JP4130822B2 - スクラレオリドの前駆体の光学分割法 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は有機合成の分野並びに、殊に式（Ｉ）又は（Ｉ′）

［式中、Ｘは（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）メチルアンモニウムの光学活性エナンチオマーを表す］の化合物を、出発材料としてラセミ体の［（１ＲＳ，２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］酢酸誘導体を使用して得るための方法に関する。

すなわち、本発明の方法は分割剤として２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの光学活性エナンチオマーを使用する、ラセミ体の［（１ＲＳ，２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］酢酸誘導体の光学分割に関する。

先行技術
以下に（２Ｒ）−ヒドロキシ酸とも呼称される［（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］酢酸は（＋）−スクラレオリドの有用な前駆体、香料成分の（−）−アンブロックス（Ambrox）^（Ｒ）の合成における中間体であってよい。

この事実にもかかわらず、以下に（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸又はその塩とも呼称されるラセミ体の［（１ＲＳ，２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］酢酸の光学分割による（２Ｒ）−ヒドロキシ酸又はその塩の製造方法は先行技術で殆ど報告されていない。

ＥＰ５５０８８９号において１−（アリール）エチルアミンを分割剤として使用する（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸の光学分割のための方法が報告されている。同様の方法であるが、出発材料として（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸のナトリウム塩を使用する方法については、Koga et al. in Tetrahedron Asymmetry, (1998), 9 3819は前記の１−（アリール）エチルアミンの他に幾つかの１，２−又は１，３−アミノアルコールの分割剤としての使用を報告している。

しかしながら全ての先行技術による方法は緩慢かつ複雑な結晶化法及び／又は再結晶化を含む複雑な手順を必要とするという欠点を有する。従って最終生成物の低い収率が常にではないがしばしば観察される。

従って（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸又はその塩の光学活性エナンチオマーを改善された効率で提供可能な方法が必要とされている。

発明の詳細な説明
前記の先行技術法の欠点を克服するために、本発明は式（Ｉ）又は（Ｉ′）

［式中、Ｘは（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）メチルアンモニウムの光学活性エナンチオマーを表す］の化合物を高度に効率的に得る方法において、
ａ）［（１ＲＳ，２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］酢酸を２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの光学活性エナンチオマーで処理するか、又は［（１ＲＳ，２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］酢酸のアルカリ性塩を、２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの光学活性エナンチオマーと５未満のｐＫ_ａを有する酸との反応によって得られるアンモニウム塩で処理し、かつ
ｂ）前記の処理を、式（Ｉ）又は（Ｉ′）の化合物が異なる溶解度を有する溶剤中で実施することを特徴とする方法に関する。

表現「ｐＫ_ａ」はこの分野では通常の意味を有し、かつ特に−ｌｏｇ_１０Ｋ_ａ［式中、Ｋ_ａは標準温度及び圧力における水中での酸の解離定数である］を表す。

化合物（Ｉ）は［（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］アセテートの塩であるが、一方で化合物（Ｉ′）は［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］アセテートの塩である。

化合物（Ｉ）及び（Ｉ′）も本発明の対象である。２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールを以下にシュードエフェドリンとも呼称する。

また本発明のもう一つの対象は（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸又はそのそれぞれのアルカリ性塩の光学分割のための、前記のシュードエフェドリンの光学活性エナンチオマー又はアンモニウム塩の使用に関する。すなわち、その対象は（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸の光学活性エナンチオマー又はそのアルカリ性塩を得るにあたり、（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸又はそのアルカリ性塩を前記のシュードエフェドリンの光学活性エナンチオマー又はそのそれぞれのアンモニウム塩と反応させる方法に関する。

ラセミ体の出発材料、すなわち（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸又はそのアルカリ性塩は、（±）−スクラレオリドとしても知られる（３ａＲＳ，５ａＳＲ，９ａＳＲ，９ｂＲＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２（１Ｈ）−オンの加水分解によって得ることができる。

該加水分解は、先行技術に記載される、例えばKoga et al. in Tetrahedron Asymmetry, (1998), 9, 3819又はGoro et al. in EP 550 889によって記載される任意の最新法により実施してよい。一般に、該加水分解は（±）−スクラレオリドをアルカリ性塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨによってアルコール溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で処理して、（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸の相応のアルカリ性塩を得ることで実施される。所望であれば前記アルカリ性塩を、前者を酸、有利には無機強酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮａＳＯ_４、ＨＫＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＰＦ_６、ＨＢＦ_４、ＨＣｌＯ_４、パラトルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等で処理することによって（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸に変換してよい。

使用される出発材料が（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸のアルカリ性塩である場合に、前記の塩は有利にはＮａ^＋塩、Ｋ^＋塩又はＬｉ^＋塩であり、より有利にはＮａ^＋塩である。

前記のように、分割剤として以下にシュードエフェドリンエナンチオマーとも呼称されるシュードエフェドリンの光学活性エナンチオマーを使用する。前記のシュードエフェドリンエナンチオマーは遊離塩基又はアンモニウム塩の形で使用してよい。

シュードエフェドリンエナンチオマーは（１Ｓ，２Ｓ）又は（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールであってよい。使用されるシュードエフェドリンエナンチオマーのエナンチオマー純度又はエナンチオマー過剰（ｅｅ）は本発明の方法の効率に影響し、シュードエフェドリンエナンチオマーのｅｅが高いほど、（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸又はそのアルカリ性塩の光学分割はより効率的になる。有利にはシュードエフェドリンエナンチオマーは５０％より高いｅｅを、又はより有利には９５％より高いｅｅを、又は更には９８％より高いｅｅを有する。

本発明による光学分割において（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸を出発材料として使用する場合に、シュードエフェドリンエナンチオマーは遊離塩基として使用される。選択的に、（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸のアルカリ性塩を使用する場合には、シュードエフェドリンエナンチオマーはアンモニウム塩の形で使用される。シュードエフェドリンエナンチオマーのアンモニウム塩は本発明の方法で事前形成された塩として使用されるか、又は遊離塩基と酸とを、例えば遊離塩基あたり約１当量のプロトンの量で一緒に反応させることによってインサイチュウで製造してももよい。適当な酸は５未満のｐＫ_ａを有し、有利には５〜１２を有する。かかる酸の制限されない例は、ＨＸ［式中、Ｘはハロゲン化物である］、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＰＦ_６、ＨＢＦ_４、ＨＣｌＯ_４、Ｃ_１〜Ｃ_１０−スルホン酸及びＣ_１〜Ｃ_１０−モノ−、ジ−又はトリカルボン酸からなる群から選択される。特に以下のＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮａＳＯ_４、ＨＫＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＰＦ_６、ＨＢＦ_４、パラトルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、クエン酸、酢酸又はプロピオン酸を指摘できる。

こうしてアンモニウム塩のアニオンの制限されない例は、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、ＣｌＯ_４ ⁻、ＳＯ_４ ^２−、ＨＳＯ_４ ⁻、ＮＯ_３ ⁻、Ｈ_２ＰＯ_４ ⁻、ＨＰＯ_４ ^２−、ＰＦ_６ ⁻、ＢＦ_４ ⁻、ＣｌＯ_４ ⁻、パラトルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、アセテート又はプロピオネートであってよい。

前記の任意の形のシュードエフェドリンエナンチオマーを（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸又は（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸のアルカリ性塩に関して０．３５〜１．２モル当量、有利には０．５〜１．０当量、より有利には０．６〜０．８当量の量で添加してよい。

前記の光学分割の原理は式（Ｉ）又は（Ｉ′）のジアステレオマー塩の溶解度の差異を基礎としている。従って有利には１つだけの式（Ｉ）又は（Ｉ′）を沈殿させることができる。

一般に、（１Ｒ，２Ｒ）−シュードエフェドリンを使用する場合に、沈殿物は式（Ｉ）（式中、Ｘは（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）メチルアンモニウムである）の化合物を優勢に含有し、かつ液体は式（Ｉ′）の化合物を優勢に含有することが判明した。反対に、（１Ｓ，２Ｓ）−シュードエフェドリンを使用する場合には、液体は式（Ｉ）の化合物を優勢に含有し、かつ沈殿物は式（Ｉ′）の化合物を優勢に含有する。

「化合物を優勢に」とは本願では少なくとも６０％、有利には少なくとも７５％の式（Ｉ）又は（Ｉ′）の化合物、又は少なくとも９５％を意味する。

本発明の方法の光学分割は、式（Ｉ）及び式（Ｉ′）の化合物が異なる溶解度を有する溶剤中で実施する。かかる溶剤の例は、Ｃ_６〜Ｃ_９−芳香族溶剤、例えばトルエン、キシレン又はベンゼン、Ｃ_６〜Ｃ_１０−石油留分又は炭化水素、例えばシクロヘキサン又はヘプタン、Ｃ_１〜Ｃ_２−ハロゲン化溶剤、例えばクロロホルム又はジクロロメタン、Ｃ_４〜Ｃ_１０−エーテル、例えばテトラヒドロフラン、アニソール、ｔ−アミルメチルエーテル又はｔ−ブチルメチルエーテル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−エステル、例えばエチルアセテート、エチルプロピオネート又はイソプロピルアセテート、Ｃ_３〜Ｃ_１０−アルコール、例えばイソプロパノール又はシクロヘキシルメタノール又はその混合物である。かかる溶剤は無水物であってよく、又はそれ自体の質量の５０％までの水を含有してよい。「無水溶剤」として本願ではそれ自体の質量の１％未満の水を含有するか、又は０．５％未満の水を含有する溶剤を意味する。

有利には溶剤は無水テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ベンゼン又はシクロヘキサンからなる群から選択される。

前記のように本発明の方法により得られる式（Ｉ）又は（Ｉ′）の化合物は（＋）−スクラレオリド（（３ａＲ，５ａＳ，９ａＳ，９ｂＲ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２（１Ｈ）−オン）又は（−）−スクラレオリド（（３ａＳ，５ａＲ，９ａＲ，９ｂＳ）−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２（１Ｈ）−オン）それぞれの製造のための有用な中間体又は出発材料である。

従って本発明のもう一つの態様は（＋）−スクラレオリド又は（−）−スクラレオリドそれぞれの合成のための式（Ｉ）又は（Ｉ′）の化合物の使用並びに、特に（＋）−スクラレオリド又は（−）−スクラレオリドを得る方法において、
ｉ）式（Ｉ）又は（Ｉ′）それぞれの化合物を、５未満のｐＫ_ａを有する酸で処理し、引き続き
ｉｉ）６０℃〜１５０℃の温度で熱処理する
ことを特徴とする方法に関する。

該方法は化合物（Ｉ）を（＋）−スクラレオリドに、又は化合物（Ｉ′）を（−）−スクラレオリドに変換することを可能にする。この方法は、ヒドロキシ酸又はその塩からラクトンを製造するための任意の標準的方法により実施してよい。

例えば式（Ｉ）の化合物の（＋）−スクラレオリドへの変換は、例えば室温で式（Ｉ）の化合物を前記のような無機強酸で処理して、（２Ｒ）−ヒドロキシ酸を回収することによって実施できる。かかる酸の制限されない例は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮａＳＯ_４、ＨＫＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＰＦ_６、ＨＢＦ_４、Ｃ_１〜Ｃ_１０−スルホネート、例えばパラトルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などである。

引き続き（２Ｒ）−ヒドロキシ酸を触媒量の酸、例えば酢酸又はプロピオン酸で処理するが、強酸を使用してもよい。無機強酸は式（Ｉ）の化合物に対して０．９５〜１．０５当量のプロトンを有する量で使用し、かつ式（Ｉ）の化合物に対して０．０１〜０．１５、有利には０．０３〜０．１０当量のプロトンを有する量の触媒酸を使用するが、より大量の触媒酸を使用してもよい。

この反応段階は溶剤の存在下に実施する。かかる溶剤の制限されない例はＣ_６〜Ｃ_９−芳香族溶剤、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、Ｃ_６〜Ｃ_１０−炭化水素溶剤、例えばシクロヘキサン、Ｃ_４〜Ｃ_１０−エーテル又はその混合物を含む。しかしながら芳香族溶剤が有利である。（＋）−スクラレオリドの形成の間に、形成される水を、例えば共沸蒸留によって除去することが有効な場合がある。

（２Ｒ）−ヒドロキシ酸を（＋）−スクラレオリドに変換できる温度は６０〜１５０℃、有利には９５〜１２５℃である。

選択的に（＋）−スクラレオリドへの変換は、式（Ｉ）の化合物を直接的に過剰の強酸と、例えば後者に関して１．０１〜１．１５当量のプロトンを有する量で、かつ６０〜１５０℃の温度で反応させることによって達成できる。

所望であれば前記の同様の方法を（−）−スクラレオリドを得るためにも適用できると解されるべきである。

出発物としてのラセミ体（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸又はその塩をラセミ体の（±）−スクラレオリドから得ることを考慮すると、以下の反応工程
Ｉ）前記のように（±）−スクラレオリドを、アルカリ性塩基を用いて相応の（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸又はそのアルカリ性塩に加水分解し、
ＩＩ）前記方法を実施して、式（Ｉ）又は（Ｉ′）の化合物を単離し、かつ
ＩＩＩ）式（Ｉ）又は（Ｉ′）の化合物を前記の方法によって（＋）−スクラレオリド又は（−）−スクラレオリドにそれぞれ変換する
を有する方法は、ラセミ体の（±）−スクラレオリドから（＋）−スクラレオリド又は（−）−スクラレオリドを、高い収率、高いｅｅで、かつ一般に先行技術に記載される方法とは反対にもはや再結晶又は複雑な手順なくして単離することを可能にする。かかる方法は発明の更なる対象である。

係る方法の典型的な収率（これも発明の対象である）は、出発物としてのラセミ体のスクラレオリド中に存在する（＋）−スクラレオリド又は（−）−スクラレオリドの量に対して８０％、又は例えば９０％より高い範囲である。本発明の前記の特定の態様の最後に得られる（＋）−スクラレオリド又は（−）−スクラレオリドの典型的なｅｅは５０％より高いが、有利には９０％又は更に９５％より高い。かかる結果は前記の先行技術においては全く予測できなかった。

本発明を以下の実施例により更に詳細に記載するが、その際、略語はこの分野の通常の意味を有し、温度は摂氏（℃）で示され、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは４００ＭＨｚで、かつ^１３ＣＮＭＲスペクトルは１００ＭＨｚでＤＭＳＯ中で記録され、化学変位δはスタンダードとしてのＴＭＳに関するｐｐｍで示され、結合定数ＪはＨｚで示され、かつ全ての略語はこの分野の通常の意味を有する。

例１
（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパンアミニウム［（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］アセテート（式（Ｉ）の化合物）の単離
還流凝縮器、機械的撹拌機を備え、かつ１．０ｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含有する２リットルの３つ口丸底フラスコ中に２６８．４ｇ（１．００モル）の（２ＲＳ）−ヒドロキシ酸（ＥＰ５５０８８９号により得られた）及び１１９．８ｇ（０．７２５モル）の（１Ｒ，２Ｒ）−シュードエフェドリンを導入した。得られた懸濁液を１時間にわたり還流加熱し、かつ次いで温度を２時間３０分にわたり室温へと徐々に低下させた。該懸濁液を濾過し、かつ沈殿物を２５０ｍｌの無水ＴＨＦで２回洗浄した。得られた固体を真空下に乾燥させて、１９９．１ｇ（０．４５９モル、収率＝９２％）の表題の塩が得られた。

例２
（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパンアミニウム［（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］アセテートの（＋）−スクラレオリドへの変換
例１により得られた１９９．１ｇの式（Ｉ）の化合物の５５０ｇのトルエン中の懸濁液に、Ｔ＝２０−５℃で３０分間にわたり２３０ｇの１０％の水性硫酸を滴加した。反応混合物を５０℃に加熱し、かつ水相の除去後に有機相を５０ｍｌの水で２回洗浄した。

遊離の（２Ｒ）−ヒドロキシ酸を含有するトルエン相に６．９ｇの酢酸を添加し、かつ該反応混合物を還流下に２．７５時間加熱し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して水を共沸蒸留で除去した。還流時間の完了時に反応混合物を約５０℃に冷却し、１００ｍｌの水で洗浄し、次いで１００ｍｌの３％水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。こうして有機相を得て、溶剤の蒸発後に１１３．６ｇ（９１％の収率）の＞９８％の純度及びｅｅ＝９９％（純度及びｅｅはキラルＧＣによって得られた）を有する（＋）−スクラレオリドが得られた。

こうして得られた生成物のＮＭＲスペクトルは先行技術に報告されるスペクトルと合致した。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）又は（Ｉ′）
   

   

   ［式中、Ｘは（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）メチルアンモニウムの光学活性エナンチオマーを表す］の化合物。
2. 請求項１記載の式（Ｉ）又は（Ｉ′）の化合物を得る方法において、
   ａ）［（１ＲＳ，２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］酢酸を２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの光学活性エナンチオマーで処理するか、又は［（１ＲＳ，２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］酢酸のアルカリ性塩を、２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの光学活性エナンチオマーと５未満のｐＫ_ａを有する酸との反応によって得られるアンモニウム塩で処理し、かつ
   ｂ）前記の処理を、式（Ｉ）又は（Ｉ′）の化合物が異なる溶解度を有する溶剤中で実施する
   ことを特徴とする式（Ｉ）又は（Ｉ′）の化合物を得る方法。
3. 溶剤がＣ_６〜Ｃ_９−芳香族溶剤、Ｃ_６〜Ｃ_１０−石油留分又は炭化水素、Ｃ_１〜Ｃ_２−ハロゲン化溶剤、Ｃ_４〜Ｃ_１０−エーテル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−エステル、Ｃ_３〜Ｃ_１０−アルコール又はその混合物である、請求項２記載の方法。
4. 溶剤が無水テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ベンゼン又はシクロヘキサンからなる群から選択される、請求項３記載の方法。
5. ２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの光学活性エナンチオマーが（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノール又は（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールである、請求項２記載の方法。
6. ５未満のｐＫ_ａを有する酸が、ＨＸ［式中、Ｘはハロゲン化物である］、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＰＦ_６、ＨＢＦ_４、ＨＣｌＯ_４、Ｃ_１〜Ｃ_１０−スルホン酸及びＣ_１〜Ｃ_１０−モノ−、ジ−又はトリカルボン酸からなる群から選択される、請求項２記載の方法。
7. ［（１ＲＳ，２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］酢酸又はそのそれぞれのアルカリ性塩の光学分割のための、２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの光学活性エナンチオマー又は２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの光学活性エナンチオマーと５未満のｐＫ_ａを有する酸との反応によって得られるアンモニウム塩の使用。
8. （＋）−スクラレオリド又は（−）−スクラレオリドそれぞれの製造のための中間体又は出発材料としての、請求項１記載の式（Ｉ）又は（Ｉ′）の化合物の使用。
9. （＋）−スクラレオリド又は（−）−スクラレオリドを得る方法において、
   ｉ）請求項１記載の、式（Ｉ）又は（Ｉ′）それぞれの化合物を、５未満のｐＫ_ａを有する酸で処理し、引き続き
   ｉｉ）６０℃〜１５０℃の温度で熱処理する
   ことを特徴とする（＋）−スクラレオリド又は（−）−スクラレオリドを得る方法。
10. （＋）−スクラレオリド又は（−）−スクラレオリドを得る方法において、
    Ｉ）（±）−スクラレオリドを相応の［（１ＲＳ，２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−２−ヒドロキシ−２，５，５，８ａ−テトラメチルデカヒドロナフタレン−１−イル］酢酸又はその塩に加水分解し、
    ＩＩ）請求項２記載の方法を実施し、かつ
    ＩＩＩ）請求項８記載の方法を実施する
    ことを特徴とする（＋）−スクラレオリド又は（−）−スクラレオリドを得る方法。