JP4130822B2 - スクラレオリドの前駆体の光学分割法 - Google Patents
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Description
本発明は有機合成の分野並びに、殊に式(I)又は(I′)
以下に(2R)−ヒドロキシ酸とも呼称される[(1R,2R,4aS,8aS)−2−ヒドロキシ−2,5,5,8a−テトラメチルデカヒドロナフタレン−1−イル]酢酸は(+)−スクラレオリドの有用な前駆体、香料成分の(−)−アンブロックス(Ambrox)(R)の合成における中間体であってよい。
前記の先行技術法の欠点を克服するために、本発明は式(I)又は(I′)
a)[(1RS,2RS,4aSR,8aSR)−2−ヒドロキシ−2,5,5,8a−テトラメチルデカヒドロナフタレン−1−イル]酢酸を2−(メチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノールの光学活性エナンチオマーで処理するか、又は[(1RS,2RS,4aSR,8aSR)−2−ヒドロキシ−2,5,5,8a−テトラメチルデカヒドロナフタレン−1−イル]酢酸のアルカリ性塩を、2−(メチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノールの光学活性エナンチオマーと5未満のpKaを有する酸との反応によって得られるアンモニウム塩で処理し、かつ
b)前記の処理を、式(I)又は(I′)の化合物が異なる溶解度を有する溶剤中で実施することを特徴とする方法に関する。
i)式(I)又は(I′)それぞれの化合物を、5未満のpKaを有する酸で処理し、引き続き
ii)60℃〜150℃の温度で熱処理する
ことを特徴とする方法に関する。
I)前記のように(±)−スクラレオリドを、アルカリ性塩基を用いて相応の(2RS)−ヒドロキシ酸又はそのアルカリ性塩に加水分解し、
II)前記方法を実施して、式(I)又は(I′)の化合物を単離し、かつ
III)式(I)又は(I′)の化合物を前記の方法によって(+)−スクラレオリド又は(−)−スクラレオリドにそれぞれ変換する
を有する方法は、ラセミ体の(±)−スクラレオリドから(+)−スクラレオリド又は(−)−スクラレオリドを、高い収率、高いeeで、かつ一般に先行技術に記載される方法とは反対にもはや再結晶又は複雑な手順なくして単離することを可能にする。かかる方法は発明の更なる対象である。
(1R,2R)−1−ヒドロキシ−N−メチル−1−フェニル−2−プロパンアミニウム[(1R,2R,4aS,8aS)−2−ヒドロキシ−2,5,5,8a−テトラメチルデカヒドロナフタレン−1−イル]アセテート(式(I)の化合物)の単離
還流凝縮器、機械的撹拌機を備え、かつ1.0lの無水テトラヒドロフラン(THF)を含有する2リットルの3つ口丸底フラスコ中に268.4g(1.00モル)の(2RS)−ヒドロキシ酸(EP550889号により得られた)及び119.8g(0.725モル)の(1R,2R)−シュードエフェドリンを導入した。得られた懸濁液を1時間にわたり還流加熱し、かつ次いで温度を2時間30分にわたり室温へと徐々に低下させた。該懸濁液を濾過し、かつ沈殿物を250mlの無水THFで2回洗浄した。得られた固体を真空下に乾燥させて、199.1g(0.459モル、収率=92%)の表題の塩が得られた。
(1R,2R)−1−ヒドロキシ−N−メチル−1−フェニル−2−プロパンアミニウム[(1R,2R,4aS,8aS)−2−ヒドロキシ−2,5,5,8a−テトラメチルデカヒドロナフタレン−1−イル]アセテートの(+)−スクラレオリドへの変換
例1により得られた199.1gの式(I)の化合物の550gのトルエン中の懸濁液に、T=20−5℃で30分間にわたり230gの10%の水性硫酸を滴加した。反応混合物を50℃に加熱し、かつ水相の除去後に有機相を50mlの水で2回洗浄した。
Claims (10)
- 請求項1記載の式(I)又は(I′)の化合物を得る方法において、
a)[(1RS,2RS,4aSR,8aSR)−2−ヒドロキシ−2,5,5,8a−テトラメチルデカヒドロナフタレン−1−イル]酢酸を2−(メチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノールの光学活性エナンチオマーで処理するか、又は[(1RS,2RS,4aSR,8aSR)−2−ヒドロキシ−2,5,5,8a−テトラメチルデカヒドロナフタレン−1−イル]酢酸のアルカリ性塩を、2−(メチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノールの光学活性エナンチオマーと5未満のpKaを有する酸との反応によって得られるアンモニウム塩で処理し、かつ
b)前記の処理を、式(I)又は(I′)の化合物が異なる溶解度を有する溶剤中で実施する
ことを特徴とする式(I)又は(I′)の化合物を得る方法。 - 溶剤がC6〜C9−芳香族溶剤、C6〜C10−石油留分又は炭化水素、C1〜C2−ハロゲン化溶剤、C4〜C10−エーテル、C3〜C10−エステル、C3〜C10−アルコール又はその混合物である、請求項2記載の方法。
- 溶剤が無水テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ベンゼン又はシクロヘキサンからなる群から選択される、請求項3記載の方法。
- 2−(メチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノールの光学活性エナンチオマーが(1R,2R)−2−(メチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノール又は(1S,2S)−2−(メチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノールである、請求項2記載の方法。
- 5未満のpKaを有する酸が、HX[式中、Xはハロゲン化物である]、H2SO4、HNO3、H3PO4、HPF6、HBF4、HClO4、C1〜C10−スルホン酸及びC1〜C10−モノ−、ジ−又はトリカルボン酸からなる群から選択される、請求項2記載の方法。
- [(1RS,2RS,4aSR,8aSR)−2−ヒドロキシ−2,5,5,8a−テトラメチルデカヒドロナフタレン−1−イル]酢酸又はそのそれぞれのアルカリ性塩の光学分割のための、2−(メチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノールの光学活性エナンチオマー又は2−(メチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノールの光学活性エナンチオマーと5未満のpKaを有する酸との反応によって得られるアンモニウム塩の使用。
- (+)−スクラレオリド又は(−)−スクラレオリドそれぞれの製造のための中間体又は出発材料としての、請求項1記載の式(I)又は(I′)の化合物の使用。
- (+)−スクラレオリド又は(−)−スクラレオリドを得る方法において、
i)請求項1記載の、式(I)又は(I′)それぞれの化合物を、5未満のpKaを有する酸で処理し、引き続き
ii)60℃〜150℃の温度で熱処理する
ことを特徴とする(+)−スクラレオリド又は(−)−スクラレオリドを得る方法。 - (+)−スクラレオリド又は(−)−スクラレオリドを得る方法において、
I)(±)−スクラレオリドを相応の[(1RS,2RS,4aSR,8aSR)−2−ヒドロキシ−2,5,5,8a−テトラメチルデカヒドロナフタレン−1−イル]酢酸又はその塩に加水分解し、
II)請求項2記載の方法を実施し、かつ
III)請求項8記載の方法を実施する
ことを特徴とする(+)−スクラレオリド又は(−)−スクラレオリドを得る方法。
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