
2CH2），3.8（ｍ，5H，OCＨ 2，OCＨ，Ｃ
Ｈ2OH），4.2（ｍ，2H，CH2C6H5），6.85
（ｓ，4H，ベンゾジオキサン），7.35（ｍ，
（5H，フエニル）． （工程 Ｃ） ３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―（ベンゾ（１，４）
ジオキサン―２―イル―メチル）―アミノ）―
１―プロピルクロリド塩酸塩の製造 上記工程Ｂで得られた生成物256ｇ（０・82モ
ル）を純ジクロロメタン1000mlに溶かしてなる溶
液に撹伴しながら塩化チオニル59ml（0.82モル）
を滴下した。反応の間にこの溶液は沸騰し始め
た。添加終了後、反応混合物を撹伴下で４時間、
還流させながら沸騰させた。ついで、この混合物
を４℃で一晩静置した。その結果得られた結晶質
沈殿物を濾別し、150mlの純アセトンで２回洗浄
し、ついで、減圧下で５酸化りんで乾燥させ、目
的生成物298ｇ（99％収率）を得た。 融点：144℃〜145℃。 IR（KBr，cm-1）：γNH+2775，γCOC 1265. 1H―NMR（σppm，CDCl3）：2.4（ｍ，2H，
CH2，ＣＨ 2CH2）3.2（ｍ，4H，CCＨNC
Ｈ2CH2），3.6（ｔ．2H，ＣＨ 2Cl），3.9―
4.3（ｍ，4H，OCＨ 2，ＣＨ 2C6H5），4.8
（ｍ，1H，OCＨ），6.7―7.1（ｍ，5Hフエ
ニル），6.8（ｓ，4H，ベンゾジオキサン），
10.0（ｓ，ブロード，1H，NH）． （工程 Ｄ） ２―｛３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―（ベンゾ
（１，４）―ジオキサン―２―イル―メチル）
―アミノ）―１―プロピル｝―３（2H）―ピリ
ダジノンの製造 工程Ｃで得られた生成物80ｇ（0.217モル）を
水酸化カリウムメタノール溶液400ml（90％水酸
化カリウム13.6ｇを含む）に溶かした溶液を15分
間撹拌し、ついで減圧下で蒸発、乾固させた。こ
の残渣を純トルエン1200mlを用いて撹拌し、不溶
の塩化カリウムを濾別した。 同時に３（2H）―ピリダジノン31.2ｇ（0.325モ
ル）を90％水酸化カリウム20.4ｇを含むメタノー
ル溶液400mlとともに30分間撹伴した。ついで、
この混合物を減圧下で蒸発乾固させたのち、純ト
ルエン50mlで２回洗浄し、ついで溶媒を揮散させ
て、３（2H）―ピリダジノンのカリウム塩を含む
乾燥物44ｇを得た。 このカリウム塩33ｇを、上述の３―（２―ベン
ジル―Ｎ―（ベンゾ（１，４）ジオキサン―２―
イル―メチル）―アミノ）―１―プロピルクロリ
ド塩基を含むトルエン溶液に添加し、さらに、臭
化テトラ（ｎ―ブチル）―アンモニウム12ｇをこ
れに加え、得られた混合物を撹伴下４時間、還流
下で沸騰させた。ついで、上記のカリウム塩11ｇ
をこの反応混合物中に加え、さらに90％水酸化カ
リウム粉３ｇと臭化テトラ（ｎ―ブチル）―アン
モニウム３ｇ（0.0093モル）を加えたのち、反応
混合物を撹伴しながら３時間、還流下で沸騰させ
た。これを冷却後、反応混合物を2N水酸化ナト
リウム溶液100mlで２回、さらに６％の炭酸水素
ナトリウム200mlで２回、最後に水400mlで３回抽
出を行つた。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち、溶液を減圧下で蒸発、乾固させて目
的物質75.6ｇ（収率、89％）を得た。この物質は
油状であつたが精製することなく次の工程に用い
ることができた。 IR（KBr，cm-1）：γCOC 1265. 1H―NMR（σppm，CDCl3）：2.0（ｍ，2H，
CH2CＨ 2CH2）2.6（ｍ，4H，CCＨ 2NCＨ
2CH2），3.4―4.4（ｍ，7H，OCＨ 2，OCＨ，
ＣＨ 2C6H5，OCＨ 2，CH2H），6.8（ｓ，
4H，ベンゾジオキサン）、7.0―7.3oyoviお
よび7.3（ｍ，およびｓ，7H）フエニルお
よびピリダジンＣ(4)―４，ｃ(5)―Ｈ），7.7
（ｍ，1H，ピリダジンＣ(3)―Ｈ）． （工程 Ｅ） ２―（３―ベンゾ（１，４）ジオキサン―２―
イル―メチルアミノ）―１―プロピル）―３
（2H）―ピリダジノン塩酸塩の製造 工程Ｄで得られた生成物75.6ｇ（0.193モル）
を純エタノール700ml中に溶かした溶液に、濃塩
酸塩30.2ml、水68mlおよび10％パラジウム担持炭
素触媒12.0ｇを加えた。この混合物を温度20℃、
大気圧下で水素添加した。水素添加終了後触媒を
濾別し、さらに1N水酸化ナトリウムを加えて、
このエタノール溶液のPHを７に調整した。次に減
圧下で温度50℃でエタノールを除去したのち、残
渣を水500ml中に溶解し、再び2Nの塩酸溶液を添
加してPH２に調整した。この水溶液をジクロロメ
タン150mlで３回抽出し、次にPHを９に調整した。
この水相クロロホルム200mlで３回抽出したのち、
このクロロホルム抽出液を一緒にし、これを無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発、乾固さ
せた。この残渣を純エタノール120mlに溶解させ、
これに22％塩化水素エタノール溶液を温度０℃、
撹伴下で添加することにより、PHを５に調整し
た。 この混合物を冷蔵庫中で、４℃で一晩保存した
結果、結晶質沈殿物が生成した。この沈殿物を濾
別したのち氷冷エタノールで洗浄し、減圧下、50
℃で五酸化りんを用いて乾燥し、目的物質40.1ｇ
（収率、61.5％）（実施例12の生成物、融点、131
〜133℃）を得た。エタノールを用いて再結晶さ
せた結果、このものの融点は133℃〜136℃に上昇
した。このようにして得られた塩酸塩は実施例３
のものと同等であつた。 実施例12の表題の製品、即ち、実施例12の工程
Ｅの製品は実施例12の工程Ｄからも以下のように
して得ることができる。 10％パラジウム担持活性炭触媒1.07ｇと蒸留し
た新しいシクロヘキセン５mlを、実施例12の工程
Ｄで得た製品1.95（５ミリモル）を酢酸15mlに溶
かした溶液中に添加した。この混合物を還流下で
２時間沸騰させた。これを冷却後、触媒を濾別
し、５mlの水で２回洗浄し、ついで50％水酸化ナ
トリウム溶液を添加することにより、濾液のPHを
９に調整したのち、15mlのクロロホルムで４回抽
出をおこなつた。この抽出有機相を一緒にし、無
水炭酸カリウムを用いて乾燥し、減圧下で蒸発、
乾固させた。その結果、実施例12の目的物質（す
なわち、実施例12、工程Ｅの目的物質）1.34ｇ
（80％の収率）を得た。これを実施例３と同様に
して塩酸塩（融点、130〜132℃）に変換すること
ができた。これをエタノールを用いて再結晶させ
たところ、得られた製品の融点は133〜136℃であ
つた。 実施例 13 ２―（２―（２―フエノキシエチルアミノ）―
エチル）―６―（１―イミダゾリル）―３
（2H）―ピリダジノン二塩酸塩の製造 （工程 Ａ） ６―（１―イミダゾリル）―３（2H）―ピリダ
ジノンの製造 ６―（１―イミダゾリル）―３―クロロピリダ
ジン―ジヤーナル・オブ・メジカル・ケミストリ
ー（J.Med.Chem）24，59（1981）の方法で製造
したもの）を、酢酸カリウム7.7ｇ（0.0781モル）
を酢酸114mlに溶かしたものとともに還流下で10
時間沸騰させ、ついで減圧下で蒸発、乾固させ
た。その残渣を200mlのクロロホルム中に取り出
し、沈殿物を濾別したのち、４回水洗し、さらに
エーテルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し
た。これを乾燥して、目的物質（融点、239℃〜
240℃）を4.9ｇ（収率、55％）を得た。 （工程 Ｂ） ２―｛２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―（２―フエノ
キシエチル）―アミノエチル｝―６―（１―イ
ミダゾリル）―ピリダジノン二塩酸塩の製造 ６―（１―イミダゾリル）―３（2H）―ピリダ
ジノン2.43ｇ（0.015モル）を、ナトリウム0.35ｇ
（0.015ｇ―原子）を純エタノール12ml中に溶かし
た溶液に溶かし、その溶液を室温で15分間撹伴し
た。その結果得られた懸濁液にＮ―（２―クロロ
エチル）―Ｎ―（２―フエノキシエチル）―Ｎ―
ベンジルアミン塩酸塩4.89ｇ（0.015モル）（12ml
の純エタノールにナトリウム0.35ｇ（0.015ｇ原
子）を溶かした溶液を添加して）を添加した。つ
いで、この混合物を室温で30分間撹伴したのち、
更に撹伴しながら４時間還流下に沸騰させた。つ
いで室温で一晩放置したのち蒸発、乾固させた。
この残渣をクロロホルム200ml中に取り出し、濾
過し、有機質相を水洗し、乾燥し、さらに減圧下
で蒸発させた。その残渣5.82ｇを純アセトンに溶
かし、所定量の塩化水素エタノール溶液を加え、
イソプロパノールで希釈し、冷蔵庫内で一晩放置
した。得られた沈殿物をアセトンで洗い、乾燥さ
せて目的物質5.9ｇ（収率80％）を得た。融点：
153゜〜135℃． IR（KBr，cm-1）：γNH+2500，γC＝０ 1672，
γCOC 1236. 1H―NMR（σppm，DMSO―d6）：3.7（ｍ，4H，
CH2NCＨ 2），4.5（ｍ，4H，NCＨ 2，OCＨ
２），4.7（Ｍ．2H，ＣＨ 2C6H5），6.5―7.4
（ｍ，12H，フエニル，ピリダジン），8.2
（ｓ，2H，イミダゾールＣ(4)―Ｈ，Ｃ(5)―
Ｈ）． 出発物質として用いられるＮ―（２―クロロエ
チル）―Ｎ―（２―フエノキシエチル）―Ｎ―ベ
ンジル―アミン塩酸塩は公知である。ジヤーナ
ル・オブ・メジカル・フアーマシユーチカル・ケ
ミストリー（J.Med.Phar.Chem）１，327
（1957）；及び米国特許第2688639号明細書参照。 （工程 Ｃ） ２―２―（Ｎ―フエノキシエチルアミノ）―エ
チル―６―（１―イミダゾリル）―３―（2H）
―ピリダジノン塩酸塩の製造 出発物質として工程Ｂで得られたものを使用し
た以外は実施例12とＥと同様にして目的物質（融
点：200℃〜203％）を収率60％で得た。 以下の２つの物質は実施例13のと同様の方法に
より製造されたものである。 実施例 14 ２―｛３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―（ベンゾ
（１，４）ジオキサン―２―イル―メチル）―ア
ミノ）―１―プロピル｝―６―（４―モルホリニ
ル）―３（2H）―ピリダジノン。 油状物質であり、その塩酸塩の融点は193℃〜
196℃であつた。 実施例 15 ２―（３―（ベンゾ（１，４）ジオキサン―２
―イル―メチルアミノ）―１―プロピル）―６―
（４―モルホリニル）―３（2H）―ピリダジノン
二塩酸塩。 融点186℃〜189℃ 下記表７に示す一般式（）の化合物は実施例
13に記載された方法を用いて製造されたものであ
る。 【表】 薬剤組成物の実施例 実施例 29 （錠剤）組成（1000錠について） ｇ 実施例３の化合物の塩酸塩 10 乳 糖 185 微細結晶質セルロース 25 タルク ５ トウモロコシ澱粉 73ステアリン酸マグネシウム ２ 合計 100 上記組成物を混合、均質化し、それを直接、圧
縮成形してそれぞれ10mgの活性成分を含む錠剤と
した。 実施例 30 （注射用溶液製剤）組成（２溶液について） 実施例３の化合物の塩酸塩 ２ｇ 塩化ナトリウム 20ｇ 注射用水（q.s.） （ad）2000ml。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）で示される３（2H）―ピリ
    ダジノン誘導体 （式中、Ｒは、末端をNR1R2基で置換したエ
    チル基若しくはプロピル基、但しR1は水素原子
    若しくはベンジル基、R2はベンゾ（１，４）ジ
    オキサン―２―イル―メチル基若しくは（CH2）
    ｎ−R3基、但しｎは２若しくは３の整数、R3は
    非置換若しくは２位をハロゲン原子で置換したフ
    エノキシ基若しくはフエニルチオ基、Ｘは水素原
    子若しくはハロゲン原子を示す。） 並びに前記誘導体のラセミ体、光学的活性異性
    体及び薬理学的に使用可能なその酸付加塩。 ２ 一般式（）において、Ｒが、末端を
    NR1R2基で置換したエチル基若しくはプロピル
    基、但しR1は水素原子若しくはベンジル基、R2
    はベンゾ（１，４）―ジオキサン―２―イル―メ
    チル基若しくは（CH2）ｎ−R3基、但しｎは２
    若しくは３の整数、R3はフエノキシ基、Ｘが水
    素原子若しくはハロゲン原子である特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。 ３ ２―（３―（ベンゾ―１，４―ジオキサン―
    ２―イル―メチルアミノ）―１―プロピル）―６
    ―クロロ―３（2H）―ピリダジノンおよびその塩
    酸塩である特許請求の範囲第１項に記載の３
    （2H）―ピリダジノン誘導体。 ４ ２―（３―（２―フエノキシエチルアミノ）
    ―１―プロピル）―６―クロロ―３（2H）―ピリ
    ダジノンおよびその塩酸塩である特許請求の範囲
    第１項に記載の３（2H）―ピリダジノン誘導体。 ５ ２―（３―（２―フエノキシエチルアミノ）
    ―１―プロピル）―３（2H）―ピリダジノンおよ
    びその塩酸塩である特許請求の範囲第１項に記載
    の３（2H）―ピリダジノン誘導体。 ６ ２―｛３―（２―（２―クロロフエノキシ）
    ―エチルアミノ）―１―プロピル｝―６―クロロ
    ―３（2H）―ピリダジノンおよびその塩酸塩であ
    る特許請求の範囲第１項に記載の３（2H）―ピリ
    ダジノン誘導体。 ７ ２―（３―（ベンゾ―１，４―ジオキサン―
    ２―イル―メチルアミノ）―１―プロピル）―３
    （2H）―ピリダジノンおよびその塩酸塩である特
    許請求の範囲第１項に記載の３（2H）―ピリダジ
    ノン誘導体。 ８ ２―｛３―（２―（２―フルオロフエノキ
    シ）―エチルアミノ―１―プロピル｝―３（2H）
    ―ピリダジノンおよびその塩酸塩である特許請求
    の範囲第１項に記載の３（2H）―ピリダジノン誘
    導体。 ９ 下記一般式（）で示される３（2H）―ピリ
    ダジノン誘導体、 （式中、Ｒは、末端をNR1R2基で置換したエ
    チル基若しくはプロピル基、但しR1は水素原子
    若しくはベンジル基、R2はベンゾ（１，４）ジ
    オキサン―２―イル―メチル基、若しくは
    （CH2）ｎ−R3基から選ばれ、但しこの式中、ｎ
    は２若しくは３の整数、R3は非置換若しくは２
    位をハロゲン原子で置換したフエノキシ基又はフ
    エニルチオ基、 Ｘは水素原子若しくはハロゲン原子を示す。） および上記誘導体のラセミ体、光学的活性異性
    体、ならびに薬理学分野で使用可能なその酸付加
    塩を有効成分とし、更に薬剤として使用しうる担
    体又は添加剤を含む血圧降下用薬剤組成物。
JP61257138A 1985-10-30 1986-10-30 ３（２ｈ）―ピリダジノン誘導体及びこれを含む薬剤組成物 Granted JPS62161768A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU854155A HU195645B (en) 1985-10-30 1985-10-30 Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
HU2251-4155/85 1985-10-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62161768A JPS62161768A (ja) 1987-07-17
JPS641475B2 true JPS641475B2 (ja) 1989-01-11

Family

ID=10967128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61257138A Granted JPS62161768A (ja) 1985-10-30 1986-10-30 ３（２ｈ）―ピリダジノン誘導体及びこれを含む薬剤組成物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4826845A (ja)
EP (1) EP0220735B1 (ja)
JP (1) JPS62161768A (ja)
AT (1) ATE89558T1 (ja)
AU (1) AU589698B2 (ja)
CA (1) CA1317598C (ja)
DE (1) DE3688450T2 (ja)
ES (1) ES2058054T3 (ja)
HU (1) HU195645B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
GB9015764D0 (en) * 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
CN1038249C (zh) * 1991-08-28 1998-05-06 罗姆和哈斯公司 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物
HU224067B1 (hu) * 1995-05-29 2005-05-30 Gyógyszerkutató Intézet Kft. 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH11508267A (ja) * 1995-06-26 1999-07-21 藤沢薬品工業株式会社 ピラゾール化合物および医薬組成物
US6447821B1 (en) * 1996-05-30 2002-09-10 Warner-Lambert Company Sugar coated products and process for preparing the same

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT204560B (de) 1957-12-14 1959-07-25 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten
US2938902A (en) * 1959-04-24 1960-05-31 American Cyanamid Co Novel pyridazinones and methods of preparing same
FR5027M (ja) * 1966-01-25 1967-04-24
US3658814A (en) * 1970-03-17 1972-04-25 Sandoz Ag 2-(omega-chloroalkyl)-6-aryl substituted-4 5-dihydropyridazin(2h)-3-one
BE752074A (en) * 1970-06-16 1970-12-16 Sandoz Sa Antiinflammatory pyridazines
BE791098A (fr) * 1971-11-10 1973-05-08 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pyridazine, leur preparation et leur applicationcomme medicaments
US4298609A (en) * 1979-08-30 1981-11-03 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents
US4304777A (en) * 1979-08-30 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
JPS5728054A (en) * 1980-07-29 1982-02-15 Morishita Seiyaku Kk Pyridazinone derivative
JPS5742676A (en) * 1980-08-29 1982-03-10 Morishita Seiyaku Kk Pyridazinone derivative
JPS58146571A (ja) * 1982-02-25 1983-09-01 Morishita Seiyaku Kk ウレア誘導体およびその製造法
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung
US4521416A (en) * 1983-03-22 1985-06-04 Warner-Lambert Company 4,5-Dihydro-6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones
US4666902A (en) * 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use

Also Published As

Publication number Publication date
DE3688450D1 (de) 1993-06-24
AU589698B2 (en) 1989-10-19
CA1317598C (en) 1993-05-11
DE3688450T2 (de) 1993-09-09
EP0220735B1 (en) 1993-05-19
AU6449686A (en) 1987-05-07
US4826845A (en) 1989-05-02
JPS62161768A (ja) 1987-07-17
EP0220735A2 (en) 1987-05-06
EP0220735A3 (en) 1988-06-15
ES2058054T3 (es) 1994-11-01
HU195645B (en) 1988-06-28
ATE89558T1 (de) 1993-06-15
HUT43047A (en) 1987-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2644786A1 (fr) Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IE55904B1 (en) Dihydropyridines
NO178968B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater
JP3165935B2 (ja) ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物
JPS641475B2 (ja)
US4673682A (en) Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof
CZ2001235A3 (cs) Arylpiperazinové deriváty vhodné jako uroselektivní alfa 1-adrenoceptorové blokátory
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2006316064A (ja) ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用
EP0419286A2 (en) Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
JP4223237B2 (ja) ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法
JP2531517B2 (ja) ナフタレンスルホンアミド誘導体
US5441948A (en) 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof
JP3987113B2 (ja) 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―４―アミノ―２―（ピペリジン―１―イル―４―置換）誘導体並びにその製造法および医薬用途
JPH0344371A (ja) 新規１，４―ジヒドロピリジン誘導体
US4022905A (en) Benzylidene hydrazino-1,2,4-triazoles, pharmaceuticals therewith, and method of use
JPH03264581A (ja) インドール誘導体
JPS625968A (ja) 新規ｎ置換３，４―ジヒドロピリミジン誘導体および血管拡張剤
HU209388B (en) Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same
JP2000086633A (ja) グアヤコキシプロパノ―ルアミンおよびフェノキシプロパノ―ルアミン構造を持つジヒドロピリジン誘導体
US4105768A (en) Hypotensive substituted 1,2,4-triazoles
JPWO2003016299A1 (ja) キナゾリノン誘導体
JPH068296B2 (ja) アミノクロマノール誘導体
JPH0443913B2 (ja)
CS242898B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu