RU2507194C2 - Способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей - Google Patents
Способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2507194C2 RU2507194C2 RU2010139423/04A RU2010139423A RU2507194C2 RU 2507194 C2 RU2507194 C2 RU 2507194C2 RU 2010139423/04 A RU2010139423/04 A RU 2010139423/04A RU 2010139423 A RU2010139423 A RU 2010139423A RU 2507194 C2 RU2507194 C2 RU 2507194C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- acetyl
- alkyl
- formula
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/40—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the same carbon atom of the carbon skeleton, e.g. amino-ketals, ortho esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения оптически активного α-аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I):
где знак * указывает, что атом С является асимметрическим углеродом. Способ предусматривает разделение с помощью разделяющего агента соединения формулы (I) в рацемической форме или в форме смесей энантиомеров
При этом способ включает реакцию соединения формулы (I) с оптически активной α-аминокислотой общей формулы
последующем отделении диастереоизомерных солей формулы (VII), образовавшихся в среде, и высвобождении оптически активного α-аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I); значения радикалов R1-R3, R7 P', P приведено в формуле изобретения. Способ позволяет получать энантиомеры с высокой оптической чистотой, используя доступные реагенты. Изобретение также относится к промежуточным соединениям в виде диастереомерных солей соединения формулы (VII). 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу получения оптически активных α-аминоацеталей, а также новых промежуточных соединений в форме диастереоизомерных солей, пригодных для этой цели.
Более конкретно, изобретение относится к способу разделения рацемической смеси или смеси энантимеров с образованием диастереоизомерных солей, что обеспечивает доступ к двум энантиомерам с высокой оптической чистотой.
Уровень техники
Оптически активные α-аминоацетали - это соединения, которые особенно предпочтительны как прямые предшественники оптически активных α-аминоальдегидов.
N-защищенные α-аминоальдегиды традиционно используются в качестве хиральных реагентов в общем синтезе, биологически активных продуктов, как описано, например, в J. Jurczak et al., Chem. Rev., (1989), 89 (1), 149-164, или в М.Т. Reetz, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., (1991), 30 (12), 1531-1546, но они не всегда бывают коммерчески доступными.
Пути синтеза, чаще других описанные в литературе применительно к получению α-аминоацеталей, предусматривают использование N-защищенных α-аминокислот в качестве реагентов, обеспечивающих доступ к N-защищенным α-аминоальдегидам и далее к α-аминоацеталям либо через промежуточное образование амида Вайнреба, либо через частичное восстановление до альдегида, либо через полное восстановление до α-аминоспиртов и частичное повторное окисление до N-защищенных α-аминоальдегидов. Эти методы получения оптически активных α-аминоацеталей имеют ряд недостатков, среди которых следует упомянуть условия проведения реакций, ограничивающие промышленную реализацию методов, или применение дорогостоящих реагентов. Основным сдерживающим фактором указанных путей синтеза является ограниченная доступность исходных реагентов, а именно природных α-аминокислот.
Применялись и другие методы, такие как асимметричное восстановление оптически активных иминов, получаемых из α-кетоацеталей, как описано, например, в заявке ЕР 374647, которые являются трудно доступными, за исключением пирувальдегид-диметилацеталя.
И, наконец, были разработаны методы с применением хирального индуктора для обеспечения доступа к указанным оптически активным α-аминоацеталям через диалкоксиэтанали, такие как метод с применением хиральных вспомогательных реагентов - SAMP [(S)-1-амино-2-(метоксиметил)пирролидин] и RAMP [(R)-1-амино-2-(метоксиметил)пирролидин], как описано, например, в D. Enders et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., (1993), 32 (3), 418-21, или аминотриазолов - (S,S)-4-амино-3,5-бис(1-гидроксиэтил)-1,2,4-триазола, как описано, например, в заявке ЕР 1527041. Однако эти различные методы синтеза предусматривают либо применение дорогостоящих или сложно получаемых реагентов, либо включают стадии синтеза, очистки или оптического обогащения, которые с промышленной точки зрения являются сдерживающими факторами.
Следовательно, требующая решения техническая проблема состоит в необходимости обеспечения способа получения оптически активных α-аминоацеталей, который позволяет решить вышеупомянутые проблемы и в то же время предусматривает применение коммерчески доступных и недорогих материалов.
Раскрытие изобретения
Таким образом, изобретение относится к способу получения оптически активных α-аминоацеталей формулы (R)-(I) или (S)-(I):
где:
- R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу, или R1 и R2, связываясь друг с другом, образуют 1,3-диоксолан-2-ильную группу, которая является незамещенной или замещенной по положению 4 и/или 5 одним или более из линейных или разветвленных C1-С6 алкильных заместителей, либо 1,3-диоксан-2-ильную группу, которая является незамещенной или замещенной по положению 4 и/или 5, и/или 6 одним или более из линейных или разветвленных C1-С6 алкильных заместителей;
- R3 обозначает линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу; C2-C12 алкенильную группу; C2-C12 алкинильную группу; С3-С10 циклоалкильную группу; С3-С10 циклоалкенильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; гетероциклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов; гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; моноциклическую, бициклическую или трициклическую С6-С14 арильную группу; гетероарильную группу, содержащую от 5 до 14 атомов; арилалкильную группу или гетероарилалкильную группу, в которой арильные, гетероарильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; C(=O)R4-группу, где R4 обозначает линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как они описаны выше, или OR5-группу, где R5 обозначает Н, линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу, С3-С10 циклоалкильную группу, С3-С10 циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как они описаны выше, либо R4 обозначает NHR8-группу, где R8 обозначает Н, линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу, С3-С10 циклоалкильную группу, С3-С10 циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как они описаны выше; при этом все перечисленные выше алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арильные, гетероарильные, арилалкильные и гетероарилалкильные радикалы являются незамещенными или замещенными;
- знак * указывает на то, что атом С является асимметрическим углеродом; который включает разделение соединения формулы (I) в рацемической форме или в форме смесей энантиомеров
где R1, R2, R3 и знак * обозначают то же, что и выше, с помощью расщепляющего агента, отличающийся тем, что включает стадии, состоящие в:
(а) реагировании соединения формулы (I) с оптически активной α-аминокислотой, общей формулы (II) - (VI):
где:
- R7 обозначает линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу; С3-С10 циклоалкильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; моноциклическую, бициклическую или трициклическую C6-C14 арильную группу; арилалкильную группу, в которой алкильные и арильные группы являются такими, как описано выше; гетероарильную группу, содержащую от 5 до 14 атомов; или гетероарилалкильную группу, в которой алкильные и гетероарильные группы являются такими, как описано выше; при этом все перечисленные выше алкильные, циклоалкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные и гетероарилалкильные радикалы являются незамещенными или замещенными;
- Р обозначает 9-флуоренилметоксикарбонильную защитную группу;
- COR8 группу, где R8 обозначает водород, линейную или разветвленную C1-С6 алкильную группу, моноциклическую, бициклическую или трициклическую C6-C14 арильную группу, либо OR9-грппу, где R9 обозначает линейную или разветвленную C1-С6 алкильную группу или арилалкильную группу, в которой арильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; либо S(O2)R10-группу, где R10 обозначает линейную или разветвленную C1-С6 алкильную группу, моноциклическую, бициклическую или трициклическую С6-С14 арильную группу или арилалкильную группу, в которой арильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; при этом все перечисленные выше 9-флуоренилметоксикарбонильная, алкильные, арильные и арилалкильные группы являются незамещенными или замещенными;
- Х обозначает атом углерода или серы;
- R, R', R'' and R''', независимо друг от друга, обозначают один или более атом(ов) водорода, атом(ов) галогена или гидроксильную группу(группы) либо оксо(=O)-группу;
- знак * указывает на то, что атом С является асимметрическим углеродом;
в растворителе с образованием диастереоизомерных солей, представленных формулами (VII) - (XI):
где R1, R2, R3, R7, Р, X, R, R', R'', R''' и знак * обозначают то же, что и выше,
б) отделении диастереоизомерных солей формул (VII) - (XI), образовавшихся в среде,.
в) высвобождении оптически активных α-аминоацеталей формулы (R)-(I) или (S)-(I).
Выражение "оптически активный" означает, что соединение формулы (R)-(I) или (S)-(I) обладает энантиомерным избытком (эй) по отношению к другому энантиомеру в диапазоне от 1% до 100%, предпочтительно - в диапазоне от 50% до 100%, более предпочтительно - в диапазоне от 70% до 100%.
Термин "энантиомерный избыток" означает отношение избытка желательного энантиомера к нежелательному энантиомеру.
Это отношение рассчитывается по одному из следующих уравнений:
% эи (R)=([R]-[S]/[R]+[S])×100
% эи (S)=([S]-[R]/[R]+[S])×100,
где: % эи (R) означает энантиомерный избыток изомера R
% эи (S) означает энантиомерный избыток изомера S
[R] обозначает концентрацию изомера R и
[S] обозначает концентрацию изомера S.
Термин "высвобождение" означает, что оптически активный α-аминоацеталь больше не находится в форме диастереоизомерных солей формул (VII)-(XI).
Согласно одному предпочтительному аспекту изобретения, соединение формулы (I) используется в рацемической форме или в форме смеси энантиомеров, где:
- R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу, в частности, метильную или этильную;
- R3 обозначает группу, выбранную из замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной C1-С6 алкильной группы; замещенной или незамещенной моноциклической, бициклической или трициклической С6-С14 арильной группы, предпочтительно фенильной; замещенной или незамещенной арилалкильной группы, в которой арильные и алкильные группы являются такими, как описано выше, предпочтительно бензильной или фенилэтильной; замещенной или незамещенной С3-С10 циклоалкильной группы, предпочтительно циклогексильной; и замещенной или незамещенной циклоалкилалкильной группы, в которой циклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше.
Необязательные заместители R3, R4, R5 и R6 групп могут независимо выбираться из следующих групп: галогеновой, ОН (необязательно защищенной, например, в форме простого эфира с тетрагидропираном или в форме сложного эфира с ацетильной группой), NH2, CO2H, SO3H, CF3, алкоксикарбонильной (или алкил-O-СО-), амидной, алкил-N-CO-, алкилендиокси- (или -О-алкилен-O±-), алкилсульфонильной (или алкил-SO2-), алкилсульфонилкарбамоильной (или алкил-SO2-NH-С(=O)-), -O-циклоалкильной, ацилокси-, ациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, диариламино-, арилалкиламино-, оксо-защищенной в форме циклического или нециклического кеталя, формил-защищенной в форме циклического или нециклического ацеталя, арилокси-, алкильной, циклоалкильной, арильной, арилалкильной, гетероарильной и алкокси-.
Согласно другому предпочтительному аспекту способа изобретения соединение формулы (I) в рацемической форме или в форме смеси энантиомеров вводится в реакцию с оптически активной α-аминокислотой, представленной общей формулой (II) или (III):
где:
- R7 обозначает линейную или разветвленную C1-С6 алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одной или более из гидроксильной, -NHP', -C(O)NH2, -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-СН3, -CO2H или фенильной групп, где Р' обозначает водород или ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу; циклогексильную группу; фенильную группу; бензильную или нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более из атома галогена, гидроксильной группы, NO2-группы, фенильной группы или C1-С3 алкокси-группы; пиридильную группу; имидазолилметильную группу; пиридилметильную группу или тиазолилметильную либо индолилметильную группу;
- Р обозначает ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу;
- Х обозначает атом углерода;
- R обозначает атом водорода.
В продуктах формул (I), (S)-(I), (R)-(I) и (II)-(XI), а также в заместителях указанные группы имеют следующее значение:
- галогеновая группа означает атомы фтора, хлора, брома или йода;
- линейная или разветвленная C1-C12 алкильная группа означает, например, метальную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутилъную, пентильную, изопентильную, вотор-пентильную, трет-пентильную, неопентильную, гексильную, изогексильную, втор-гексильную, трет-гексильную, гептильную, октильную, нонильную, децильную, ундецильную или додецильную группы, причем предпочтительными являются линейные или разветвленные C1-С6 алкильные группы;
- линейная или разветвленная C2-C12 алкенильная группа означает, например, этенильную или винильную, пропенильную или аллильную, 1-пропенильную, н-бутенильную, изо-бутенильную, 3-метилбут-2-енильную, н-пентенильную, гексенильную, гептенильную, октенильную или деценильную группу, причем предпочтительными являются линейные или разветвленные С2-С4 алкенильные группы;
- линейная или разветвленная C2-C12 алкинильная группа означает, например, этинильную, пропинильную или пропаргильную, бутинильную, н-бутинильную, изо-бутинильную, 3-метилбут-2-инильную, пентинильную или гексинильную группу, причем предпочтительными являются линейные или разветвленные С2-С4 алкинильные группы;
- линейная или разветвленная C1-C12 алкокси-группа означает, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, линейную вторичную или третичную бутокси-, пентокси- или гептокси-группу, причем предпочтительными являются линейные или разветвленные C1-С6 алкокси-группы;
- циклоалкильная группа означает моноциклическую или бициклическую С3-С10 карбоциклическую группу, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа;
- циклоалкенильная группа означает моноциклическую или бициклическую С3-С10 карбоциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, такую как циклобутенильная, циклопентенильная или циклогексенильная группа;
- циклоалкилалкильная группа означает группу, в которой циклоалкильные и алкильные остатки имеют указанные выше значения, такую как циклопропилметильная, циклобутилметильная, циклопентилметильная, циклогексилметильная, циклогептилметильная, циклопропилэтильная или циклогексилэтильная группа;
- арильная группа означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую С6-С14 карбоциклическую ароматическую группу, такую как фенильная, нафтильная, инденильная или антраценильная группа, в частности, фенильную группу;
- арилалкильная группа означает группу, в которой арильные и алкильные остатки имеют указанные выше значения, такую как бензильная, фенилэтильная, 2-фенилэтильная или нафтилметильная группа;
- гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую или бициклическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 атомов, прерываемую одним или несколькими гетероатомами, которые могут быть одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов кислорода, азота или серы; такую как диоксоланильная, диоксанильная, дитиоланильная, тиоксоланильная, оксиранильная, пиперазинильная, пиперидинильная, пирролидинильная, имидазолидинильная, пиразолидинильная, морфолинильная, тетрагидрофурильная, тетрагидротиенильная или тиазолидинильная группа;
- гетероциклоалкилалкильная группа означает группу, в которой гетероциклоалкильные и алкильные остатки имеют указанные выше значения;
- гетероарильная группа означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую, ароматическую или частично ненасыщенную карбоциклическую группу, прерываемую одним или несколькими гетероатомами, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из атомов кислорода, азота или серы, содержащих от 5 до 14 атомов; такую как фурильная (2-фур ильная, например), тиенильная (2-тиенильная, 3-тиенильная, например), пирролильная, диазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, оксазолильная, оксадиазолильная, 3- или 4-изоксазолильная, имидазолильная, пиразолильная, изоксазолильная, пиридильная (2- или 3-, или 4-пиридильная, например), пиримидинильная, пиридизинильная, пиразинильная, тетразолильная, бензотиенильная (3-бензотиенильная, например), бензофуранильная, индолильная, пуринильная, хинолильная, изохинолильная, хроманильная или нафтиридинильная группа;
- гетероарилалкильная группа означает группу, в которой гетероарилалкильные и алкильные остатки имеют указанные выше значения;
- алкил-О-СО- группа означает линейную или разветвленную C2-C12 группу, в которой алкильная группа имеет указанное выше значение;
- алкиленовая группа означает двухвалентную линейную или разветвленную группу на основе С1-С6 углеводородов, такую как метиленовая, этиленовая, пропиленовая или изопропиленовая;
- -О-алкилен-О- группа означает линейную или разветвленную C1-С6 группу, в которой алкиленовая группа имеет указанное выше значение;
- алкил-SO2 - группа означает линейную или разветвленную C1-C12 группу, которой алкильная группа имеет указанное выше значение;
- алкилсульфонилкарбамоильная группа означает линейную или разветвленную C2-C12 группу, в которой алкильная группа имеет указанное выше значение;
- -O-циклоалкильная группа означает группу, в которой циклоалкильная группа имеет указанное выше значение;
- ацилокси-группа означает R-CO-O- группу, где R обозначает алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, причем все эти группы имеют указанные выше значения, такую как ацетокси- или пропионилокси-;
- ациламиногруппа означает R-CO-N- группу, где R имеет указанное выше значение, такую как ацетамидо-;
- алкил-N-CO- группа означает группу, в которой алкильная группа имеет указанное выше значение;
- алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, диариламино- и арилалкиламино-группы означают группы, в которых алкильные и арильные группы имеют значения, указанные выше;
- арилокси-группа означает арил-O- группу, в которой арильная группа имеет указанное выше значение, такую как фенокси- или нафтилокси-.
В качестве оптически активной α-аминокислоты можно использовать, например, α-аминокислоту, выбранную из N-ацетил-(L)-фенилаланина, N-ацетил-(D)-фенилаланина, N-ацетил-(L)-лейцина, N-ацетил-(D)-лейцина, N-ацетил-(L)-валина, N-ацетил-(D)-валина, N-ацетил-(L)-тирозина, N-ацетил-(D)-тирозина, N-ацетил-(L)-метионина, N-ацетил-(D)-метионина, N-ацетил-(L)-аспарагина, N-ацетил-(D)-аспарагина, N-тозил-(L)-фенилаланина, N-тозил-(D)-фенилаланина, N-этоксикарбонил-(L)-фенилглицина и N-этоксикарбонил-(D)-фенилглицина.
N-ацетил-(L)-фенилаланин или N-ацетил-(D)-фенилаланин - это оптически активные α-аминокислоты, которые более других предпочтительны для целей изобретения.
Рацемические α-аминоацетали, используемые для разделения в способе изобретения, могут быть получены путем адаптирования для этой цели методов, описанных в литературе, например, из α-галогенированных ацеталей с последующим аминированием, как описано, например, в Heterocyclic Compounds (1962), 3425, J. Chem. Soc., 1957, 2146-2158; J. Med. Chem., 1987, 30(1), 150-156, и J. Org. Chem., 1981, 46(8), 1575-1585. Они могут быть получены также из α-аминокислот через образование амида Вайнреба, восстановление и ацетилирование, как описано в Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2002, 12(4), 701-704, и WO 9822496.
FR 2843112 описывает добавление металлоорганических соединений к производным аминотриазола для получения рацемических α-аминоацеталей или смесей энантиомеров.
Восстановление оксимов α-кетоацеталей, описанное в J. Heterocycl. Chem; 1978, 15(4), 665-670, и ЕР 367242, также позволяет получить рацемические α-аминоацетали.
На стадии (а) способа изобретения предпочтительными условиями ее проведения являются следующие:
- оптически активная α-аминокислота присутствует в молярном отношении от 0,1 до 1 молярного эквивалента к соединению формулы (I), предпочтительно - 0,5 молярного эквивалента;
- растворитель выбирается из группы, включающей изопропанол, этанол, воду, ацетон, метил-изобутил-кетон, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, толуол, метил-трет-бутиловый эфир и их смеси;
- концентрация соединения формулы (I) составляет от 1% до 40% масс., предпочтительно - от 3% до 9% масс.;
- температура реакции составляет от 0°С до 120°С, предпочтительно - от 5°С до температуры кипения реакционной среды, при этом в ходе нагрева и охлаждения проводится, в частности, температурная выдержка или градиент;
- продолжительность реакции составляет от 30 мин до 48 ч.
В конце стадии (а) разделение проводится путем селективной кристаллизации диастереоизомерных солей формул (VII)-(XI).
Это вызвано тем, что преимущественно в ходе реакции стадии (а) одна из двух диастереоизомерных солей предпочтительно осаждается. Отделение наименее растворимой диастереоизомерной соли от реакционной среды предпочтительно осуществляется фильтрацией в ходе стадии (б).
На стадии (в) получают оптически активный α-аминоацеталь путем обработки отделенной диастереоизомерной соли щелочным водным раствором, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, либо кислотным водным раствором, таким как соляная кислота. Обработка предпочтительно проводится разбавленным водным раствором гидроксида натрия необязательно с последующей экстракцией соответствующим органическим растворителем для высвобождения желательного оптически активного α-аминоацеталя. Нейтрализация щелочного раствора делает возможной рециркуляцию оптически активной α-аминокислоты.
В предпочтительных условиях воплощения способа изобретения диастереоизомерные соли формул (VII)-(XI), полученные после стадии (б), перед высвобождением оптически активного α-аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I), как описано выше, можно подвергнуть, по меньшей мере, одной стадии рекристаллизации или ресуспендирования, в частности, для повышения оптической чистоты (эи>95%).
Таким образом, согласно одному из последующих аспектов изобретение относится к способу получения оптически активных α-аминоацеталей формулы (R)-(I) или (S)-(I), как описано выше, в котором диастереоизомерные соли формул (VII)-(XI), полученные после стадии (б), подвергаются, по меньшей мере, одной стадии рекристаллизации или ресуспендирования.
Рекристаллизация или ресуспендирование могут проводиться, например, в инертном растворителе или в смеси инертных растворителей, таких как изопропанол, этанол, ацетон, вода, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), метил-изобутиловый кетон (MIBK) или толуол, при температуре от 0°С до 120°С, предпочтительно - при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды, в частности, необязательно с проведением температурной выдержки или градиента в процессе нагрева и охлаждения в течение периода времени от 30 мин до 48 ч. Степень разбавления среды в большинстве случаев составляет от 1% до 20% масс. на единицу массы рекристаллизуемой или ресуспендйруемой соли, предпочтительно - от 3% до 9% масс.
Раствор реакционной среды, полученный после отделения наименее растворимой диастереоизомерной соли, можно подвергнуть обработке, обеспечивающей получение смеси, обогащенной энантиомером, который имеет конфигурацию, противоположную конфигурации энантиомера, полученного из наименее растворимой диастереоизомерной соли.
Таким образом, согласно одному из последующих аспектов изобретение относится к способу получения оптически активных α-аминоацеталей формулы (R)-(I) или (S)-(I), определение которых дано выше, включающему стадии, состоящие в:
- извлечении из реакционной среды диастереоизомерной соли, представленной общими формулами (VII)-(XI), определение которых дано выше, которая не отделилась на стадии (б), и
- высвобождении оптически активного α-аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I).
Извлечение указанной диастереоизомерной соли может осуществляться, например, путем концентрирования до сухости, а высвобождение оптически активного α-аминоацеталя может проводиться, например, путем обработки щелочным водным раствором необязательно с последующей экстракцией подходящим органическим растворителем, как описано выше для стадии (в) способа изобретения.
Предметом настоящего изобретения являются также новые промежуточные соединения для получения оптически активного α-аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I), т.е. диастереоизомерные соли формул (VII)-(XI), определение которых дано выше.
Среди них диастереоизомерные соли формулы (VII) или (VIII) (см. ниже)
где:
- R7 обозначает линейную или разветвленную (C1-С6) алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одной или более из гидроксильной, -NHP', -C(O)NH2, -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-СН3, -CO2H или фенильной групп, где Р' обозначает водород или ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу; циклогексильную группу; фенильную группу; бензильную или нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более из атома галогена, гидроксильной группы, NO2-группы, фенильной группы или C1-С3 алкокси-группы; пиридильную группу; имидазолилметильную группу; пиридилметильную группу; либо тиазолилметильную или индолилметильную группу;
- Р обозначает ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу;
- Х обозначает атом углерода;
- R обозначает атом водорода, являются предпочтительными соединениями.
Особенно предпочтительные диастереоизомерные соли могут выбираться из следующих соединений:
- (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,
- (S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,
- (Р)-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,
- (S)-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,
- (S)-1-фенил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,
- (R)-1-фенил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,
- (R)-1-(4-метилбензил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,
- (S)-1-(4-метилбензил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,
- (S)-1-(2-фенилэтил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, масштаб которого не ограничивается только этими примерами.
В примерах оптическая чистота (R)- или (S)-α-аминоацеталей определяется хиральной ВЭЖХ либо непосредственно на соединениях формулы (I), либо на производных, предпочтительно на карбаматных производных, в которых аминная функция защищена бензилоксикарбонильной (-C(O)-O-Bz) группой.
Оптическая чистота измеряется энантиомерным избытком (эи), величина которого задается вышеупомянутым уравнением.
Осуществление изобретения
Пример 1
Разделение рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина-N-ацетил-(L)-фенилаланином
1) Получение (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L-фенилаланината
(соединение формулы (VII): R1=R2 = метил, R3=R7 = бензил, Р = ацетил)
В трехгорлой колбе объемом 250 мл, оборудованной мешалкой, конденсатором и термометром, 6 г (30,8 ммол, 1 мол. экв.) рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина и 3,18 г (15,4 ммол, 0,5 мол. экв.) N-ацетил-(L)-фенилаланина (Sigma Aldrich) вводят в 94 г изопропанола (6% раствор). Реакционную среду перемешивают и подвергают тепловой обработке при 50°С в течение 3 ч, после чего проводят температурную выдержку при 40°С в продолжение 2 ч. По окончании выдержки обеспечивают медленный возврат температуры к температуре окружающей среды и продолжают перемешивание при этой температуре в течение ночи.
Осадок отфильтровывают под вакуумом, твердый остаток промывают циклогексаном (примерно 100 мл) (фильтрат 1), а затем сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом. Получают массу 3 г (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината в виде твердого вещества белого цвета, т.е. выход составляет 50% по отношению к N-ацетил-(L)-фенилаланину.
- Молекулярная формула: C22H30N2O5
- Молярная масса: 402,49 г·мол-1
- ЯМР (200 МГ/DMSO(диметилсульфоксид)-d6):
1Н ЯМР: δ 1,78 (s, 3Н, СН3); 2,63-2,74 и 3,05-3,14 (сист. АВ, 2Н, СН2); 2,79-2,92 (m, 2H, CH2); 3,2-3,4 (m, 1H, СН); 3,33 (s, 3Н, СН3), 3,38 (s, 3Н, СН3), 4,2 (d, J=4,8 Гц, 1H, СН), 4,32 (m, 1H, СН); 5,11 (широкий s, NH3 +; 7,1-7,4 (m, 10Н, Нароматический) и 7,86 (d, 1H, NH) ppm (частей на миллион частей).
13С ЯМР: δ 22,56 (СН3); 36,06 (СН2); 37,31 (CH2); 53,36 (СН); 54,51 (СН); 54,85 (СН3); 55,12 (СН3); 105,25 (СН), 125,95-126,23-127,88-128,27-129,16-129,29 (СНароматический); 137,96-138,59 (Сароматический), 168,66 (С=0) И 173,71 (C=0) ppm.
- Температура плавления: Мр=159°С
- Оптическое вращение: α25D=+42,2° (МеОН, с=1)
2) Получение (R) и (S)-энантиомеров 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина
(соединение формулы (R)-(I) или (S)-(I) - R1=R2 = метил, R3 = бензил)
Соль вводят в 53 г изопропанола (5,5% раствор), и реакционную среду подвергают тепловой обработке при 50°С в течение примерно 1 ч 30 мин. Затем обеспечивают медленный возврат температуры к температуре окружающей среды, и реакционную среду выдерживают при этой температуре в течение ночи в условиях перемешивания. После фильтрации сухой остаток промывают 50 мл циклогексана и сушат в сушильном шкафу при 40°С.
Соль обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и проводят экстракцию водной фазы с применением CH2Cl2. После концентрирования растворителя получают массу 1,23 г (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с оптической чистотой, равной: эи(к)=97% (определение проводится хиральной ВЭЖХ), т.е. выход составляет 41% по отношению к N-ацетил-(L)-фенилаланину.
Фильтрат 1 концентрируют, сухой остаток при перемешивании вводят в ~100 мл циклогексана, фильтруют под вакуумом и промывают 60 мл циклогексана. После сушки и обработки водным раствором гидроксида натрия получают 1,29 г оптически активного (S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с оптической чистотой эи(S)=74% (определение проводится хиральной ВЭЖХ), т.е. выход составляет 43% по отношению к Н-ацетил-(L)-фенилаланину.
1-бензил-2.2-диметоксиэтиламин (бесцветное масло)
- Молекулярная формула: C11H17NO2
- Молярная масса: 195,26 г·мол-1
- Температура кипения: Вр=115-120°С при 5 мм Hg (рт.ст.)
- El MS (масс-спектрометрия электронного удара) m/z (% относительной интенсивности): 164 (М-31, 11); 120 (М-75, 96); 104 (М-91, 39); 91 (62); 75 (100).
- ЯМР (200 МГц/CDCl3):
1Н ЯМР: δ 1,3 (s, 2H, NH2); 2,5 (dd, 1H, сист. АВ СН2); 3 (dd, 1H, сист. АВ СН2); 3,15 (m, 1H, CH); 3,49 (s, 6H, СН3); 4,14 (d, J=5,6 Гц, 1H, CH) и 7,19-7,4
(m, 6H, СНароматический) Ppm (частей на миллион частей).
13С ЯМР: δ 38,7 (СН2); 54,2 (CH); 55,05 и 55,19 (СН3); 107,9 (CH); 126,3-128,3-128,56-129,1-129,4 (СНароматический) И 139,1 (Сароматический) Ppm.
- Анализ с применением хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H, гексан/изопропанол 90/10, 1 мл/мин, УФ-детектор 254 нм и поляриметр):
(S)-(-) энантиомер tR=5,6 мин
(R)-(+) энантиомер tR=6,5 мин
- Оптическое вращение:
(S)-(-) энантиомер: α25 D-27,7° (МеОН, с=1)
(R)-(+) энантиомер: a25 D+27,6° (МеОН, с=1)
Пример 2
Разделение рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина N-ацетил-(D)-фенилаланином
В трехгорлой колбе объемом 250 мл, оборудованной механической мешалкой, конденсатором и термометром, 6 г (30,8 ммол, 1 мол. экв.) рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина и 3,18 г (15,4 ммол, 0,5 мол. экв.) N-ацетил-(O)-фенилаланина (Sigma Aldrich) вводят в 94 г изопропанола (6% раствор). Реакционную среду перемешивают и подвергают тепловой обработке при 50°С в течение 3 ч, а затем проводят температурную выдержку при 40°С в продолжение 2 ч. По окончании выдержки обеспечивают медленный возврат температуры к температуре окружающей среды и продолжают перемешивание при этой температуре в течение ночи.
Осадок отфильтровывают под вакуумом, твердый остаток промывают 100 мл циклогексана (фильтрат 1), после чего сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом. Получают массу 3,85 г (S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината, т.е. выход составляет 62% по отношению к N-ацетил-(D)-фенилаланину.
Сухой остаток вводят в 66 г изопропанола (5,5% раствор), и реакционную среду подвергают тепловой обработке при 50°С в течение примерно 1 ч 30 мин. Затем обеспечивают медленный возврат температуры к температуре окружающей среды и продолжают перемешивание при этой температуре в течение ночи. После фильтрации твердый остаток промывают 50 мл циклогексана и сушат в сушильном шкафу при 40°С.
Сухой остаток обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и водную фазу экстрагируют с помощью СН2С12. После концентрирования растворителя получают массу 1,32 г (S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с оптической чистотой, равной: эи(к)=99% (определение проводится хиральной ВЭЖХ), т.е. выход составляет 44% по отношению к N-ацетил-(D)-фенилаланину.
Фильтрат 1 концентрируют, твердый остаток при перемешивании вводят в ~100 мл циклогексана, фильтруют под вакуумом и промывают 60 мл циклогексана. После сушки осадок (1 г, т.е. выход составляет 35% по отношению к N-ацетил-(D)-фенилаланину) вводят в 37 г изоPrOН (разбавление 5,5%), и среду выстаивают при перемещивании в течение 1 ч 30 мин. После фильтрации, сушки остатка и щелочной обработки получают 0,66 г оптически активного (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с оптической чистотой, равной: эи(R)=91% (определение проводится с помощью хиральной ВЭЖХ), т.е. выход составляет 22% по отношению к N-ацетил-(D)-фенилаланину.
(S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланинат
(твердое вещество белого цвета)
(соединение формулы (VII): R1=R2=метил, R3=R7=бензил, Р=ацетил)
- Молекулярная формула: C22H30N2O5
- Молярная масса: 402,49 г·мол-1
- ЯМР (200 МГц/DMSO-d6):
1Н ЯМР: δ 1,78 (s, 3Н, СН3); 2,63-2,74 и 3.05-3,14 (сист. АВ, 2Н, ЭД); 2,79-2,92 (m, 2H, СН2); 3,2-3,4 (m, 1H, СН); 3,33 (s, 3Н, СН3), 3,38 (s, 3Н, СН3), 4,2 (d, J=4,8 Гц, 1H, СН), 4,32 (m, 1H, СН); 5,11 (широкий s, NH3 +; 7,1-7,4 (m, 10Н, Нароматический) И 7,86 (d, 1H, NH) ppm.
13C ЯМР: δ 22,56 (СН3); 36,06 (СН2); 37,31 (СН2); 53,36 (СН); 54,51 (СН); 54,85 (СН3); 55,12 (СН3); 105,25 (СН), 125,95-126,23-127,88-128,27-129,16-129,29 (СНароматический); 137,96-138,59 (Сароматический), 168,66 (С=O) И 173,71 (C=0) ppm.
- Температура плавления: Мр=159°С
- Оптическое вращение: α25 D-39,6° (МеОН, с=1)
Пример 3
Получение соединений формулы (R)-(I) или (S)-(I),
где: R1=R2=метил
R3=изобутил, фенил, 4-метилбензил или Ph-CH2-CH2-
Рабочие условия примера 1 или 2 повторяют с использованием N-ацетил-(L)- или -(О)-фенилаланина в качестве разделяющего агента, различных растворителей или смесей растворителей, с применением различных концентраций (по массе) продукта формулы (I), различных температурных режимов и различной продолжительности реакции и с проведением одной или более рекристаллизации образующихся, выпадающих в осадок солей из изопропанола с различной концентрацией по массе.
Полученные результаты приводятся в табл.1 (см. ниже).
(a) определяется с помощью хиральной ВЭЖХ
(b) определяется с помощью хиральной ВЭЖХ на карбаматных производных N-Cbz-типа
(c) Та = температура окружающей среды (комнатная температура).
Результаты показывают, что при всех применявшихся рабочих условиях достигалась оптическая чистота, равная или выше 96%.
Пример 4
Разделение рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с N-ацетил-(L)-лейцином
В двухгорлой колбе объемом 100 мл, оборудованной магнитной мешалкой, конденсатором и термометром, 1 г (5,1 ммол, 1 мол. экв.) рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина вводят в 6% раствор N-ацетил-(D)-лейцина (Sigma Aldrich) в изо-PrOH (2,5 ммол, 0,5 мол. экв.). Реакционную среду перемешивают при температуре окружающие среды в течение ночи.
Полученный осадок отфильтровывают под вакуумом, твердый остаток промывают 10 мл циклогексана, а затем сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом.
Сухой остаток обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. После концентрирования органической фазы получают 0,14 г (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с оптической чистотой, равной: эи(р)=83% (определение проводится хиральной ВЭЖХ), т.е. выход составляет 28% по отношению к N-ацетил-(L)-лейцину.
Пример 5
Разделение рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с N-ацетил-(L)-метионином
В небольшой колбе 0,13 г (0,6 ммол, 1 мол. экв.) рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина и 0,06 г (0,3 ммол, 0,5 мол. экв.) N-ацетил-(D)-метионина вводят в 1 г изо-PrOH (11% раствор). Колбу подвергают встряхиванию с круговым вращением содержимого при температуре окружающей среды в течение ночи.
Реакционную среду фильтруют, твердый осадок промывают циклогексаном, а затем сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом.
Сухой остаток обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. После концентрирования органической фазы получают (S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламин с оптической чистотой, равной: эи(S)=70% (определение проводится хиральной ВЭЖХ).
Пример 6
Разделение рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с N-тозил-(L)-фенилаланином
В небольшой колбе 0,1 г (0,5 ммол, 1 мол. экв.) рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина и 0,08 г (0,25 ммол, 0,5 мол. экв.) N-тозил-(D)-фенилаланина вводят в 0,15 г МТВЕ (метил-лире/и-бутиловый эфир) (примерно 30% раствор). Колбу подвергают встряхиванию с круговым вращением содержимого при температуре окружающей среды в течение ночи.
Реакционную среду фильтруют, твердый остаток промывают циклогексаном, а затем сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом.
Сухой остаток обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. После концентрирования органической фазы получают (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламин с оптической чистотой, равной: эи(R)=50% (определение проводится хиральной ВЭЖХ).
Пример 7
Разделение рацемического 1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламина с N-этоксикарбонил-(D)-фенилглицином
В круглодонной колбе объемом 50 мл, оборудованной магнитной мешалкой, конденсатором и термометром, 0,26 г (1,6 ммол, 1 мол. экв.) рацемического 1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламина вводят в раствор 0,18 г (0,8 ммол, 0,5 мол. экв.) N-этоксикарбонил-(D)-фенилглицина в 0,6 г смеси растворителей МТВЕ/ЕЮН (76/24, примерно 25% раствор). Реакционную среду хранят при перемешивании при температуре окружающей среды в течение ночи.
Среду фильтруют, твердый остаток промывают циклогексаном, а затем сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом.
Сухой остаток обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. После концентрирования органической фазы получают (R)-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламин с оптической чистотой, равной: эи(R)=39% (определение проводится хиральной ВЭЖХ на карбаматных производных N-Cbz-типа).
Пример 8
Разделение рацемического 1-(2-фенилэтил)-2,2-диэтоксиэтиламина с N-ацетил-(D)-фенилаланином
В трехгорлой колбе объемом 50 мл, оборудованной механической мешалкой, конденсатором и термометром, 0,22 г (0,93 ммол, 1 мол. эвк.) 1-(2-фенилэтил)-2,2-диэтоксиэтиламина и 0,1 г (0,46 мол, 0,5 мол. эвк.) N-ацетил-(L)-фенилаланина вводят в 3,45 г изо-PrOH (6% раствор). Реакционную среду перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, затем доводят до 50°С, после чего обеспечивают медленный возврат температуры до температуры окружающей среды. Перемешивание поддерживают в продолжение ночи.
Среду фильтруют, твердый остаток промывают циклогексаном, а затем сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом.
Сухой остаток обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. После конце нтрирования органической фазы получают 0,19 г 1-(2-фенилэтил)-2,2-диэтоксиэтиламина (бесцветное масло) с энантиомерным избытком 28% (определение проводится хиральной ВЭЖХ).
Claims (13)
1. Способ получения оптически активного α-аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I)
где
- R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают линейную или разветвленную C1-С6 алкильную группу;
- R3 обозначает группу, выбранную из замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной C1-С6 алкильной группы; замещенной или незамещенной моноциклической, бициклической или трициклической С6-С14 арильной группы; замещенной или незамещенной арилалкильной группы, в которой арильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; замещенной или незамещенной С3-С10 циклоалкильной группы; и замещенной или незамещенной циклоалкилалкильной группы, в которой циклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше;
где заместители независимо выбирают из следующих групп: галогеновой, ОН (необязательно защищенной, например, в форме простого эфира с тетрагидропираном или в форме сложного эфира с ацетильной группой), NH2, CO2H, SO3H, CF3, алкоксикарбонильной (или алкил-O-СО-), амидной, алкил-N-CO-, алкилендиокси- (или -О-алкилен-O-), алкилсульфонильной (или алкил-SO2-), алкилсульфонилкарбамоильной (или алкил-SO2-NH-C(=O)-), -O-циклоалкильной, ацилокси-, ациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, диариламино-, арилалкиламино-, оксо-защищенной в форме циклического или нециклического кеталя, формил-защищенной в форме циклического или нециклического ацеталя, арилокси-, алкильной, циклоалкильной, арильной, арилалкильной, гетероарильной и алкокси-;
- знак * указывает, что атом С является асимметрическим углеродом;
который предусматривает разделение с помощью разделяющего агента соединения формулы (I) в рацемической форме или в форме смесей энантиомеров
где R1, R2, R3 и знак * обозначают то же, что и выше,
отличающийся тем, что включает стадии, состоящие в:
(а) реагировании соединения формулы (I) с оптически активной α-аминокислотой общей формулы (II)
где
- R7 обозначает линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одной или более из гидроксильной, -NHP', -C(O)NH2, -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-СН3, -CO2H или фенильной группы, где Р' обозначает водород или ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу; циклогексильную группу; фенильную группу; бензильную или нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более из атома галогена, гидроксильной группы, NO2-группы, фенильной группы или C1-С3 алкокси-группы; пиридильную группу; имидазолилметильную группу; пиридилметильную группу; либо тиазолилметильную или индолилметильную группу;
- Р обозначает ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу;
- знак * указывает на то, что атом С является асимметрическим углеродом;
в растворителе с образованием диастереоизомерных солей, представленных формулой (VII):
где R1, R2, R3, R7, P и знак * обозначают то же, что и выше;
(б) отделении диастереоизомерных солей формулы (VII), образовавшихся в среде, и
(в) высвобождении оптически активного α-аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I).
где
- R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают линейную или разветвленную C1-С6 алкильную группу;
- R3 обозначает группу, выбранную из замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной C1-С6 алкильной группы; замещенной или незамещенной моноциклической, бициклической или трициклической С6-С14 арильной группы; замещенной или незамещенной арилалкильной группы, в которой арильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; замещенной или незамещенной С3-С10 циклоалкильной группы; и замещенной или незамещенной циклоалкилалкильной группы, в которой циклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше;
где заместители независимо выбирают из следующих групп: галогеновой, ОН (необязательно защищенной, например, в форме простого эфира с тетрагидропираном или в форме сложного эфира с ацетильной группой), NH2, CO2H, SO3H, CF3, алкоксикарбонильной (или алкил-O-СО-), амидной, алкил-N-CO-, алкилендиокси- (или -О-алкилен-O-), алкилсульфонильной (или алкил-SO2-), алкилсульфонилкарбамоильной (или алкил-SO2-NH-C(=O)-), -O-циклоалкильной, ацилокси-, ациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, диариламино-, арилалкиламино-, оксо-защищенной в форме циклического или нециклического кеталя, формил-защищенной в форме циклического или нециклического ацеталя, арилокси-, алкильной, циклоалкильной, арильной, арилалкильной, гетероарильной и алкокси-;
- знак * указывает, что атом С является асимметрическим углеродом;
который предусматривает разделение с помощью разделяющего агента соединения формулы (I) в рацемической форме или в форме смесей энантиомеров
где R1, R2, R3 и знак * обозначают то же, что и выше,
отличающийся тем, что включает стадии, состоящие в:
(а) реагировании соединения формулы (I) с оптически активной α-аминокислотой общей формулы (II)
где
- R7 обозначает линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одной или более из гидроксильной, -NHP', -C(O)NH2, -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-СН3, -CO2H или фенильной группы, где Р' обозначает водород или ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу; циклогексильную группу; фенильную группу; бензильную или нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более из атома галогена, гидроксильной группы, NO2-группы, фенильной группы или C1-С3 алкокси-группы; пиридильную группу; имидазолилметильную группу; пиридилметильную группу; либо тиазолилметильную или индолилметильную группу;
- Р обозначает ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу;
- знак * указывает на то, что атом С является асимметрическим углеродом;
в растворителе с образованием диастереоизомерных солей, представленных формулой (VII):
где R1, R2, R3, R7, P и знак * обозначают то же, что и выше;
(б) отделении диастереоизомерных солей формулы (VII), образовавшихся в среде, и
(в) высвобождении оптически активного α-аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что оптически активная α-аминокислота выбрана из N-ацетил-(L)-фенилаланина, N-ацетил-(D)-фенилаланина, N-ацетил-(L)-лейцина, N-ацетил-(D)-лейцина, N-ацетил-(L)-валина, N-ацетил-(D)-валина, N-ацетил-(L)-тирозина, N-ацетил-(D)-тирозина, N-ацетил-(L)-метионина, N-ацетил-(D)-метионина, N-ацетил-(L)-аспарагина, N-ацетил-(D)-аспарагина, N-тозил-(L)-фенилаланина, N-тозил-(D)-фенилаланина, N-этоксикарбонил-(L)-фенилглицина и N-этоксикарбонил-(D)-фенилглицина.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что оптически активная α-аминокислота выбрана из N-ацетил-(L)-фенилаланина или N-ацетил-(D)-фенилаланина.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют молярное отношение оптически активной α-аминокислоты от 0,1 до 1 молярного эквивалента к соединению формулы (I).
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель выбрана из группы, включающей изопропанол, этанол, воду, ацетон, метил-изобутилкетон, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, толуол, метил-трет-бутиловый эфир или их смеси.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что концентрация соединения формулы (I) на стадии (а) составляет от 1% до 40 мас.%.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура реакции на стадии (а) составляет от 0°С до 120°С.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что разделение на стадии (б) осуществляют путем осаждения диастереоизомерной соли, которая является наименее растворимой из диастереоизомерных солей, образующихся в реакционной среде, и извлечения осажденной диастереоизомерной соли из реакционной среды фильтрацией.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (в) выполняют путем обработки отделенной диастереоизомерной соли щелочным или кислотным раствором.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед высвобождением оптически активного α-аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I), как заявлено в пункте 1, диастереоизомерные соли формулы (VII), полученные после стадии (б), подвергают, по меньшей мере, одной стадии рекристаллизации или ресуспендирования.
11. Способ по любому из предшествующих пп.1-10, отличающийся тем, что он включает стадии, состоящие в:
- извлечении из реакционной среды не отделившейся в ходе стадии (б) диастереоизомерной соли, представленной общей формулой (VII), как заявлено в п.1, и
- высвобождении оптически активного α-аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I).
- извлечении из реакционной среды не отделившейся в ходе стадии (б) диастереоизомерной соли, представленной общей формулой (VII), как заявлено в п.1, и
- высвобождении оптически активного α-аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I).
12. Диастереоизомерная соль общей формулы (VII)
,
где
- R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают линейную или разветвленную C1-С6 алкильную группу;
- R3 обозначает группу, выбранную из замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной C1-С6 алкильной группы; замещенной или незамещенной моноциклической, бициклической или трициклической С6-С14 арильной группы; замещенной или незамещенной арилалкильной группы, в которой арильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; замещенной или незамещенной С3-С10 циклоалкильной группы; и замещенной или незамещенной циклоалкилалкильной группы, в которой циклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; где заместители независимо выбирают из следующих групп: галогеновой, ОН (необязательно защищенной, например, в форме простого эфира с тетрагидропираном или в форме сложного эфира с ацетильной группой), NH2, CO2H, SO3H, CF3, алкоксикарбонильной (или алкил-O-СО-), амидной, алкил-N-CO-, алкилендиокси- (или -О-алкилен-O-), алкилсульфонильной (или алкил-SO2-), алкилсульфонилкарбамоильной (или алкил-SO2-NH-C(=O)-), -O-циклоалкильной, ацилокси-, ациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, диариламино-, арилалкиламино-, оксо-защищенной в форме циклического или нециклического кеталя, формил-защищенной в форме циклического или нециклического ацеталя, арилокси-, алкильной, циклоалкильной, арильной, арилалкильной, гетероарильной и алкокси-;
- знак * указывает, что атом С является асимметрическим углеродом;
- R7 обозначает линейную или разветвленную C1-С6 алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одной или более из гидроксильной, -NHP', -C(O)NH2, -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-СН3, -CO2H или фенильной группы, где Р' обозначает водород или ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу; циклогексильную группу; фенильную группу; бензильную или нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более из атома галогена, гидроксильной группы, NO2-группы, фенильной группы или C1-С3 алкокси-группы; пиридильную группу; имидазолилметильную группу; пиридилметильную группу; тиазолилметильную или индолилметильную группу;
- Р обозначает ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-фторенилметоксикарбонильную группу.
,
где
- R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают линейную или разветвленную C1-С6 алкильную группу;
- R3 обозначает группу, выбранную из замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной C1-С6 алкильной группы; замещенной или незамещенной моноциклической, бициклической или трициклической С6-С14 арильной группы; замещенной или незамещенной арилалкильной группы, в которой арильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; замещенной или незамещенной С3-С10 циклоалкильной группы; и замещенной или незамещенной циклоалкилалкильной группы, в которой циклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; где заместители независимо выбирают из следующих групп: галогеновой, ОН (необязательно защищенной, например, в форме простого эфира с тетрагидропираном или в форме сложного эфира с ацетильной группой), NH2, CO2H, SO3H, CF3, алкоксикарбонильной (или алкил-O-СО-), амидной, алкил-N-CO-, алкилендиокси- (или -О-алкилен-O-), алкилсульфонильной (или алкил-SO2-), алкилсульфонилкарбамоильной (или алкил-SO2-NH-C(=O)-), -O-циклоалкильной, ацилокси-, ациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, диариламино-, арилалкиламино-, оксо-защищенной в форме циклического или нециклического кеталя, формил-защищенной в форме циклического или нециклического ацеталя, арилокси-, алкильной, циклоалкильной, арильной, арилалкильной, гетероарильной и алкокси-;
- знак * указывает, что атом С является асимметрическим углеродом;
- R7 обозначает линейную или разветвленную C1-С6 алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одной или более из гидроксильной, -NHP', -C(O)NH2, -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-СН3, -CO2H или фенильной группы, где Р' обозначает водород или ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу; циклогексильную группу; фенильную группу; бензильную или нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более из атома галогена, гидроксильной группы, NO2-группы, фенильной группы или C1-С3 алкокси-группы; пиридильную группу; имидазолилметильную группу; пиридилметильную группу; тиазолилметильную или индолилметильную группу;
- Р обозначает ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-фторенилметоксикарбонильную группу.
13. Соль по п.12, которая выбрана из следующих соединений:
-(R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,
-(S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,
-(R)-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,
-(S)-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,
-(S)-1-фенил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,
-(R)-1-фенил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,
-(R)-1-(4-метилбензил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,
-(S)-1-(4-метилбензил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,
-(S)-1-(2-фенилэтил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланинатаи
-(R)-1-(2-фенилэтил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината.
-(R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,
-(S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,
-(R)-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,
-(S)-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,
-(S)-1-фенил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,
-(R)-1-фенил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,
-(R)-1-(4-метилбензил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,
-(S)-1-(4-метилбензил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,
-(S)-1-(2-фенилэтил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланинатаи
-(R)-1-(2-фенилэтил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0801081A FR2927900B1 (fr) | 2008-02-27 | 2008-02-27 | Procede de preparation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs. |
FR08/01081 | 2008-02-27 | ||
PCT/EP2009/050665 WO2009106386A1 (en) | 2008-02-27 | 2009-01-21 | Process of preparation of optically active alpha aminoacetals |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010139423A RU2010139423A (ru) | 2012-04-10 |
RU2507194C2 true RU2507194C2 (ru) | 2014-02-20 |
Family
ID=39816947
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010139423/04A RU2507194C2 (ru) | 2008-02-27 | 2009-01-21 | Способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9115058B2 (ru) |
EP (1) | EP2245000B1 (ru) |
JP (1) | JP5534460B2 (ru) |
CN (1) | CN102066314B (ru) |
CA (1) | CA2716665C (ru) |
DK (1) | DK2245000T3 (ru) |
ES (1) | ES2401843T3 (ru) |
FR (1) | FR2927900B1 (ru) |
RU (1) | RU2507194C2 (ru) |
WO (1) | WO2009106386A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2916441B1 (fr) * | 2007-05-22 | 2009-08-28 | Clariant Specialty Fine Chem | Procede de racemisation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs. |
ES2670969T3 (es) | 2012-11-13 | 2018-06-04 | Adocia | Formulación de acción rápida de insulina que comprende un compuesto aniónico sustituido |
US9795678B2 (en) | 2014-05-14 | 2017-10-24 | Adocia | Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound |
FR3020947B1 (fr) | 2014-05-14 | 2018-08-31 | Adocia | Composition aqueuse comprenant au moins une proteine et un agent solubilisant, sa preparation et ses utilisations |
FR3043557B1 (fr) | 2015-11-16 | 2019-05-31 | Adocia | Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue |
GB201915826D0 (en) * | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Fu Rui | Chiral guanidines, methods of making chiral guanidines and uses of chiral guanidines in the preparation of enantiomerically pure amino acids |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0374647A2 (de) * | 1988-12-23 | 1990-06-27 | BASF Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Aminoacetalen |
EP0776883A1 (en) * | 1995-11-29 | 1997-06-04 | Ajinomoto Co., Inc. | Adduct salts of substituted benzylamine and a process for optically resolving them |
EP1219593A1 (en) * | 1999-09-07 | 2002-07-03 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Process for producing optically active aminoalcohol |
EA007746B1 (ru) * | 2004-05-19 | 2006-12-29 | Ле Лаборатуар Сервье | Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59170058A (ja) * | 1983-03-16 | 1984-09-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | アミノ酸の光学分割方法 |
DE3782191T2 (de) | 1986-06-05 | 1993-02-25 | Ici America Inc | Difluorketoverbindungen. |
JPH0780823B2 (ja) * | 1986-08-26 | 1995-08-30 | 東ソー株式会社 | 光学活性フェニルアラニンのラセミ化方法 |
JPH0667883B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1994-08-31 | 住友化学工業株式会社 | 光学活性1−(2,5−ジメトキシフエニル)−2−アミノ−1−プロパノ−ルの製造方法 |
GB8809316D0 (en) | 1987-05-11 | 1988-05-25 | Ici America Inc | Heterocyclic ketones |
JPH023627A (ja) * | 1988-06-13 | 1990-01-09 | Toray Ind Inc | 光学活性1−メチル−3−フェニルプロピルアミンの製造法 |
IL91997A0 (en) | 1988-11-03 | 1990-07-12 | American Cyanamid Co | Aryloxy benzotriazole herbicidal agents and methods for the preparation thereof |
JPH0816084B2 (ja) * | 1989-05-22 | 1996-02-21 | 東レ株式会社 | 光学活性フェニルエチルアミン誘導体の製造法 |
JP2891572B2 (ja) * | 1990-09-20 | 1999-05-17 | 日本化薬株式会社 | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 |
JPH083120A (ja) * | 1994-06-21 | 1996-01-09 | Ajinomoto Co Inc | アシル−アミノ酸とα−アリールアミンとの付加塩及びα−アリールアミンの光学分割法 |
JP3663643B2 (ja) * | 1994-11-15 | 2005-06-22 | 住友化学株式会社 | 光学活性1−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミンの製造法 |
US5614649A (en) | 1994-11-14 | 1997-03-25 | Cephalon, Inc. | Multicatalytic protease inhibitors |
US5476964A (en) * | 1994-11-21 | 1995-12-19 | Uop | Continuous racemization of benzylic alcohols, ethers, and esters by solid acid catalyst |
CA2165125A1 (en) | 1995-12-13 | 1997-06-14 | David W. House | Continuous process for racemization of benzylic alcohols, ethers, and esters by solid acid catalyst |
JPH1036327A (ja) * | 1996-07-23 | 1998-02-10 | Sumitomo Chem Co Ltd | 1−(3−メトキシフェニル)エチルアミンの光学活性体の製造方法 |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
FR2756557B1 (fr) * | 1996-11-29 | 1999-02-05 | Univ Rouen | Procede de dedoublement de composes 1-amino-alcan-2-ol |
GB9812523D0 (en) * | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
FR2843112B1 (fr) | 2002-07-30 | 2004-10-22 | Clariant | Procede de preparation d'amines primaires. |
FR2916441B1 (fr) * | 2007-05-22 | 2009-08-28 | Clariant Specialty Fine Chem | Procede de racemisation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs. |
-
2008
- 2008-02-27 FR FR0801081A patent/FR2927900B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-01-21 RU RU2010139423/04A patent/RU2507194C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-01-21 CA CA2716665A patent/CA2716665C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-21 EP EP20090714853 patent/EP2245000B1/en not_active Not-in-force
- 2009-01-21 ES ES09714853T patent/ES2401843T3/es active Active
- 2009-01-21 DK DK09714853T patent/DK2245000T3/da active
- 2009-01-21 WO PCT/EP2009/050665 patent/WO2009106386A1/en active Application Filing
- 2009-01-21 CN CN200980104711.0A patent/CN102066314B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-21 JP JP2010548045A patent/JP5534460B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-21 US US12/919,247 patent/US9115058B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0374647A2 (de) * | 1988-12-23 | 1990-06-27 | BASF Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Aminoacetalen |
EP0776883A1 (en) * | 1995-11-29 | 1997-06-04 | Ajinomoto Co., Inc. | Adduct salts of substituted benzylamine and a process for optically resolving them |
EP1219593A1 (en) * | 1999-09-07 | 2002-07-03 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Process for producing optically active aminoalcohol |
EA007746B1 (ru) * | 2004-05-19 | 2006-12-29 | Ле Лаборатуар Сервье | Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110034726A1 (en) | 2011-02-10 |
US9115058B2 (en) | 2015-08-25 |
ES2401843T3 (es) | 2013-04-24 |
RU2010139423A (ru) | 2012-04-10 |
CN102066314A (zh) | 2011-05-18 |
EP2245000B1 (en) | 2013-01-02 |
CA2716665A1 (en) | 2009-09-03 |
WO2009106386A1 (en) | 2009-09-03 |
FR2927900B1 (fr) | 2010-09-17 |
JP2011514341A (ja) | 2011-05-06 |
DK2245000T3 (da) | 2013-03-25 |
EP2245000A1 (en) | 2010-11-03 |
FR2927900A1 (fr) | 2009-08-28 |
JP5534460B2 (ja) | 2014-07-02 |
CA2716665C (en) | 2016-05-17 |
CN102066314B (zh) | 2014-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2507194C2 (ru) | Способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей | |
WO2015007897A1 (en) | Method of racemisation of undesired enantiomers | |
WO2012148624A1 (en) | Synthesis of hydroxyalkyl amides from esters | |
EP2172464B1 (en) | A method for the preparation of the hydrochloride salt from the duloxetine base | |
CN113072514B (zh) | 轮环藤宁及其中间体的制备方法 | |
JP7263350B2 (ja) | アシル化アンフェタミン誘導体を調製するためのプロセス | |
EP3266761B1 (en) | 3-phenylisoserine derivative production method | |
KR101698124B1 (ko) | 3-(메틸아미노)-3-((r)-피롤리딘-3-일)프로판니트릴 또는 이의 염의 제조방법 | |
KR101304640B1 (ko) | 신규의 로수바스타틴 엔-메틸벤질아민 염 및 그의 제조방법 | |
KR20180050091A (ko) | (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법 | |
RU2741389C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
Kamińska et al. | Rearrangement of thiazolidine derivatives–a synthesis of a chiral fused oxathiane–γ-lactam bicyclic system | |
RU2477270C2 (ru) | СПОСОБ ДЕАЦЕТИЛИРОВАНИЯ α-АМИНОАЦЕТАЛЕЙ | |
JP2004505950A (ja) | 光学活性アジリジン−2−カルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
JPS58183684A (ja) | スレオ−n−カルボベンゾキシ−3−(3,4−メチレンジオキシフエニル)セリン及びその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160122 |