ES2256781T3 - Procedimdiento de resolucion optica de un proecursor de la esclareolida. - Google Patents
Procedimdiento de resolucion optica de un proecursor de la esclareolida.Info
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Abstract
Procedimiento muy eficaz para obtener un compuesto de la fórmula (I) o (I¿) donde X representa un enantiómero ópticamente activo de (2-hidroxi-1-metil-2-feniletil)metilamonio, caracterizándose el citado procedimiento porque: (a) comprende el tratamiento de ácido [1RS, 2RS, 4aSR, 8aSR]-2-hidroxi-2.5, 5, 8a-tetrametildecahidro-naftalen- 1-il]acético con un enantiómero ópticamente activo de 2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol, o el tratamiento de una sal alcalina de ácido [1RS, 2RS, 4aSR, 8aSR]-2-hidroxi-2.5, 5, 8a-tetrametildecahidronaftalen-1- il]acético con una sal de amonio que puede obtenerse por reacción de un enantiómero ópticamente activo de 2-(metil-amino)-1-fenil-1-propanol con un ácido que tiene un pKa por debajo de 5; y (b) el citado tratamiento se lleva a cabo en un disolvente donde los compuestos de fórmula (I) y (I¿) tienen diferentes solubilidades.
Description
Procedimiento de resolución óptica de un
precursor de la esclareolida.
La presente invención se refiere al campo de
síntesis orgánica y más en particular a un procedimiento de
obtención de un compuesto de fórmula (I) ó (I')
donde X representa un enantiómero
ópticamente activo de
(2-hidroxi-1-metil-2-feniletil)metilamonio,
utilizando un derivado de ácido
[1RS,2RS,4aSR,8aSR]-2-hidroxi-2.5,5,8a-tetrametildecahidronaftalen-1-il]acético
racémico como material de partida. En otras palabras, el
procedimiento de la invención se refiere a la resolución óptica de
un derivado de ácido
[1RS,2RS,4aSR,8aSR]-2-hidroxi-2,5,5,8a-tetrametildecahidronaftalen-1-il]acético
racémico empleando, como agente de resolución, un enantiómero
ópticamente activo de
2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol.
El ácido
[1R,2R,4aS,8aS]-2-hidroxi-2,5,5,8a-tetrametildecahidronaftalen-1-il]acético,
que en adelante se citará como (2R)-hidroxi-ácido,
puede ser un precursor útil de (+)-esclareolida, un
intermediario en la síntesis del ingrediente de perfumería
(-)Ambrox®.
A pesar de este hecho, son pocos los
procedimientos de preparación del
(2R)-hidroxi-ácido, o una sal del mismo, por
resolución óptica de ácido
[1RS,2RS,4aSR,8aSR]-2-hidroxi-2.5,5,8a-tetrametildecahidro-naftalen-1-il]-acético
racémico al que desde ahora se citará como
(2RS)-hidroxi-ácido, o sal del mismo, que se han
publicado en la técnica anterior.
En la Patente EP 550 889 se describe un
procedimiento para la resolución óptica de
(2RS-hidroxi-ácido, en que se emplea una
1-(aril)etilamina como agente de resolución. Para el mismo
procedimiento, pero utilizando la sal de sodio del
(2RS)-hidroxi-ácido como material de partida, Koga y
col. en Tetrahedron Asymmetry, (1998), 9, 3819, señalan la
utilización, como agente de resolución, de 1,2- o
1,3-amino-alcoholes además de la
1-(aril)etilamina previamente citada.
Sin embargo, todos los procedimientos de técnicas
anteriores tienen las desventajas de necesitar procedimientos
complejos que implican procesos lentos y complicados de
cristalización y/o re-cristalización. Como
consecuencia de ello, los rendimientos del producto final son con
frecuencia bajos, si no lo son siempre.
Se necesita por tanto un procedimiento capaz de
proporcionar un enantiómero ópticamente activo de un
(2RS)-hidroxi-ácido, o una sal del mismo, y que
tenga rendimiento mejorado.
Con el fin de solucionar esa desventaja de los
procedimientos de técnicas anteriores que se acaban de mencionar,
la presente invención se refiere a un procedimiento muy eficaz para
obtener un compuesto de la fórmula (I) o (I')
donde X representa un enantiómero
ópticamente activo de
(2-hidroxi-1-metil-2-feniletil)metilamonio,
caracterizándose el citado procedimiento
porque:
- (a)
- comprende el tratamiento de ácido [1RS,2RS,4aSR,8aSR]-2-hidroxi-2.5,5,8a-tetrametildecahidro-naftalen-1-il]acético con un enantiómero ópticamente activo de 2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol, o el tratamiento de una sal alcalina de ácido [1RS,2RS,4aSR,8aSR]-2-hidroxi-2.5,5,8a-tetrametildecahidronaftalen-1-il]acético con una sal de amonio que puede obtenerse por reacción de un enantiómero ópticamente activo de 2-(metil-amino)-1-fenil-1-propanol con un ácido que tiene un pK_{a} por debajo de 5; y
- (b)
- el citado tratamiento se lleva a cabo en un disolvente donde los compuestos de fórmula (I) y (I') tienen diferentes solubilidades.
La expresión " pK_{a}" tiene el
significado habitual en la técnica, y representa en particular
-log_{10}K_{a} donde K_{a} es la constante de disociación de
un ácido en agua, a temperatura y presión normales.
El compuesto (I) es una sal
[1R,2R,4aS,8aS]-2-hidroxi-2.5,5,8a-tetrametil-decahidronaftalen-1-il]acetato,
mientras que el compuesto (I') es una sal
[1S,2S,4aR,8aR]-2-hidroxi-2,5,5,8a-tetrametil-decahidro-naftalen-1-il]acetato.
Los compuestos (I) y (I') son también un objeto
de la presente invención.
El
2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol
se citará de ahora en adelante también como pseudoefedrina.
Otro objeto de la presente invención se refiere a
la utilización de un enantiómero ópticamente activo de la
pseudoefedrina, o una sal de amonio como se ha definido antes, para
la resolución óptica de (2RS)-hidroxi-ácido, o una
sal alcalina de la misma respectivamente. En otras palabras, se
refiere a un método para obtener un enantiómero ópticamente activo
de (2RS)-hidroxi-ácido, o una sal alcalina del
mismo, caracterizándose el citado método porque el
(2RS)-hidroxi-ácido o sal alcalina del mismo se hace
reaccionar con un enantiómero ópticamente activo de la
pseudoefedrina, o una sal de amonio de la misma como se ha definido
antes, respectivamente.
El material racémico de partida, es decir, el
(2RS)-hidroxi-ácido o su sal alcalina se puede
obtener por hidrólisis de
(3aRS,5aSR,9aSR,9bRS)-3a,6,6,9a-tetrametildecahidronafto[2,1-b]furan-2(1H)ona,
conocida también como (\pm)-esclareolida.
La hidrólisis se puede llevar a cabo según
cualquiera de los actuales métodos descritos de la técnica
anterior, por ejemplo, el descrito por Koga y ol, en Tetrahedron
Asymmetry (1998), 9, 3819, o por Goro y col. en la Patente EP
550 889. En general, la hidrólisis se lleva a cabo por tratamiento
de (\pm)-esclareolida con una base alcalina, tal
como NaOH, KOH o LiOH, en un disolvente alcohólico, tal como metanol
o etanol, para obtener la correspondiente sal alcalina de
(2RS)-hidroxi-ácido. Si se desea. la sal alcalina se
puede transformar en (2RS)-hidroxi-ácido por
tratamiento de la misma con un ácido, preferiblemente un ácido
inorgánico fuerte tal como HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, HNaSO_{4},
HKSO_{4}, HNO_{3}, H_{3}PO_{4}, HPF_{6}, HBF_{4},
HClO_{4}, ácido para-toluensulfónico (TsOH), ácido
bencenosulfónico, ácido metanosulfónico o similar.
Si el material de partida utilizado es una sal
alcalina de (2RS)-hidroxi-ácido, la sal es
preferiblemente una sal de Na^{+}, K^{+} o Li^{+}, y aún más
preferiblemente una sal de Na^{+}.
Como se ha mencionado antes, se utiliza como
agente de resolución un enantiómero ópticamente activo de
pseudoefedrina, de ahora en adelante citado como enantiómero de
pseudoefedrina. Dicho enantiómero de pseudoefedrina se puede
emplear en la forma de base libre o como sal de amonio.
El enantiómero de pseudoefedrina puede ser el
(1S,2S) o el
(1R,2R)-2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol.
La pureza enantiomérica, o exceso enantiomérico (e.e.), del
enantiómero de efedrina utilizado influirá en la eficacia del
procedimiento de la invención, ya que cuanto más alto sea el e.e.
del enantiómero de pseudoefedrina, más eficaz será la resolución
óptica del (2RS)-hidroxi-ácido o sal alcalina del
mismo. Preferiblemente el enantiómero de pseudoefedrina tendrá un
e.e. más alto del 50% o más preferiblemente más alto del 95% o
incluso más alto del 98%.
Si, en la resolución óptica según la invención,
se emplea el (2RS)-hidroxi-ácido como material de
partida, entonces se emplea el enantiómero de pseudoefedrina como
base libre. Alternativamente, si se emplea una sal alcalina de
(2RS)-hidroxi-ácido, el enantiómero de
pseudoefedrina se emplea en la forma de sal de amonio. La sal de
amonio del enantiómero de pseudoefedrina se puede utilizar en el
procedimiento de la invención como sal preformada o puede ser
generada in situ por reacción de la base libre y un ácido, y
en una cantidad de por ejemplo aproximadamente un equivalente de
protones por base libre. Los ácidos adecuados tienen un pK_{a}
por debajo de 5 y preferiblemente entre 5 y -12. Ejemplos no
limitativos de tales ácidos son los seleccionados del grupo que
consiste en HX, donde X es haluro, H_{2}SO_{4}, HNO_{3},
H_{3}PO_{4}, HPF_{6}, HBF_{4}, HClO_{4}, ácidos
sulfónicos de C_{1}-C_{10} y ácidos mono-, di- o
tri-carboxílicos de
C_{1}-C_{10}. En particular se pueden citar los
siguientes: HCl, HBr, HClO_{4}, H_{2}SO_{4}, HNaSO_{4},
HKSO_{4}, HNO_{3}, H_{3}PO_{4}, HPF_{6}, HBF_{4}, ácido
para-toluensulfónico (TsOH), ácido bencenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido acético o ácido
propiónico.
Así, son ejemplos no limitativos del anión de la
sal de amonio Cl^{-}, Br^{-}, ClO_{4}^{-}, SO_{4}^{2-},
HSO_{4}^{-}, NO_{3}^{-}, H_{2}PO_{4}^{-},
HPO_{4}^{2-}, PF_{6}^{-}, BF_{4}^{-}, ClO_{4}^{-},
para-toluensulfonato, bencenosulfonato,
metanosulfonato, acetato o propionato.
El enantiómero de pseudoefedrina, en cualquiera
de las formas antes mencionadas, se puede añadir en cantidades que
comprenden entre 0,35 y 1,2 equivalentes molares con respecto a
(2RS)-hidroxi-ácido o de la sal alcalina de
(2RS)-hidroxi-ácido, preferiblemente entre 0,5 y 1,0
equivalentes, incluso más preferiblemente entre 0,6 y 0,8
equivalentes.
El principio de la presente resolución óptica se
basa en la diferente solubilidad de las sales diastereoméricas de
fórmula (I) o (I'). Es posible por tanto hacer precipitar
preferencialmente solamente uno de los compuestos de fórmula (I) o
(I`).
Se ha encontrado que, en general, cuando se
utiliza (1R,2R)-pseudoefedrina, entonces el
precipitado consiste en su mayor parte de compuesto de fórmula (I)
(donde X representa
((1R,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-feniletil)metilamonio),
y el licor está formado en su mayor parte por un compuesto de
fórmula (I'). Y viceversa, cuando se emplea la
(1S,2S)-pseudoefedrina), el licor comprende en su
mayor parte compuesto de fórmula (I) y el precipitado consiste en
su mayor parte en compuesto de fórmula (I').
Por la expresión "en su mayor parte" se
entiende aquí al menos un 60%, preferiblemente al menos 75%, de
compuesto de fórmula (I) ó (I'); o incluso al menos 95%.
La resolución óptica del procedimiento de la
invención se lleva a cabo en un disolvente donde el compuesto de
fórmula (I) y el compuesto de fórmula (I') tienen diferentes
solubilidades. Ejemplos de tales disolventes son los aromáticos de
C_{6}-C_{9}, tales como tolueno, xileno, ó
benceno, fracciones de petróleo o hidrocarburos de
C_{6}-C_{10}, tales como ciclohexano o heptano,
disolventes halogenados de C_{1}-C_{2}, tales
como cloroformo o diclorometano, éteres de
C_{4}-C_{10}, tales como tetrahidrofurano,
anisol, éter terc-amil metílico o éter
terc-butil metílico, ésteres de
C_{3}-C_{10}, tales como acetato de etilo,
propionato de etilo o acetato de isopropilo, alcoholes de
C_{3}-C_{10}, tales como isopropanol o
ciclohexilmetanol, o sus mezclas. Estos disolventes pueden ser
anhidros o contener agua hasta un 50% de su propio peso. Por
"disolvente anhidro" se entiende aquí un disolvente que
contiene menos de 1% de su propio peso en agua, o incluso menos del
0,5%.
Preferiblemente, el disolvente se selecciona del
grupo que consiste en tetrahidrofurano anhidro, tolueno, xileno,
benceno o ciclohexano.
Como se ha mencionado antes, los compuestos de
fórmula (I) o (I') obtenidos según el procedimiento de la invención
son intermediarios útiles, o material de partida, para la
preparación de (+)-esclareolida
((3aR,5aS,9aS,9bR)-3a,6,6,9a-tetrametildecahidronafto[2,1-b]furan-2(1H)ona)
o (+)esclareolida
((3aS,5aR,9aR,9bS)-3a,6,6,9a-tetrametildecahidro-nafto[2,1-b]furan-2(1H)ona),
respectivamente.
Por tanto, otro aspecto de la invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o (I') para la
síntesis de (+)-esclareolida o
(-)-esclareolida, respectivamente, y, en particular,
un procedimiento para obtener (+)-esclareolida o
(-)-esclareolida, caracterizándose el citado
procedimiento porque comprende:
- i)
- el tratamiento de un compuesto de fórmula (I) ó (I'), respectivamente, con un ácido que tiene un pK_{a} por debajo de 5, seguido de
- ii)
- un tratamiento térmico a una temperatura comprendida entre 60ºC y 150ºC.
Este procedimiento permite la conversión del
compuesto (I) en (+)-esclareolida, o compuesto (I')
en (-)-esclareolida. Este procedimiento puede
llevarse a cabo según cualquiera de los métodos convencionales
conocidos para la generación de una lactona desde un hidroxiácido o
sal del mismo.
Por ejemplo, la conversión del compuesto (I) en
(+)-esclareolida se puede llevar a cabo por
tratamiento, por ejemplo a temperatura ambiente, del compuesto de
fórmula (I) con un ácido mineral fuerte, tal como se ha definido
antes, para recuperar (2R)-hidroxi-ácido. Ejemplos
no-limitativos de tales ácidos son: HCl, HBr,
HClO_{4},_{ }H_{2}SO_{4}, HNaSO_{4}, HKSO_{4},
HNO_{3}, H_{3}PO_{4}, HPF_{6}, HBF_{4}, sulfonatos de
C_{1}-C_{10}, tales como los de ácido
para-toluensulfónico (TsOH), ácido bencenosulfónico,
ácido metanosulfónico, o similar,
A continuación se trata el
(2R)-hidroxi-ácido con una cantidad catalítica de un
ácido tal como ácido acético o ácido propiónico, pero se puede
utilizar también un ácido fuerte. El ácido mineral fuerte se emplea
en cantidades entre 0,95 y 1,05 equivalentes de protón con respecto
al compuesto de fórmula (I), y el ácido catalítico preferiblemente
en cantidades entre 0,01 y 0,15, preferiblemente entre 0,03 y 0,10,
equivalentes de protón con respecto al compuesto de fórmula (I),
pero pueden emplearse también cantidades más altas de ácidos
catalíticos.
Esta etapa de reacción se lleva a cabo en la
presencia de un disolvente. Ejemplos no-limitativos
de tal disolvente incluyen los disolventes aromáticos de
C_{6}-C_{9} tales como benceno, tolueno o
xileno, disolventes hidrocarburo de
C_{6}-C_{10} tales como ciclohexano, éteres de
C_{4}-C_{10} o mezclas de ellos. Se prefieren
sin embargo los disolventes aromáticos. Durante la formación de la
(+)-esclareolida puede ser útil la separación del
agua que se forma, por ejemplo por destilación azeotrópica.
La temperatura a la cual se puede llevar a cabo
la conversión de (2R)-hidroxi-ácido a
(+)-esclareolida puede estar entre 60ºC y 150ºC,
preferiblemente entre 95ºC y 125ºC.
Alternativamente, la conversión en
(+)-esclareolida se puede conseguir por reacción
directa del compuesto de fórmula (I) con un exceso de un ácido
fuerte, por ejemplo en una cantidad entre 1,01 y 1,15 equivalentes
de protón con respecto al último, y a una temperatura entre 60ºC y
150ºC.
Se comprenderá que, si se desea, se pueden
aplicar los mismos procesos descritos antes para obtener
(-)-esclareolida.
Considerando que el
(2RS)-hidroxi-ácido racémico de partida o una sal
del mismo se puede obtener a partir de la
(\pm)esclareolida racémica, un procedimiento que comprende
las siguientes etapas de reacción:
- I)
- la hidrólisis, como se ha descrito antes, de (\pm)esclareolida al correspondiente (2RS)-hidroxi-ácido o sal alcalina del mismo, por medio de una base alcalina;
- (II)
- un procedimiento como se ha definido antes para aislar un compuesto de fórmula (I) o (I') y
- (III)
- la conversión de un compuesto de fórmula (I) o (I'); en (+)-esclareolida o (-)-esclareolida respectivamente, por un procedimiento como el definido antes;
permite aislar (+)-esclareolida o
(-)-esclareolida, a partir de
(\pm)esclareolida racémica, con alto rendimiento, alto
e.e., y, en general, sin ninguna cristalización o procedimiento
complejo, a diferencia de los descrito en técnicas anteriores. Este
procedimiento es también otro objeto de la presente invención.
Los rendimientos típicos de tal procedimiento,
que es también objeto de la invención, están en el intervalo de
80%, basado en la cantidad de (+)-esclareolida, o
(-) esclareolida, presente en la esclareolida racémica de partida,
o incluso, por ejemplo, más del 90%. El e.e. típico de
(+)-esclareolida o (-)esclareolida, obtenido al
final de este modo de realización particular de la invención es
superior al 50%, pero preferiblemente es más del 90%, o incluso
95%. Estos resultados son bastante inesperados a la vista de las
técnicas anteriores citadas antes.
La invención se describirá a continuación con más
detalle con los siguientes ejemplos, donde las abreviaturas tienen
el significado habitual en la técnica, las temperaturas se indican
en grados centígrados (ºC); los datos del espectro de
^{1}H-RMN se registraron a 400 MHz y los del
espectro de ^{13}C-RMN se registraron a 100 MHz
en DMSO, los desplazamientos químicos \delta se indican en ppm con
respecto a TMS como patrón, las constantes de acoplamiento J se
expresan en Hz y todas las abreviaturas tienen el significado
habitual en la técnica.
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2
litros de capacidad equipado con refrigerante de reflujo y agitador
mecánico y que contenía 1,0 litros de tetrahidrofurano seco (THF),
se introdujeron 268, 4 g (1,00 moles) de
(2RS)-hidroxi-ácido (obtenido según EP 550889) y
119,8 g (0,725 moles) de (1R,2R)-pseudoefedrina. La
suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 hora y la
temperatura se rebajó entonces gradualmente a temperatura ambiente
a lo largo de 2 horas 30 minutos. La suspensión se filtró y el
precipitado se lavó dos veces con 250 ml de THF seco. El sólido
resultante se secó al vacío para dar 199,1 g (0,459 moles,
rendimiento = 92%) de la sal del títu-
lo
lo
- ^{1}H-RMN: 7,35-7,23 (m, 5H, Ph-H); 4,28 (d, 1H, J=7,6Hz, CH(OH); 2,69 (dq, J=7,6) y 6,6 Hz, 1H, CH(NH_{2}(CH_{3}))); 2,36 (s, 3H, NH_{2}CH_{3}); 2,33(dd, J=16, 4,2 Hz, 1H, CHCOO); 2,02 (dd, J=16, 6,3Hz, 1H, CHCOO); 1,75 (dd, J=6,3 4,2 Hz, 1H, CH(CH_{2})COO); 1,72-1,03 (m, 10H, 5CH_{2}); 0,96 (s, 3H, CH_{3}CH(OH)); 0,91 (m, 1H, CHC(CH_{3})_{2}); 0,84 (s, 3H, C(CH_{3})_{2}); 0,76(s, 3H, C(CH_{3})_{2}); 0,75 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH_{3}CHNH_{2}(CH_{3})); 0,73 (s, 3H, CCH_{3}).
- ^{13}C-RMN; 176,6 (s); 143,1 (s); 127,8 (d); 127,1 (d); 127,0 (d); 75,6 (d); 70,9 (s); 60,2 (d); 56,3 (d); 55,5 (d); 43,7 (t); 41,4 (t); 38,57 (s); 37,9 (t); 32,2 (q); 32,8 (s); 32,5 (q); 30,5 (t); 24,0 (q); 21,3 (q);19,9 (t); 17,9 (t); 14,9 (q); 14,4 (q),
A una suspensión de 199,1 g del compuesto de
fórmula (I) obtenido según el Ejemplo 1, en 550 g de tolueno se
añadieron, gota a gota, a T=20-5ºC y a lo largo de
30 minutos, 230 g de ácido sulfúrico acuoso al 10%. La mezcla de
reacción se calentó a 50ºC y, después de separación de la fase
acuosa, se lavó la fase orgánica dos veces con 50 ml de agua.
A la fase de tolueno, que contenía el
(2R)-hidroxi-ácido libre, se añadieron 6,9 g de
ácido acético y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
2,75 horas, utilizando una trampa Dean-Stark para
separar azeotrópicamente el agua. Al final del período de reflujo,
la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 50ºC, se lavó con
100 ml de agua y después con 100 ml de NaHCO_{3} acuoso. Se obtuvo
así una fase orgánica que, después de la evaporación del
disolvente, proporcionó 113,6 g (91% de rendimiento) de
(+)-esclareolida con una pureza de >98% y un
e.e. = 99%, por GC quiral.
Los espectros de RMN del producto así obtenido se
corresponden con los señalados en la técnica anterior.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I) ó (I'):
\vskip1.000000\baselineskip
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donde X representa un enantiómero
ópticamente activo de
(2-hidroxi-1-metil-2-feniletil)metilamonio.
2. Un procedimiento para obtener un compuesto de
fórmula (I) ó (I'), definido en la reivindicación 1,
caracterizándose el procedimiento porque
- (a)
- comprende el tratamiento de ácido [1RS,2RS,4aSR,8aSR]-2-hidroxi-2,5,5,8a-tetrametildecahidro-naftalen-1-il]acético con un enantiómero ópticamente activo de 2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol, o el tratamiento de una sal alcalina de ácido [1RS,2RS,4aSR,8aSR]-2-hidroxi-2,5,5,8a-tetrametildecahidronaftalen-1-il]acético con una sal de amonio que puede obtenerse por reacción de un enantiómero ópticamente activo de 2-(metil-amino)-1-fenil-1-propanol con un ácido que tiene un pK_{a} por debajo de 5; y
- (b)
- el citado tratamiento se lleva a cabo en un disolvente donde los compuestos de fórmula (I) ó (I') tienen solubilidades diferentes.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2,
donde el disolvente es un disolvente aromático de
C_{6}-C_{9}, una fracción de petróleo o
hidrocarburo de C_{6}-C_{10}, un disolvente
halogenado de C_{1}-C_{2}, un éter de
C_{4}-C_{10}, un éster de
C_{3}-C_{10}, un alcohol de
C_{3}-C_{10} o mezclas de ellos.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en
tetrahidrofurano anhidro, tolueno, xileno, benceno o
ciclohexano.
5. Un procedimiento según la reivindicación 2
donde el enantiómero ópticamente activo de
2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol
es
(1R,2R)-2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol
o (1S,
2S)-2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol.
6. Un procedimiento según la reivindicación 2,
donde el ácido tiene un pK_{a} por debajo de 5 y se selecciona del
grupo que consiste en HX, donde X es haluro, H_{2}SO_{4},
HNO_{3}, H_{3}PO_{4}, HPF_{6}, HBF_{4}, HClO_{4}, ácidos
sulfónicos de C_{1}-C_{10} y ácido mono-, di- o
tri-carboxílico de
C_{1}-C_{10}.
7. La utilización de un enantiómero ópticamente
activo de
2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol
o una sal de amonio obtenible por reacción de un enantiómero
ópticamente activo de
2-(metilamino)-1-fenil-1-propanol
con un ácido que tiene un pK_{a} por debajo de 5, para la
resolución óptica de ácido
[1RS,2RS,4aSR,8aSR]-2-hidroxi-2.5,5,8a-tetrametildecahidronaftalen-1-il]-acético,
o una sal alcalina del mismo respectivamente.
8. Utilización de un compuesto de fórmula (I) o
(I'), como se define en la reivindicación 1, como intermediario, o
como material de partida, para la preparación de
(+)-esclareolida o (-)-esclareolida
respectivamente.
9. Un procedimiento para obtener
(+)-esclareolida o (-)esclareolida,
caracterizándose el citado procedimiento porque comprende
- i)
- el tratamiento de un compuesto de fórmula (I) ó (I') respectivamente, definido según la reivindicación 1, con un ácido que tiene un pK_{a} por debajo de 5, y
- ii)
- un tratamiento térmico a una temperatura que comprende entre 60ºC y 150ºC.
\newpage
10. Un procedimiento para obtener
(+)-esclareolida, caracterizándose el citado
procedimiento porque comprende:
- I)
- la hidrólisis de (\pm)-esclareolida a su correspondiente ácido [1RS,2RS,4aSR,8aSR]-2-hidroxi-2,5,5,8a-tetrametildecahidronaftalen-1-il]-acético, o una sal del mismo
- II)
- un proceso según la reivindicación 2, y
- (III)
- un proceso según la reivindicación 8.
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