JP4099399B2 - 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives - Google Patents

Description

発明の詳細な説明Detailed Description of the Invention

本発明は、新規4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン誘導体；その製造法；ヒトまたは動物の体の治療法におけるその適用；疾患、特に増殖性疾患、例えば腫瘍疾患の治療における、単独かまたは1つまたはそれ以上の他の医薬的に活性な化合物と組み合わせたその使用；哺乳動物、特にヒトにおける、そのような疾患の治療法；特に増殖性疾患、例えば腫瘍の治療用の医薬組成物（薬剤）の製造における、単独かまたは1つまたはそれ以上の他の医薬的に活性な化合物と組み合わせたそのような化合物の使用に関する。
１９９８年９月２４日に発行されたＷＯ ９８／４１５２５は、プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての治療活性を有する置換４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを開示している。 The present invention relates to a novel 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivative; a process for its preparation; its application in the treatment of the human or animal body; disease, in particular proliferative disease Its use alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds; for example in the treatment of tumor diseases; methods of treatment of such diseases in mammals, in particular humans; in particular proliferative diseases For example the use of such compounds, alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds, in the manufacture of a pharmaceutical composition (drug) for the treatment of tumors.
WO 98/41525 issued September 24, 1998 discloses substituted 4-amino-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidines having therapeutic activity as protein tyrosine kinase inhibitors.

驚くべきことに、下記の式Iの化合物は、インスリン様成長因子I受容体（IGF−IR）のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害薬であり、IGF−IR依存性細胞増殖を阻害することが見出された。4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン骨格のフェニル基の3位における置換基、好ましくはベンジルオキシ置換基、および下記に定義する置換基R₂の存在は、IGF−IRチロシンキナーゼ阻害薬としての本発明化合物の有効性および／または特異性、ならびにIGF−IR依存性細胞増殖を阻害する該化合物の可能性および／または選択性にとって極めて重要である。 Surprisingly, the compounds of formula I below are potent inhibitors of the tyrosine kinase activity of the insulin-like growth factor I receptor (IGF-IR) and are found to inhibit IGF-IR dependent cell proliferation. It was issued. 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo [2,3-d] substituent at the 3-position of the phenyl group of the pyrimidine skeleton, preferably a benzyloxy substituent, and the presence of substituent R ₂ as defined below Are critical to the efficacy and / or specificity of the compounds of the invention as IGF-IR tyrosine kinase inhibitors and the potential and / or selectivity of the compounds to inhibit IGF-IR dependent cell proliferation.

式Iの化合物は、例えば、治療および予防においてIGF−IRチロシンキナーゼおよび／またはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害が有利な作用を示す疾患について特に、予期しなかった新規治療法を可能にする。そのような疾患は、増殖性疾患、例えば、***、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮および胃腸腫瘍のような腫瘍、ならびに骨肉腫および黒色腫を包含する。   The compounds of formula I allow for novel and unexpected treatments, especially for diseases in which inhibition of IGF-IR tyrosine kinase and / or IGF-IR dependent cell proliferation has an advantageous effect in therapy and prevention, for example. . Such diseases include proliferative diseases such as breast, kidney, prostate, colorectal, thyroid, ovary, pancreas, nerve, lung, uterus and gastrointestinal tumors, as well as osteosarcoma and melanoma.

本発明は、式Iの化合物またはその塩に関する：

［式中、
nが、0〜4であり；
R₁は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R₂は、ヒドロキシ、非置換、一または二置換アミノ、または複素環式基によって置換された低級アルキル；基R₅−（C＝Y）−Z−（R₅は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、複素環式基、または遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルである。）；または基R₆−スルホニルアミノ−低級アルキル（R₆は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。）であり、但し、nが0、R₁が水素、R₄がベンジル、Xが−O−である場合、R₂はカルボキシ、ヒドロキシによって置換された低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルでないものとし；
R₃は、低級アルキル、ヒドロキシ−、アミノ−またはハロゲン−置換低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはハロゲンであり、n＞1である場合、R₃置換基は互いに独立に選択でき；
R₄は、基R₇−CR₈（R₉）−であり、R₇は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニルまたはピリジルであり、該R₇置換基は、低級アルキルおよびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換され、R₈およびR₉は、互いに独立に、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される］。 The present invention relates to a compound of formula I or a salt thereof:

[Where:
n is 0-4;
R ₁ is hydrogen, unsubstituted or substituted lower alkyl or halogen;
R ₂ is hydroxy, unsubstituted, mono- or di-substituted amino, or lower alkyl substituted by a heterocyclic group; group R ₅ — (C═Y) -Z— (R ₅ is unsubstituted or substituted lower alkyl , Unsubstituted, mono- or di-substituted amino, heterocyclic groups, or free or etherified hydroxy, Y is oxygen, sulfur or imino, and Z is absent or is lower alkyl or amino-lower alkyl. Or the group R ₆ -sulfonylamino-lower alkyl (R ₆ is unsubstituted or substituted lower alkyl, unsubstituted, mono- or disubstituted amino, or optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy or nitro phenyl.), and where, n is 0, R ₁ is hydrogen, R ₄ is benzyl, X is -O-, R ₂ is carboxy, lower alkoxycarbonyl substituted by hydroxy Shi and no carbonyl or lower alkyl;
R ₃ is lower alkyl, hydroxy-, amino- or halogen-substituted lower alkyl, hydroxy, cyano, lower alkoxy, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, amino, mono- or di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, carboxy, When lower alkoxycarbonyl or halogen and n> 1, the R ₃ substituents can be selected independently of each other;
R ₄ is a group R ₇ —CR ₈ (R ₉ ) —, R ₇ is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, furyl, pyrrolyl, thienyl or pyridyl, wherein the R ₇ substituent is lower alkyl and Optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, R ₈ and R ₉ are, independently of one another, hydrogen, lower alkyl or halogen;
X is selected from —O—, —NH— and —S—.

前記および下記に使用される一般用語は、本発明の開示において、他に指示されない限り下記の意味を有するものとする。   The general terms used above and below have the following meanings in the present disclosure, unless otherwise indicated.

式Iの化合物という場合、これは式Iの化合物の互変異性体およびN−オキシドも包含するものとする。   Reference to a compound of formula I is intended to include tautomers and N-oxides of the compound of formula I.

化合物、塩などに関して複数形が使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味するものとする。   Where the plural form is used for compounds, salts, and the like, this shall also mean a single compound, salt, and the like.

場合により存在する式Iの化合物の不斉炭素原子は、（R）、（S）または（R，S）配置、好ましくは（R）または（S）配置で存在しうる。二重結合または環における置換基は、シス（＝Z−）またはトランス（＝E−）形で存在しうる。したがって、化合物は、異性体の混合物として、または純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー−純粋ジアステレオマーとして、存在しうる。   The optionally present asymmetric carbon atom of the compound of formula I may be present in the (R), (S) or (R, S) configuration, preferably in the (R) or (S) configuration. Substituents in double bonds or rings may exist in cis (= Z-) or trans (= E-) form. Thus, the compounds may exist as a mixture of isomers or as pure isomers, preferably as enantiomer-pure diastereomers.

接頭辞「低級」は、最大7個まで、特に最大4個までの炭素原子を有する基を意味し、該基は、非分岐鎖であるか、または1つまたは多数の分岐を有する分岐鎖である。   The prefix “lower” means a group having up to 7 and in particular up to 4 carbon atoms, which group is unbranched or branched with one or many branches. is there.

低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルまたはn−ヘプチルである。   Lower alkyl is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl or n-heptyl.

低級アルキレンは、例えば、メチレン（−CH₂−）、エチレン（−CH₂−CH₂−）、プロピレン（−CH₂−CH₂−CH₂−）またはテトラメチレン（−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−）である。 Lower alkylene is, for example, methylene (—CH ₂ —), ethylene (—CH ₂ —CH ₂ —), propylene (—CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ —) or tetramethylene (—CH ₂ —CH ₂ —CH). ₂ —CH ₂ —).

1〜6個または1〜5個の炭素原子をそれぞれ有するC₁〜C₆アルキルまたはC₁〜C₅アルキルは、非分岐鎖または分岐鎖（1つまたは多数の分岐を有する）アルキル基であり、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、t−ブチルなどを包含する。 C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₅ alkyl each having 1-6 or 1-5 carbon atoms is an unbranched or branched chain (one or having a number of branches) alkyl group , Methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl and the like.

R₂が、非置換、一または二置換アミノ、または複素環式基によって置換された低級アルキルである場合、低級アルキルは好ましくはメチルである。 When R ₂ is unsubstituted, mono- or disubstituted amino, or lower alkyl substituted by a heterocyclic group, the lower alkyl is preferably methyl.

低級アルキルR₅は、好ましくは、メチル、イソプロピルまたはtert−ブチルである。 Lower alkyl R ₅ is preferably methyl, isopropyl or tert- butyl.

アミノ−低級アルキルZは、好ましくはアミノメチルである。   Amino-lower alkyl Z is preferably aminomethyl.

R₆−スルホニルアミノ−低級アルキルにおいて、低級アルキルは、好ましくはメチルである。 In R ₆ -sulfonylamino-lower alkyl, the lower alkyl is preferably methyl.

低級アルキルR₆は、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピルである。 Lower alkyl R ₆ is preferably methyl, ethyl or isopropyl.

置換低級アルキルは、1個またはそれ以上、好ましくは1個の置換基、例えば、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N，N−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたは複素環式基が存在する、前記のように定義される低級アルキルである。   Substituted lower alkyl is one or more, preferably one substituent such as amino, N-lower alkylamino, N, N-di-lower alkylamino, N-lower alkanoylamino, N, N-di. -Lower alkanoylamino, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, cyano, nitro, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, amidino, guanidino, ureido, mercapto, lower alkylthio, halogen or heterocyclic ring Lower alkyl as defined above, where the formula group is present.

置換低級アルキルR₅は、好ましくは、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、最も好ましくは複素環式基によって置換された低級アルキルである。 Substituted lower alkyl R ₅ is preferably lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, most preferably lower alkyl substituted by a heterocyclic group.

ハロゲンは、主に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特に、フッ素、塩素または臭素である。   Halogen is mainly fluorine, chlorine, bromine or iodine, in particular fluorine, chlorine or bromine.

一または二置換アミノは、例えば下記から成る群から互いに独立に選択される1個または2個の基で置換されたアミノである：非置換または置換低級アルキル；フェニルまたはフェニル−低級アルキル（該フェニル基は、例えば非置換または置換低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N，N−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロゲンによって任意に置換されている）；アダマンタニル；および複素環式基。   Mono- or disubstituted amino is, for example, amino substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of: unsubstituted or substituted lower alkyl; phenyl or phenyl-lower alkyl (the phenyl Groups are for example unsubstituted or substituted lower alkyl, amino, N-lower alkylamino, N, N-di-lower alkylamino, N-lower alkanoylamino, N, N-di-lower alkanoylamino, hydroxy, lower alkoxy, Lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, cyano, nitro, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, amidino, guanidino, ureido, mercapto, lower alkylthio or halogen)); adamantanyl; Cyclic group.

R₂が、一または二置換アミノによって置換された低級アルキルである場合、一または二置換アミノは、好ましくは、それぞれN−低級アルキルアミノまたはN，N−ジ−低級アルキルアミノである。 When R ₂ is lower alkyl substituted by mono- or disubstituted amino, the mono- or di-substituted amino is preferably N-lower alkylamino or N, N-di-lower alkylamino, respectively.

一または二置換アミノR₅は、好ましくは、それぞれN−低級アルキルアミノまたはN，N−ジ−低級アルキルアミノであり、該低級アルキル成分は、フェニル、低級アルキル−フェニル、低級アルコキシ−フェニル、モルホリニルまたはN，N−ジ−低級アルキルアミノによって任意に置換されている。 Mono- or di-substituted amino R ₅ is preferably N-lower alkylamino or N, N-di-lower alkylamino, respectively, wherein the lower alkyl component is phenyl, lower alkyl-phenyl, lower alkoxy-phenyl, morpholinyl Or optionally substituted by N, N-di-lower alkylamino.

一または二置換アミノR₆は、好ましくは、N，N−ジ−低級アルキルアミノである。 The mono- or disubstituted amino R ₆ is preferably N, N-di-lower alkylamino.

複素環式基は、特に20個までの炭素原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択するのが好ましい1〜3個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または不飽和単環式基であるか、または1個または2個のベンゼン基が前記単環式基に結合（縮合）した二または三環式基であるのが好ましい。特に好ましくは、複素環式基は少なくとも1個の窒素環原子を有し、該複素環式基の式Iの分子の基への結合は窒素環原子を介してなされる。複素環式基は、1個またはそれ以上、好ましくは1個または2個の、下記のような基によって任意に置換されている：非置換または置換低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N，N−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、フェニルまたはピリジル。最も好ましくは、複素環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、該基は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびピリジルから成る群から互いに独立に選択される1個またはそれ以上、好ましくは1個または2個の基によって任意に置換され、該複素環式基の式Iの分子の基への結合は窒素環原子を介してなされる。   Heterocyclic groups are 4 to 8 membered saturated or unsaturated monocyclic groups having 1 to 3 heteroatoms, especially having up to 20 carbon atoms, preferably selected from nitrogen, oxygen and sulfur Or a bi- or tricyclic group in which one or two benzene groups are bonded (fused) to the monocyclic group. Particularly preferably, the heterocyclic group has at least one nitrogen ring atom, and the binding of the heterocyclic group to the group of the molecule of formula I is made via the nitrogen ring atom. Heterocyclic groups are optionally substituted by one or more, preferably 1 or 2, groups such as: unsubstituted or substituted lower alkyl, amino, N-lower alkylamino, N , N-di-lower alkylamino, N-lower alkanoylamino, N, N-di-lower alkanoylamino, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, cyano, nitro, carboxy, lower Alkoxycarbonyl, carbamoyl, amidino, guanidino, ureido, mercapto, lower alkylthio, halogen, phenyl or pyridyl. Most preferably, the heterocyclic group is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, azepanyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl or thiomorpholinyl, which group is lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, free or etherified hydroxy, lower alkoxy A group of the molecule of formula I of the heterocyclic group optionally substituted by one or more, preferably 1 or 2, groups independently selected from the group consisting of carbonyl, carbamoyl, phenyl and pyridyl The bond to is through a nitrogen ring atom.

R₂が、複素環式基によって置換された低級アルキルである場合、該複素環式基は、好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル、アミノカルボニル−ピロリジニル、ピペリジル、ヒドロキシ−ピペリジル、アミノカルボニル−ピペリジル、アゼパニル、低級アルキル−ピペラジニル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル、フェニル−ピペラジニル、ピリジル−ピペラジニル、モルホリニル、ジ−低級アルキル−モルホリニルまたはチオモルホリニルである。 When R ₂ is lower alkyl substituted by a heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, di-lower alkyl-pyrrolidinyl, aminocarbonyl-pyrrolidinyl, piperidyl, hydroxy-piperidyl, Aminocarbonyl-piperidyl, azepanyl, lower alkyl-piperazinyl, lower alkoxycarbonyl-piperazinyl, phenyl-piperazinyl, pyridyl-piperazinyl, morpholinyl, di-lower alkyl-morpholinyl or thiomorpholinyl.

R₅が、複素環式基によって置換された低級アルキルである場合、該複素環式基は、好ましくは、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニルである。 When R ₅ is lower alkyl substituted by a heterocyclic group, the heterocyclic group is preferably piperidyl, lower alkyl-piperazinyl or morpholinyl.

複素環式基R₅は、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニルである。 The heterocyclic group R ₅ is preferably pyrrolidinyl, piperidyl, lower alkyl-piperazinyl or morpholinyl.

エーテル化ヒドロキシは、例えば、アルコキシ、特に低級アルコキシである。低級アルコキシの低級アルキル成分は、1個またはそれ以上、好ましくは1個の、下記のような基によって任意に置換されている：アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N，N−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたは複素環式基。   Etherified hydroxy is, for example, alkoxy, in particular lower alkoxy. The lower alkyl component of lower alkoxy is optionally substituted with one or more, preferably one, groups such as: amino, N-lower alkylamino, N, N-di-lower alkylamino N-lower alkanoylamino, N, N-di-lower alkanoylamino, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, cyano, nitro, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, amidino, guanidino , Ureido, mercapto, lower alkylthio, halogen or heterocyclic groups.

エーテル化ヒドロキシR₅は、好ましくは、低級アルキル成分が、低級アルコキシ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニルによって任意に置換されている低級アルコキシである。 Etherified hydroxy R ₅ is preferably lower alkoxy in which the lower alkyl component is optionally substituted by lower alkoxy, N, N-di-lower alkylamino, lower alkyl-piperazinyl or morpholinyl.

nは、好ましくは0である。   n is preferably 0.

R₁は、好ましくは、水素、低級アルキルまたはハロゲン、最も好ましくは、水素または低級アルキルである。 R ₁ is preferably hydrogen, lower alkyl or halogen, most preferably hydrogen or lower alkyl.

R₄は、好ましくはベンジルである。 R ₄ is preferably benzyl.

Xは、好ましくは−O−である。   X is preferably -O-.

Yは、好ましくは酸素である。   Y is preferably oxygen.

塩は、特に、式Iの化合物（またはそのN−オキシド）の医薬的に許容される塩である。   A salt is in particular a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I (or its N-oxide).

そのような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Iの化合物（またはそのN−オキシド）から、好ましくは有機または無機酸との酸付加塩として、特に医薬的に許容される塩として形成される。   Such salts are formed, for example, from compounds of the formula I having basic nitrogen atoms (or their N-oxides), preferably as acid addition salts with organic or inorganic acids, in particular as pharmaceutically acceptable salts Is done.

カルボキシまたはスルホのような陰荷電基の存在において、塩基を使用して塩を形成してもよく、そのような塩の例は、金属またはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアまたは第三級アミンのような好適な有機アミンを使用するアンモニウム塩である。   Bases may be used to form salts in the presence of negatively charged groups such as carboxy or sulfo, examples of such salts are metal or ammonium salts, such as alkali metal or alkaline earth metal salts, Or an ammonium salt using a suitable organic amine such as ammonia or a tertiary amine.

同じ分子中の塩基性基および酸根の存在において、式Iの化合物（またはそのN−オキシド）は分子内塩を形成してもよい。   In the presence of a basic group and an acid radical in the same molecule, the compound of formula I (or its N-oxide) may form an inner salt.

単離または精製のために、医薬的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。医薬的に許容される塩または遊離化合物（その場合、医薬組成物の形態）だけが治療に使用でき、したがって、これらが好ましい。   For isolation or purification, pharmaceutically unacceptable salts such as picrates or perchlorates can also be used. Only pharmaceutically acceptable salts or free compounds (in this case in the form of pharmaceutical compositions) can be used for therapy and are therefore preferred.

遊離形態の新規化合物と、例えば新規化合物の精製または同定において、中間体として使用しうる塩を包含する塩形態の新規化合物との密接な関係を考慮して、前記および下記の遊離化合物に関するあらゆる言及は、適切かつ好都合であれば、対応する塩にも言及するものであると理解される。   All references to the free compounds above and below in view of the close relationship between the free form of the new compound and, for example, the salt form of the new compound, including salts that may be used as intermediates in the purification or identification of the new compound Is understood to refer to the corresponding salt if appropriate and convenient.

式Iの化合物は、前記および下記の有利な薬理学的特性を有する。   The compounds of formula I have the advantageous pharmacological properties mentioned above and below.

IGF−IRチロシンキナーゼ活性の阻害薬としての本発明化合物の活性は、細胞「Capture ELISA」を使用して示すことができる。このアッセイにおいて、IGF−IRのインスリン様成長因子（IGF−I）誘発自己燐酸化に対抗する本発明化合物の活性を測定する。アッセイは、下記のように行われる：
Katoら、J．Biol．Chem，268，2655−61，1993に記載のように調製されるヒトIGF−IR cDNA（完全ヒトIGF−IR cDNA：GenBank Acc．No．NM 000875）で感染させたNIH−3T3マウス線維芽細胞を使用する。10％ウシ胎児血清（FCS）を含有するダルベッコ最少必須培地（DMEM）において、ヒトIGF−IRを過産生する細胞を培養する。アッセイのために、1日目に、5，000細胞／穴を96穴皿（Costar ＃3595）において一般増殖培地にまき、標準CO₂細胞培養器で37℃で2日間インキュベーションする。細胞の密度は、3日目で70〜80％を越えない。3日目に、培地を捨て、細胞を最少培地（DMEM、0.5％のFCSを含有）中で24時間インキュベーションする。式Iの化合物（10mMのジメチルスルホキシド（DMSO）保存溶液から開始）を添加して、最終濃度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3および10μMにして、IC₅₀値を求める。式Iの化合物の存在下に、細胞を90分間培養する。次に、細胞を、50μlのIGF−I（穴中のIGF−I最終濃度＝10ng／ml；IGF−IはSigmaから入手される；製品コード：13769）で刺激し、37℃で10分間インキュベーションする。 The activity of the compounds of the invention as inhibitors of IGF-IR tyrosine kinase activity can be demonstrated using the cell “Capture ELISA”. In this assay, the activity of the compounds of the invention against insulin-like growth factor (IGF-I) -induced autophosphorylation of IGF-IR is measured. The assay is performed as follows:
Kato et al. Biol. Chem., 268, 2655-61, 1993 NIH-3T3 mouse fibroblasts infected with human IGF-IR cDNA (fully human IGF-IR cDNA: GenBank Acc. No. NM000875) prepared as described in Chem. use. Cells that overproduce human IGF-IR are cultured in Dulbecco's minimal essential medium (DMEM) containing 10% fetal calf serum (FCS). For the assay, on day 1, 5,000 cells / well are seeded in general growth medium in 96-well dishes (Costar # 3595) and incubated for 2 days at 37 ° C. in a standard CO ₂ cell incubator. The cell density does not exceed 70-80% on the third day. On day 3, the medium is discarded and the cells are incubated in minimal medium (DMEM, containing 0.5% FCS) for 24 hours. Compound of formula I (starting with 10 mM dimethyl sulfoxide (DMSO) stock solution) is added to final concentrations of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 and 10 μM to determine IC ₅₀ values. The cells are incubated for 90 minutes in the presence of the compound of formula I. Cells are then stimulated with 50 μl of IGF-I (IGF-I final concentration in wells = 10 ng / ml; IGF-I is obtained from Sigma; product code: 13769) and incubated at 37 ° C. for 10 minutes To do.

培地を捨て、細胞を、PBS／O（＝CaCl₂を含有しない燐酸塩緩衝生理食塩水）で2回洗浄し、50μl／穴のRIPA−緩衝剤（Tris・HCl、pH＝7.2、120mM NaCl、1mM ETDA、6mM EGTA、1％ NP−40、20mM NaF、1mM ベンズアミジン、15mM ピロ燐酸ナトリウム、1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド（PMSF）および0.5mM Na₃VO₄）を使用して氷上で15分間にわたって溶解させ、96穴皿振とう器を使用して10分間振とうする（＝細胞抽出物）。 Discard the medium and wash the cells _twice with PBS / O (= phosphate buffered saline without CaCl ₂ ), 50 μl / well of RIPA-buffer (Tris · HCl, pH = 7.2, 120 mM NaCl, Dissolve for 15 minutes on ice using 1 mM ETDA, 6 mM EGTA, 1% NP-40, 20 mM NaF, 1 mM benzamidine, 15 mM sodium pyrophosphate, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF) and 0.5 mM Na ₃ VO ₄ ) And shake for 10 minutes using a 96-well dish shaker (= cell extract).

Packard HTRF−96ブラックプレートを、50μg／mlの濃度のIGF−IRモノクローナル抗体（mAB）（Santa Cruz；Cat．No．：SC−462）50μlで、4℃で一晩被覆する。該プレートを、燐酸塩緩衝生理食塩水（PBS）中0.05％（v／v）のTween−20で2回、およびナノ純度のH₂Oで1回洗浄する。TBS−T緩衝液（20mM Tris・HCl、pH＝7.6、137mM NaCl、0.05％ Tween−20）中3％のウシ血清アルブミン（BSA）を使用して室温（RT）で2時間にわたって阻止（blocking）を行う。阻止の後、プレートをナノ純度のH₂Oで1回洗浄する。
細胞抽出物（40μl／穴）を、アルカリホスファターゼ（AP）と結合した（conjugated）抗ホスホチロシンマウスmAB PY−20（40μl）（RIPA緩衝剤中1：1000に希釈；抗体はTransduction Labsから入手；Cat．No．：P11120）と一緒に、予備被覆したPackardプレートにピペットで入れる。
抽出物および二次抗体を4℃で2時間インキュベーションした後、抽出物を捨て、プレートを、PBS中0.05％（v／v）のTween−20で2回およびナノ純度の水で1回洗浄する。
次に、90μl／穴のAP基質（CDP−Star：Tropixから入手；Cat．No．：MS100RY）を添加し、プレートを暗所で室温において45分間インキュベーションし、次に、Packard Top Count MicroplateシンチレーションカウンターでAP活性を測定する。GraphPad Instatプログラム（GraphPad Software，USA）を使用する線型回帰分析によって、式Iの化合物のIC₅₀値を算出する。5nM〜1μM、特に5nM〜300nMのIC₅₀値が得られる。 Packard HTRF-96 black plates are coated overnight at 4 ° C. with 50 μl of IGF-IR monoclonal antibody (mAB) (Santa Cruz; Cat. No .: SC-462) at a concentration of 50 μg / ml. The plate, 0.05% in phosphate buffered saline (PBS) (v / v) 2 times with Tween-20, and washed once with nanopure of H ₂ O. Blocking for 2 hours at room temperature (RT) using 3% bovine serum albumin (BSA) in TBS-T buffer (20 mM Tris.HCl, pH = 7.6, 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20) I do. After blocking, the plate is washed once with nanopure H ₂ O.
Cell extract (40 μl / well) was conjugated to alkaline phosphatase (AP) anti-phosphotyrosine mouse mAB PY-20 (40 μl) (diluted 1: 1000 in RIPA buffer; antibody obtained from Transduction Labs; Cat No .: P11120) and pipette into pre-coated Packard plates.
After incubating the extract and secondary antibody for 2 hours at 4 ° C., the extract is discarded and the plate is washed twice with 0.05% (v / v) Tween-20 in PBS and once with nanopure water. .
Next, 90 μl / well of AP substrate (CDP-Star: obtained from Tropix; Cat. No .: MS100RY) is added and the plate is incubated for 45 minutes at room temperature in the dark, then Packard Top Count Microplate scintillation counter Measure AP activity with. IC ₅₀ values of compounds of formula I are calculated by linear regression analysis using the GraphPad Instat program (GraphPad Software, USA). IC ₅₀ values of ₅ nM to 1 μM, in particular 5 nM to 300 nM, are obtained.

ヌードマウス異種移植モデル：雌BALB／cヌードマウス（8〜12週齢、Novartis Animal Farm，Sisseln，Switzerland）における生体内活性を、水および餌を随意に与える滅菌条件下に維持する。腫瘍細胞（ヒト上皮細胞系A−431；American Type Culture Collection（ATCC），Rockville，MD，USA，目録番号ATCC CRL 1555；85才の女性からの細胞系；類表皮癌細胞系）の皮下注射によって、キャリアマウスに腫瘍を誘発させる。処置を開始する前に、得られた腫瘍を、少なくとも3回、連続移植する。Forene（登録商標）麻酔（Abbott，Switzerland）下に13ゲージのトロカール針を使用して、腫瘍フラグメント（約25mg）を、動物の左側複部に皮下移植する。腫瘍が平均体積100mm³に達すると直ぐに、被験化合物での処置を開始する。1週間に1〜2回および最後の処置から24時間後に、2つの垂直軸の長さを求めることによって、腫瘍増殖を測定する。腫瘍の体積を、公表されている方法（Evansら、Brit．J．Cancer 45，466−8，1982参照）によって算出する。抗腫瘍効力を、非処置動物（対照）の腫瘍体積の平均増加で割った処置動物の腫瘍体積の平均増加として測定し、100を掛けてT／C％として表す。腫瘍後退（％で示す）を、処置の開始時の平均腫瘍体積に対する最も小さい平均腫瘍体積として示す。被験化合物は胃管栄養法によって投与する。 Nude mouse xenograft model: In vivo activity in female BALB / c nude mice (8-12 weeks old, Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland) is maintained under sterile conditions with optional water and food. By subcutaneous injection of tumor cells (human epithelial cell line A-431; American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, catalog number ATCC CRL 1555; cell line from an 85 year old woman; epidermoid carcinoma cell line) Inducing tumors in carrier mice. The obtained tumor is transplanted serially at least 3 times before treatment begins. Using a 13 gauge trocar needle under Forene® anesthesia (Abbott, Switzerland), the tumor fragment (approximately 25 mg) is implanted subcutaneously in the left side of the animal. As soon as the tumor reaches an average volume of 100 mm ³ , treatment with the test compound is started. Tumor growth is measured by determining the length of the two vertical axes 1-2 times a week and 24 hours after the last treatment. Tumor volume is calculated by published methods (see Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982). Anti-tumor efficacy is measured as the average increase in tumor volume of treated animals divided by the average increase in tumor volume of untreated animals (control) and is multiplied by 100 and expressed as T / C%. Tumor regression (in%) is shown as the smallest average tumor volume relative to the average tumor volume at the start of treatment. Test compounds are administered by gavage.

細胞系A−431の代わりに、下記のような他の細胞系も同様に使用しうる：
− MCF−7乳腺癌細胞系（ATCC No．HTB 22；J．Natl．Cancer Inst．（Bethesda）51，1409−16，1973も参照）；および
− DU145前立腺癌細胞系DU 145（ATCC No．HTB 81；Cancer Res．37，4049−58，1978も参照）。 Instead of cell line A-431, other cell lines can be used as well:
-MCF-7 breast adenocarcinoma cell line (ATCC No. HTB 22; see also J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16, 1973); and-DU145 prostate cancer cell line DU145 (ATCC No. HTB 81; Cancer Res. 37, 4049-58, 1978).

これらの試験に基づいて、本発明の式Iの化合物は、特にIGF−IRチロシンキナーゼの阻害に反応性の増殖性疾患に対して、治療有効性を示す。   Based on these tests, the compounds of formula I of the present invention show therapeutic efficacy, particularly for proliferative diseases responsive to inhibition of IGF-IR tyrosine kinase.

一般に、本発明は、IGF−IRチロシンキナーゼの阻害における、式Iの化合物の使用にも関する。   In general, the invention also relates to the use of compounds of formula I in the inhibition of IGF-IR tyrosine kinase.

IGF−IRチロシンキナーゼの阻害に加えて、式Iの化合物は、受容体チロシンキナーゼFlt−3のチロシンキナーゼ活性も阻害する。したがって、式Iの化合物は、Flt−3チロシンキナーゼ受容体の阻害に反応性の増殖性疾患、特に腫瘍疾患の治療にも有効である。そのような腫瘍疾患は、例えば、白血病および骨髄異形性症候群を包含する。Flt−3遺伝子の異常発現は、急性骨髄性白血病（AML）、トリリネッジ（trilineage）脊髄形成異常を伴うAML（AML／TMDS）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）および骨髄異形性症候群（MDS）を包含する成人および小児白血病において報告されている。したがって、式Iの化合物は、これらの疾患の治療、特にAMLの治療に適しており、なぜなら、Flt−3受容体の活性突然変異体がAML患者の約35％に見られ、予後不良に関係しているからである。   In addition to inhibiting IGF-IR tyrosine kinase, compounds of formula I also inhibit the tyrosine kinase activity of the receptor tyrosine kinase Flt-3. Thus, compounds of formula I are also effective in the treatment of proliferative diseases, particularly tumor diseases, that are responsive to inhibition of the Flt-3 tyrosine kinase receptor. Such tumor diseases include, for example, leukemia and myelodysplastic syndrome. Abnormal expression of the Flt-3 gene is acute myeloid leukemia (AML), trilineage (AML / TMDS) with spinal cord dysplasia, acute lymphoblastic leukemia (ALL), and myelodysplastic syndrome (MDS) Have been reported in adult and childhood leukemias. Therefore, the compounds of formula I are suitable for the treatment of these diseases, especially for AML, because active mutants of the Flt-3 receptor are found in about 35% of AML patients and are associated with poor prognosis Because it is.

式Iの化合物のFlt−3阻害活性は、Flt−3の細胞質キナーゼドメインを使用するチロシンキナーゼ阻害アッセイにおいて示すことができる。アッセイは、下記のように行われる：
バキュロウイルスドナーベクターpFbacG01（GIBCO）を使用して、ヒトFlt−3の細胞質内キナーゼドメインのアミノ酸領域アミノ酸563−993を発現する組換えバキュロウイルスを作製する。Flt−3の細胞質ドメインのコード配列を、ヒトc−DNAライブラリー（Clontech）からのPCRによって増幅する。増幅DNAフラグメントおよびpFbacG01ベクターを、BamH1およびHindIIIでの消化によってライゲーションに適合性にする。これらのDNAフラグメントのライゲーションは、バキュロウイルスドナープラスミドFlt−3（1.1）を生じる。ウイルスの作製、Sf9細胞におけるタンパク質の発現、およびGST融合タンパク質の精製は下記のように行われる： Flt-3 inhibitory activity of compounds of formula I can be demonstrated in a tyrosine kinase inhibition assay using the cytoplasmic kinase domain of Flt-3. The assay is performed as follows:
A baculovirus donor vector pFbacG01 (GIBCO) is used to generate a recombinant baculovirus that expresses the amino acid region amino acids 563-993 of the cytoplasmic kinase domain of human Flt-3. The coding sequence of the cytoplasmic domain of Flt-3 is amplified by PCR from a human cDNA library (Clontech). The amplified DNA fragment and the pFbacG01 vector are made compatible for ligation by digestion with BamH1 and HindIII. Ligation of these DNA fragments results in the baculovirus donor plasmid Flt-3 (1.1). Virus production, protein expression in Sf9 cells, and purification of the GST fusion protein are performed as follows:

ウイルス作製：Flt−3キナーゼドメインを含有するトランスファーベクター（pFbacG01−Flt−3）を、DH10Bac細胞系（GIBCO）に感染させ、細胞を、選択寒天培地にまく。融合配列がウイルスゲノム（細菌によって保持）に挿入されていないコロニーは青色である。単一白色コロニーを採取し、ウイルスDNA（bacmid）を標準プラスミド精製法によって細菌から単離する。次に、セルフェクチン試薬を使用して、Sf9またはSf21細胞（American Type Culture Collection）を、25cm²フラスコ中においてウイルスDNAで感染させる。 Virus production: Transfer vectors containing the Flt-3 kinase domain (pFbacG01-Flt-3) are infected with the DH10Bac cell line (GIBCO) and the cells are seeded in selective agar. Colonies in which the fusion sequence has not been inserted into the viral genome (retained by bacteria) are blue. Single white colonies are picked and viral DNA (bacmid) is isolated from bacteria by standard plasmid purification methods. Next, Sf9 or Sf21 cells (American Type Culture Collection) are infected with viral DNA in a 25 cm ² flask using cellfectin reagent.

Sf9細胞系における小規模タンパク質発現の測定：
ウイルス含有培地を、感染細胞培養物から収集し、感染に使用して、その力価を増加させる。2ラウンドの感染後に得られるウイルス含有培地を、大規模タンパク質発現に使用する。大規模タンパク質発現において、100cm²の円形組織培養皿に、5×10⁷細胞／皿でまき、1mlのウイルス含有培地（約5MOI）で感染させる。3日後、細胞を培養皿からはがし、500rpmで5分間遠心分離にかける。10〜20の100cm²培養皿からの細胞ペレットを、50mlの氷冷却溶解緩衝液（25mM Tris−HCl、pH7.5、2mM EDTA、1％ NP−40、1mM DTT、1mM PMSF）に再懸濁する。細胞を氷上で15分間撹拌し、次に、5000rpmで20分間遠心分離にかける。 Measuring small scale protein expression in the Sf9 cell line:
Virus-containing media is collected from the infected cell culture and used for infection to increase its titer. Virus-containing media obtained after two rounds of infection is used for large-scale protein expression. For large scale protein expression, 100 cm ² circular tissue culture dishes are plated with 5 × 10 ⁷ cells / dish and infected with 1 ml of virus-containing medium (approximately 5 MOI). After 3 days, the cells are detached from the culture dish and centrifuged at 500 rpm for 5 minutes. Resuspend cell pellets from 10-20 100 cm ² culture dishes in 50 ml ice-cold lysis buffer (25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1% NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF) To do. The cells are agitated on ice for 15 minutes and then centrifuged at 5000 rpm for 20 minutes.

GST標識タンパク質の精製：
遠心分離した細胞溶解物を、2mlのグルタチオン−セファロースカラム（Pharmacia）に装填し、10mlの25mM Tris−HCl、pH7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaClで3回洗浄する。次に、GST標識タンパク質を、25mM Tris−HCl、pH7.5、10mM 還元型グルタチオン、100mM NaCl、1mM DTT、10％グリセロールの10適用（各1ml）で溶離し、−70℃で保存する。 Purification of GST-labeled protein:
The centrifuged cell lysate is loaded onto a 2 ml glutathione-Sepharose column (Pharmacia) and washed 3 times with 10 ml 25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl. The GST-labeled protein is then eluted with 10 applications (1 ml each) of 25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 10 mM reduced glutathione, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10% glycerol and stored at −70 ° C.

酵素活性の測定：
精製GST−Flt−3を使用するチロシンプロテインキナーゼアッセイを、200〜1800ngの酵素タンパク質（比活性に依存する）、20mM Tris−HCl、pH7.6、3mM MnCl₂、3mM MgCl₂、1mM DTT、10μM Na₃VO₄、3μg／ml ポリ（Glu，Tyr）4：1、1％ DMSO、8.0μM ATPおよび0.1μCi［γ³³P］ATPを含有する最終容量30μlで行う。［γ³³P］ATPからの³³Pのポリ（Glu，Tyr）基質への取り込みを測定することによって、阻害薬の存在または不存在における活性を評価する。アッセイ（30μl）を、96穴培養皿において下記の条件下に周囲温度で20分間にわたって行い、20μlの125mM EDTAを添加することによって終結させる。次に、前もってメタノールに5分間浸し、水ですすぎ、次に0.5％H₃PO₄に5分間浸したイモビロン−PVDF膜（Millipore，Bedford，MA，USA）に、反応混合物40μlを移し、真空源を接続していない真空マニホルドに配置する。全試料を配置した後、真空を接続し、各穴を200μlの0.5％H₃PO₄ですすぐ。膜を除去し、振とう器を使用して1.0％H₃PO₄で4回、エタノールで1回洗浄する。周囲温度で乾燥し、Packard Top−Count96穴フレームに配置し、10μl／穴のMicroscint TM（Packard）を添加した後に、膜を計数する。IC₅₀値を、二重の4濃度（一般に、0.01、0.1、1および10μM）の各化合物のパーセント阻害の、線型回帰分析によって算出する。1単位のプロテインキナーゼ活性は、37℃において1分間にタンパク質1mgにつき、［γ³³P］ATPから基質タンパク質に転移した³³P ATP 1nmoleとして定義される。 Measurement of enzyme activity:
Tyrosine protein kinase assay using purified GST-Flt-3 was performed with 200-1800 ng enzyme protein (depending on specific activity), 20 mM Tris-HCl, pH 7.6, 3 mM MnCl ₂ , 3 mM MgCl ₂ , 1 mM DTT, 10 μM Perform in a final volume of 30 μl containing Na ₃ VO ₄ , 3 μg / ml poly (Glu, Tyr) 4: 1, 1% DMSO, 8.0 μM ATP and 0.1 μCi [γ ³³ P] ATP. Activity in the presence or absence of inhibitors is assessed by measuring the incorporation of ³³ P into the poly (Glu, Tyr) substrate from [γ ³³ P] ATP. The assay (30 μl) is performed in a 96-well culture dish at ambient temperature for 20 minutes under the following conditions and terminated by adding 20 μl of 125 mM EDTA. Next, transfer 40 μl of the reaction mixture to an Immobilon-PVDF membrane (Millipore, Bedford, Mass., USA) previously soaked in methanol for 5 minutes, rinsed with water, then soaked in 0.5% H ₃ PO ₄ for 5 minutes, and vacuum source Place in an unconnected vacuum manifold. After placing all samples, connect the vacuum and rinse each hole with 200 μl 0.5% H ₃ PO ₄ . Remove the membrane and wash 4 times with 1.0% H ₃ PO ₄ and 1 time with ethanol using a shaker. Membranes are counted after drying at ambient temperature, placing in a Packard Top-Count 96-well frame and adding 10 μl / well Microscint ™ (Packard). IC ₅₀ values are calculated by linear regression analysis of the percent inhibition of each compound in duplicate 4 concentrations (generally 0.01, 0.1, 1 and 10 μM). One unit of protein kinase activity is defined as ³³ P ATP 1 nmole transferred from [γ ³³ P] ATP to the substrate protein per mg protein per minute at 37 ° C.

式Iの化合物は、前記の疾患に加えて、肥満症の治療にも使用でき、虚血性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症および未熟児網膜症（ROP）の治療にも適している。これらの疾患における式Iの化合物の有効性は、当分野で既知の生体外または生体内試験を使用して示すことができる。   In addition to the diseases mentioned above, the compounds of the formula I can also be used for the treatment of obesity and are suitable for the treatment of ischemic retinopathy, for example diabetic retinopathy and retinopathy of prematurity (ROP). The effectiveness of compounds of formula I in these diseases can be demonstrated using in vitro or in vivo tests known in the art.

式Iの化合物は、例えば器官、組織または細胞の移植片、例えば心臓、肺、結合した心臓−肺、肝臓、腎臓または膵臓移植片（例えば、ランゲルハンス島細胞）における、移植血管疾患、例えば同種または異種移植血管症、例えば移植血管アテローム性動脈硬化症または慢性移植拒絶反応の予防または治療、または、例えばカテーテル挿入処置または血管掻爬処置、例えば経皮経管動脈形成、レーザー処置または血管内膜または内皮の充全性を崩壊する他の侵襲性処置によって生じた血管損傷後の血管移植狭窄、再狭窄および／または血管閉塞の予防または治療にも有効である。   The compounds of formula I are useful for transplanted vascular diseases such as allogeneic or for example in organ, tissue or cell grafts such as heart, lung, combined heart-lung, liver, kidney or pancreas grafts such as islets of Langerhans. Prevention or treatment of xenograft vasculopathy, such as transplant vascular atherosclerosis or chronic transplant rejection, or, for example, catheterization or vascular curettage, such as percutaneous transluminal arteriogenesis, laser treatment or intima or endothelium It is also useful for the prevention or treatment of vascular graft stenosis, restenosis and / or vascular occlusion after vascular injury caused by other invasive procedures that disrupt the integrity of the blood vessel.

下記の好ましい式Iの化合物群に関して、前記の一般定義からの置換基の定義を適切に使用して、例えば、より一般的な定義を、より特定の定義、または特に、好ましいものとして特徴付けられる定義で置き換えてよい。   With regard to the following preferred compounds of the formula I, the substituent definitions from the above general definitions are used appropriately, for example, to characterize more general definitions as more specific definitions, or in particular preferred May be replaced by definition.

下記のように定義される式Iの化合物またはその塩が好ましい：
nが、0〜4であり；
R₁は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R₂は、ヒドロキシ、非置換、一または二置換アミノ、または複素環式基によって置換された低級アルキル；基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、複素環式基、または遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルである。］；または基R₆−スルホニルアミノ−低級アルキル［R₆は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。］であり、但し、nが0、R₁が水素、R₄がベンジル、Xが−O−である場合、R₂はカルボキシ、ヒドロキシによって置換された低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルでないものとし；
R₃は、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、n＞1である場合、R3置換基は互いに独立に選択でき；
R₄は、基R₇−CR₈（R₉）−であり、R₇は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、または低級アルキルおよびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり、R₈およびR₉は、互いに独立に、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される。 Preferred are compounds of formula I or salts thereof as defined below:
n is 0-4;
R ₁ is hydrogen, unsubstituted or substituted lower alkyl or halogen;
R ₂ is hydroxy, unsubstituted, mono- or di-substituted amino, or lower alkyl substituted by a heterocyclic group; the group R ₅ — (C═Y) -Z— [R ₅ is unsubstituted or substituted lower alkyl , Unsubstituted, mono- or disubstituted amino, heterocyclic group, or free or etherified hydroxy, Y is oxygen, sulfur or imino, and Z is absent or is lower alkyl or amino-lower alkyl. Or the group R ₆ -sulfonylamino-lower alkyl [R ₆ is unsubstituted or substituted lower alkyl, unsubstituted, mono- or disubstituted amino, or optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy or nitro Phenyl. Wherein n is 0, R ₁ is hydrogen, R ₄ is benzyl and X is —O—, R ₂ is not lower alkoxycarbonyl or lower alkyl substituted by carboxy, hydroxy;
R ₃ is lower alkyl or lower alkoxy, and when n> 1, the R 3 substituents can be selected independently of each other;
R ₄ is a group R ₇ —CR ₈ (R ₉ ) —, wherein R ₇ is one selected from cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, pyridyl, or lower alkyl and halogen, or Phenyl substituted by further substituents, R ₈ and R ₉ independently of one another are hydrogen, lower alkyl or halogen;
X is selected from -O-, -NH- and -S-.

下記のように定義される式Iの化合物またはその塩が特に好ましい：
nが、0であり；
R₁は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R₂は、非置換、一または二置換アミノ、または複素環式基によって置換された低級アルキル；基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、複素環式基であるか、またはZが存在する場合に遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルである。］；または基R₆−スルホニルアミノ−低級アルキル［R₆は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。］であり；
R₄は、ベンジルであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される。 Particular preference is given to compounds of the formula I or salts thereof as defined below:
n is 0;
R ₁ is hydrogen, unsubstituted or substituted lower alkyl or halogen;
R ₂ is unsubstituted, mono- or di-substituted amino, or lower alkyl substituted by a heterocyclic group; the group R ₅ — (C═Y) —Z— [R ₅ is unsubstituted or substituted lower alkyl, non- Substituted, mono- or di-substituted amino, heterocyclic group, or free or etherified hydroxy when Z is present, Y is oxygen, sulfur or imino, Z is absent or lower alkyl or Amino-lower alkyl. Or the group R ₆ -sulfonylamino-lower alkyl [R ₆ is unsubstituted or substituted lower alkyl, unsubstituted, mono- or disubstituted amino, or optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy or nitro Phenyl. ];
R ₄ is benzyl;
X is selected from -O-, -NH- and -S-.

下記のように定義される式Iの化合物またはその塩も特に好ましい：
nが、0であり；
R₁は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R₂は、置換複素環式基によって置換された低級アルキル；基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、複素環式基、またはZが存在する場合に遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルであり、但し、R₅が低級アルキルである場合にZは存在しないかまたは低級アルキルであり、R₅が一または二置換アミノまたは複素環式基である場合にZは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルであるものとする］；または基R₆−スルホニルアミノ−低級アルキル［R₆は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。］であり；
R₄は、ベンジルであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される。 Also particularly preferred are compounds of the formula I or salts thereof as defined below:
n is 0;
R ₁ is hydrogen, unsubstituted or substituted lower alkyl or halogen;
R ₂ is lower alkyl substituted by a substituted heterocyclic group; group R _5- (C = Y) -Z- [R ₅ is unsubstituted or substituted lower alkyl, unsubstituted, mono- or di-substituted amino, hetero A cyclic group, or free or etherified hydroxy when Z is present, Y is oxygen, sulfur or imino, Z is absent or is lower alkyl or amino-lower alkyl, provided that R ₅ is Z is absent or lower alkyl when it is lower alkyl, and Z is lower alkyl or amino-lower alkyl when R ₅ is a mono- or disubstituted amino or heterocyclic group]; Or the group R ₆ -sulfonylamino-lower alkyl [wherein R ₆ is unsubstituted or substituted lower alkyl, unsubstituted, mono- or di-substituted amino, or by lower alkyl, lower alkoxy or nitro. Optionally substituted phenyl. ];
R ₄ is benzyl;
X is selected from -O-, -NH- and -S-.

下記のように定義される式Iの化合物またはその塩が特に好ましい：
nが、0であり；
R₁は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R₂は、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノまたは非置換複素環式基によって置換された低級アルキル；または基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は、低級アルキル、一または二置換アミノ、または複素環式基であり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは、R₅が低級アルキルである場合にアミノ−低級アルキルであり、R₅が複素環式基または一または二置換アミノである場合に存在しない］であり；
R₄は、ベンジルであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される。 Particular preference is given to compounds of the formula I or salts thereof as defined below:
n is 0;
R ₁ is hydrogen, unsubstituted or substituted lower alkyl or halogen;
R ₂ is amino, N-lower alkylamino, N, N-di-lower alkylamino or lower alkyl substituted by an unsubstituted heterocyclic group; or group R ₅ — (C═Y) —Z— [R ₅ is a lower alkyl, mono- or di-substituted amino, or heterocyclic group, Y is oxygen, sulfur or imino, Z is amino-lower alkyl when R ₅ is lower alkyl, R Not present when ₅ is a heterocyclic group or a mono- or di-substituted amino];
R ₄ is benzyl;
X is selected from -O-, -NH- and -S-.

下記のように定義される式Iの化合物またはその塩も特に好ましい：
nが、0であり；
R₁は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R₂は、非置換、一または二置換アミノによるか、または4〜8個の環員および1〜3個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素である複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介して低級アルキルに結合する複素環式基によって置換された低級アルキル；基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は、低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、4〜8個の環員および1〜3個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素である複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介して結合する複素環式基、該複素環式基によるかまたはアミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N，N−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオおよびハロゲンから成る群から互いに独立に選択される1個またはそれ以上の基によって置換された低級アルキル、またはZが存在する場合に遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルである。］；または基R₆−スルホニルアミノ−低級アルキル［R₆は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。］であり；
R₄は、ベンジルであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される。 Also particularly preferred are compounds of the formula I or salts thereof as defined below:
n is 0;
R ₁ is hydrogen, unsubstituted or substituted lower alkyl or halogen;
R ₂ is unsubstituted, mono- or di-substituted amino or a heterocyclic group having 4-8 ring members and 1-3 heteroatoms, wherein at least one heteroatom is nitrogen. A lower alkyl substituted by a heterocyclic group wherein the heterocyclic group is bonded to the lower alkyl via a nitrogen ring atom; a group R _5- (C = Y) -Z- [R ₅ is a lower alkyl An unsubstituted, mono- or di-substituted amino, a heterocyclic group having 4 to 8 ring members and 1 to 3 heteroatoms, wherein at least one heteroatom is nitrogen, A heterocyclic group to which the formula group is bonded via a nitrogen ring atom, or by the heterocyclic group or amino, N-lower alkylamino, N, N-di-lower alkylamino, N-lower alkanoylamino, N, N-di-lower alkanoylamino, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower al One or more groups independently selected from the group consisting of xyl, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, cyano, nitro, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, amidino, guanidino, ureido, mercapto, lower alkylthio and halogen Lower alkyl substituted by, or free or etherified hydroxy when Z is present, Y is oxygen, sulfur or imino, Z is absent or is lower alkyl or amino-lower alkyl. Or the group R ₆ -sulfonylamino-lower alkyl [R ₆ is unsubstituted or substituted lower alkyl, unsubstituted, mono- or disubstituted amino, or optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy or nitro Phenyl. ];
R ₄ is benzyl;
X is selected from -O-, -NH- and -S-.

下記のように定義される式Iの化合物またはその塩は極めて好ましい：
nが、0であり；
R₁は、水素であり；
R₂は、アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、アダマンタニル−アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−ピペリジル−低級アルキル、アゼパニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル−低級アルキル、アゼチジニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピペリジル−低級アルキル、ピリジル−ピペラジニル−低級アルキル、チオモルホリニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−モルホリニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピロジニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル−低級アルキルまたはフェニル−ピペラジニル−低級アルキル；基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は、低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−（フェニル−低級アルキル）−アミノ、N−（低級アルキル−フェニル−低級アルキル）−アミノ、N−（低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル）−アミノ、N−（モルホリニル−低級アルキル）−アミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピペリジル−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、モルホリニル−低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニル−低級アルコキシであり、Yは酸素またはイミノであり、Zは存在しないかまたはアミノ−低級アルキルである。］；または基R₆−スルホニルアミノ−低級アルキル［R₆は、低級アルキル、低級アルキル−フェニル、低級アルコキシ−フェニル、ニトロフェニルまたはN，N−ジ−低級アルキルアミノである。］であり；
R₄は、ベンジルであり；
Xは、−O−である。 The compounds of formula I or salts thereof defined as follows are highly preferred:
n is 0;
R ₁ is hydrogen;
R ₂ is amino-lower alkyl, N-lower alkylamino-lower alkyl, N, N-di-lower alkylamino-lower alkyl, morpholinyl-lower alkyl, piperidyl-lower alkyl, pyrrolidinyl-lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl. -Lower alkyl, adamantanyl-amino-lower alkyl, hydroxy-piperidyl-lower alkyl, azepanyl-lower alkyl, di-lower alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl, azetidinyl-lower alkyl, aminocarbonyl-piperidyl-lower alkyl, pyridyl-piperazinyl- Lower alkyl, thiomorpholinyl-lower alkyl, di-lower alkyl-morpholinyl-lower alkyl, aminocarbonyl-pyrodinyl-lower alkyl, lower alkoxycarbonyl-piperazinyl-lower alkyl Phenyl - piperazinyl - lower alkyl; radical _{R 5 - (C = Y)} -Z- [R 5 is a lower alkyl, amino, N- lower alkylamino, N, N- di - lower alkylamino, N- (phenyl -Lower alkyl) -amino, N- (lower alkyl-phenyl-lower alkyl) -amino, N- (lower alkoxy-phenyl-lower alkyl) -amino, N- (morpholinyl-lower alkyl) -amino, N, N- Di-lower alkylamino-lower alkylamino, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, lower alkyl-piperazinyl, piperidyl-lower alkyl, morpholinyl-lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl-lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkoxy -Lower alkyl, lower alkoxy-lower alkoxy-lower alkyl N, N-di - lower alkylamino - lower alkoxy, morpholinyl - lower alkoxy or lower alkyl - piperazinyl - lower alkoxy, Y is oxygen or imino, Z is absent or amino - lower alkyl. Or the group R ₆ -sulfonylamino-lower alkyl [R ₆ is lower alkyl, lower alkyl-phenyl, lower alkoxy-phenyl, nitrophenyl or N, N-di-lower alkylamino. ];
R ₄ is benzyl;
X is —O—.

下記のように定義される式Iの化合物またはその塩も特に好ましい：
nが、0であり；
R₁は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
R₂は、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（テトラヒドロピラニル−アミノ）−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノカルボニル、N，N−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、グアニジノ−低級アルキル、低級アルキル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、ニトロフェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、ウレイド−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルキル−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（モルホリニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−カルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、［（ヒドロキシ−低級アルキル）−ピロリジニル］−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、アダマンタニル−アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−ピペリジル−低級アルキル、アゼパニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル−低級アルキル、アゼチジニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピペリジル−低級アルキル、ピリジル−ピペラジニル−低級アルキル、チモルホリニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−モルホリニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピロジニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル−低級アルキル、フェニル−ピペラジニル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、ピロリジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−カルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルコキシ−カルボニルアミノ−低級アルキルおよび低級アルキル−ピペラジニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルから成る群から選択される基であり、但し、R₁が水素である場合、R₂はヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルでないものとし；
R₄は、ベンジルであり；
Xは、−O−である。 Also particularly preferred are compounds of the formula I or salts thereof as defined below:
n is 0;
R ₁ is hydrogen, lower alkyl or halogen;
R ₂ is hydroxy-lower alkyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino-lower alkyl, N-lower alkylamino-lower alkyl, (tetrahydropyranyl-amino) -lower alkyl, N, N-di-lower alkylamino- Lower alkyl, N-lower alkylaminocarbonyl, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl, guanidino-lower alkyl, lower alkyl-sulfonylamino-lower alkyl, lower alkoxy-phenyl-sulfonylamino-lower alkyl, lower alkyl-phenyl -Sulfonylamino-lower alkyl, nitrophenyl-sulfonylamino-lower alkyl, N, N-di-lower alkylamino-sulfonylamino-lower alkyl, lower alkoxycarbonylamino-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkoxy Bonylamino-lower alkyl, ureido-lower alkyl, N-lower alkylamino-carbonylamino-lower alkyl, N, N-di-lower alkylamino-carbonylamino-lower alkyl, N- (phenyl-lower alkyl) -amino-carbonyl Amino-lower alkyl, N- (lower alkyl-phenyl-lower alkyl) -amino-carbonylamino-lower alkyl, N- (lower alkoxy-phenyl-lower alkyl) -amino-carbonylamino-lower alkyl, N- (morpholinyl- Lower alkyl) -amino-carbonylamino-lower alkyl, N, N-di-lower alkylamino-lower alkylamino-carbonylamino-lower alkyl, lower alkyl-carbonylamino-lower alkyl, piperidyl-lower alkylcarbonylamino-lower alkyl , Morpholinyl-lower alkylcarbonylamino-lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl-lower alkylcarbonylamino-lower alkyl, morpholinyl-lower alkyl, piperidyl-lower alkyl, pyrrolidinyl-lower alkyl, [(hydroxy-lower alkyl) -pyrrolidinyl]- Lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl-lower alkyl, adamantanyl-amino-lower alkyl, hydroxy-piperidyl-lower alkyl, azepanyl-lower alkyl, di-lower alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl, azetidinyl-lower alkyl, aminocarbonyl-piperidyl- Lower alkyl, pyridyl-piperazinyl-lower alkyl, thiomorpholinyl-lower alkyl, di-lower alkyl-morpholinyl-lower alkyl, aminocarbonyl -Pyrrolidinyl-lower alkyl, lower alkoxycarbonyl-piperazinyl-lower alkyl, phenyl-piperazinyl-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkylcarbonylamino-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkoxy-lower alkylcarbonylamino-lower alkyl, pyrrolidinyl-carbonyl Amino-lower alkyl, piperidyl-carbonylamino-lower alkyl, morpholinyl-carbonylamino-lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl-carbonylamino-lower alkyl, N, N-di-lower alkylamino-lower alkoxycarbonylamino-lower alkyl, Morpholinyl-lower alkoxy-carbonylamino-lower alkyl and lower alkyl-piperazinyl-lower alkoxycarbonylamino-lower alkyl A group selected from the group consisting of, provided that when R ₁ is hydrogen, R ₂ is not hydroxy-lower alkyl, carboxy or lower alkoxycarbonyl;
R ₄ is benzyl;
X is —O—.

下記のように定義される式Iの化合物またはその塩が最も好ましい：
nが、0であり；
R₁は、水素であり；
R₂は、アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノカルボニル、N，N−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、グアニジノ−低級アルキル、低級アルキル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、ニトロフェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、ウレイド−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルキル−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（モルホリニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、アダマンタニル−アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−ピペリジル−低級アルキル、アゼパニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル−低級アルキル、アゼチジニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピペリジル−低級アルキル、ピリジル−ピペラジニル−低級アルキル、チオモルホニリル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−モルホリニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピロジニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル−低級アルキル、フェニル−ピペラジニル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、ピロリジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−カルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルおよび低級アルキル−ピペラジニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルから成る群から選択される基であり；
R₄は、ベンジルであり；
Xは、−O−である。 Most preferred are compounds of formula I or salts thereof as defined below:
n is 0;
R ₁ is hydrogen;
R ₂ is amino-lower alkyl, N-lower alkylamino-lower alkyl, N, N-di-lower alkylamino-lower alkyl, N-lower alkylaminocarbonyl, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl, guanidino -Lower alkyl, lower alkyl-sulfonylamino-lower alkyl, lower alkoxy-phenyl-sulfonylamino-lower alkyl, lower alkyl-phenyl-sulfonylamino-lower alkyl, nitrophenyl-sulfonylamino-lower alkyl, N, N-di- Lower alkylamino-sulfonylamino-lower alkyl, lower alkoxycarbonylamino-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkoxycarbonylamino-lower alkyl, ureido-lower alkyl, N-lower alkylamino-carbonylamino-lower alkyl, N, N Di-lower alkylamino-carbonylamino-lower alkyl, N- (phenyl-lower alkyl) -amino-carbonylamino-lower alkyl, N- (lower alkyl-phenyl-lower alkyl) -amino-carbonylamino-lower alkyl, N -(Lower alkoxy-phenyl-lower alkyl) -amino-carbonylamino-lower alkyl, N- (morpholinyl-lower alkyl) -amino-carbonylamino-lower alkyl, N, N-di-lower alkylamino-lower alkylamino- Carbonylamino-lower alkyl, lower alkylcarbonylamino-lower alkyl, piperidyl-lower alkylcarbonylamino-lower alkyl, morpholinyl-lower alkylcarbonylamino-lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl-lower alkylcarbonylamino No-lower alkyl, morpholinyl-lower alkyl, piperidyl-lower alkyl, pyrrolidinyl-lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl-lower alkyl, adamantanyl-amino-lower alkyl, hydroxy-piperidyl-lower alkyl, azepanyl-lower alkyl, di-lower Alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl, azetidinyl-lower alkyl, aminocarbonyl-piperidyl-lower alkyl, pyridyl-piperazinyl-lower alkyl, thiomorpholinyl-lower alkyl, di-lower alkyl-morpholinyl-lower alkyl, aminocarbonyl-pyrodinyl-lower alkyl, Lower alkoxycarbonyl-piperazinyl-lower alkyl, phenyl-piperazinyl-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkylcarbonylamino-lower alkyl Kill, lower alkoxy-lower alkoxy-lower alkylcarbonylamino-lower alkyl, pyrrolidinyl-carbonylamino-lower alkyl, piperidyl-carbonylamino-lower alkyl, morpholinyl-carbonylamino-lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl-carbonylamino-lower alkyl A group selected from the group consisting of N, N-di-lower alkylamino-lower alkoxycarbonylamino-lower alkyl, morpholinyl-lower alkoxycarbonylamino-lower alkyl and lower alkyl-piperazinyl-lower alkoxycarbonylamino-lower alkyl. Yes;
R ₄ is benzyl;
X is —O—.

R₂がシクロブタン環の3位にある式Iの化合物も特に好ましい。 Particular preference is also given to compounds of the formula I in which R ₂ is in the 3-position of the cyclobutane ring.

下記実施例に記載した式Iの化合物またはその塩、特に医薬的に許容される塩は極めて好ましい。   The compounds of formula I described in the examples below or their salts, in particular pharmaceutically acceptable salts, are very particularly preferred.

前記「Capture ELISA」アッセイにおいて300nM未満のIC₅₀値、最も好ましくは100nM未満のIC₅₀値を有する、式Iの全ての化合物も特に好ましい。 The "Capture ELISA" The IC ₅₀ values of less than 300nM in the assay, most preferably an IC ₅₀ value of less than 100 nM, all compounds of Formula I are also particularly preferred.

式Iの化合物またはその塩は、式Iの化合物の製造に関して以前に記載されていないが、それ自体で既知の方法（WO 97／28161も参照）によって製造され、特に、下記のように製造される：
a）R₂がアミノで置換された低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、式IIの化合物：

［式中、n、R₁、R₃、R₄およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、ヒドラジンと反応させ；
b）R₂が基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は、非置換、一または二置換アミノであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたは低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、式IIIの化合物：

［式中、R₁₀は基HO−（C＝O）−Z−［Zは存在しないかまたは低級アルキルであり、n、R₁、R₃、R₄およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R₅−H［R₅は、非置換、一または二置換アミノである。］の化合物と反応させ；
c）R₂が、一または二置換アミノによって置換された低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、R₂が基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は、一または二置換アミノであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたは低級アルキルである。］である式Iの化合物を、水素化アルミニウムリチウムと反応させ；
d）R₂が、一または二置換アミノによるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基の低級アルキルへの結合が窒素環原子を介してなされる複素環式基によって置換された低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、式IVの化合物：

［式中、R₁₁は4−メチルフェニルスルホニルオキシによって置換された低級アルキルであり、n、R₁、R₃、R₄およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R₁₇−H［R₁₇は、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介してR₁₇−Hの水素原子に結合している複素環式基である。］の化合物と反応させ；
e）R₂が、基R₆−スルホニルアミノ−低級アルキル［R₆は、式Iに関して先に定義した通りである。］である式Iの化合物を製造するために、R₂がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、R₆−ハロゲン化スルホニルと反応させ；
f）R₂が、基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、R₂がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、式R₅−（C＝O）−ハロゲン［R₅は遊離またはエーテル化ヒドロキシである。］の化合物と反応させ；
g）R₂が、基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は非置換または一置換アミノであり、Yは酸素または硫黄であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、R₂がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、式R₁₂−N＝C＝Y［Yは酸素または硫黄であり、基R₁₂−NH−は非置換または一置換アミノR₅に対応する］の化合物と反応させ；
h）R₂が、基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は非置換、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基の結合が窒素環原子を介してなされる複素環式基であり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、R₂が基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅はイミダゾル−1−イルであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を、式R₅−H［R₅は非置換、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基である。］の化合物と反応させ；
i）R₂が、基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は非置換または置換低級アルキルであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、R₂がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、式R₅−（C＝O）−ハロゲン［R₅は非置換または置換低級アルキルである。］の化合物と反応させ；
j）R₂が、基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は、少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基の低級アルキルへの結合が窒素環原子を介してなされる複素環式基によって置換された低級アルキルであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、式Vの化合物：

［式中、n、R₁、R₃、R₄およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R₁₈−H［R₁₈は、少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介してR₁₈−Hの水素原子に結合している複素環式基である。］の化合物と反応させ；
k）R₂が、基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は、低級アルキルアミノであり、該低級アルキル成分は、非置換、一または二置換アミノによるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有し、窒素環原子を介して低級アルキル成分に結合している複素環式基によって置換され、Yは酸素または硫黄であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、式VIの化合物：

［式中、Yは酸素または硫黄であり、n、R₁、R₃、R₄およびXは式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R₁₃−H［R₁₃は、非置換、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介してR₁₃−Hの水素原子に結合している複素環式基である。］の化合物と反応させ；
l）R₂が、基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は、非置換、一または二置換アミノによるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有し、窒素環原子を介して低級アルコキシの低級アルキル成分に結合している複素環式基によって置換された低級アルコキシであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、式VIIの化合物：

［式中、n、R₁、R₃、R₄およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R₁₄−H［R₁₄は、非置換、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介してR₁₄−Hの水素原子に結合している複素環式基である。］の化合物と反応させ；
m）R₁がハロゲンである式Iの化合物を製造するために、R₁が水素である式Iの化合物を、N−ハロスクシンイミドと反応させ；
n）R₁が低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、R₁がハロゲンである式Iの化合物を、テトラ（低級アルキル）スズと反応させ；
o）式Iの化合物を製造するために、式IXの化合物：

［式中、n、R₁、R₃、R₄およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式Xの化合物：

［式中、R₂は、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
と反応させ；
p）R₂が、ヒドロキシによって置換された低級アルキルであって、該ヒドロキシが第一炭素原子に結合している低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、R₂が、基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅はエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたはC₁〜C₆アルキルである。］である式Iの化合物を、水素化アルミニウムリチウムと反応させ；
q）R₂が、ヒドロキシによって置換された低級アルキルであって、該ヒドロキシが第二または第三炭素原子に結合している低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、式XIの化合物：

［式中、R₁₅は、基R₁₆−（C＝O）−Q−であり、R₁₆は水素またはC₁〜C₅アルキルであり、Qは存在しないかまたはC₁〜C₅アルキルである。］
を、式C₁〜C₆アルキル−Mg−ハライドのグリニャール試薬と反応させ；
方法a）〜q）の出発化合物に存在し、反応に参加しない官能基は、必要であれば保護形態で存在し、存在する保護基を分離し、それによって、塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であることを条件として、該出発化合物は塩の形態でも存在でき；
必要であれば、そのようにして得た式Iの化合物を式Iの他の化合物に変換し、式Iの遊離化合物を塩に変換し、得られた式Iの化合物の塩を、遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式Iの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離する。 The compounds of formula I or their salts have not been previously described for the preparation of compounds of formula I, but are prepared by methods known per se (see also WO 97/28161), in particular as follows: R:
a) To prepare compounds of formula I wherein R ₂ is lower alkyl substituted with amino, compounds of formula II:

Wherein n, R ₁ , R ₃ , R ₄ and X are as defined for the compound of formula I. ]
React with hydrazine;
b) R ₂ is a group R ₅ — (C═Y) —Z— [R ₅ is unsubstituted, mono- or disubstituted amino, Y is oxygen, Z is absent or is lower alkyl. To produce a compound of formula I which is:

[Wherein R ₁₀ is a group HO— (C═O) —Z— wherein Z is absent or is a lower alkyl, and n, R ₁ , R ₃ , R ₄ and X are defined with respect to compounds of formula I That's right. ]
In the formula R ₅ —H, wherein R ₅ is unsubstituted, mono- or di-substituted amino. ] With a compound of
c) R ₂ is, to produce a compound of formula I is a lower alkyl substituted by mono- or disubstituted amino, R ₂ is a group _{R 5 - (C = Y)} -Z- [R 5 is one Or disubstituted amino, Y is oxygen and Z is absent or lower alkyl. And a compound of formula I which is
d) a heterocyclic group wherein R ₂ is mono- or di-substituted amino or has at least one nitrogen ring atom, and the bond of the heterocyclic group to the lower alkyl is through the nitrogen ring atom To produce a compound of formula I that is a lower alkyl substituted by a heterocyclic group made, a compound of formula IV:

Wherein R ₁₁ is lower alkyl substituted by 4-methylphenylsulfonyloxy, and n, R ₁ , R ₃ , R ₄ and X are as defined for compounds of formula I. ]
The formula R ₁₇ -H [R ₁₇ is a heterocyclic group having one or two or substituted amino, or at least one nitrogen ring atom, which heterocyclic group via a nitrogen ring atom And a heterocyclic group bonded to a hydrogen atom of R ₁₇ —H. ] With a compound of
e) R ₂ is a group R ₆ -sulfonylamino-lower alkyl [R ₆ is as defined above for formula I. A compound of formula I wherein R ₂ is amino-lower alkyl is reacted with R ₆ -sulfonyl halide to produce a compound of formula I which is
f) R ₂ is a group R ₅ — (C═Y) —Z— [R ₅ is free or etherified hydroxy, Y is oxygen and Z is amino-lower alkyl. To produce a compound of formula I, wherein R ₂ is amino-lower alkyl, a compound of formula R ₅ — (C═O) -halogen wherein R ₅ is free or etherified hydroxy . ] With a compound of
g) R ₂ is a group R ₅ — (C═Y) —Z— [R ₅ is unsubstituted or monosubstituted amino, Y is oxygen or sulfur, and Z is amino-lower alkyl. To produce a compound of formula I, wherein R ₂ is amino-lower alkyl, a compound of formula R ₁₂ —N═C═Y, wherein Y is oxygen or sulfur and the group R ₁₂ — NH— corresponds to an unsubstituted or monosubstituted amino R ₅ ];
h) R ₂ is a group R ₅ — (C═Y) —Z— [R ₅ is unsubstituted, mono- or di-substituted amino or is a heterocyclic group having at least one nitrogen ring atom. The heterocyclic group is bonded via a nitrogen ring atom, Y is oxygen, and Z is amino-lower alkyl. To produce a compound of formula I, wherein R ₂ is a group R _5- (C = Y) -Z- [R ₅ is imidazol-1-yl, Y is oxygen and Z is amino- Lower alkyl. A compound of formula I is a compound of formula R ₅ —H, wherein R ₅ is unsubstituted, mono- or di-substituted amino, or a heterocyclic group having at least one nitrogen ring atom. ] With a compound of
i) R ₂ is a group R ₅ — (C═Y) —Z— [R ₅ is unsubstituted or substituted lower alkyl, Y is oxygen, and Z is amino-lower alkyl. To produce a compound of formula I, wherein R ₂ is amino-lower alkyl, a compound of formula R ₅ — (C═O) -halogen [R ₅ is unsubstituted or substituted lower alkyl, is there. ] With a compound of
j) R ₂ is a group R ₅ — (C═Y) —Z— [R ₅ is a heterocyclic group having at least one nitrogen ring atom, Lower alkyl substituted by a heterocyclic group attached through a nitrogen ring atom, Y is oxygen, and Z is amino-lower alkyl. In order to produce a compound of formula I which is a compound of formula V:

Wherein n, R ₁ , R ₃ , R ₄ and X are as defined for the compound of formula I. ]
R ₁₈ —H [R ₁₈ is a heterocyclic group having at least one nitrogen ring atom, and the heterocyclic group is bonded to the hydrogen atom of R ₁₈ —H via the nitrogen ring atom. A heterocyclic group. ] With a compound of
k) R ₂ is a group R ₅ — (C═Y) —Z— [R ₅ is lower alkylamino, wherein the lower alkyl component is unsubstituted, mono- or disubstituted amino, or at least one Substituted with a heterocyclic group having a nitrogen ring atom and bonded to the lower alkyl component through the nitrogen ring atom, Y is oxygen or sulfur, and Z is amino-lower alkyl. In order to produce a compound of formula I which is a compound of formula VI:

Wherein Y is oxygen or sulfur and n, R ₁ , R ₃ , R ₄ and X are as defined for the compound of formula I. ]
Wherein R ₁₃ -H [R ₁₃ is an unsubstituted, mono- or di-substituted amino or a heterocyclic group having at least one nitrogen ring atom, wherein the heterocyclic group is a nitrogen ring It is a heterocyclic group bonded to the hydrogen atom of R ₁₃ —H through an atom. ] With a compound of
l) R ₂ is a group R ₅ — (C═Y) —Z— [R ₅ is unsubstituted, mono- or disubstituted amino or has at least one nitrogen ring atom, A lower alkoxy substituted by a heterocyclic group bonded to the lower alkyl component of the lower alkoxy via, Y is oxygen, and Z is an amino-lower alkyl. In order to produce a compound of formula I which is a compound of formula VII:

Wherein n, R ₁ , R ₃ , R ₄ and X are as defined for the compound of formula I. ]
The formula R ₁₄ -H [R ₁₄ is unsubstituted, mono- or di or substituted amino, or a heterocyclic group having at least one nitrogen ring atom, nitrogen heterocyclic group ring It is a heterocyclic group bonded to the hydrogen atom of R ₁₄ —H through an atom. ] With a compound of
To m) R ₁ to produce a compound of formula I is halogen, the compound of formula I R ₁ is hydrogen, is reacted with N- halosuccinimide;
For n) R ₁ to produce a compound of formula I is lower alkyl, a compound of formula I R ₁ is halogen, tetra (lower alkyl) is reacted with tin;
o) To produce a compound of formula I, a compound of formula IX:

Wherein n, R ₁ , R ₃ , R ₄ and X are as defined for the compound of formula I. ]
A compound of formula X:

Wherein R ₂ is as defined for the compound of formula I. ]
React with;
p) To prepare compounds of formula I wherein R ₂ is lower alkyl substituted by hydroxy, wherein hydroxy is bonded to the first carbon atom, R ₂ is a group R ₅ - (C = Y) -Z- [ R 5 is etherified hydroxy, Y is oxygen, Z is absent or C ₁ -C ₆ alkyl. And a compound of formula I which is
q) To prepare compounds of formula XI, wherein R ₂ is lower alkyl substituted by hydroxy, wherein hydroxy is lower alkyl bonded to the second or third carbon atom. :

Wherein R ₁₅ is a group R ₁₆ — (C═O) —Q—, R ₁₆ is hydrogen or C ₁ -C ₅ alkyl, Q is absent or is C ₁ -C ₅ alkyl is there. ]
Is reacted with a Grignard reagent of the formula C ₁ -C ₆ alkyl-Mg-halide;
Functional groups which are present in the starting compounds of methods a) to q) and which do not participate in the reaction are present in protected form, if necessary, separating the existing protecting groups, whereby salt-forming groups are present, The starting compound can also exist in the form of a salt, provided that the reaction in form is possible;
If necessary, the compound of formula I thus obtained is converted to another compound of formula I, the free compound of formula I is converted to a salt, and the resulting salt of the compound of formula I is converted to the free compound Or converted to other salts and / or a mixture of isomeric compounds of formula I separated into individual isomers.

方法変化の説明
方法a）について：
式IIの化合物と、例えばヒドラジン一水化物の形態のヒドラジンとの反応は、好適な不活性溶媒、特にアルコール、例えばエタノールのような低級アルコール中で、不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下に、室温（RT）で行うのが好ましい。ヒドラジンは、式IIの化合物に対して過剰、好ましくは約15当量で使用される。 About method change explanation method a):
The reaction of a compound of formula II with hydrazine, for example in the form of hydrazine monohydrate, is carried out in a suitable inert solvent, in particular a lower alcohol such as an alcohol, for example ethanol, under an inert atmosphere, for example an argon atmosphere, at room temperature. (RT) is preferable. Hydrazine is used in excess, preferably about 15 equivalents, relative to the compound of formula II.

方法b）について：
式IIIの化合物と、式R₅−H［R₅は、非置換、一または二置換アミノである。］の化合物との反応は、O−（1，2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下に、好適な不活性溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、好ましくはRTで行うのが好ましい。 About method b):
A compound of formula III and the formula R ₅ —H [R ₅ is unsubstituted, mono- or di-substituted amino. In the presence of O- (1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate and diisopropylethylamine. In an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, preferably at RT.

方法c）について：
R₂が基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は一または二置換アミノであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたは低級アルキルである。］である式Iの化合物と、水素化アルミニウムリチウムとの反応は、好適な不活性溶媒、例えば無水テトラヒドロフラン（THF）中で、好ましくは0℃〜RTの温度、最も好ましくは反応混合物を約14時間で0℃からRTにゆっくり温めることによって行うのが好ましい。 About method c):
R ₂ is a group R ₅ — (C═Y) —Z— [R ₅ is a mono- or disubstituted amino, Y is oxygen and Z is absent or is lower alkyl. The reaction of the compound of formula I with lithium aluminum hydride is carried out in a suitable inert solvent such as anhydrous tetrahydrofuran (THF), preferably at a temperature between 0 ° C. and RT, most preferably about 14 hours. It is preferably done by slowly warming from 0 ° C. to RT over time.

方法d）について：
式IVの化合物と、式R₁₇−Hの化合物との反応は、室温で行うのが好ましい。反応温度において、式R₁₇−Hの化合物が液体形態であり、かつ式IVの化合物がそれに可溶である場合、付加的溶媒を必要としない。 About method d):
The reaction of the compound of formula IV with the compound of formula R ₁₇ -H is preferably carried out at room temperature. If the compound of formula R ₁₇ —H is in liquid form at the reaction temperature and the compound of formula IV is soluble in it, no additional solvent is required.

方法e）について：
R₂がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物と、R₆−ハロゲン化スルホニル［R₆は式Iに関して定義した通りである。］との反応は、トリエチルアミンの存在下に、好適な不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下に、好ましくは約0℃で行うのが好ましい。R₆−ハロゲン化スルホニルにおいて、ハロゲン化物は好ましくは塩化物である。 About method e):
A compound of formula I wherein R ₂ is amino-lower alkyl and a R ₆ -sulfonyl halide [R ₆ is as defined for formula I; The reaction is preferably carried out in the presence of triethylamine in a suitable inert solvent, such as dichloromethane, under an inert atmosphere, such as an argon atmosphere, preferably at about 0 ° C. In R ₆ -sulfonyl halide, the halide is preferably chloride.

方法f）について：
R₂がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物と、式R₅−（C＝O）−ハロゲン［R₅は遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、ハロゲンは好ましくは塩素である。］の化合物との反応は、トリエチルアミンの存在下に、好適な不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、好ましくはRTで行うのが好ましい。 About method f):
A compound of formula I wherein R ₂ is amino-lower alkyl and a formula R ₅ — (C═O) -halogen [R ₅ is free or etherified hydroxy, and halogen is preferably chlorine. Is preferably carried out in the presence of triethylamine in a suitable inert solvent such as dichloromethane, preferably at RT.

方法g）について：
R₂がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物と、式R₁₂−N＝C＝Yの化合物との反応は、好適な不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、好ましくはRTで行うのが好ましい。 About method g):
The reaction of a compound of formula I wherein R ₂ is amino-lower alkyl and a compound of formula R ₁₂ —N═C═Y is preferably carried out in a suitable inert solvent, for example acetonitrile, preferably at RT. .

方法h）について：
R₂が基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅はイミダゾル−1−イルであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物と、式R₅−H［R₅は、非置換、一または二置換アミノ、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基である。］の化合物との反応は、トリエチルアミンの存在下に、好適な不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下に、好ましくはRTで行うのが好ましい。 About method h):
R ₂ is a group _{R 5 - (C = Y)} -Z- [R 5 is imidazol-1-yl, Y is oxygen, Z is amino - lower alkyl. And a compound of formula I wherein R ₅ —H [R ₅ is an unsubstituted, mono- or di-substituted amino, or heterocyclic group having at least one nitrogen ring atom. The reaction is preferably carried out in the presence of triethylamine in a suitable inert solvent such as acetonitrile, under an inert atmosphere such as argon, preferably at RT.

方法i）について：
R₂がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物と、式R₅−（C＝O）−ハロゲン［R₅は非置換または置換低級アルキルであり、ハロゲンは好ましくは塩素である。］の化合物との反応は、好適な不活性溶媒、例えばN，N−ジメチルホルミアミド中で、好ましくはRTで行うのが好ましい。 About method i):
A compound of formula I wherein R ₂ is amino-lower alkyl and a formula R ₅ — (C═O) -halogen [R ₅ is unsubstituted or substituted lower alkyl, and the halogen is preferably chlorine. The reaction with the compound is preferably carried out in a suitable inert solvent such as N, N-dimethylformamide, preferably at RT.

方法j）について：
式Vの化合物と、式R₁₈−Hの化合物との反応は、好適な不活性溶媒、特にアルコール、例えばエタノールのような低級アルコール中で、好ましくは使用した溶媒の還流温度で行うのが好ましい。式Vに化合物において、ハロゲンは好ましくは塩素である。 About method j):
The reaction of the compound of formula V with the compound of formula R ₁₈ -H is preferably carried out in a suitable inert solvent, in particular an alcohol, for example a lower alcohol such as ethanol, preferably at the reflux temperature of the solvent used. . In the compounds of formula V, the halogen is preferably chlorine.

方法k）について：
式VIの化合物と、式R₁₃−Hの化合物との反応は、好適な不活性溶媒、特にアルコール、例えばエタノールのような低級アルコール中で、好ましくは使用した溶媒の還流温度で行うのが好ましい。式VIの化合物において、ハロゲンは好ましくは塩素または臭素である。 About method k):
The reaction of the compound of formula VI with the compound of formula R ₁₃ -H is preferably carried out in a suitable inert solvent, in particular an alcohol, for example a lower alcohol such as ethanol, preferably at the reflux temperature of the solvent used. . In compounds of formula VI, the halogen is preferably chlorine or bromine.

方法l）について：
式VIIの化合物と、式R₁₄−Hの化合物との反応は、好適な不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、好ましくは使用した溶媒の還流温度で行うのが好ましい。式VIIの化合物において、ハロゲンは好ましくは臭素である。 About method l):
The reaction of the compound of formula VII with the compound of formula R ₁₄ —H is preferably carried out in a suitable inert solvent, for example acetonitrile, preferably at the reflux temperature of the solvent used. In the compound of formula VII, the halogen is preferably bromine.

方法m）について：
R₁が水素である式Iの化合物と、N−ハロスクシンイミドとの反応は、好適な不活性溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下に、好ましくはRTで暗所で行うのが好ましい。N−ハロスクシンイミドは、好ましくはN−ブロモスクシンイミドである。 About method m):
The reaction of a compound of formula I wherein R ₁ is hydrogen with N-halosuccinimide is carried out in a suitable inert solvent, such as N, N-dimethylformamide, under an inert atmosphere, such as an argon atmosphere, preferably RT. It is preferable to carry out in a dark place. The N-halosuccinimide is preferably N-bromosuccinimide.

方法n）について：
R₁がハロゲンである式Iの化合物と、テトラ（低級アルキル）スズとの反応は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下に、好適な不活性溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下に、好ましくは約100℃のような高温で行うのが好ましい。 About method n):
The reaction of a compound of formula I wherein R ₁ is halogen with tetra (lower alkyl) tin is carried out in a suitable inert solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of tetrakistriphenylphosphine palladium. It is preferably carried out in an active atmosphere, such as an argon atmosphere, preferably at a high temperature such as about 100 ° C.

方法o）について：
式IXの化合物と、式Xの化合物との反応は、好適な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、および18−クラウン−6エーテルの存在下に、好適な不活性溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、好ましくは約80℃のような高温で行うのが好ましい。 About method o):
The reaction of a compound of formula IX with a compound of formula X is carried out in the presence of a suitable base, such as potassium carbonate, and in the presence of 18-crown-6 ether, a suitable inert solvent such as N, N-dimethyl. It is preferably carried out in formamide, preferably at a high temperature such as about 80 ° C.

方法p）について：
R₂が基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅はエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたはC₁〜C₆アルキルである。］である式Iの化合物と、水素化アルミニウムリチウムとの反応は、好適な不活性溶媒、例えばTHF中で、好ましくは約0℃で行うのが好ましい。 About method p):
R ₂ is a group _{R 5 - (C = Y)} -Z- [R 5 is etherified hydroxy, Y is oxygen, Z is absent or C ₁ -C ₆ alkyl. The reaction of the compound of formula I with lithium aluminum hydride is preferably carried out in a suitable inert solvent such as THF, preferably at about 0 ° C.

方法q）について：
式XIの化合物と、式C₁〜C₆アルキル−Mg−ハライドのグリニャール試薬との反応は、当分野で既知の条件下、例えば、RTでジエチルエーテルを溶媒として使用して行われる。 About method q):
The reaction of a compound of formula XI, with a Grignard reagent of formula C ₁ -C ₆ alkyl -Mg- halide, under conditions known in the art, for example, carried out using diethyl ether as a solvent at RT.

付加的工程段階
必要であれば行われる付加的工程段階において、反応に参加しない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在するか、または例えば1個またはそれ以上の保護基によって、保護されてもよい。次に、保護基を、既知の方法の1つによって完全にまたは部分的に除去する。保護基、およびそれらを導入し除去する方法は、例えば下記のものに記載されている：「Protective Gropus in Organic Chemistry」、Plenum Press，London，New York 1973、および「Methoden der organischen Chemie」、Houben−Weyl、第4版、第15／1巻、Georg−Thieme−Verlag，Stuttgart 1974、およびTheodora W．Greene，「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley ＆ Sons，New York 1981。保護基の特徴は、容易に、即ち、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によるかまたは生理的条件下に好ましくない副反応を生じずに、除去しうることである。 Additional process steps In the additional process steps that are carried out if necessary, the functional groups of the starting compounds that do not participate in the reaction are present in unprotected form or are protected, for example by one or more protecting groups. Also good. The protecting group is then completely or partially removed by one of the known methods. Protecting groups and methods for introducing and removing them are described, for example, in “Protective Gropus in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York 1973, and “Methoden der organischen Chemie”, Houben- Weyl, 4th edition, volume 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, and Theodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981. A characteristic of protecting groups is that they can be removed easily, i.e., for example, by solvolysis, reduction, photolysis or without undesired side reactions under physiological conditions.

しかし、式Iの最終生成物は、式Iの他の最終生成物の製造用の出発物質における保護基としても使用しうる置換基を有する場合もある。したがって、本明細書において、他に指示されなければ、式Iの特定所望最終生成物の成分でない容易に除去可能な基のみを「保護基」と称する。   However, the final product of formula I may have substituents that can also be used as protecting groups in the starting materials for the preparation of other final products of formula I. Accordingly, unless otherwise indicated herein, only readily removable groups that are not components of a particular desired end product of Formula I are referred to as “protecting groups”.

式Iの化合物は、対応するN−オキシドに変換できる。その反応は、好適な酸化剤、好ましくは過酸化物、例えばm−クロロ過安息香酸を使用して、好適な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、一般にクロロホルムまたはジクロロメタン中か、または低級アルカンカルボン酸、一般に酢酸中で、好ましくは0℃〜反応混合物の沸点、特にほぼRTにおいて行われる。   Compounds of formula I can be converted to the corresponding N-oxides. The reaction is carried out using a suitable oxidant, preferably a peroxide such as m-chloroperbenzoic acid, in a suitable solvent such as a halogenated hydrocarbon, generally chloroform or dichloromethane, or a lower alkanecarboxylic acid, In general, it is carried out in acetic acid, preferably at 0 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, in particular at about RT.

一般工程条件
ここに記載した全ての工程段階は、既知の反応条件、好ましくは特に前記の条件下に、溶媒または希釈剤、好ましくは使用される試薬に不活性であり、かつ該試薬に溶解しうる溶媒または希釈剤の不存在または一般に存在下に、反応および／または反応物の種類に依存して触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、一般にカチオン交換体、例えばH^＋の形態のイオン交換体の存在下に、低温、常温または高温、例えば−100℃〜約190℃、好ましくは約−80℃〜約150℃、例えば−80〜−60℃、RT、−20〜40℃、または使用される溶媒の沸点において、気圧下または密閉容器中で、必要であれば減圧下に、および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気中で行われる。 General process conditions All process steps described here are inert to the solvent or diluent, preferably the reagents used, and are soluble in the reagents under known reaction conditions, preferably in particular those mentioned above. In the absence or general presence of possible solvents or diluents, depending on the reaction and / or type of reactant, a catalyst, condensing agent or neutralizing agent, for example an ion exchanger, generally a cation exchanger, for example H ⁺ form In the presence of a low temperature, normal temperature or high temperature, for example -100 ° C to about 190 ° C, preferably about -80 ° C to about 150 ° C, eg -80 to -60 ° C, RT, -20 to 40 ° C Or at the boiling point of the solvent used, at atmospheric pressure or in a closed vessel, if necessary under reduced pressure, and / or in an inert atmosphere, for example an argon or nitrogen atmosphere.

本発明は、下記のような工程の態様にも関する：いずれかの段階で中間体として得られる化合物から開始し、欠けた段階を実施するか、またはいずれかの段階で工程を中止するか、または反応条件下に出発物質を形成するか、または反応性の誘導体または塩の形態の該出発物質を使用するか、またはそれらの工程条件下に本発明の方法によって得られる化合物を生成し、該化合物を系中でさらに処理する。好ましい態様において、好ましいものとして前記に示した化合物を生じる出発物質から開始する。   The invention also relates to a process embodiment as follows: starting from a compound obtained as an intermediate at any stage, performing the missing stage, or stopping the process at any stage, Or forming a starting material under the reaction conditions or using the starting material in the form of a reactive derivative or salt, or generating the compound obtained by the process of the invention under these process conditions, The compound is further processed in the system. In a preferred embodiment, one starts from starting materials which preferably give the compounds indicated above.

好ましい態様において、式Iの化合物（またはそのN−オキシド）を、実施例に記載した方法および工程段階によって製造する。   In a preferred embodiment, the compound of formula I (or its N-oxide) is prepared by the methods and process steps described in the examples.

その塩も含む式Iの化合物（またはそのN−オキシド）は、水和物の形態でも得られるか、またはそれらの結晶は、例えば結晶化に使用した溶媒を含有しうる（溶媒化物として存在する）。   The compounds of formula I (or their N-oxides), including their salts, are also obtained in the form of hydrates, or the crystals may contain, for example, the solvent used for crystallization (present as solvates) ).

出発物質
新規出発物質および／または中間体、ならびにそれらの製造方法も、本発明に含まれる。好ましい態様において、好ましい化合物を得ることを可能にするような出発物質が使用され、反応条件はそのように選択される。 Starting materials Novel starting materials and / or intermediates and methods for their preparation are also included in the present invention. In a preferred embodiment, starting materials are used that make it possible to obtain the preferred compounds and the reaction conditions are so selected.

前記の方法a）〜q）に使用した出発物質は既知であるか、または既知の方法によって製造できるか（WO 97／28161も参照）、または商業的に入手可能であり；特に、それらは実施例に記載した方法を使用して製造できる。   The starting materials used in the above methods a) to q) are known or can be prepared by known methods (see also WO 97/28161) or are commercially available; It can be produced using the method described in the examples.

出発物質の製造において、存在する反応に参加しない官能基は、必要であれば、保護される。好ましい保護基、それらの導入およびそれらの除去は、前記または実施例に示されている。各出発物質および過渡物質（transients）に代わって、その塩も反応に使用でき、但し、塩形成基が存在し、塩との反応も可能であるものとする。前記または下記に出発物質という用語が使用される場合、妥当かつ可能である限り、その塩も常に包含される。   In the production of starting materials, functional groups that do not participate in the existing reactions are protected if necessary. Preferred protecting groups, their introduction and their removal are given above or in the examples. Instead of each starting material and transients, salts thereof can also be used in the reaction provided that a salt-forming group is present and can react with the salt. Where the term starting material is used above or below, its salts are always included where appropriate and possible.

式IIの化合物は、例えば、式VIIIの化合物：

［式中、n、R₁、R₃、R₄およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、不活性溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン中で、不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下に、好ましくはRTで、フタルイミドと反応させることによって製造できる。 Compounds of formula II are for example compounds of formula VIII:

Wherein n, R ₁ , R ₃ , R ₄ and X are as defined for the compound of formula I. ]
Can be prepared by reacting with phthalimide in the presence of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate in an inert solvent such as dry tetrahydrofuran, in an inert atmosphere such as argon atmosphere, preferably at RT.

式VIIIの化合物は、方法p）またはq）によって得られる。   The compound of formula VIII is obtained by method p) or q).

R₂が基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅は一または二置換アミノであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたは低級アルキルである。］である式Iの化合物は、方法b）によって得られる。 R ₂ is a group R ₅ — (C═Y) —Z— [R ₅ is a mono- or disubstituted amino, Y is oxygen and Z is absent or is lower alkyl. ] Is obtained by method b).

式IVの化合物は、例えば、式VIIIの化合物を、不活性溶媒、例えばピリジン中で、好ましくは−20℃において、p−トルエンスルホニルハライド、好ましくはp−トルエンスルホニルクロリドと反応させることによって製造しうる。   A compound of formula IV is prepared, for example, by reacting a compound of formula VIII with p-toluenesulfonyl halide, preferably p-toluenesulfonyl chloride, in an inert solvent such as pyridine, preferably at -20 ° C. sell.

R₂がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物は、方法a）によって得られる。 Compounds of formula I wherein R ₂ is amino-lower alkyl are obtained by method a).

R₂が基R₅−（C＝Y）−Z−［R₅はイミダゾル−1−イルであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物は、例えば、R₂がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、トリエチルアミンの存在下に、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、不活性雰囲気、例えば、アルゴン雰囲気下に、好ましくはRTにおいて、1，1−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって得られる。 R ₂ is a group _{R 5 - (C = Y)} -Z- [R 5 is imidazol-1-yl, Y is oxygen, Z is amino - lower alkyl. Compound of Formula I is, for example, R ₂ is amino - a compound of formula I is lower alkyl, in the presence of triethylamine in an inert solvent, for example acetonitrile, an inert atmosphere, e.g., under an argon atmosphere Preferably, it is obtained by reacting with 1,1-carbonyldiimidazole at RT.

式Vの化合物は、例えば、R₂がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、トリエチルアミンの存在下に、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、好ましくはRTにおいて、ハロゲン−低級アルキルカルボニルハライド、好ましくはクロロ−低級アルキルカルボニルクロリドと反応させることによって製造できる。 A compound of formula V is, for example, a compound of formula I wherein R ₂ is amino-lower alkyl, in the presence of triethylamine, in an inert solvent such as acetonitrile, preferably at RT, halogen-lower alkylcarbonyl halide, Preferably, it can be produced by reacting with chloro-lower alkylcarbonyl chloride.

式VIの化合物は、例えば、R₂がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、好ましくはRTにおいて、式：ハロゲン−低級アルキル−N＝C＝Y［Yは酸素または硫黄であり、ハロゲンは好ましくは塩素および臭素である。］の化合物と反応させることによって得られる。 A compound of formula VI is, for example, a compound of formula I in which R ₂ is amino-lower alkyl, in an inert solvent such as acetonitrile, preferably at RT, where the formula: halogen-lower alkyl-N═C═Y [ Y is oxygen or sulfur and the halogen is preferably chlorine and bromine. It is obtained by reacting with a compound of

式VIIの化合物は、例えば、R₂がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、トリエチルアミンの存在下に、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、好ましくはRTにおいて、ハロゲン−低級アルキルハロゲンホルメート、好ましくはブロモ−低級アルキルクロロホルメートと反応させることによって製造できる。 A compound of formula VII is, for example, a compound of formula I in which R ₂ is amino-lower alkyl in the presence of triethylamine in an inert solvent such as dichloromethane, preferably at RT, preferably halogen-lower alkyl halogenformate. , Preferably by reacting with bromo-lower alkyl chloroformate.

残りの出発物質は、既知であるか、既知の方法によって製造できるか、または商業的に入手可能であり；または、特に、それらは、実施例に記載した方法を使用して製造できる。   The remaining starting materials are known, can be prepared by known methods, or are commercially available; or, in particular, they can be prepared using the methods described in the Examples.

医薬組成物、方法、使用および組み合わせ
本発明は、式Iの化合物、または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含んで成り、冒頭に記載した疾患の治療に特に使用しうる医薬組成物にも関する。 Pharmaceutical compositions, methods, uses and combinations The present invention comprises a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which can be used in particular for the treatment of the diseases mentioned at the outset Also related.

本発明は、生体内で式Iの化合物そのものに変換する式Iの化合物のプロドラッグにも関する。したがって、適切かつ好都合であれば、式Iの化合物という語は、式Iの化合物の対応するプロドラッグも意味するものと理解される。   The invention also relates to prodrugs of compounds of formula I that are converted in vivo to the compounds of formula I themselves. Thus, where appropriate and convenient, the term compound of formula I is understood to mean the corresponding prodrug of the compound of formula I.

恒温動物、特にヒトへの、経腸投与、例えば、鼻腔、口内、直腸または特に経口投与、および非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内または皮下投与用の組成物は、特に好ましい。組成物は、有効成分を、単独かまたは好ましくは医薬的に許容される担体と共に含有する。有効成分の用量は、治療される疾患、種、年齢、体重、個々の状態、個々の薬物動態データおよび投与形式に依存する。   Particularly preferred are compositions for enteral administration, eg nasal, buccal, rectal or especially oral administration, and parenteral administration, eg intravenous, intramuscular or subcutaneous administration, to homeothermic animals, especially humans. The composition contains the active ingredient alone or preferably with a pharmaceutically acceptable carrier. The dose of the active ingredient depends on the disease to be treated, species, age, weight, individual condition, individual pharmacokinetic data and mode of administration.

本発明は、ヒトまたは動物の体の予防的または特に治療的処置の方法に使用される、それ自体かまたは医薬組成物の形態の式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩、およびその製造法（特に、腫瘍治療用の組成物形態）、および前記疾患、主に腫瘍疾患、特に前記の腫瘍疾患の治療法にも関する。   The present invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as such or in the form of a pharmaceutical composition, for use in a method of prophylactic or especially therapeutic treatment of the human or animal body, and its It also relates to a production method (especially in the form of a composition for the treatment of tumors) and a method for the treatment of said diseases, mainly tumor diseases, in particular said tumor diseases.

本発明は、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を活性成分（有効成分）として含んで成る医薬組成物を製造する方法、およびその製造における式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の使用にも関する。   The invention relates to a process for preparing a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient (active ingredient), and a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable It also relates to the use of such salts.

必要であれば、該医薬組成物は、他の活性成分、例えば他の化学療法剤をさらに含有してもよく、および／または既知の治療法、例えばホルモン剤投与または照射と組み合わせて使用してもよい。   If necessary, the pharmaceutical composition may further contain other active ingredients, such as other chemotherapeutic agents, and / or used in combination with known therapies, such as hormonal administration or irradiation. Also good.

IGF−IRチロシンキナーゼの阻害またはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害に反応性の疾患、特に腫瘍性疾患に苦しむ、恒温動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物への投与に好適な医薬組成物であって、IGF−IRチロシンキナーゼの阻害またはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害のために、有効量の式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも1つの医薬的に許容される担体と共に含んで成る医薬組成物が好ましい。   A pharmaceutical suitable for administration to a homeothermic animal, particularly a human or a commercially useful mammal, suffering from a disease responsive to inhibition of IGF-IR tyrosine kinase or inhibition of IGF-IR-dependent cell proliferation, particularly a neoplastic disease A composition comprising an effective amount of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for inhibiting IGF-IR tyrosine kinase or inhibiting IGF-IR dependent cell proliferation, at least one pharmaceutically acceptable salt. A pharmaceutical composition comprising an acceptable carrier is preferred.

腫瘍性疾患および他の増殖性疾患の予防的または特に治療的処置を必要とし、特にそのような疾患に苦しむ、恒温動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物の、腫瘍性疾患および他の増殖性疾患の予防的または特に治療的処置用の医薬組成物であって、そのような疾患に対して予防的または特に治療的に活性な量の式Iの新規化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含んで成る医薬組成物も好ましい。   Neoplastic diseases and other, particularly in warm-blooded animals, especially humans or commercially useful mammals, that require prophylactic or particularly therapeutic treatment of neoplastic diseases and other proliferative diseases and suffer from such diseases A pharmaceutical composition for the prophylactic or especially therapeutic treatment of proliferative diseases, wherein the prophylactically or particularly therapeutically active amount of the novel compounds of formula I or pharmaceutically acceptable for such diseases A pharmaceutical composition comprising the salt as an active ingredient is also preferred.

医薬組成物は、約1％〜約95％の有効成分を含んで成り、単一用量投与形態は、好ましい態様において、約20％〜約90％の有効成分を含んで成り、単一用量型でない形態は、好ましい態様において、約5％〜約20％の有効成分を含んで成る。単一用量形態は、例えば、被覆または非被覆錠剤、アンプル剤、バイアル、坐剤またはカプセル剤である。その例は、約0.05g〜約1.0gの活性物質を含有するカプセル剤である。   The pharmaceutical composition comprises from about 1% to about 95% active ingredient, and the single dose dosage form, in a preferred embodiment, comprises from about 20% to about 90% active ingredient, single dosage form Non-forms, in preferred embodiments, comprise from about 5% to about 20% active ingredient. Single dose forms are, for example, coated or uncoated tablets, ampoules, vials, suppositories or capsules. Examples are capsules containing from about 0.05 g to about 1.0 g of active substance.

本発明の医薬組成物は、それ自体で既知の方法、例えば、一般的な混合、粒状化、被覆、溶解または凍結乾燥法によって製造される。   The pharmaceutical composition of the present invention is produced by a method known per se, for example, a general mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing method.

本発明は、前記の病理学的状態の1つ、特に、IGF−IRチロシンキナーゼまたはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害に反応する疾患、特に対応する腫瘍性疾患を治療する過程または方法にも関する。式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩は、それ自体で、または医薬組成物の形態で、好ましくは該疾患に有効な量で、処置を必要とする恒温動物、例えばヒトに、予防的または治療的に投与することができ、該化合物は特に医薬組成物の形態で使用される。約70kgの体重の人の場合、投与される一日用量は、本発明の化合物約0.1g〜約5g、好ましくは約0.5g〜約2gである。   The present invention also relates to a process or method for treating one of the aforementioned pathological conditions, in particular a disease responsive to inhibition of IGF-IR tyrosine kinase or IGF-IR dependent cell proliferation, in particular the corresponding neoplastic disease. Related. A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as such or in the form of a pharmaceutical composition, preferably in an amount effective for the disease, in a warm-blooded animal in need of treatment, such as a human, is prophylactic. Can be administered either therapeutically or therapeutically, and the compounds are used in particular in the form of pharmaceutical compositions. For a person weighing about 70 kg, the daily dose administered is about 0.1 g to about 5 g, preferably about 0.5 g to about 2 g, of a compound of the invention.

本発明は特に、前記疾患の1つまたはそれ以上、好ましくはIGF−IRチロシンキナーゼまたはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害に反応する疾患、特に腫瘍性疾患の、治療的および予防的処置において、特に該疾患がIGF−IRチロシンキナーゼまたはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害に反応する場合に、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩、特に、好ましいとされる式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を、それ自体で、または少なくとも1つの医薬的に許容される担体を使用した医薬組成物の形態で、使用することにも関する。   The present invention particularly in therapeutic and prophylactic treatment of one or more of the above diseases, preferably diseases responsive to inhibition of IGF-IR tyrosine kinase or IGF-IR dependent cell proliferation, especially neoplastic diseases. A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly a preferred compound of formula I or in particular when the disease is responsive to inhibition of IGF-IR tyrosine kinase or IGF-IR dependent cell proliferation It also relates to the use of a pharmaceutically acceptable salt thereof by itself or in the form of a pharmaceutical composition using at least one pharmaceutically acceptable carrier.

本発明は特に、前記疾患の1つまたはそれ以上、特に腫瘍性疾患の、治療的および予防的処置用の医薬組成物の製造において、特に該疾患がIGF−IRチロシンキナーゼまたはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害に反応する場合に、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩、特に、好ましいとされる式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を使用することにも関する。   The invention particularly relates to the manufacture of a pharmaceutical composition for the therapeutic and prophylactic treatment of one or more of the abovementioned diseases, in particular neoplastic diseases, in particular where the disease is dependent on IGF-IR tyrosine kinase or IGF-IR. It also relates to the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular a preferred compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in response to inhibition of cell proliferation. .

式Iの化合物は、他の抗増殖薬と組み合わせて使用するのが有利な場合もある。そのような抗増殖薬は、アロマターゼ阻害薬、抗エストロゲン薬、トポイソメラーゼI阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬、微小管活性薬、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、COX−2阻害薬、MMP阻害薬、mTOR阻害薬、抗腫瘍性代謝拮抗薬、白金化合物、プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物および抗脈管形成化合物、ゴナドレリン作用薬、抗アンドロゲン薬、ベンガミド、ビスホスホネートおよびトラスツズマブ（trastuzumab）を包含するがそれらに限定されない。   It may be advantageous to use the compounds of formula I in combination with other antiproliferative drugs. Such antiproliferative agents include aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase I inhibitors, topoisomerase II inhibitors, microtubule active agents, alkylating agents, histone deacetylase inhibitors, farnesyl transferase inhibitors, COX-2 Inhibitors, MMP inhibitors, mTOR inhibitors, antitumor antimetabolites, platinum compounds, compounds that reduce protein kinase activity and antiangiogenic compounds, gonadorelins, antiandrogens, bengamide, bisphosphonates and trastuzumab (trastuzumab ), But is not limited thereto.

本明細書において使用される「アロマターゼ阻害薬」という用語は、エストロゲン産生、即ち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへの各変換、を阻害する化合物を意味する。該用語は、ステロイド、特にエキセメスタンおよびホルメスタン、および特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、特にレトロゾールを包含するがそれらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商標AROMASIN^TMで市販されている形態で投与できる。ホルメスタンは、例えば、商標LENTARON^TMで市販されている形態で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商標AFEMA^TMで市販されている形態で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商標ARIMIDEX^TMで市販されている形態で投与できる。レトロゾールは、例えば、商標FEMARA^TMまたはFEMAR^TMで市販されている形態で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商標ORIMETEN^TMで市販されている形態で投与できる。 The term “aromatase inhibitor” as used herein means a compound that inhibits estrogen production, ie the respective conversion of the substrates androstenedione and testosterone to estrone and estradiol. The term includes, but is not limited to, steroids, especially exemestane and formestane, and especially non-steroids, especially aminoglutethimide, borozole, fadrozole, anastrozole, especially letrozole. Exemestane can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark AROMASIN ^™ . Formestane can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark LENTARON ^™ . Fadrozole can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark AFEMA ^™ . Anastrozole can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ARIMIDEX ^™ . Letrozole can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark FEMARA ^™ or FEMAR ^™ . Aminoglutethimide can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ORIMETEN ^™ .

アロマターゼ阻害薬である抗腫瘍薬を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性（positive）***腫瘍の治療に特に有効である。   The combination of the present invention comprising an anti-tumor agent that is an aromatase inhibitor is particularly effective in the treatment of hormone receptor positive breast tumors.

本明細書において使用される「抗エストロゲン薬」という用語は、エストロゲン受容体水準においてエストロゲンの作用に拮抗する化合物を意味する。該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロリドを包含するがそれらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商標NOLVADEX^TMで市販されている形態で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロリドは、例えば、商標EVISTA^TMで市販されている形態で投与できる。フルベストラントは、米国特許第4659516号に開示されているように配合するか、または、例えば、商標FASLODEX^TMで市販されている形態で投与できる。 As used herein, the term “antiestrogenic agent” means a compound that antagonizes the action of estrogen at the estrogen receptor level. The term includes, but is not limited to tamoxifen, fulvestrant, raloxifene and raloxifene hydrochloride. Tamoxifen can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark NOLVADEX ^™ . Raloxifene hydrochloride can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark EVISTA ^™ . Fulvestrant can be formulated as disclosed in US Pat. No. 4,659,516 or can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark FASLODEX ^™ .

本明細書において使用される「トポイソメラーゼI阻害薬」という用語は、トポテカン、イリノテカン、9−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン抱合体PNU−166148（WO 99／17804における化合物A1）を包含するがそれらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商標CAMPTOSAR^TMで市販されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、商標HYCAMTIN^TMで市販されている形態で投与できる。 As used herein, the term “topoisomerase I inhibitor” includes, but is not limited to, topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptothecin and the polymeric camptothecin conjugate PNU-166148 (compound A1 in WO 99/17804). Not. Irinotecan can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark CAMPTOSAR ^™ . Topotecan can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark HYCAMTIN ^™ .

本明細書において使用される「トポイソメラーゼII阻害薬」は、アントラサイクリン類のドキソルビシン（リポソーム配合物、例えばCAELYX^TMを包含する）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類のミトキサントロンおよびイオソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類のエトポシドおよびテニポシドを包含するがそれらに限定されない。エトポシドは、例えば、商標ETOPOPHOS^TMで市販されている形態で投与できる。テニポシドは、例えば、商標VM 26−BRISTOL^TMで市販されている形態で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商標ADRIBLASTIN^TMで市販されている形態で投与できる。エピルビシンは、例えば、商標FARMORUBICIN^TMで市販されている形態で投与できる。イダルビシンは、例えば、商標ZAVEDOS^TMで市販されている形態で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商標NOVANTRON^TMで市販されている形態で投与できる。 As used herein, “topoisomerase II inhibitors” include the anthracyclines doxorubicin (including liposomal formulations such as CAELYX ^™ ), epirubicin, idarubicin and nemorubicin, the anthraquinones mitoxantrone and ioxanthrone, And the podophyllotoxins etoposide and teniposide. Etoposide can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ETOPOPHOS ^™ . Teniposide can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark VM 26-BRISTOL ^™ . Doxorubicin can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ADRIBLASTIN ^™ . Epirubicin can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark FARMORUBICIN ^™ . Idarubicin can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ZAVEDOS ^™ . Mitoxantrone can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark NOVANTRON ^™ .

「微小管活性薬」という用語は、微小管安定化および微小管不安定化剤を意味し、タキサン類のパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ジスコデルモライドおよびエポチロン、例えばエポチロンBおよびDを包含するがそれらに限定されない。ドセタキセルは、例えば、商標TAXOTERE^TMで市販されている形態で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商標VINBLASTIN R．P．^TMで市販されている形態で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商標FARMISTIN^TMで市販されている形態で投与できる。ジスコデルモライドは、米国特許第5010099号に開示されているように得ることができる。 The term `` microtubule active agent '' refers to microtubule stabilization and microtubule destabilizing agents, the taxanes paclitaxel and docetaxel, vinca alkaloids such as vinblastine, especially vinblastine sulfate, vincristine, especially vincristine sulfate, and Includes but is not limited to vinorelbine, discodermolide and epothilone, such as epothilone B and D. Docetaxel can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark TAXOTERE ^™ . Vinblastine sulfate is, for example, the trademark VINBLASTIN R.I. P. ^It can be administered in the form marketed by ^TM . Vincristine sulfate can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark FARMISTIN ^™ . Discodermolide can be obtained as disclosed in US Pat.

本明細書において使用される「アルキル化剤」という用語は、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランを包含するがそれらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商標CYCLOSTIN^TMで市販されている形態で投与できる。イフォスファミドは、商標HOLOXAN^TMで市販されている形態で投与できる。 The term “alkylating agent” as used herein includes, but is not limited to, cyclophosphamide, ifosfamide and melphalan. Cyclophosphamide can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark CYCLOSTIN ^™ . Ifosfamide can be administered in the form as it is marketed under the trademark HOLOXAN ^™ .

「ヒストンデアセチラーゼ阻害薬」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物を意味する。   The term “histone deacetylase inhibitor” means a compound that inhibits histone deacetylase and has anti-proliferative activity.

「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬」という用語は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物を意味する。   The term “farnesyltransferase inhibitor” means a compound that inhibits farnesyltransferase and has antiproliferative activity.

「COX−2阻害薬」という用語は、シクロオキシゲナーゼ2型酵素（COX−2）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、セレコキシブ（Celebrex（登録商標））およびロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））を意味する。   The term “COX-2 inhibitor” refers to compounds that inhibit cyclooxygenase type 2 enzyme (COX-2) and have antiproliferative activity, such as celecoxib (Celebrex®) and rofecoxib (Vioxx®) Means.

「MMP阻害薬」という用語は、マトリックスメタロプロティナーゼ（MMP）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物を意味する。   The term “MMP inhibitor” means a compound that inhibits matrix metalloproteinase (MMP) and has antiproliferative activity.

「mTOR阻害薬」という用語は、ラパマイシンの哺乳動物標的（mTOR）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Rapamune（登録商標））、エベロリムス（Certican^TM）、CCI−779およびABT578を意味する。 The term “mTOR inhibitor” refers to compounds that inhibit the mammalian target of rapamycin (mTOR) and have antiproliferative activity, such as sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican ^™ ), CCI-779 and ABT578. Means.

「抗腫瘍性代謝拮抗薬」という用語は、5−フルオロウラシル、5−フルオロウラシル、テガフル、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、燐酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、エダトレキサートおよびそのような化合物の塩、ならびZD 1694（RALTITREXED^TM）、LY231514（ALIMTA^TM）、LY264618（LOMOTREXOL^TM）およびOGT719を包含するがそれらに限定されない。 The term “anti-tumor antimetabolite” includes 5-fluorouracil, 5-fluorouracil, tegafur, capecitabine, cladribine, cytarabine, fludarabine phosphate, fluorouridine, gemcitabine, 6-mercaptopurine, hydroxyurea, methotrexate, edatrexate and the like And salts of such compounds, including but not limited to ZD 1694 (RALTITREXED ^™ ), LY231514 (ALIMTA ^™ ), LY264618 (LOMOTREXOL ^™ ), and OGT719.

本明細書において使用される「白金化合物」という用語は、カルバプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを包含するがそれらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商標CARBOPLAT^TMで市販されている形態で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商標ELOXATIN^TMで市販されている形態で投与できる。 As used herein, the term “platinum compound” includes, but is not limited to, carbaplatin, cisplatin and oxaliplatin. Carboplatin can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark CARBOPLAT ^™ . Oxaliplatin can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ELOXATIN ^™ .

本明細書において使用される「プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物および抗脈管形成化合物」という用語は、例えば血管内皮増殖因子（VEGF）、上皮増殖因子（EGF）およびc−Srcの活性を減少させる化合物、ならびにプロテインキナーゼ活性を減少させることとは別の作用機構を有する抗脈管形成化合物を包含するがそれらに限定されない。   The terms “compounds that reduce protein kinase activity and anti-angiogenic compounds” as used herein reduce the activity of, for example, vascular endothelial growth factor (VEGF), epidermal growth factor (EGF) and c-Src. Compounds, as well as anti-angiogenic compounds that have a mechanism of action separate from reducing protein kinase activity, are not limited thereto.

VEGFの活性を減少させる化合物は、特に、VEGF受容体、特にVEGF受容体のチロシンキナーゼ活性、を阻害する化合物、およびVEGFに結合する化合物、特に、WO 98／35958（式Iの化合物を開示している）、WO 00／09495、WO 00／27820、WO 00／59509、WO 98／11223、WO 00／27819、WO 01／55114、WO 01／58899およびEP 0769947に総称的および具体的に開示されている化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M．Prewettら、Cancer Reasearch 59（1999）5209−5218、F．Yuanら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA，第93巻、p．14765−14770、1996年12月、Z．Zhuら、Cancer Res．58，1998，3209−3214、およびJ．Mordentiら、Toxicologic Pathology、第27巻、No．1，p14−21，1999、WO 00／37502およびWO 94／10202に開示されている化合物；M．S．O'Reillyら、Cell 79，1994，315−328に開示されているAngiostatin^TM；および、M．S．O'Reillyら、Cell 88，1997，277−285に開示されているEndostatin^TMであり；
EGFの活性を減少させる化合物は、特に、EGF受容体、特にEGF受容体のチロシンキナーゼ活性、を阻害する化合物、およびEGFに結合する化合物、特に、WO 97／02266（式IVの化合物を開示している）、EP 0564409、WO 99／03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO 98／10767、WO 97／30034、WO 97／49688、WO 97／38983、および特にWO 96／33980に総称的および具体的に開示されている化合物であり；
c−Srcの活性を減少させる化合物は、下記に定義するc−Srcプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびWO 97／07131およびWO 97／08193に開示されているようなSH2相互作用阻害薬を包含するがそれらに限定されず；
c−Srcプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジンの構造種に属する化合物、特に、ピロロ［2,3−d］ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、特にピラゾ［3,4−d］ピリミジン、ピラゾピリミジン、特にピラゾ［3,4−d］ピリミジン、およびピリドピリミジン、特にピリド［2,3−d］ピリミジンを包含するがそれらに限定されず、好ましくは、この用語は、WO 96／10028、WO 97／28161、WO 97／32879およびWO 97／49706に開示されている化合物を意味し；
プロテインキナーゼ活性を減少させることとは別の作用機構を有する抗脈管形成化合物はサリドマイド（THALOMID）、SU5416、およびセレコキシブ（Celebrex）を包含するがそれらに限定されない。 Compounds that reduce the activity of VEGF include, in particular, compounds that inhibit VEGF receptors, particularly tyrosine kinase activity of VEGF receptors, and compounds that bind to VEGF, particularly WO 98/35958 (compounds of formula I). Are generically and specifically disclosed in WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 and EP 0769947. Compounds, proteins and monoclonal antibodies; Prewett et al., Cancer Reasearch 59 (1999) 5209-5218, F.M. Yuan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, volume 93, p. 14765-14770, December 1996, Z. Zhu et al., Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, and J.A. Mordenti et al., Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, p14-21, 1999, compounds disclosed in WO 00/37502 and WO 94/10202; S. Angiostatin ^™ disclosed in O'Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328; S. Endostatin ^™ disclosed in O'Reilly et al., Cell 88, 1997, 277-285;
Compounds that reduce the activity of EGF include compounds that inhibit EGF receptors, particularly tyrosine kinase activity of EGF receptors, and compounds that bind to EGF, particularly WO 97/02266 (compounds of formula IV EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, and especially WO 96/33980 Are generically and specifically disclosed compounds;
Compounds that reduce c-Src activity include compounds that inhibit c-Src protein tyrosine kinase activity as defined below, and SH2 interaction inhibitors as disclosed in WO 97/07131 and WO 97/08193. Including but not limited to;
Compounds that inhibit c-Src protein tyrosine kinase activity are compounds belonging to the structural species of pyrrolopyrimidine, in particular pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, purines, pyrazopyrimidines, in particular pyrazo [3,4-d] pyrimidines. , Pyrazopyrimidines, especially pyrazo [3,4-d] pyrimidines, and pyridopyrimidines, especially pyrido [2,3-d] pyrimidines, preferably the term is WO 96 / 10028, means compounds disclosed in WO 97/28161, WO 97/32879 and WO 97/49706;
Anti-angiogenic compounds having a mechanism of action separate from reducing protein kinase activity include, but are not limited to, thalidomide (THALOMID), SU5416, and celecoxib (Celebrex).

本明細書において使用される「ゴナドレリン作用薬」という用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを包含するがそれらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第4100274号に開示されており、例えば、商標ZOLADEX^TMで市販されている形態で投与できる。アバレリクスは、例えば、米国特許第5843901号に開示されているように配合することできる。 The term “gonadorelin agonist” as used herein includes, but is not limited to abarelix, goserelin and goserelin acetate. Goserelin is disclosed in US Pat. No. 4,100,274 and can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ZOLADEX ^™ . Abarelix can be formulated, for example, as disclosed in US Pat. No. 5,843,901.

本明細書において使用される「抗アンドロゲン薬」という用語は、例えば、米国特許第4636505号に開示されているように配合できるビカルタミド（CASODEX^TM）を包含するがそれに限定されない。 As used herein, the term “antiandrogen” includes, but is not limited to, bicalutamide (CASODEX ^™ ), which can be formulated, for example, as disclosed in US Pat. No. 4,463,505.

「ベンガミド」という用語は、抗増殖特性を有するベンガミドおよびその誘導体を意味し、WO 00／29382に総称的および具体的に開示されている化合物、好ましくはWO 00／29382の実施例1に開示されている化合物を包含するがそれらに限定されない。   The term “bengamide” means benamide and its derivatives having anti-proliferative properties and is disclosed generically and specifically in WO 00/29382, preferably disclosed in Example 1 of WO 00/29382. But are not limited thereto.

本明細書において使用される「ビスホスホネート」という用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するがそれらに限定されない。「エトリドン酸」は、例えば、商標DIDRONEL^TMで市販されている形態で投与できる。「クロドロン酸」は、例えば、商標BONEFOS^TMで市販されている形態で投与できる。「チルドロン酸」は、例えば、商標SKELID^TMで市販されている形態で投与できる。「パミドロン酸」は、例えば、商標AREDIA^TMで市販されている形態で投与できる。「アレンドロン酸」は、例えば、商標FOSAMAX^TMで市販されている形態で投与できる。「イバンドロン酸」は、例えば、商標BONDRANAT^TMで市販されている形態で投与できる。「リセドロン酸」は、例えば、商標ACTONEL^TMで市販されている形態で投与できる。「ゾレドロン酸」は、例えば、商標ZOMETA^TMで市販されている形態で投与できる。 The term “bisphosphonate” as used herein includes, but is not limited to etridonic acid, clodronic acid, tiludronic acid, pamidronic acid, alendronic acid, ibandronic acid, risedronic acid and zoledronic acid. “Etridonic acid” can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark DIDRONEL ^™ . “Clodronic acid” can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark BONEFOS ^™ . “Tiludronic acid” can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark SKELID ^™ . “Pamidronic acid” can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark AREDIA ^™ . “Alendronic acid” can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark FOSAMAX ^™ . “Ibandronic acid” can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark BONDRANAT ^™ . “Risedronic acid” can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ACTONEL ^™ . “Zoledronic acid” can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark ZOMETA ^™ .

「トラスツズマブ」という用語は、例えば、商標HERCEPTIN^TMで市販されている形態で投与できる。 The term “trastuzumab” can be administered, eg, in the form as it is marketed, eg under the trademark HERCEPTIN ^™ .

AMLの治療に関しては、一般的な白血病療法、特にAMLの治療に使用される療法と組み合わせて、式Iの化合物を使用することができる。特に、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬および／またはAML治療に使用される他の薬剤、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara−C、VP−16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシンおよびカルボプラチナと組み合わせて、式Iの化合物を投与することができる。   For the treatment of AML, the compounds of formula I can be used in combination with common leukemia therapies, particularly those used to treat AML. In particular, for example in combination with farnesyltransferase inhibitors and / or other agents used in the treatment of AML such as daunorubicin, adriamycin, Ara-C, VP-16, teniposide, mitoxantrone, idarubicin and carboplatinum Can be administered.

コード番号、総称名または商品名で識別される活性剤の構造は、規格便覧（standard compendium）「The Merck Index」の現在版、またはデータベース、例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）から得られる。   The structure of the active agent identified by code number, generic name or trade name is obtained from the current edition of the standard compendium “The Merck Index” or from a database such as Patents International (eg IMS World Publications).

式Iの化合物と組み合わせて使用できる前記化合物は、先に引用したような文献に記載のように製造し投与することができる。   Said compounds that can be used in combination with a compound of formula I can be prepared and administered as described in the literature as cited above.

実施例
下記の実施例は、本発明を例示するものであり、その範囲を限定するものではない。 Examples The following examples illustrate the invention and do not limit the scope thereof.

温度は℃で測定される。他に指示がなければ、反応は室温で行われる。   The temperature is measured in ° C. Unless otherwise indicated, the reaction is carried out at room temperature.

分析HPLC条件：
Grad1：MeCN／0.1％TFAおよびH₂O／0.1％TFA 1：4〜1：0の14分間の直線勾配および1：0で5分間、215nmで検出、流量1.0ml／分、カラム：Nucleosil C18カラム（250×4.6mm、5μm、100Å）。
Grad2：MeCN／0.09％TFAおよびH₂O／0.1％TFA 1：49〜1：0の7分間の直線勾配および1：0で3分間、215nmで検出、流量2.0ml／分、カラム：Nucleosil C18カラム（250×4.6mm、5μm、100Å）。
Shorty：MeCN／0.1％TFAおよびH₂O／0.1％TFA 1：4〜1：0の5分間の直線勾配および1：0で1分間、215nmで検出、流量1.0ml／分、カラム：Nucleosil C18カラム（70×4mm、3μm、100Å）。
Grad25：MeCN／0.1％TFAおよびH₂O／0.1％TFA 1：1の25分間のアイソクラチック（isocratic）、215nmで検出、流量1.0ml／分、カラム：Nucleosil C18カラム（250×4.6mm、5μm、100Å）。 Analytical HPLC conditions:
Grad1: MeCN / 0.1% TFA and H ₂ O / 0.1% TFA 1: 4 to 1: 0 linear gradient for 14 minutes and 1: 0 for 5 minutes, detection at 215 nm, flow rate 1.0 ml / min, column: Nucleosil C18 Column (250 x 4.6 mm, 5 μm, 100 mm).
Grad2: MeCN / 0.09% TFA and H ₂ O / 0.1% TFA 1: 49-1: 0 linear gradient for 7 minutes and 1: 0 for 3 minutes, detection at 215 nm, flow rate 2.0 ml / min, column: Nucleosil C18 Column (250 x 4.6 mm, 5 μm, 100 mm).
Shorty: MeCN / 0.1% TFA and _{H 2 O / 0.1% TFA 1} : 4~1: 0 linear gradient of 5 minutes and 1: 0 in 1 min, detection at 215 nm, flow rate 1.0 ml / min, Column: Nucleosil C18 Column (70 x 4 mm, 3 μm, 100 mm).
Grad25: MeCN / 0.1% TFA and H ₂ O / 0.1% TFA 1: 1 isocratic for 25 minutes, detection at 215 nm, flow rate 1.0 ml / min, column: Nucleosil C18 column (250 × 4.6 mm, 5μm, 100cm).

使用した短縮形および略語は下記の意味を有する：

The abbreviations and abbreviations used have the following meanings:

実施例1
乾燥エタノール100ml中のシス−2−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソインドール−1，3−ジオン3.84g（7.25mmol）の溶液に、室温でアルゴン下に、ヒドラジン一水化物3.75g（3.64ml；74.96mmol）を滴下する。2時間後、大部分の出発物質が溶解せず、追加のヒドラジン一水化物1.6mlをそれに添加する（合計量：14.8当量）。20時間後に反応が終了する。無色沈殿物を濾過によって取り、エタノールで洗浄する。濾液を蒸発乾固し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水＝90：10：1）によって精製して、シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝7.47分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝400
¹H−NMR（CDCl₃）：8.31／s（1H）；7.3−7.5／m（6H）；7.12／s（1H）；7.05−7.08／2ピーク（2H）；6.99／m（1H）；5.17／m（1H）；5.14／s（2H）；5.04／ブロード s（2H）；2.87／d（2H）；2.75−2.65／m（2H）；2.2−2.1／m（2H）；1.55／ブロード s（2H） Example 1
Cis-2- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -isoindole in 100 ml of dry ethanol To a solution of 3.84 g (7.25 mmol) of 1,3-dione, 3.75 g (3.64 ml; 74.96 mmol) of hydrazine monohydrate is added dropwise at room temperature under argon. After 2 hours most of the starting material has not dissolved and an additional 1.6 ml of hydrazine monohydrate is added to it (total amount: 14.8 equivalents). The reaction is complete after 20 hours. The colorless precipitate is removed by filtration and washed with ethanol. The filtrate was evaporated to dryness and the crude product was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane: methanol: concentrated aqueous ammonia = 90: 10: 1) to give cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5. -(3-Benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.47 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 400
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 8.31 / s (1H); 7.3-7.5 / m (6H); 7.12 / s (1H); 7.05-7.08 / 2 peak (2H); 6.99 / m (1H); 5.17 / M (1H); 5.14 / s (2H); 5.04 / broad s (2H); 2.87 / d (2H); 2.75-2.65 / m (2H); 2.2-2.1 / m (2H); 1.55 / broad s (2H)

ステップ1.1
乾燥THF70ml中の、WO 97／28161の実施例47（b）に記載のように製造されるシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール3.5g（8.74mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン2.75g（10.5mmol）およびフタルイミド1.54g（10.5mmol）をアルゴン下に添加し；ジエチルアゾジカルボキシレート（96％）1.9g（1.71ml；10.5mmol）をそれに滴下する。室温で16時間撹拌した後、溶液を濃縮乾固し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、シス−2−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソインドール−1，3−ジオンを得る。
分析HPLC：t_R＝11.96分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝529.9 Step 1.1
Cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3] prepared as described in Example 47 (b) of WO 97/28161 in 70 ml of dry THF To a solution of -d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol 3.5 g (8.74 mmol) triphenylphosphine 2.75 g (10.5 mmol) and phthalimide 1.54 g (10.5 mmol) were added under argon; 1.9 g (1.71 ml; 10.5 mmol) of dicarboxylate (96%) are added dropwise thereto. After stirring for 16 hours at room temperature, the solution is concentrated to dryness and the crude product is purified by flash chromatography (ethyl acetate) to give cis-2- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy). -Phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -isoindole-1,3-dione is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 11.96 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 529.9

実施例2
乾燥エタノール100ml中の、トランス−2−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソインドール−1，3−ジオン4.15g（7.83mmol）の溶液に、室温でアルゴン下に、ヒドラジン一水化物5.87g（5.7ml；117.5mmol）を滴下する。20分後、全ての出発物質が溶解し、室温で20時間撹拌した後、反応が終了する。無色沈殿物を濾過によって取り、エタノールで洗浄する。濾液を蒸発乾固し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：NH₄OH_水溶液＝90：10：1）によって精製して、トランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝7.50分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝400
¹H−NMR（CDCl₃）：8.30／s（1H）；7.3−7.5／m（6H）；7.20／s（1H）；7.05−7.15／2ピーク（2H）；6.99／m（1H）；5.41／m（1H）；5.14／s（2H）；5.04／ブロード s（2H）；2.98／d（2H）；2.54−2.69／m（2H）；2.35−2.54／m（3H）；1.73／ブロード s（2H） Example 2
Trans-2- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -iso in 100 ml of dry ethanol To a solution of 4.15 g (7.83 mmol) of indole-1,3-dione, 5.87 g (5.7 ml; 117.5 mmol) of hydrazine monohydrate is added dropwise at room temperature under argon. After 20 minutes, all starting material has dissolved and after 20 hours of stirring at room temperature, the reaction is complete. The colorless precipitate is removed by filtration and washed with ethanol. The filtrate is evaporated to dryness and the crude product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane: methanol: NH ₄ OH _{aqueous solution} = 90: 10: 1) to give trans-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl)- 5- (3-Benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.50 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 400
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 8.30 / s (1H); 7.3-7.5 / m (6H); 7.20 / s (1H); 7.05-7.15 / 2 peak (2H); 6.99 / m (1H); 5.41 / M (1H); 5.14 / s (2H); 5.04 / broad s (2H); 2.98 / d (2H); 2.54-2.69 / m (2H); 2.35-2.54 / m (3H); 1.73 / broad s (2H)

ステップ2.1
乾燥THF100ml中の、WO 97／28161の実施例47（b）に記載のように製造されるトランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール5g（12.48mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン4.91g（18.72mmol）およびフタルイミド2.75g（18.7mmol）をアルゴン下に添加し；ジエチルアゾジカルボキシレート（96％）3.36g（3.02ml；18.7mmol）をそれに滴下する。反応混合物を室温で27時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、トランス−2−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソインドール−1，3−ジオンを得る。
分析HPLC：t_R＝12.12分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝529.9 Step 2.1
Trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3] prepared as described in Example 47 (b) of WO 97/28161 in 100 ml of dry THF -D] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol (4.91 g, 18.72 mmol) and phthalimide 2.75 g (18.7 mmol) were added under argon; Carboxylate (96%) 3.36 g (3.02 ml; 18.7 mmol) is added dropwise thereto. The reaction mixture is stirred at room temperature for 27 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness and the crude product is purified by flash chromatography (ethyl acetate) to give trans-2- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -isoindole-1,3-dione.
Analytical HPLC: t _R = 12.12 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 529.9

実施例3
N，N−ジメチルホルムアミド2ml中のシス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸45mg（0.11mmol）の溶液に、O−（1，2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート36mg（0.12mmol）およびジイソプロピルエチルアミン39μl（0.23mmol）を添加する。ジメチルアミンの5.6M溶液40μlをそれに添加する。溶液を室温で15分間撹拌した後、水と酢酸エチルの間に分配することによってワークアップを行う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.81分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝442.0 Example 3
45 mg (0.11) of cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid in 2 ml of N, N-dimethylformamide mmol) in a solution of 36 mg (0.12 mmol) O- (1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate and 39 μl (0.23 mmol) is added. 40 μl of a 5.6M solution of dimethylamine is added to it. The solution is stirred for 15 minutes at room temperature and then worked up by partitioning between water and ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutane. Carboxylic acid dimethylamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.81 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 442.0

ステップ3.1
シス／トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル混合物を、WO 97／28161の実施例47（a）に記載のように製造する。シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステルを、シス／トランス混合物から、シリカゲルでのグロマトグラフィー（t−ブチル−メチル−エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって単離する。
分析HPLC：t_R＝10.59分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝429 Step 3.1
A cis / trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester mixture is obtained according to WO 97/28161. Prepare as described in Example 47 (a). Cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester is obtained from the cis / trans mixture on silica gel. Of the product (t-butyl-methyl-ether: ethyl acetate = 1: 1).
Analytical HPLC: t _R = 10.59 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 429

ステップ3.2
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル0.1g（0.23mmol）を、THF／1M LiOH（1：1，v／v）1.8mlに溶解する。室温で15分間撹拌した後、溶液のpHを、2N HClでpH6に調節し、懸濁液を濾過することによって、シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸を得る。
分析HPLC：t_R＝6.61分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝415.0 Step 3.2
Cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester 0.1 g (0.23 mmol) was treated with THF / Dissolve in 1.8 ml of 1M LiOH (1: 1, v / v). After stirring for 15 minutes at room temperature, the pH of the solution is adjusted to pH 6 with 2N HCl and the suspension is filtered to give cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl)- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.61 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 415.0

実施例4
シリカゲルでのクロマトグラフィー（t−ブチル−メチル−エーテル：酢酸エチル＝1：1）によってシス／トランス混合物（WO 97／28161の実施例47（a））から分離されるトランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（分析HPLC：t_R＝10.71分（Grad1）；ES−MS：m／e₀＝429）で開始して、実施例3に記載したように、トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.90分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝442.0 Example 4
Trans-3- [4-- separated from the cis / trans mixture (Example 47 (a) of WO 97/28161) by chromatography on silica gel (t-butyl-methyl-ether: ethyl acetate = 1: 1) amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) - - pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] - cyclobutane carboxylic acid methyl ester (analytical HPLC: t _R = 10.71 min (Grad1); ES-MS: m / e ₀ = 429) and trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine as described in Example 3 -7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid dimethylamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.90 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 442.0

実施例5
エタノール中の8.03Mメチルアミン溶液を使用して、実施例3に記載したように、シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.55分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝428.1 Example 5
Using a 8.03 M methylamine solution in ethanol, as described in Example 3, cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methylamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.55 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 428.1

実施例6
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸から開始し、エタノール中の8.03Mメチルアミン溶液を使用して、実施例3に記載したように、トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.60分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝428.1 Example 6
8.03-M methylamine solution in ethanol starting from trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid Using trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutane as described in Example 3. Carboxylic acid methylamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.60 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 428.1

実施例7
無水THF2ml中のシス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド42mg（0.095mmol）の溶液を、無水THF2mlに懸濁した水素化アルミニウムリチウム10mgに0℃で滴下する。反応混合物を一晩で室温にゆっくり温める。ワークアップのために、反応混合物を0℃に冷却し、次に、水および15％NaOH溶液を連続的に添加する。溶液を、水と酢酸エチルの間に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝5.98分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝428.1 Example 7
42 mg (0.095 mmol) of cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid dimethylamide in 2 ml of anhydrous THF The solution is added dropwise at 0 ° C. to 10 mg of lithium aluminum hydride suspended in 2 ml of anhydrous THF. The reaction mixture is slowly warmed to room temperature overnight. For workup, the reaction mixture is cooled to 0 ° C., and then water and 15% NaOH solution are added sequentially. The solution is partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and purified by medium pressure liquid chromatography to give cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-dimethylaminomethyl-cyclobutyl) -7H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 5.98 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 428.1

実施例8
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミドで開始して、実施例7に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝6.00分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝428.1 Example 8
As described in Example 7, starting with trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid dimethylamide. Thus, trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-dimethylaminomethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.00 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 428.1

実施例9
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルアミドで開始して、実施例7に記載したように、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−メチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝5.96分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝414.1 Example 9
Described in Example 7, starting with cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methylamide. Thus, cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-methylaminomethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 5.96 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 414.1

実施例10
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルアミドで開始して、実施例7に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−メチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝5.95分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝414.1 Example 10
Described in Example 7, starting with trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methylamide. Thus trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-methylaminomethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 5.95 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 414.1

実施例11
アセトニトリル5ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン110mg（0.275mmol）の溶液に、N，N'−ビス−tert−ブトキシカルボニル−1−グアニルピラゾール（Advanced Chem Tech Europe，Machelen，Belgium）72mg（0.230mmol）を添加する。室温で16時間後、混合物を酢酸エチル50mlで希釈し、水で洗浄する。水性相を捨て、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣を蟻酸5mlに溶解し、溶液を室温で1時間撹拌する。粗混合物を中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−グアニジンを得る。
分析HPLC：t_R＝6.12分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝442.0 Example 11
A solution of 110 mg (0.275 mmol) of trans-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine in 5 ml of acetonitrile To this is added 72 mg (0.230 mmol) of N, N′-bis-tert-butoxycarbonyl-1-guanylpyrazole (Advanced Chem Tech Europe, Machelen, Belgium). After 16 hours at room temperature, the mixture is diluted with 50 ml of ethyl acetate and washed with water. The aqueous phase is discarded and the organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 5 ml formic acid and the solution is stirred at room temperature for 1 hour. The crude mixture was purified by medium pressure liquid chromatography to give trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl]. -Cyclobutylmethyl} -guanidine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.12 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 442.0

実施例12
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを使用して、実施例11に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−グアニジンを得る。
分析HPLC：t_R＝6.07分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝442.0 Example 12
Described in Example 11 using cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine. Thus, cis-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -guanidine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.07 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 442.0

実施例13
乾燥ジクロロメタン2ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン50mg（0.125mmol）の溶液に、0℃でアルゴン下に、メタンスルホクロリド10μl（0.131mmol）およびトリエチルアミン44μl（0.313mmol）を添加する。20時間後、水とジクロロメタンの間に分配することによってワークアップを行う。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝9：1）によって精製して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−メタンスルホンアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝9.66分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝478.0 Example 13
50 mg (0.125 mmol) of trans-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine in 2 ml of dry dichloromethane To the solution is added 10 μl (0.131 mmol) of methanesulfochloride and 44 μl (0.313 mmol) of triethylamine under argon at 0 ° C. After 20 hours, work up is carried out by partitioning between water and dichloromethane. The crude product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate: methanol = 9: 1) to give trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -methanesulfonamide.
Analytical HPLC: t _R = 9.66 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 478.0

実施例14
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを使用して、実施例13に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−メタンスルホンアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.84分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝478.0 Example 14
Described in Example 13 using cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine. Cis-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -methanesulfonamide obtain.
Analytical HPLC: t _R = 6.84 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 478.0

実施例15
p−メトキシフェニルスルホクロリドを使用して、実施例13に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝11.1分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝569.9 Example 15
Using p-methoxyphenylsulfochloride, as described in Example 13, trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d Pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -4-methoxy-benzenesulfonamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 11.1 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 569.9

実施例16
p−トルエンスルホクロリドを使用して、実施例13に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝11.44分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝554 Example 16
Using p-toluenesulfochloride, as described in Example 13, trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -4-methyl-benzenesulfonamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 11.44 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 554

実施例17
p−ニトロフェニルスルホクロリドを使用して、実施例13に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝11.25分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝584.9 Example 17
Using p-nitrophenylsulfochloride as described in Example 13, trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d Pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -4-nitro-benzenesulfonamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 11.25 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 584.9

実施例18
2−プロパンスルホクロリドを使用して、実施例13に記載したように、プロパン−2−スルホン酸トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：t_R＝11.14分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝505.9 Example 18
Propane-2-sulfonic acid trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2, using 2-propanesulfochloride as described in Example 13]. 3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 11.14 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 505.9

実施例19
エタンスルホクロリドを使用して、実施例13に記載したように、エタンスルホン酸トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：t_R＝10.77分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝492.0 Example 19
Ethanesulfochloride was used as described in Example 13, ethanesulfonic acid trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine. -7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 10.77 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 492.0

実施例20
ジメチルスルファモイルクロリド（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例13に記載したように、N−ジメチル−スルファミドトランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：t_R＝7.18分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝506.9 Example 20
N-dimethyl-sulfamide trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy) was used as described in Example 13 using dimethylsulfamoyl chloride (Fluka, Buchs, Switzerland). -Phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.18 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 506.9

実施例21
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよびジメチルスルファモイルクロリドを使用して、実施例13に記載したように、N−ジメチル−スルファミドシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：t_R＝7.15分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝506.9 Example 21
Using cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and dimethylsulfamoyl chloride, As described in Example 13, N-dimethyl-sulfamide cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclo Butylmethyl} -amide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.15 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 506.9

実施例22
乾燥ジクロロメタン2ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン50mg（0.125mmol）の溶液に、メチルクロロホルメート（Fluka，Buchs，Switzerland）12μl（0.150mmol）およびトリエチルアミン21μl（0.150mmol）を室温で添加する。室温で2時間撹拌した後、水と酢酸エチルの間に分配することによってワークアップを行う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸メチルエステルを得る。
分析HPLC：t_R＝7.08分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝458.0 Example 22
50 mg (0.125 mmol) of trans-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine in 2 ml of dry dichloromethane To the solution is added 12 μl (0.150 mmol) methyl chloroformate (Fluka, Buchs, Switzerland) and 21 μl (0.150 mmol) triethylamine at room temperature. After stirring for 2 hours at room temperature, work up is performed by partitioning between water and ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl]- Cyclobutylmethyl} -carbamic acid methyl ester is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.08 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 458.0

実施例23
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを使用して、実施例22に記載したように、シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸メチルエステルを得る。
分析HPLC：t_R＝7.03分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝458.0 Example 23
Described in Example 22 using cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine. Thus, cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid methyl ester is obtained. .
Analytical HPLC: t _R = 7.03 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 458.0

実施例24
2−メトキシエチルクロロホルメート（TCI America，Portland，OR，U.S.A.）を使用して、実施例22に記載したように、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステルを得る。
分析HPLC：t_R＝7.04分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝502.0 Example 24
Trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) was used as described in Example 22 using 2-methoxyethyl chloroformate (TCI America, Portland, OR, USA). ) -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid 2-methoxy-ethyl ester.
Analytical HPLC: t _R = 7.04 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 502.0

実施例25
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび2−メトキシエチルクロロホルメート（TCI America，Portland，OR，U.S.A.）を使用して、実施例22に記載したように、シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステルを得る。
分析HPLC：t_R＝7.02分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝502.0 Example 25
Cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and 2-methoxyethyl chloroformate (TCI America , Portland, OR, USA) as described in Example 22, cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid 2-methoxy-ethyl ester is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.02 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 502.0

実施例26
乾燥アセトニトリル4ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン50mg（0.125mmol）の溶液に、エチルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）16μl（0.2mmol）を室温で添加する。室温で16時間撹拌した後、水と酢酸エチルの間に分配することによってワークアップを行う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−エチル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.77分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝471.1 Example 26
50 mg (0.125 mmol) of trans-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine in 4 ml of dry acetonitrile To the solution is added 16 μl (0.2 mmol) of ethyl isocyanate (Fluka, Buchs, Switzerland) at room temperature. Work up by stirring for 16 hours at room temperature and then partitioning between water and ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness to give trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7-. Yl] -cyclobutylmethyl} -3-ethyl-urea.
Analytical HPLC: t _R = 6.77 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 471.1

実施例27
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを使用して、実施例26に記載したように、シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−エチル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.71分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝471.0 Example 27
Described in Example 26 using cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine. Cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-ethyl-urea obtain.
Analytical HPLC: t _R = 6.71 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 471.0

実施例28
n−プロピルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−プロピル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.39分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝485.0 Example 28
trans-1- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-propyl-urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.39 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 485.0

実施例29
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよびn−プロピルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−プロピル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.33分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝484.9 Example 29
Cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and n-propyl isocyanate (Fluka, Buchs, Switzerland) ) -1, as described in Example 26, cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl] -cyclobutylmethyl} -3-propyl-urea.
Analytical HPLC: t _R = 6.33 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 484.9

実施例30
2−プロピルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−イソプロピル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.28分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝485.0 Example 30
Using 2-propyl isocyanate (Fluka, Buchs, Switzerland) as described in Example 26, trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-isopropyl-urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.28 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 485.0

実施例31
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび2−プロピルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−イソプロピル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.37分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝484.9 Example 31
Cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and 2-propyl isocyanate (Fluka, Buchs, Switzerland) ) -1, as described in Example 26, cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl] -cyclobutylmethyl} -3-isopropyl-urea.
Analytical HPLC: t _R = 6.37 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 484.9

実施例32
n−ブチルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−ブチル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.53分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝499.0 Example 32
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [, as described in Example 26, using n-butyl isocyanate (Fluka, Buchs, Switzerland). 2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-butyl-urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.53 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 499.0

実施例33
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよびn−ブチルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−ブチル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.54分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝499.0 Example 33
Cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and n-butyl isocyanate (Fluka, Buchs, Switzerland) ) -1, as described in Example 26, cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl] -cyclobutylmethyl} -3-butyl-urea.
Analytical HPLC: t _R = 6.54 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 499.0

実施例34
tert−ブチルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−tert−ブチル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.60分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝499.0 Example 34
trans-1- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-tert-butyl-urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.60 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 499.0

実施例35
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよびtert−ブチルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−tert−ブチル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.61分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝499.0 Example 35
Cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and tert-butyl isocyanate (Fluka, Buchs, Switzerland) ) -1, as described in Example 26, cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl] -cyclobutylmethyl} -3-tert-butyl-urea.
Analytical HPLC: t _R = 6.61 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 499.0

実施例36
ベンジルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−ベンジル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.88分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝532.9 Example 36
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2, as described in Example 26, using benzyl isocyanate (Fluka, Buchs, Switzerland). 3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-benzyl-urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.88 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 532.9

実施例37
3−メチルベンジルイソシアネート（Aldrich Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−メチル−ベンジル）−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝7.50分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝546.9 Example 37
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [3] as described in Example 26 using 3-methylbenzyl isocyanate (Aldrich Buchs, Switzerland). 2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (3-methyl-benzyl) -urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.50 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 546.9

実施例38
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび3−メチルベンジルイソシアネート（Aldrich Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−メチル−ベンジル）−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝7.45分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝546.9 Example 38
Cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and 3-methylbenzyl isocyanate (Aldrich Buchs, Switzerland) ) -1, as described in Example 26, cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl] -cyclobutylmethyl} -3- (3-methyl-benzyl) -urea.
Analytical HPLC: t _R = 7.45 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 546.9

実施例39
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび4−メトキシベンジルイソシアネート（Aldrich Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（4−メトキシ−ベンジル）−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝7.21分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝562.9 Example 39
Cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and 4-methoxybenzyl isocyanate (Aldrich Buchs, Switzerland) ) -1, as described in Example 26, cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl] -cyclobutylmethyl} -3- (4-methoxy-benzyl) -urea.
Analytical HPLC: t _R = 7.21 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 562.9

実施例40
2−ブロモエチルイソシアネート（Aldrich Buchs，Switzerland）を使用して実施例26に記載したように製造されるトランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−ブロモ−エチル）−尿素41mg（0.075mmol）の、エタノール5ml中の溶液に、モルホリン33μl（0.375mmol）を添加する。混合物を3時間還流し、粗混合物を中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−モルホリン−4−イル−エチル）−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.12分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝555.9 Example 40
Trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2] prepared as described in Example 26 using 2-bromoethyl isocyanate (Aldrich Buchs, Switzerland) , 3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (2-bromo-ethyl) -urea in a solution of 41 mg (0.075 mmol) in 5 ml ethanol was added 33 μl (0.375 mmol) morpholine. To do. The mixture is refluxed for 3 hours and the crude mixture is purified by medium pressure liquid chromatography to give trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d Pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.12 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 555.9

実施例41
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを出発物質として使用して、実施例40に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−モルホリン−4−イル−エチル）−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.04分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝555.9 Example 41
Example 40 using cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine as starting material Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3 as described in -(2-morpholin-4-yl-ethyl) -urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.04 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 555.9

実施例42
ジメチルアミン（エタノール中の5.6M溶液；Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例40に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−ジメチルアミノ−エチル）−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.08分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝514.0 Example 42
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy--) as described in Example 40 using dimethylamine (5.6 M solution in ethanol; Fluka, Buchs, Switzerland). Phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (2-dimethylamino-ethyl) -urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.08 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 514.0

実施例43
出発物質としてのシス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン、およびジメチルアミン（エタノール中の5.6M溶液；Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例40に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−ジメチルアミノ−エチル）−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝5.98分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝514.0 Example 43
Cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine as starting material and dimethylamine (in ethanol Cis 1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [as described in Example 40, using a 5.6 M solution of; Fluka, Buchs, Switzerland) 2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (2-dimethylamino-ethyl) -urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 5.98 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 514.0

実施例44
3−クロロプロピルイソシアネート（Aldrich，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例40に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−モルホリン−4−イル−プロピル）−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.12分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝569.9 Example 44
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo as described in Example 40 using 3-chloropropyl isocyanate (Aldrich, Buchs, Switzerland). [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (3-morpholin-4-yl-propyl) -urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.12 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 569.9

実施例45
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび3−クロロプロピルイソシアネートを使用して、実施例40に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−モルホリン−4−イル−プロピル）−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝5.93分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝570.0 Example 45
Using cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and 3-chloropropyl isocyanate, As described in Example 40, cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl } -3- (3-morpholin-4-yl-propyl) -urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 5.93 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 570.0

実施例46
3−クロロプロピルイソシアネートおよびジメチルアミンを使用して、実施例40に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−ジメチルアミノ−プロピル）−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.09分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝528.0 Example 46
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3] as described in Example 40 using 3-chloropropyl isocyanate and dimethylamine. -D] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (3-dimethylamino-propyl) -urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.09 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 528.0

実施例47
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン、3−クロロプロピルイソシアネートおよびジメチルアミンを使用して、実施例40に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−ジメチルアミノ−プロピル）−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝5.95分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝528.0 Example 47
Uses cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine, 3-chloropropyl isocyanate and dimethylamine Thus, as described in Example 40, cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl]- Cyclobutylmethyl} -3- (3-dimethylamino-propyl) -urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 5.95 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 528.0

実施例48
メタノール5ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン50mg（0.125mmol）の溶液に、シアン酸カリウム（Aldrich，Buchs，Switzerland）45mg（0.561mmol）を添加する。混合物を1週間還流する。濃縮乾固した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝9：1）によって精製して、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.43分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝443.0 Example 48
A solution of 50 mg (0.125 mmol) of trans-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine in 5 ml of methanol To this is added 45 mg (0.561 mmol) of potassium cyanate (Aldrich, Buchs, Switzerland). Reflux the mixture for 1 week. After concentration to dryness, the residue is purified by flash chromatography (dichloromethane: methanol = 9: 1) to give trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.43 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 443.0

実施例49
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを使用して、実施例48に記載したように、シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.37分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝442.9 Example 49
Described in Example 48 using cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine. Thus, cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.37 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 442.9

実施例50
無水N，N−ジメチルホルムアミド2ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン50mg（0.125mmol）の溶液に、無水酢酸（Fluka，Buchs，Switzerland）13μl（0.138mmol）を添加する。室温で1時間撹拌した後、水と酢酸エチルの間に分配することによってワークアップを行う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アセトアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.65分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝442.0 Example 50
50 mg of trans-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine in 2 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide To a solution of (0.125 mmol) is added 13 μl (0.138 mmol) of acetic anhydride (Fluka, Buchs, Switzerland). Work up by partitioning between water and ethyl acetate after stirring for 1 hour at room temperature. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness to give trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl] -cyclobutylmethyl} -acetamide.
Analytical HPLC: t _R = 6.65 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 442.0

実施例51
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを使用して、実施例50に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アセトアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.59分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝442.0 Example 51
Described in Example 50 using cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine. Thus, cis-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -acetamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.59 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 442.0

実施例52
塩化イソブチリル（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例50に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソブチルアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝7.00分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝470.0 Example 52
Using isobutyryl chloride (Fluka, Buchs, Switzerland), as described in Example 50, trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -isobutyramide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.00 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 470.0

実施例53
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび塩化イソブチリル（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例50に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソブチルアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.95分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝470.0 Example 53
Cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and isobutyryl chloride (Fluka, Buchs, Switzerland) In use as described in Example 50, cis-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl]. -Cyclobutylmethyl} -isobutyramide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.95 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 470.0

実施例54
塩化ピバロイル（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例50に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2，2−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝7.30分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝484.0 Example 54
Using pivaloyl chloride (Fluka, Buchs, Switzerland) as described in Example 50, trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2,2-dimethyl-propionamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.30 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 484.0

実施例55
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび塩化ピバロイル（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例50に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2，2−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝7.25分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝484.0 Example 55
Cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and pivaloyl chloride (Fluka, Buchs, Switzerland) In use as described in Example 50, cis-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl]. -Cyclobutylmethyl} -2,2-dimethyl-propionamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.25 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 484.0

実施例56
エタノール5ml中の、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−クロロ−アセトアミド48mg（0.1mmol）およびピペリジン25μl（0.3mmol）を、2時間還流する。粗混合物を中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.17分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝525.0 Example 56
Trans-N- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2- in 5 ml of ethanol Chloro-acetamide 48 mg (0.1 mmol) and piperidine 25 μl (0.3 mmol) are refluxed for 2 hours. The crude mixture was purified by medium pressure liquid chromatography to give trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl]. -Cyclobutylmethyl} -2-piperidin-1-yl-acetamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.17 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 525.0

ステップ56.1
アセトニトリル10ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン210mg（0.53mmol）の懸濁液に、クロロ−アセチルクロリド（Fluka，Buchs，Switzerland）49μl（0.61mmol）およびトリエチルアミン85μl（0.61mmol）を添加する。溶液を室温で5時間撹拌する。粗混合物を中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−クロロ−アセトアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.94分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝476.0 Step 56.1
Suspension of 210 mg (0.53 mmol) of trans-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine in 10 ml of acetonitrile To the suspension is added 49 μl (0.61 mmol) of chloro-acetyl chloride (Fluka, Buchs, Switzerland) and 85 μl (0.61 mmol) of triethylamine. The solution is stirred at room temperature for 5 hours. The crude mixture was purified by medium pressure liquid chromatography to give trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl]. -Cyclobutylmethyl} -2-chloro-acetamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.94 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 476.0

実施例57
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンで開始して、実施例56に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.14分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝525.0 Example 57
Described in Example 56, starting with cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine. Cis-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2-piperidine- 1-yl-acetamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.14 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 525.0

実施例58
モルホリンを使用して、実施例56に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−モルホリン−4−イル−アセトアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.03分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝526.9 Example 58
Using morpholine, as described in Example 56, trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl] -cyclobutylmethyl} -2-morpholin-4-yl-acetamide.
Analytical HPLC: t _R = 6.03 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 526.9

実施例59
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンで開始し、モルホリンを使用して、実施例56に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−モルホリン−4−イル−アセトアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝5.98分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝527.0 Example 59
Starting with cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and using morpholine As described in Example 56, cis-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2-morpholin-4-yl-acetamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 5.98 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 527.0

実施例60
1−メチル−ピペラジンを使用して、実施例56に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−アセトアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝5.87分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝539.9 Example 60
Trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] was used as described in Example 56 using 1-methyl-piperazine. Pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -acetamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 5.87 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 539.9

実施例61
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンで開始し、1−メチル−ピペラジンを使用して、実施例56に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−アセトアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝5.83分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝539.9 Example 61
Start with cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and use 1-methyl-piperazine Thus, as described in Example 56, cis-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl]- Cyclobutylmethyl} -2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -acetamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 5.83 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 539.9

実施例62
モルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）1ml中の、トランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル50mg（0.09mmol）の溶液を、RTで72時間撹拌する。溶媒を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：NH₄OH_水溶液＝95：5：1）によって精製して、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−モルホリン−4−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝9.29分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝470.0 Example 62
Trans-toluene-4-sulfonic acid 3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- in 1 ml morpholine (Fluka, Buchs, Switzerland) A solution of 50 mg (0.09 mmol) of [yl] -cyclobutylmethyl ester is stirred for 72 h at RT. The solvent was evaporated to dryness and the residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate: methanol: NH ₄ OH _{aqueous solution} = 95: 5: 1) to give trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- ( 3-Morpholin-4-ylmethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.29 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 470.0

ステップ62.1
WO 97／28161の実施例47（b）に記載のように製造されるトランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール200mg（0.49mmol）を、ピリジン2mlに溶解し、溶液を−20℃に冷却する。p−トルエンスルホニルクロリド153mg（0.8mmol）をこの溶液に添加し、反応混合物を冷凍器に−20℃で一晩置く。次に、氷冷却水10mlを添加し、混合物を冷たいジクロロメタンで抽出する。水性相を捨て、有機相を冷水／2N H₂SO₄および水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、トランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステルを得、これをさらに精製せずに次にステップに使用した。
分析HPLC：t_R＝13.09分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝554.9 Step 62.1
Trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- produced as described in Example 47 (b) of WO 97/28161 7-yl] -cyclobutyl} -methanol 200 mg (0.49 mmol) is dissolved in 2 ml of pyridine and the solution is cooled to −20 ° C. 153 mg (0.8 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride is added to this solution and the reaction mixture is placed in a freezer at −20 ° C. overnight. Then 10 ml of ice-cold water is added and the mixture is extracted with cold dichloromethane. Discard the aqueous phase and wash the organic phase with cold water / 2N H ₂ SO ₄ and water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness and trans-toluene-4-sulfonic acid 3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -7-yl] -cyclobutylmethyl ester was obtained and used in the next step without further purification.
Analytical HPLC: t _R = 13.09 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 554.9

実施例63
ピペリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ピペリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝9.93分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝468.0 Example 63
Using piperidine (Fluka, Buchs, Switzerland) as described in Example 62, trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-piperidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -7H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.93 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 468.0

実施例64
ピロリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝9.59分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝454.0 Example 64
Trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -7H as described in Example 62 using pyrrolidine (Fluka, Buchs, Switzerland). -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.59 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 454.0

実施例65
1−メチル−ピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝5.68分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝483.3 Example 65
Trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- [3- (4-methyl-piperazine was used as described in Example 62 using 1-methyl-piperazine (Fluka, Buchs, Switzerland). -1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 5.68 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 483.3

実施例66
N，N−ジメチルホルムアミド1ml中の、トランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル50mg（0.09mmol）およびアダマンタン−1−イルアミン（Fluka，Buchs，Switzerland）34mg（0.225mmol）を、室温で18時間および60℃で24時間撹拌する。追加のアダマンタン−1−アミン（34mg）を添加し、120℃で24時間撹拌する。溶媒を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：NH₄OH_水溶液＝95：5：1）によって精製して、トランス−7−［3−（アダマンタン−1−イルアミノメチル）−シクロブチル］−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝11.14分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝533.9 Example 66
Trans-toluene-4-sulfonic acid 3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] in 1 ml of N, N-dimethylformamide -50 mg (0.09 mmol) of cyclobutylmethyl ester and 34 mg (0.225 mmol) of adamantan-1-ylamine (Fluka, Buchs, Switzerland) are stirred for 18 hours at room temperature and 24 hours at 60 ° C. Add additional adamantane-1-amine (34 mg) and stir at 120 ° C. for 24 hours. The solvent was evaporated to dryness and the residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate: methanol: NH ₄ OH _{aqueous solution} = 95: 5: 1) to give trans-7- [3- (adamantan-1-ylaminomethyl). -Cyclobutyl] -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 11.14 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 533.9

実施例67
4−ヒドロキシピペリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オールを得る。
分析HPLC：t_R＝8.52分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝484.2 Example 67
Using 4-hydroxypiperidine (Fluka, Buchs, Switzerland) as described in Example 62, trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidin-4-ol is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 8.52 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 484.2

実施例68
ヘキサメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−7−（3−アゼパン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝9.49分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝482.3 Example 68
Trans-7- (3-azepan-1-ylmethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) as described in Example 62 using hexamethyleneimine (Fluka, Buchs, Switzerland) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.49 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 482.3

実施例69
2，5−ジメチルピロリジン（シス／トランス）（Brunswig Chemie，Basel，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（2，5−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝9.38分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝482.2 Example 69
2,5-Dimethylpyrrolidine (cis / trans) (Brunswig Chemie, Basel, Switzerland) was used as described in Example 62 to trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- [3 -(2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.38 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 482.2

実施例70
トリメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝8.89分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝440.2 Example 70
Trans-7- (3-azetidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) as described in Example 62 using trimethyleneimine (Fluka, Buchs, Switzerland) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 8.89 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 440.2

実施例71
R，S−ニペコタミド（Aldrich，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−3−カルボン酸アミドを得る。
分析HPLC：t_R＝8.52分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝511.0 Example 71
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo as described in Example 62 using R, S-nipecotamide (Aldrich, Buchs, Switzerland). [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidine-3-carboxylic acid amide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 8.52 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 511.0

実施例72
1−（2−ピリジル）−ピペラジン（Aldrich，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝8.15分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝546.2 Example 72
1- (2-pyridyl) -piperazine (Aldrich, Buchs, Switzerland) was used as described in Example 62 to trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- [3- (4 -Pyridin-2-yl-piperazin-1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 8.15 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 546.2

実施例73
チオモルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−チオモルホリン−4−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝9.26分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝486.2 Example 73
Trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-thiomorpholin-4-ylmethyl-cyclobutyl) as described in Example 62 using thiomorpholine (Fluka, Buchs, Switzerland). -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.26 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 486.2

実施例74
シス／トランス−2，6−ジメチルモルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（2，6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝9.39分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝498.2 Example 74
Trans-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -7- [3- (3) as described in Example 62 using cis / trans-2,6-dimethylmorpholine (Fluka, Buchs, Switzerland). 2,6-Dimethyl-morpholin-4-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.39 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 498.2

実施例75
L−プロリンアミド（Aldrich，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−（S）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−カルボン酸アミドを得る。
分析HPLC：t_R＝8.56分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝497.2 Example 75
Trans- (S) -1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) was used as described in Example 62 using L-proline amide (Aldrich, Buchs, Switzerland). ) -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid amide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 8.56 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 497.2

実施例76
WO 97／28161の実施例47（b）に記載のように製造される出発物質としてのシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール、およびヘキサメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、シス−7−（3−アゼパン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝9.51分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝482.2 Example 76
Cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-] as starting material prepared as described in Example 47 (b) of WO 97/28161 d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol and hexamethyleneimine (Fluka, Buchs, Switzerland) as described in Example 62, as described in Example 62. cis-7- (3-azepan-1- (Ilmethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.51 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 482.2

実施例77
4−ヒドロキシピペリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オールを得る。
分析HPLC：t_R＝8.36分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝484.2 Example 77
Using 4-hydroxypiperidine (Fluka, Buchs, Switzerland) as described in Example 76, cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidin-4-ol is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 8.36 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 484.2

実施例78
1−エトキシカルボニルピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−4−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを得る。
分析HPLC：t_R＝9.23分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝541.2 Example 78
Cis-4- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo as described in Example 76 using 1-ethoxycarbonylpiperazine (Fluka, Buchs, Switzerland). [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.23 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 541.2

実施例79
1−フェニルピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−フェニル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝10.24分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝545.1 Example 79
1-Phenylpiperazine (Fluka, Buchs, Switzerland) was used as described in Example 76 to obtain cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- [3- (4-phenyl-piperazine- 1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 10.24 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 545.1

実施例80
1−メチルピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝7.87分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝483.2 Example 80
Cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- [3- (4-methyl-piperazine-- as described in Example 76 using 1-methylpiperazine (Fluka, Buchs, Switzerland). 1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.87 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 483.2

実施例81
チオモルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−チオモルホリン−4−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝9.08分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝486.1 Example 81
Cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-thiomorpholin-4-ylmethyl-cyclobutyl) as described in Example 76 using thiomorpholine (Fluka, Buchs, Switzerland) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.08 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 486.1

実施例82
シス／トランス−2，6−ジメチルモルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（2，6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝9.27分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝498.2 Example 82
Cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- [3- (3) as described in Example 76 using cis / trans-2,6-dimethylmorpholine (Fluka, Buchs, Switzerland). 2,6-Dimethyl-morpholin-4-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.27 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 498.2

実施例83
L−プロリンアミド（Aldrich，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−カルボン酸アミドを得る。
分析HPLC：t_R＝8.53分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝497.1 Example 83
Cis- (R) -1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) as described in Example 76 using L-proline amide (Aldrich, Buchs, Switzerland). ) -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -pyrrolidine-2-carboxylic acid amide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 8.53 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 497.1

実施例84
L，D−ニペコタミド（Aldrich，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−3−カルボン酸アミドを得る。
分析HPLC：t_R＝8.46分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝511.2 Example 84
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo as described in Example 76 using L, D-nipecotamide (Aldrich, Buchs, Switzerland). [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidine-3-carboxylic acid amide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 8.46 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 511.2

実施例85
当分野で既知の方法（M. Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis，Akad．−Verlag，1984）によって、トランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよびエトキシ−酢酸（Fluka，Buchs，Switzerland）から開始して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−エトキシ−アセトアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝7.07分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝486.2 Example 85
Trans-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H by methods known in the art (M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Akad.-Verlag, 1984). Starting from pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and ethoxy-acetic acid (Fluka, Buchs, Switzerland), trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy- Phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2-ethoxy-acetamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.07 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 486.2

実施例86
当分野で既知の方法（M．Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis，Akad．−Verlag，1984）によって、トランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび2−（2−メトキシエトキシ）−酢酸（Fluka，Buchs，Switzerland）から開始して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−（2−メトキシ−エトキシ）−アセトアミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.91分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝516.2 Example 86
Trans-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H by methods known in the art (M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Akad.-Verlag, 1984). Starting from pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and 2- (2-methoxyethoxy) -acetic acid (Fluka, Buchs, Switzerland), trans-N- {3- [4-amino-5 -(3-Benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2- (2-methoxy-ethoxy) -acetamide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.91 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 516.2

実施例87
メチルイソシアネート（ChemService Inc．West Chester，PA，U.S.A.）で開始して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−メチル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.55分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝457.0 Example 87
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl)-, as described in Example 26, starting with methyl isocyanate (ChemService Inc. West Chester, PA, USA). Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-methyl-urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.55 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 457.0

実施例88
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン、およびメチルイソシアネート（ChemService Inc．West Chester，PA，U.S.A.）で開始して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−メチル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.49分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝456.9 Example 88
Cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine, and methyl isocyanate (ChemService Inc. West Chester, PA, USA) and as described in Example 26, cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidine. -7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-methyl-urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.49 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 456.9

実施例89
アセトニトリル5ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン0.2g（0.5mmol）の懸濁液に、1，1−カルボニルジイミダゾール（Fluka，Buchs，Switserland）108mg（0.65mmol）およびトリエチルアミン628μl（4.5mmol）をアルゴン下に添加する。反応混合物を室温で15分間撹拌し、ピロリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）414μl（5.0mmol）をそれに添加する。室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相中圧クロマトグラフィーによって精製して、トランス−ピロリジン−1−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：t_R＝7.02分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝497.2 Example 89
0.2 g (0.5 mmol) of trans-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine in 5 ml of acetonitrile To the suspension is added 108 mg (0.65 mmol) of 1,1-carbonyldiimidazole (Fluka, Buchs, Switzerland) and 628 μl (4.5 mmol) of triethylamine under argon. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 min and 414 μl (5.0 mmol) of pyrrolidine (Fluka, Buchs, Switzerland) is added thereto. After stirring at room temperature for 2.5 hours, the reaction mixture is concentrated and the crude product is purified by reverse phase medium pressure chromatography to give trans-pyrrolidine-1-carboxylic acid {3- [4-amino-5- (3- Benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.02 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 497.2

実施例90
ピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例89に記載したように、トランス−ピペリジン−1−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：t_R＝7.30分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝511.2 Example 90
Using piperazine (Fluka, Buchs, Switzerland), as described in Example 89, trans-piperidine-1-carboxylic acid {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.30 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 511.2

実施例91
モルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例89に記載したように、トランス−モルホリン−4−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.72分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝513.2 Example 91
Trans-morpholine-4-carboxylic acid {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo as described in Example 89 using morpholine (Fluka, Buchs, Switzerland). [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.72 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 513.2

実施例92
ジメチルアミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例89に記載したように、トランス−3−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−1，1−ジメチル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝6.82分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝471.3 Example 92
Using dimethylamine (Fluka, Buchs, Switzerland) as described in Example 89, trans-3- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -1,1-dimethyl-urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.82 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 471.3

実施例93
1−メチルピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例89に記載したように、トランス−4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：t_R＝6.01分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝526.2 Example 93
Using 1-methylpiperazine (Fluka, Buchs, Switzerland) as described in Example 89, trans-4-methyl-piperazine-1-carboxylic acid {3- [4-amino-5- (3- Benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.01 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 526.2

実施例94
ジエチルアミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例89に記載したように、トランス−3−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−1，1−ジエチル−尿素を得る。
分析HPLC：t_R＝7.22分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝499.2 Example 94
Trans-3- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3] as described in Example 89 using diethylamine (Fluka, Buchs, Switzerland). -D] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -1,1-diethyl-urea is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.22 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 499.2

実施例95
ジクロロメタン5ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンの溶液0.2g（0.5mmol）の溶液に、2−ブロモエチルクロロホルメート（Fluka，Buchs，Switzerland）55.4μl（0.5mmol）およびトリエチルアミン70μl（0.5mmol）を添加する。室温で2時間撹拌した後、溶液を濃縮乾固する。粗生成物をアセトニトリル5mlに溶解し、ジエチルアミン（Fluka，Buchs，Switzerland）260μl（2.5mmol）をそれに添加する。反応混合物を16時間還流し、濃縮した後、粗生成物をを、中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−ジエチルアミノ−エチルエステルを得る。
分析HPLC：t_R＝6.27分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝543.3 Example 95
0.2 g (0.5 mmol) of trans-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine in 5 ml of dichloromethane ) Is added 55.4 μl (0.5 mmol) of 2-bromoethyl chloroformate (Fluka, Buchs, Switzerland) and 70 μl (0.5 mmol) of triethylamine. After stirring for 2 hours at room temperature, the solution is concentrated to dryness. The crude product is dissolved in 5 ml of acetonitrile and 260 μl (2.5 mmol) of diethylamine (Fluka, Buchs, Switzerland) is added to it. After the reaction mixture is refluxed for 16 hours and concentrated, the crude product is purified by medium pressure liquid chromatography to give trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo. [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid 2-diethylamino-ethyl ester is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.27 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 543.3

実施例96
モルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例95に記載したように、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−モルホリン−4−イル−エチルエステルを得る。
分析HPLC：t_R＝6.18分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝557.2 Example 96
Trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] as described in Example 95 using morpholine (Fluka, Buchs, Switzerland). Pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid 2-morpholin-4-yl-ethyl ester is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.18 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 557.2

実施例97
1−メチルピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例95に記載したように、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−エチルエステルを得る。
分析HPLC：t_R＝5.88分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝570.2 Example 97
Using 1-methylpiperazine (Fluka, Buchs, Switzerland) as described in Example 95, trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid 2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -ethyl ester is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 5.88 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 570.2

実施例98
ジメチルアミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例95に記載したように、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−ジメチルアミノ−エチルエステルを得る。
分析HPLC：t_R＝6.14分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝515.2 Example 98
Using dimethylamine (Fluka, Buchs, Switzerland) as described in Example 95, trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3- d) Pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid 2-dimethylamino-ethyl ester is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 6.14 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 515.2

実施例99
エチルクロロホルメート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例22に記載したように、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸エチルエステルを得る。
分析HPLC：t_R＝7.32分（Grad2）
ES−MS：m／e₀＝472.2 Example 99
Using ethyl chloroformate (Fluka, Buchs, Switzerland) as described in Example 22, trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid ethyl ester is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 7.32 min (Grad2)
ES-MS: m / e ₀ = 472.2

実施例100
1−エトキシカルボニルピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−4−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを得る。
分析HPLC：t_R＝9.25分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝541.2 Example 100
Trans-4- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo as described in Example 62 using 1-ethoxycarbonylpiperazine (Fluka, Buchs, Switzerland). [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.25 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 541.2

実施例101
ピロリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝9.01分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝454.2 Example 101
Cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -7H as described in Example 76 using pyrrolidine (Fluka, Buchs, Switzerland). -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.01 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 454.2

実施例102
トリメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：t_R＝8.80分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝440.2 Example 102
Cis-7- (3-azetidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) as described in Example 76 using trimethyleneimine (Fluka, Buchs, Switzerland) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 8.80 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 440.2

実施例103
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
乾燥N，N−ジメチルホルムアミド275ml中のトランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（実施例4参照）11g（25.67mmol）に、N−ブロモスクシンイミド5.18g（28.24mmol）を少しずつ添加する。溶液を、室温において暗所でアルゴン下に17時間撹拌する。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル 3：1）によって精製する。アセトニトリルからの結晶化によってさらに精製する。
分析HPLC：t_R＝3.61分（shorty）
ES−MS：m／e₀＝506.9および508.9
融点：124〜125℃
NMR（DMSO−d6）：8.18／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.09／「d」（1H）；7.04／s（1H）；6.98／「d」（1H）；5.38／m（1H）；5.13／s（2H）；3.69／s（3H）；3.50／m（2H）；3.29／m（1H）；2.62／m（2H） Example 103
Trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-bromo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester dried N, N-dimethyl Trans-3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester in 275 ml of formamide (see Example 4) To 11 g (25.67 mmol) N-bromosuccinimide 5.18 g (28.24 mmol) is added in small portions. The solution is stirred at room temperature in the dark under argon for 17 hours. The solvent is then evaporated and the residue is purified by chromatography on silica gel (solvent: hexane / ethyl acetate 3: 1). Further purification by crystallization from acetonitrile.
Analytical HPLC: t _R = 3.61 min (shorty)
ES-MS: m / e ₀ = 506.9 and 508.9
Melting point: 124-125 ° C
NMR (DMSO-d6): 8.18 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.09 / "d"(1H); 7.04 / s (1H); 6.98 / "d" (1H) 5.38 / m (1H); 5.13 / s (2H); 3.69 / s (3H); 3.50 / m (2H); 3.29 / m (1H); 2.62 / m (2H)

実施例104
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
密閉管において、実施例103のトランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル4.68g（9.02mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム2.08g（1.8mmol）およびスズテトラメチル（Fluka，Buchs，Switzerland）5.3ml（38.05mmol）を、アルゴン下に、乾燥N，N−ジメチルホルムアミド20ml中で、100〜105℃の浴温度で30時間加熱する。反応混合物をhyflo（Hyflo Super Cel（登録商標）；Fluka，Buchs，Switzerland）で濾過し、残渣をN，N−ジメチルホルムアミドで充分に洗浄する。濃色濾液を60℃で蒸発乾固し、残留塊状物を熱い酢酸エチルに溶解し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 25：75）にかける。標記化合物を黄色結晶として得る。
分析HPLC：t_R＝3.54分（shorty）
ES−MS：m／e₀＝443
NMR（DMSO−d6）：8.08／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），6.99／「d」（1H）；6.90／s（1H）；6.85／「d」（1H）；5.09／s（2H）；5.06／m（1H）；3.64／s（3H）；3.2−3.5／2xm（3H）；2.59／m（2H）；2.18／s（3H） Example 104
Trans-3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester Example in a sealed tube 103 trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-bromo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester 4.68 g (9.02 mmol), 2.08 g (1.8 mmol) tetrakistriphenylphosphinepalladium and 5.3 ml (38.05 mmol) tin tetramethyl (Fluka, Buchs, Switzerland) in 20 ml dry N, N-dimethylformamide under argon. Heat at a bath temperature of 105 ° C for 30 hours. The reaction mixture is filtered through hyflo (Hyflo Super Cel®; Fluka, Buchs, Switzerland) and the residue is washed thoroughly with N, N-dimethylformamide. The dark filtrate is evaporated to dryness at 60 ° C. and the residual mass is dissolved in hot ethyl acetate and chromatographed on silica gel (hexane / ethyl acetate 25:75). The title compound is obtained as yellow crystals.
Analytical HPLC: t _R = 3.54 min (shorty)
ES-MS: m / e ₀ = 443
NMR (DMSO-d6): 8.08 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 6.99 / "d"(1H); 6.90 / s (1H); 6.85 / "d" (1H) 5.09 / s (2H); 5.06 / m (1H); 3.64 / s (3H); 3.2-3.5 / 2xm (3H); 2.59 / m (2H); 2.18 / s (3H)

実施例105
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール
乾燥THF35ml中の実施例104のトランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル2.94g（6.64mmol）を、乾燥THF30ml中の水素化アルミニウムリチウム0.281g（7.17mmol）の氷冷却溶液に45分間で添加する。さらに20時間にわたって、反応混合物を0℃で撹拌する。混合物に、水をゆっくり添加し（20分間で0.914ml；T＜4℃）、次に、4N NaOH 0.11mlを添加する。沈殿物を濾過によって取り、フィルター上の残渣を酢酸エチルおよび水で洗浄する。濾液を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／MeOH 95：5）によって精製する。標記化合物を泡状物として得る。
分析HPLC：t_R＝3.06分（shorty）
ES−MS：m／e₀＝415
NMR（DMSO−d6）：8.10／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.25／「d」（1H）；6.95／s（1H）；6.90／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.04／m（1H）；4.69／t（OH）；3.57／t（2H）；3.15−3.25／m（2H）；2.4−2.5／m（1H）；2.23／s（3H）；2.15−2.25／m（2H） Example 105
Trans- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol Examples in 35 ml of dry THF 104 trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester 2.94 g (6.64 mmol) is added over 45 minutes to an ice-cold solution of 0.281 g (7.17 mmol) of lithium aluminum hydride in 30 ml of dry THF. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for a further 20 hours. To the mixture is slowly added water (0.914 ml over 20 minutes; T <4 ° C.), followed by 0.11 ml of 4N NaOH. The precipitate is removed by filtration and the residue on the filter is washed with ethyl acetate and water. The filtrate is extracted with ethyl acetate. After the organic phase has been dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is purified by chromatography (solvent: ethyl acetate / MeOH 95: 5). The title compound is obtained as a foam.
Analytical HPLC: t _R = 3.06 min (shorty)
ES-MS: m / e ₀ = 415
NMR (DMSO-d6): 8.10 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.25 / "d"(1H); 6.95 / s (1H); 6.90 / "d" (1H) 5.5-6.0 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 5.04 / m (1H); 4.69 / t (OH); 3.57 / t (2H); 3.15-3.25 / m (2H); 2.4-2.5 / M (1H); 2.23 / s (3H); 2.15-2.25 / m (2H)

実施例106
トランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル
実施例105のトランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール2.57g（6.17mmol）を、乾燥ピリジン50mlに溶解する。溶液を約−25℃に冷却し、p−トルエンスルホニルクロリド2.04g（10.5mmol）を4回に分けて添加する。−20℃で3時間、0〜5℃で24時間撹拌した後、追加のp−トルエンスルホニルクロリド（0.36g；1.85mmol）を添加し、さらに19時間撹拌する。反応混合物を氷浴に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄する。有機溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルでの濾過（酢酸エチル／ヘキサン 3：1）によって精製する。生成物を、室温で高真空下に18時間乾燥させる。
分析HPLC：t_R＝4.12分（shorty）
ES−MS：m／e₀＝569.2
NMR（DMSO−d6）：8.09／s（1H），7.84／d（2H）；7.25−7.6／いくつかのm（8H），7.06／「d」（1H）；6.93／s（1H）；6.88／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.00／m（1H）；4.26／d（2H）；3.15−3.35／m（2H）；2.69／m（1H）；2.42／s（3H）；2.17／s（3H）；2.42／s（3H）；2.05−2.20／m（2H） Example 106
Trans-toluene-4-sulfonic acid 3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl ester Example 105 trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol 2.57 g ( 6.17 mmol) is dissolved in 50 ml of dry pyridine. The solution is cooled to about −25 ° C. and 2.04 g (10.5 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride is added in 4 portions. After stirring at −20 ° C. for 3 hours and at 0-5 ° C. for 24 hours, additional p-toluenesulfonyl chloride (0.36 g; 1.85 mmol) is added and stirred for an additional 19 hours. The reaction mixture is poured into an ice bath and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water and brine. After evaporating the organic solvent, the residue is purified by filtration on silica gel (ethyl acetate / hexane 3: 1). The product is dried at room temperature under high vacuum for 18 hours.
Analytical HPLC: t _R = 4.12 min (shorty)
ES-MS: m / e ₀ = 569.2
NMR (DMSO-d6): 8.09 / s (1H), 7.84 / d (2H); 7.25-7.6 / some m (8H), 7.06 / "d"(1H); 6.93 / s (1H); 6.88 / "D"(1H); 5.5-6.0 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 5.00 / m (1H); 4.26 / d (2H); 3.15-3.35 / m (2H); 2.69 / m (1H); 2.42 / s (3H); 2.17 / s (3H); 2.42 / s (3H); 2.05-2.20 / m (2H)

実施例107
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
ピロリジン3.6ml中の実施例106のトランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル0.335g（0.589mmol）を、室温で3.5時間撹拌する（薄相クロマトグラフィーおよびHPLC管理）。過剰の試薬を回転蒸発器で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／MeOH／NH₃水溶液（33％）95：5：1）によって精製する。生成物をジエチルエーテルから結晶化する。
分析HPLC：t_R＝9.09分（Grad1）
融点：136〜140℃
ES−MS：m／e₀＝468.3
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.10／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.06／m（1H）；2.22／s（3H） Example 107
Trans-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7- (3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine in 3.6 ml of pyrrolidine Trans-toluene-4-sulfonic acid 3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] of Example 106 0.335 g (0.589 mmol) of cyclobutylmethyl ester is stirred at room temperature for 3.5 hours (thin phase chromatography and HPLC management). Excess reagent is evaporated on a rotary evaporator and the residue is purified by chromatography (solvent: ethyl acetate / MeOH / NH ₃ aqueous solution (33%) 95: 5: 1). The product is crystallized from diethyl ether.
Analytical HPLC: t _R = 9.09 min (Grad1)
Melting point: 136-140 ° C
ES-MS: m / e ₀ = 468.3
NMR (DMSO-d6; not all signals are described): 8.10 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.02 / "d"(1H); 6.94 / s (1H 6.89 / "d"(1H); 5.5-6.0 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 5.06 / m (1H); 2.22 / s (3H)

実施例108
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例107と同様に、トランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル0.35g（0.615mmol）および1−メチルピペラジン3.5ml（31.2mmol）から標記化合物を得る（室温；反応時間24時間）
分析HPLC：t_R＝2.32分（shorty）
ES−MS：m／e₀＝497.3
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.09／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.01／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.07／m（1H）；2.22／s（3H）；2.13／s（3H） Example 108
Trans-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7- [3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4 -Ilamine Similar to Example 107, trans-toluene-4-sulfonic acid 3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7 The title compound is obtained from 0.35 g (0.615 mmol) of -yl] -cyclobutylmethyl ester and 3.5 ml (31.2 mmol) of 1-methylpiperazine (room temperature; reaction time 24 hours)
Analytical HPLC: t _R = 2.32 min (shorty)
ES-MS: m / e ₀ = 497.3
NMR (DMSO-d6; not all signals are described): 8.09 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.01 / "d"(1H); 6.94 / s (1H 6.89 / "d"(1H); 5.5-6.0 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 5.07 / m (1H); 2.22 / s (3H); 2.13 / s (3H)

実施例109
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール
実施例107と同様に、乾燥N，N−ジメチルアセトアミド3.5ml中のトランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル0.35g（0.615mmol）および合計0.44g（4.3mmol）の4−ヒドロキシピペリジンから標記化合物を得る（室温；144時間；46時間後に試薬64mgを添加して反応を終了させる）。
分析HPLC：t_R＝2.54分（shorty）
ES−MS：m／e₀＝498.3
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.09／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.01／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.06／m（1H）；4.51／d（OH）；2.22／s（3H） Example 109
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidine-4 -Ol As in Example 107, trans-toluene-4-sulfonic acid 3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl- in 3.5 ml of dry N, N-dimethylacetamide The title compound is obtained from 0.35 g (0.615 mmol) of pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl ester and a total of 0.44 g (4.3 mmol) of 4-hydroxypiperidine (room temperature; 144 hours; 46 After 64 hours, 64 mg of reagent is added to terminate the reaction).
Analytical HPLC: t _R = 2.54 min (shorty)
ES-MS: m / e ₀ = 498.3
NMR (DMSO-d6; not all signals are described): 8.09 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.01 / "d"(1H); 6.94 / s (1H 6.89 / "d"(1H); 5.5-6.0 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 5.06 / m (1H); 4.51 / d (OH); 2.22 / s (3H)

実施例110
トランス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例107と同様に、N，N−ジメチルアセトアミド3.5ml中のトランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル0.35g（0.65mmol）およびトリメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）0.215ml（3.08mmol）から標記化合物を得る（室温；反応時間120時間）。
分析HPLC：t_R＝8.97分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝454.3
NMR（DMSO−d6）：8.09／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.01／「d」（1H）；6.93／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.02／m（1H）；約3.3／m（1H）；3.2／m（2H）；3.10／t（2H）；2.54／d（2H）；2.30／m（1H）；2.21／s（3H）；2.11／m（2H）；1.94／m（2H） Example 110
Trans-7- (3-azetidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine Example 107 and Similarly, trans-toluene-4-sulfonic acid 3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] in 3.5 ml of N, N-dimethylacetamide The title compound is obtained from 0.35 g (0.65 mmol) pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl ester and 0.215 ml (3.08 mmol) trimethyleneimine (Fluka, Buchs, Switzerland) (room temperature; reaction time 120 h).
Analytical HPLC: t _R = 8.97 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 454.3
NMR (DMSO-d6): 8.09 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.01 / "d"(1H); 6.93 / s (1H); 6.89 / "d" (1H) 5.5-6.0 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 5.02 / m (1H); about 3.3 / m (1H); 3.2 / m (2H); 3.10 / t (2H); 2.54 / d ( 2H); 2.30 / m (1H); 2.21 / s (3H); 2.11 / m (2H); 1.94 / m (2H)

実施例111
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−｛3−［（テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ）−メチル］−シクロブチル｝−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例107と同様に、N，N−ジメチルアセトアミド3.5ml中のトランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル0.35g（0.62mmol）およびテトラヒドロピラン−4−イルアミン（テトラヒドロピラン−4−オンオキシムから水素添加によって得る）0.446mg（4.42mmol）から標記化合物を得る（室温；反応時間310時間）。
分析HPLC：t_R＝8.99分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝498.3
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.09／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.06／m（1H）；3.82／m（2H）；2.75／d（2H）；2.23／s（3H） Example 111
Trans-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7- {3-[(tetrahydro-pyran-4-ylamino) -methyl] -cyclobutyl} -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -4-ylamine Similar to Example 107, trans-toluene-4-sulfonic acid 3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl in 3.5 ml of N, N-dimethylacetamide -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl ester 0.35 g (0.62 mmol) and tetrahydropyran-4-ylamine (obtained by hydrogenation from tetrahydropyran-4-one oxime) 0.446 mg (4.42 mmol) gives the title compound (room temperature; reaction time 310 hours).
Analytical HPLC: t _R = 8.99 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 498.3
NMR (DMSO-d6; not all signals are described): 8.09 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.02 / "d"(1H); 6.94 / s (1H 6.89 / "d"(1H); 5.5-6.0 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 5.06 / m (1H); 3.82 / m (2H); 2.75 / d (2H); 2.23 / s (3H)

実施例112
トランス−（（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−イル）−メタノール
実施例107と同様に、N，N−ジメチルアセトアミド3.5ml中のトランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル0.35g（0.62mmol）およびD−プロリノール（Fluka，Buchs，Switzerland）0.307ml（3.08mmol）から標記化合物を得る（室温；反応時間114時間）。
分析HPLC：t_R＝8.95分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝498.3
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.10／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.92／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.06／m（1H）；4.37／bs（OH）；2.23／s（3H） Example 112
Trans-((R) -1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl } -Pyrrolidin-2-yl) -methanol As in Example 107, trans-toluene-4-sulfonic acid 3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-) in 3.5 ml of N, N-dimethylacetamide. Phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl ester 0.35 g (0.62 mmol) and D-prolinol (Fluka, Buchs, Switzerland) 0.307 ml (3.08 mmol) To give the title compound (room temperature; reaction time 114 hours).
Analytical HPLC: t _R = 8.95 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 498.3
NMR (DMSO-d6; not all signals described): 8.10 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.02 / "d"(1H); 6.94 / s (1H 6.92 / "d"(1H); 5.5-6.0 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 5.06 / m (1H); 4.37 / bs (OH); 2.23 / s (3H)

実施例113
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
実施例103と同様に、乾燥N，N−ジメチルホルムアミド250ml中のシス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（前記ステップ3.1参照）12.9g（30.11mmol）およびN−ブロモスクシンイミド6.07g（33.12mmol）から開始して、標記化合物を得る。ワークアップ後に、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル 1：1）によって精製する。
分析HPLC：t_R＝11.85分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝506.9および509.9
NMR（DMSO−d6）：8.14／s（1H），7.3−7.5／いくつかのm（6H），7.09／「d」（1H）；7.05／s（1H）；6.98／「d」（1H）；5.5−6.5／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.11／m（1H）；3.66／s（3H）；3.35−3.5／m（2H）；3.08／m（1H）；2.58−2.7／m（2H） Example 113
Cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-bromo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester as in Example 103 Methyl cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylate in 250 ml of dry N, N-dimethylformamide Starting from 12.9 g (30.11 mmol) of the ester (see step 3.1 above) and 6.07 g (33.12 mmol) of N-bromosuccinimide, the title compound is obtained. After work-up, the crude product is purified by chromatography on silica gel (solvent: hexane / ethyl acetate 1: 1).
Analytical HPLC: t _R = 11.85 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 506.9 and 509.9
NMR (DMSO-d6): 8.14 / s (1H), 7.3-7.5 / some m (6H), 7.09 / "d"(1H); 7.05 / s (1H); 6.98 / "d" (1H) 5.5-6.5 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 5.11 / m (1H); 3.66 / s (3H); 3.35-3.5 / m (2H); 3.08 / m (1H); 2.58-2.7 / M (2H)

実施例114
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
実施例104と同様に、乾燥N，N−ジメチルホルムアミド20ml中の、実施例113のシス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル6.6g（12.6mmol）、テトラキストリフェニルパラジウム0.364g（0.315mmol）およびスズテトラメチル（Fluka，Buchs，Switzerland）4.39ml（31.52mmol）から開始して、標記化合物を得る（温度100〜110℃、密閉管；反応時間25時間）。
分析HPLC：t_R＝11.67分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝443.2
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではい）：8.07／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.03／「d」（1H）；6.95／s（1H）；6.90／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.14／s（2H）；4.90／m（1H）；3.65／s（3H）；2.25／s（3H） Example 114
Cis-3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester as in Example 104 Cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-bromo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine of Example 113 in 20 ml of dry N, N-dimethylformamide Starting with 6.6 g (12.6 mmol) of 7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester, 0.364 g (0.315 mmol) of tetrakistriphenylpalladium and 4.39 ml (31.52 mmol) of tin tetramethyl (Fluka, Buchs, Switzerland) A compound is obtained (temperature 100-110 ° C., sealed tube; reaction time 25 hours).
Analytical HPLC: t _R = 11.67 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 443.2
NMR (DMSO-d6; not all signals are described): 8.07 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.03 / "d"(1H); 6.95 / s (1H 6.90 / "d"(1H); 5.5-6.0 / b (NH2); 5.14 / s (2H); 4.90 / m (1H); 3.65 / s (3H); 2.25 / s (3H)

実施例115
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール
実施例105と同様に、乾燥THF20ml中の、実施例114のシス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル2.06gおよび水素化アルミニウムリチウム0.216mmolから開始して、標記化合物を得る（温度0〜5℃；反応時間49時間）。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）によって精製する。
分析HPLC：t_R＝3.13分（shorty）
ES−MS：m／e₀＝415.4
NMR（DMSO−d6）：8.07／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；4.84／m（1H）；4.62／t（OH）；3.53／t（2H）；2.8−2.9／m（2H）；2.35−2.45／m（2H）；2.24／s（3H）；2.2／m（1H） Example 115
Cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol As in Example 105 Cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutane of Example 114 in 20 ml of dry THF. Starting with 2.06 g of carboxylic acid methyl ester and 0.216 mmol of lithium aluminum hydride, the title compound is obtained (temperature 0-5 ° C .; reaction time 49 hours). The product is purified by flash chromatography (solvent: ethyl acetate).
Analytical HPLC: t _R = 3.13 min (shorty)
ES-MS: m / e ₀ = 415.4
NMR (DMSO-d6): 8.07 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.02 / "d"(1H); 6.94 / s (1H); 6.89 / "d" (1H) 5.5-6.0 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 4.84 / m (1H); 4.62 / t (OH); 3.53 / t (2H); 2.8-2.9 / m (2H); 2.35-2.45 / M (2H); 2.24 / s (3H); 2.2 / m (1H)

実施例116
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
約−25℃に冷却した乾燥ピリジン2ml中の実施例115のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール0.2g（0.48mmol）の溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド0.159g（0.96mmol）を3回にわけて1時間で添加する。−20℃で1時間および0℃で一晩撹拌する。この反応混合物にピロリジン2ml（温度0〜5℃）をアルゴン下に1時間で添加し、さらに3時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／MeOH／NH_3水溶液（33％）95：5：1）によって精製する。
分析HPLC：t_R＝9.28分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝468.2
NMR（DMSO−d6）：8.08／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.4−5.9／b（NH2）；5.13／s（2H）；4.77／m（1H）；2.8−2.9／m（2H）；2.60／d（2H）；2.35−約2.5／m（6H）；2.23／s（3H）；約2.15−2.25／m（1H）；1.6−1.7／m（4H） Example 116
Cis-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7- (3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine About -25 ° C Cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl of Example 115 in 2 ml of dry pyridine cooled to room temperature ] To a solution of 0.2 g (0.48 mmol) of -cyclobutyl} -methanol 0.159 g (0.96 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride is added in 3 portions over 1 hour. Stir at −20 ° C. for 1 hour and at 0 ° C. overnight. To the reaction mixture is added 2 ml of pyrrolidine (temperature 0-5 ° C.) over 1 hour under argon and stirred for a further 3 hours. The reaction mixture is partitioned between ethyl acetate and water. After drying over sodium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is purified by flash chromatography (solvent: ethyl acetate / MeOH / NH _{3 aqueous solution} (33%) 95: 5: 1).
Analytical HPLC: t _R = 9.28 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 468.2
NMR (DMSO-d6): 8.08 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.02 / "d"(1H); 6.94 / s (1H); 6.89 / "d" (1H) 5.4-5.9 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 4.77 / m (1H); 2.8-2.9 / m (2H); 2.60 / d (2H); 2.35-about 2.5 / m (6H); 2.23 / s (3H); about 2.15-2.25 / m (1H); 1.6-1.7 / m (4H)

実施例117
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例116と同様のワンポット反応において、乾燥ピリジン3.5ml中のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール0.35g（0.84mmol）およびp−トルエンスルホニルクロリド0.328g（1.69mmol）から開始し、次に、1−メチルピペラジン3.5ml（31.2mmol）を使用して、標記化合物を得る。
分析HPLC：t_R＝8.14分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝497.3
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.08／s（1H），7.25−7.45／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.4−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；4.77／m（1H）；2.22／s（3H）；2.12／s（3H） Example 117
Cis-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7- [3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4 -Ilamine In a one-pot reaction similar to Example 116, cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] in 3.5 ml of dry pyridine ] Pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol starting from 0.35 g (0.84 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride 0.328 g (1.69 mmol), then using 3.5 ml (31.2 mmol) of 1-methylpiperazine To give the title compound.
Analytical HPLC: t _R = 8.14 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 497.3
NMR (DMSO-d6; not all signals are described): 8.08 / s (1H), 7.25-7.45 / some m (6H), 7.02 / "d"(1H); 6.94 / s (1H 6.89 / "d"(1H); 5.4-6.0 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 4.77 / m (1H); 2.22 / s (3H); 2.12 / s (3H)

実施例118
シス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例116と同様に、乾燥ピリジン3.5ml中のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール0.35g（0.84mmol）およびp−トルエンスルホニルクロリド0.328g（1.69mmol）から開始し、次に、トリメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）0.442ml（6.33mmol）を使用して、標記化合物を得る。
分析HPLC：t_R＝9.22分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝454.3
NMR（DMSO−d6）：8.08／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.93／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.4−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；4.76／m（1H）；3.11／「t」（4H）；2.75−2.90／m（2H）；2.54／d（2H）；2.35−2.45／m（2H）；2.22／s（3H）；2.03／m（1H）；1.9−2.0／m（2H） Example 118
Cis-7- (3-azetidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine Example 116 and Similarly, cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl in 3.5 ml of dry pyridine } Starting with 0.35 g (0.84 mmol) of methanol and 0.328 g (1.69 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride, then using 0.442 ml (6.33 mmol) of trimethyleneimine (Fluka, Buchs, Switzerland) A compound is obtained.
Analytical HPLC: t _R = 9.22 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 454.3
NMR (DMSO-d6): 8.08 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.02 / "d"(1H); 6.93 / s (1H); 6.89 / "d" (1H) 5.4-6.0 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 4.76 / m (1H); 3.11 / "t"(4H); 2.75-2.90 / m (2H); 2.54 / d (2H); 2.35 -2.45 / m (2H); 2.22 / s (3H); 2.03 / m (1H); 1.9-2.0 / m (2H)

実施例119
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール
実施例116と同様に、乾燥ピリジン3.5ml中のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール0.35g（0.84mmol）およびp−トルエンスルホニルクロリド0.328g（1.69mmol）から開始し、次に、4−ヒドロキシピペリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）0.87g（8.44mmol）を使用して、標記化合物を得る。
分析HPLC：t_R＝8.76分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝498.2
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.07／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.01／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.13／s（2H）；4.76／m（1H）；4.51／d（OH）；2.22／s（3H） Example 119
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidine-4 -Ol Similar to Example 116, cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine in 3.5 ml of dry pyridine- 7-yl] -cyclobutyl} -methanol starting with 0.35 g (0.84 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride 0.328 g (1.69 mmol), followed by 0.87 g (8.44 mmol) of 4-hydroxypiperidine (Fluka, Buchs, Switzerland) To give the title compound.
Analytical HPLC: t _R = 8.76 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 498.2
NMR (DMSO-d6; not all signals are described): 8.07 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.01 / "d"(1H); 6.94 / s (1H 6.89 / "d"(1H); 5.13 / s (2H); 4.76 / m (1H); 4.51 / d (OH); 2.22 / s (3H)

実施例120
シス−（（R）1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−イル）−メタノール
実施例116と同様に、乾燥ピリジン3.5ml中のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール0.35g（0.84mmol）およびp−トルエンスルホニルクロリド0.328g（1.69mmol）から開始し、次に、D−プロリノール（Fluka，Buchs，Switzerland）0.631ml（6.33mmol）を使用して、標記化合物を得る。
分析HPLC：t_R＝9.08分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝498.2
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.07／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.4−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；4.78／m（1H）；4.34／b（OH）；2.22／s（3H） Example 120
Cis-((R) 1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -Pyrrolidin-2-yl) -methanol Similar to Example 116, cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol 0.35 g (0.84 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride 0.328 g (1.69 mmol), then D-prolinol (Fluka, Buchs, Switzerland) 0.631 ml (6.33 mmol) is used to give the title compound.
Analytical HPLC: t _R = 9.08 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 498.2
NMR (DMSO-d6; not all signals are described): 8.07 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.02 / "d"(1H); 6.94 / s (1H 6.89 / "d"(1H); 5.4-6.0 / b (NH2); 5.13 / s (2H); 4.78 / m (1H); 4.34 / b (OH); 2.22 / s (3H)

実施例121
5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
乾燥N，N−ジメチルホルムアミド1L中の5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン（WO 97／28161参照）20g（63.2mmol）の溶液に、N−ブロモスクシンイミド12.4g（69.5mmol）を約10℃で添加する。約10℃で30分間および室温で一晩撹拌する。形成された沈殿物を濾過によって取り、N，N−ジメチルホルムアミドおよびヘキサンで充分に洗浄する。30〜35℃で真空下に24時間乾燥した後、さらに精製せずに標記化合物を次の段階に使用する。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、母液から追加生成物が得られる。
分析HPLC：t_R＝10.07分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝394.9および396.9
NMR（DMSO−d6）：12.55／s（NH）；8.06／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.07／「d」（1H）；7.03／s（1H）；6.98／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.12／s（2H） Example 121
5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-bromo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine 5- (3-benzyloxy-phenyl) in dry N, N-dimethylformamide 1L To a solution of 20 g (63.2 mmol) of -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (see WO 97/28161) is added 12.4 g (69.5 mmol) of N-bromosuccinimide at about 10 ° C. Stir at about 10 ° C. for 30 minutes and at room temperature overnight. The formed precipitate is removed by filtration and washed thoroughly with N, N-dimethylformamide and hexane. After drying under vacuum at 30-35 ° C. for 24 hours, the title compound is used in the next step without further purification. Additional product is obtained from the mother liquor by chromatography on silica gel.
Analytical HPLC: t _R = 10.07 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 394.9 and 396.9
NMR (DMSO-d6): 12.55 / s (NH); 8.06 / s (1H), 7.25-7.5 / some m (6H), 7.07 / "d"(1H); 7.03 / s (1H); 6.98 / "D"(1H); 5.5-6.0 / b (NH2); 5.12 / s (2H)

実施例122
5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
密閉管において、5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン12.53mg（31.7mmol）、スズテトラエチル（Aldrich）32ml（158.5mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム7.32g（6.34mmol）を、アルゴン下に90℃で66時間加熱する（HPLCおよびMSによる反応管理）。次に、反応懸濁液をhyfloで濾過し、溶媒を回転蒸発器で高真空下に50〜60℃で蒸発させる。残渣を酢酸エチルと水の間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール 95：5）によって精製する。アセトンから結晶化する。
分析HPLC：t_R＝10.43分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝345.1
NMR（DMSO−d6）：11.65／s（NH）；8.03／s（1H），7.25−7.5／mおよび6.85−7.1／m（9H），5.5−6.0／b（NH2）；5.14／s（2H）；2.54／q（2H）；1.14／s（3H） Example 122
5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine in a sealed tube, 5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-bromo-7H Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine 12.53 mg (31.7 mmol), tin tetraethyl (Aldrich) 32 ml (158.5 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium 7.32 g (6.34 mmol) at 90 ° C. under argon For 66 hours (reaction control by HPLC and MS). The reaction suspension is then filtered through hyflo and the solvent is evaporated at 50-60 ° C. under high vacuum on a rotary evaporator. The residue is partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / methanol 95: 5). Crystallize from acetone.
Analytical HPLC: t _R = 10.43 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 345.1
NMR (DMSO-d6): 11.65 / s (NH); 8.03 / s (1H), 7.25-7.5 / m and 6.85-7.1 / m (9H), 5.5-6.0 / b (NH2); 5.14 / s (2H) ); 2.54 / q (2H); 1.14 / s (3H)

実施例123
シスおよびトランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
乾燥N，N−ジメチルホルミアミド12ml中の、5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン1.26mg（2.74mmol）、粉末炭酸カリウム1.53g（10.9mmol）および18−クラウン−6−エーテル2.92g（10.9mmol）の混合物を、80℃で15分間撹拌する。乾燥N，N−ジメチルホルムアミド9mlに溶解した3−メタンスルホニルオキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル1.7g（8.2mmol）を、15分間で滴下する。80℃で42時間撹拌した後、反応混合物をhyfloで濾過し、溶媒を蒸発させることによってワークアップを行う。残渣を水と酢酸エチルの間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 1：2）によって精製し分離する。シス対トランス異性体の比率は、約70：30である（HPLC、Grad25による）。
シス： 分析HPLC：t_R＝12.27分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝457.0
NMR（DMSO−d6）：8.12／s（1H），7.3−7.5／いくつかのm（6H），7.07／「d」（1H）；6.96／s（1H）；6.91／「d」（1H）；5.5−6.1／b（NH2）；5.15／s（2H）；4.81／m（1H）；3.67／s（3H）；3.49／q（2H）；3.03／m（1H）；2.62／m（4H）；1.08／t（3H）
トランス：分析HPLC：t_R＝12.65分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝457.0
NMR（DMSO−d6）：8.37／s（1H）；7.3−7.5／いくつかのm（6H），7.11／「d」（1H）；6.97／s（1H）；6.93／「d」（1H）；5.15／s（2H）；5.11／m（1H）；3.70／s（3H）；3.3−3.5／m（3H）；2.72／m（2H）；2.62／q（2H）；1.06／t（3H）；NH2不可視 Example 123
Cis and trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester dry N, N -1.26 mg (2.74 mmol) 5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine in 12 ml dimethylformamide, 1.53 powdered potassium carbonate A mixture of g (10.9 mmol) and 2.92 g (10.9 mmol) of 18-crown-6-ether is stirred at 80 ° C. for 15 minutes. 1.7 g (8.2 mmol) of 3-methanesulfonyloxy-cyclobutanecarboxylic acid methyl ester dissolved in 9 ml of dry N, N-dimethylformamide is added dropwise over 15 minutes. After stirring for 42 hours at 80 ° C., the reaction mixture is filtered through hyflo and worked up by evaporating the solvent. The residue is partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified and separated by flash chromatography (hexane / ethyl acetate 1: 2). The ratio of cis to trans isomer is about 70:30 (HPLC, according to Grad 25).
Cis: Analytical HPLC: t _R = 12.27 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 457.0
NMR (DMSO-d6): 8.12 / s (1H), 7.3-7.5 / some m (6H), 7.07 / "d"(1H); 6.96 / s (1H); 6.91 / "d" (1H) 5.5-6.1 / b (NH2); 5.15 / s (2H); 4.81 / m (1H); 3.67 / s (3H); 3.49 / q (2H); 3.03 / m (1H); 2.62 / m (4H) ); 1.08 / t (3H)
Trans: Analytical HPLC: t _R = 12.65 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 457.0
NMR (DMSO-d6): 8.37 / s (1H); 7.3-7.5 / some m (6H), 7.11 / "d"(1H); 6.97 / s (1H); 6.93 / "d" (1H) 5.15 / s (2H); 5.11 / m (1H); 3.70 / s (3H); 3.3-3.5 / m (3H); 2.72 / m (2H); 2.62 / q (2H); 1.06 / t (3H) ); NH2 invisible

実施例124
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール
実施例105と同様に、実施例123のシス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル0.73g（1.56mmol）を、THF中の水素化アルミニウムリチウム69mg（1.73mmol）で還元する。反応時間：0〜5℃で18時間。
分析HPLC：t_R＝11.15分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝429.1
NMR（DMSO−d6）：8.10／s（1H）；7.3−7.5／いくつかのm（6H），7.04／「d」（1H）；6.93／s（1H）；6.90／「d」（1H）；5.4−6.0／b（NH2）；5.15／s（2H）；4.75／m（1H）；4.63／「t」（OH）；3.60／t（2H）；3.03／q（2H）；2.61／q（2H）；2.14／q（2H）；2.24／m（1H）；1.07／t（3H） Example 124
Cis- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol As in Example 105 Cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester of Example 123, 0.73 g (1.56 mmol) is reduced with 69 mg (1.73 mmol) lithium aluminum hydride in THF. Reaction time: 18 hours at 0-5 ° C.
Analytical HPLC: t _R = 11.15 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 429.1
NMR (DMSO-d6): 8.10 / s (1H); 7.3-7.5 / some m (6H), 7.04 / "d"(1H); 6.93 / s (1H); 6.90 / "d" (1H) 5.4-6.0 / b (NH2); 5.15 / s (2H); 4.75 / m (1H); 4.63 / "t"(OH); 3.60 / t (2H); 3.03 / q (2H); 2.61 / q (2H); 2.14 / q (2H); 2.24 / m (1H); 1.07 / t (3H)

実施例125
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール
実施例105と同様に、実施例123のトランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル0.49g（1.09mmol）を、THF中の水素化アルミニウムリチウム46mg（1.18mmol）で還元する。反応時間：0〜5℃で17時間。
分析HPLC：t_R＝10.91分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝429.1
NMR（DMSO−d6）：8.13／s（1H）；7.3−7.6／いくつかのm（6H），7.06／「d」（1H）；6.95／s（1H）；6.90／「d」（1H）；5.4−6.0／b（NH2）；5.15／s（2H）；4.93／m（1H）；4.68／「t」（OH）；3.60／m（2H）；約3.3−3.4／m（2H）；2.95／q（2H）；2.20／m（2H）；2.24／m（1H）；1.05／t（3H） Example 125
Trans- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol As in Example 105 Trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester of Example 123, 0.49 g (1.09 mmol) is reduced with 46 mg (1.18 mmol) of lithium aluminum hydride in THF. Reaction time: 17 hours at 0-5 ° C.
Analytical HPLC: t _R = 10.91 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 429.1
NMR (DMSO-d6): 8.13 / s (1H); 7.3-7.6 / some m (6H), 7.06 / "d"(1H); 6.95 / s (1H); 6.90 / "d" (1H) 5.4-6.0 / b (NH2); 5.15 / s (2H); 4.93 / m (1H); 4.68 / "t"(OH); 3.60 / m (2H); about 3.3-3.4 / m (2H); 2.95 / q (2H); 2.20 / m (2H); 2.24 / m (1H); 1.05 / t (3H)

実施例126
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例116と同様のワンポット反応において、乾燥ピリジン2ml中の実施例124のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール0.2g（0.46mmol）およびp−トルエンスルホニルクロリド0.18g（0.92mmol）から開始し、次にピロロジン2mlを使用して、標記化合物を得る。反応をTLCによって管理する。
分析HPLC：t_R＝9.61分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝482.0
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.12／s（1H）；6.9−7.5／いくつかのm（6H），7.05／「d」（1H）；6.95／s（1H）；6.92／「d」（1H）；5.4−6.0／b（NH2）；5.15／s（2H）；4.72／m（1H）；2.62／q（2H）；1.06／t（3H） Example 126
Cis-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-7- (3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine Example 116 and In a similar one-pot reaction, the cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- of Example 124 in 2 ml of dry pyridine- Starting with 0.2 g (0.46 mmol) of 7-yl] -cyclobutyl} -methanol and 0.18 g (0.92 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride, then using 2 ml of pyrrolodine gives the title compound. The reaction is managed by TLC.
Analytical HPLC: t _R = 9.61 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 482.0
NMR (DMSO-d6; not all signals are described): 8.12 / s (1H); 6.9-7.5 / some m (6H), 7.05 / "d"(1H); 6.95 / s (1H 6.92 / "d"(1H); 5.4-6.0 / b (NH2); 5.15 / s (2H); 4.72 / m (1H); 2.62 / q (2H); 1.06 / t (3H)

実施例127
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7−［3−（4−メチル−ペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例116と同様に、実施例124のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール、p−トルエンスルホニルクロリドおよびN−メチルピペラジンから、標記化合物を得る。
分析HPLC−MS：t_R＝1.40分（Grad1）
ES−MS：m／e₀＝511.45 Example 127
Cis-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-7- [3- (4-methyl-perazin-1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4 -Ilamine Similar to Example 116, the cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl] -cyclobutyl} -methanol, p-toluenesulfonyl chloride and N-methylpiperazine give the title compound.
Analysis HPLC-MS: t _R = 1.40 min (Grad1)
ES-MS: m / e ₀ = 511.45

実施例128
シス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−6−エチル−5−｛3−［（Z）−2−エタ−（E）−イリデン−ヘキサ−3，5−ジエニルオキシ］−フェニル｝−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例116と同様に、実施例124のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール、p−トルエンスルホニルクロリドおよびトリメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）から、標記化合物を得る。
分析HPLC−MS：t_R＝1.51分
ES−MS：m／e₀＝468.45 Example 128
Cis-7- (3-azetidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -6-ethyl-5- {3-[(Z) -2-eth- (E) -ylidene-hexa-3,5-dienyloxy] -phenyl } -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine Similar to Example 116, the cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6 of Example 124 The title compound is obtained from ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol, p-toluenesulfonyl chloride and trimethyleneimine (Fluka, Buchs, Switzerland).
Analysis HPLC-MS: t _R = 1.51 min
ES-MS: m / e ₀ = 468.45

実施例129
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール
実施例116と同様に、実施例124のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール、p−トルエンスルホニルクロリドおよび4−ヒドロキシピペリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）から、標記化合物を得る。
分析HPLC−MS：t_R＝1.49分
ES−MS：m／e₀＝512.48 Example 129
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidine-4 -Ol Similar to Example 116, the cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl] -cyclobutyl} -methanol, p-toluenesulfonyl chloride and 4-hydroxypiperidine (Fluka, Buchs, Switzerland) to give the title compound.
Analysis HPLC-MS: t _R = 1.49 min
ES-MS: m / e ₀ = 512.48

実施例130
シス−（（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−イル）−メタノール
実施例116と同様に、実施例124のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール、p−トルエンスルホニルクロリドおよびD−プロリノール（Fluka，Buchs，Switzerland）から、標記化合物を得る。
分析HPLC−MS：t_R＝1.48分
ES−MS：m／e₀＝512.48 Example 130
Cis-((R) -1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl } -Pyrrolidin-2-yl) -methanol In analogy to example 116, the cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2, The title compound is obtained from 3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol, p-toluenesulfonyl chloride and D-prolinol (Fluka, Buchs, Switzerland).
Analysis HPLC-MS: t _R = 1.48 min
ES-MS: m / e ₀ = 512.48

実施例131
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7−｛3−［（テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ）−メチル］−シクロブチル｝−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例116と同様に、実施例124のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール、p−トルエンスルホニルクロリドおよびテトラヒドロピラン−4−イルアミン（実施例111参照）から、標記化合物を得る。
分析HPLC−MS：t_R＝1.50分
ES−MS：m／e₀＝512.49 Example 131
Cis-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-7- {3-[(tetrahydro-pyran-4-ylamino) -methyl] -cyclobutyl} -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -4-ylamine Similar to Example 116, the cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine of Example 124- The title compound is obtained from 7-yl] -cyclobutyl} -methanol, p-toluenesulfonyl chloride and tetrahydropyran-4-ylamine (see Example 111).
Analysis HPLC-MS: t _R = 1.50 min
ES-MS: m / e ₀ = 512.49

実施例132
細胞「Capture ELISA」試験を使用する、IGF−I誘発IGF−IR誘発自己燐酸化に対抗する活性についての試験
細胞「Capture ELISA」試験を前記のように行う。いつくかの本発明化合物のIC₅₀値を下記に示す：

Example 132
Test for activity against IGF-I-induced IGF-IR-induced autophosphorylation using the cell “Capture ELISA” test The cell “Capture ELISA” test is performed as described above. The IC ₅₀ values for some of the compounds of the invention are shown below:

実施例133
錠剤
50mgの有効成分、例えば実施例1〜131に記載の式Iの化合物の1つ、を含有し、下記の組成を有する錠剤を、一般的な方法で製造する。

Example 133
tablet
Tablets containing 50 mg of active ingredient, for example one of the compounds of the formula I described in Examples 1-131 and having the following composition are prepared in a conventional manner.

製造：
有効成分を、小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド珪酸と混合し、混合物を篩に通す。さらに一部の小麦デンプンを、水浴で、水量の5倍でペーストにし、僅かに可塑性の塊状物質を得るまで、該粉末混合物を該ペーストと共に練る。 Manufacturing:
The active ingredient is mixed with a portion of wheat starch, lactose and colloidal silicic acid and the mixture is passed through a sieve. Further paste some wheat starch in a water bath at 5 times the amount of water and knead the powder mixture with the paste until a slightly plastic mass is obtained.

可塑性塊状物質を、網目の大きさ約3mmの篩に通し、乾燥し、得られた乾燥粒状物質を再び篩に通す。次に、小麦デンプンの残り、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、混合物を圧縮して、重さ145mgの、切れ目を有する錠剤を形成する。   The plastic mass is passed through a sieve having a mesh size of about 3 mm, dried, and the resulting dry particulate material is again passed through the sieve. Next, the remainder of the wheat starch, talc and magnesium stearate are mixed and the mixture is compressed to form a severed tablet weighing 145 mg.

実施例134
軟カプセル剤
各50mgの有効成分、例えば実施例1〜131に記載の式Iの化合物の1つ、を含有する5000個のゼラチン軟カプセル剤を、一般的な方法で製造する。
組成：

Example 134
Soft capsules 5000 gelatin soft capsules containing 50 mg of each active ingredient, for example one of the compounds of the formula I described in Examples 1-131, are prepared in a conventional manner.
composition:

製造：
微粉砕有効成分をLauroglykol（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S．A．，Saint Priest，France）に懸濁し、湿式微粉砕機で約1〜3μmの粒度に粉砕する。次に、カプセル充填機を使用して、各0.419gの混合物をゼラチン軟カプセルに充填する。
Manufacturing:
The finely pulverized active ingredient is suspended in Lauroglykol® (propylene glycol laurate, Gattefosse SA, Saint Priest, France) and pulverized to a particle size of about 1 to 3 μm with a wet pulverizer. Next, using a capsule filling machine, each 0.419 g of the mixture is filled into gelatin soft capsules.

Claims (21)

式 I ：

［式中、
nが、0であり；
R₁は、水素であり；
R₂は、アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、アダマンタニル−アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−ピペリジル−低級アルキル、アゼパニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル−低級アルキル、アゼチジニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピペリジル−低級アルキル、ピリジル−ピペラジニル−低級アルキル、チオモルホリニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−モルホリニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピロジニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル−低級アルキルまたはフェニル−ピペラジニル−低級アルキル；基R₅−（C＝Y）−Z−（R₅は、低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−（フェニル−低級アルキル）−アミノ、N−（低級アルキル−フェニル−低級アルキル）−アミノ、N−（低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル）−アミノ、N−（モルホリニル−低級アルキル）−アミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピペリジル−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、モルホリニル−低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニル−低級アルコキシであり、Yは酸素またはイミノであり、Zは存在しないかまたはアミノ−低級アルキルである。）；または基R₆−スルホニルアミノ−低級アルキル（R₆は、低級アルキル、低級アルキル−フェニル、低級アルコキシ−フェニル、ニトロフェニルまたはN，N−ジ−低級アルキルアミノである。）であり；
R₄は、ベンジルであり；
Xは、−O−であり、
ここで、接頭辞「低級」は、最大７個までの炭素原子を有する基を意味する。 ]
の化合物またはその塩。 Formula I :

[Where:
n is 0;
R ₁ is hydrogen;
R ₂ is amino-lower alkyl, N-lower alkylamino-lower alkyl, N, N-di-lower alkylamino-lower alkyl, morpholinyl-lower alkyl, piperidyl-lower alkyl, pyrrolidinyl-lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl. -Lower alkyl, adamantanyl-amino-lower alkyl, hydroxy-piperidyl-lower alkyl, azepanyl-lower alkyl, di-lower alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl, azetidinyl-lower alkyl, aminocarbonyl-piperidyl-lower alkyl, pyridyl-piperazinyl- Lower alkyl, thiomorpholinyl-lower alkyl, di-lower alkyl-morpholinyl-lower alkyl, aminocarbonyl-pyrodinyl-lower alkyl, lower alkoxycarbonyl-piperazinyl-lower alkyl Phenyl - piperazinyl - lower alkyl; radical _{R 5 - (C = Y)} -Z- (R 5 is lower alkyl, amino, N- lower alkylamino, N, N- di - lower alkylamino, N- (phenyl -Lower alkyl) -amino, N- (lower alkyl-phenyl-lower alkyl) -amino, N- (lower alkoxy-phenyl-lower alkyl) -amino, N- (morpholinyl-lower alkyl) -amino, N, N- Di-lower alkylamino-lower alkylamino, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, lower alkyl-piperazinyl, piperidyl-lower alkyl, morpholinyl-lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl-lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkoxy -Lower alkyl, lower alkoxy-lower alkoxy-lower alkyl , N, N-di - lower alkylamino - lower alkoxy, morpholinyl - lower alkoxy or lower alkyl - piperazinyl - lower alkoxy, Y is oxygen or imino, Z is absent or amino - lower alkyl. ); or a group R ₆ - sulfonylamino - lower alkyl (R ₆ is a lower alkyl, lower alkyl - be lower alkylamino) phenyl, lower alkoxy - - phenyl, nitrophenyl or N, N-di;.
R ₄ is benzyl;
X is, Ri -O- der,
Here, the prefix “lower” means a group having up to 7 carbon atoms. ]
Or a salt thereof. 請求項１に記載の式Ｉにおいて、
nが、0であり；
R₁は、水素であり；
R₂は、アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノカルボニル、N，N−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、グアニジノ−低級アルキル、低級アルキル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、ニトロフェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、ウレイド−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルキル−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（モルホリニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、アダマンタニル−アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−ピペリジル−低級アルキル、アゼパニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル−低級アルキル、アゼチジニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピペリジル−低級アルキル、ピリジル−ピペラジニル−低級アルキル、チオモルホニリル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−モルホリニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピロジニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル−低級アルキル、フェニル−ピペラジニル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、ピロリジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−カルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルまたは低級アルキル−ピペラジニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルであり；
R₄は、ベンジルであり；
Xは、−O−であり、
ここで、接頭辞「低級」は、最大７個までの炭素原子を有する基を意味する、
化合物またはその塩。 In formula I according to claim 1,
n is 0;
R ₁ is hydrogen;
R ₂ is amino-lower alkyl, N-lower alkylamino-lower alkyl, N, N-di-lower alkylamino-lower alkyl, N-lower alkylaminocarbonyl, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl, guanidino -Lower alkyl, lower alkyl-sulfonylamino-lower alkyl, lower alkoxy-phenyl-sulfonylamino-lower alkyl, lower alkyl-phenyl-sulfonylamino-lower alkyl, nitrophenyl-sulfonylamino-lower alkyl, N, N-di- Lower alkylamino-sulfonylamino-lower alkyl, lower alkoxycarbonylamino-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkoxycarbonylamino-lower alkyl, ureido-lower alkyl, N-lower alkylamino-carbonylamino-lower alkyl, N, N Di-lower alkylamino-carbonylamino-lower alkyl, N- (phenyl-lower alkyl) -amino-carbonylamino-lower alkyl, N- (lower alkyl-phenyl-lower alkyl) -amino-carbonylamino-lower alkyl, N -(Lower alkoxy-phenyl-lower alkyl) -amino-carbonylamino-lower alkyl, N- (morpholinyl-lower alkyl) -amino-carbonylamino-lower alkyl, N, N-di-lower alkylamino-lower alkylamino- Carbonylamino-lower alkyl, lower alkylcarbonylamino-lower alkyl, piperidyl-lower alkylcarbonylamino-lower alkyl, morpholinyl-lower alkylcarbonylamino-lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl-lower alkylcarbonylamino No-lower alkyl, morpholinyl-lower alkyl, piperidyl-lower alkyl, pyrrolidinyl-lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl-lower alkyl, adamantanyl-amino-lower alkyl, hydroxy-piperidyl-lower alkyl, azepanyl-lower alkyl, di-lower Alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl, azetidinyl-lower alkyl, aminocarbonyl-piperidyl-lower alkyl, pyridyl-piperazinyl-lower alkyl, thiomorpholinyl-lower alkyl, di-lower alkyl-morpholinyl-lower alkyl, aminocarbonyl-pyrodinyl-lower alkyl, Lower alkoxycarbonyl-piperazinyl-lower alkyl, phenyl-piperazinyl-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkylcarbonylamino-lower alkyl Kill, lower alkoxy-lower alkoxy-lower alkylcarbonylamino-lower alkyl, pyrrolidinyl-carbonylamino-lower alkyl, piperidyl-carbonylamino-lower alkyl, morpholinyl-carbonylamino-lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl-carbonylamino-lower alkyl , N, N-di - lower alkylamino - lower alkoxycarbonylamino - lower alkyl, morpholinyl - lower alkoxycarbonylamino - be lower alkyl-lower alkyl or lower alkyl - piperazinyl - - lower alkoxycarbonylamino;
R ₄ is benzyl;
X is -O-
Here, the prefix “lower” means a group having up to 7 carbon atoms,
Compound or salt thereof. シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−メチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−メチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−グアニジン；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−グアニジン；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−メタンスルホンアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−メタンスルホンアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
プロパン−2−スルホン酸トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
エタンスルホン酸トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
N−ジメチル−スルファミドトランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
N−ジメチル−スルファミドシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル；
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−エチル−尿素；
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−エチル−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−プロピル−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−プロピル−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−イソプロピル−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−イソプロピル−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−ブチル−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−ブチル−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−tert−ブチル−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−tert−ブチル−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−ベンジル−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−メチル−ベンジル）−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−メチル−ベンジル）−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（4−メトキシ−ベンジル）−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−モルホリン−4−イル−エチル）−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−モルホリン−4−イル−エチル）−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−ジメチルアミノ−エチル）−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−ジメチルアミノ−エチル）−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−モルホリン−4−イル−プロピル）−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−モルホリン−4−イル−プロピル）−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−ジメチルアミノ−プロピル）−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−ジメチルアミノ−プロピル）−尿素；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−尿素；
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−尿素；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アセトアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アセトアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソブチルアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソブチルアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2，2−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2，2−ジメチル−プロピオンアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−アセトアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−アセトアミド；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−モルホリン−4−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ピペリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−7−［3−（アダマンタン−1−イルアミノメチル）−シクロブチル］−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール；
トランス−7−（3−アゼパン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（2，5−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−3−カルボン酸アミド；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−チオモルホリン−4−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（2，6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−（S）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−カルボン酸アミド；
シス−7−（3−アゼパン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール；
シス−4−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−フェニル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−チオモルホリン−4−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（2，6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−カルボン酸アミド；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−3−カルボン酸アミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−エトキシ−アセトアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−（2−メトキシ−エトキシ）−アセトアミド；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−メチル−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−メチル−尿素；
トランス−ピロリジン−1−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
トランス−ピペリジン−1−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
トランス−モルホリン−4−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
トランス−3−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−1，1−ジメチル−尿素；
トランス−4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
トランス−3−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−1，1−ジエチル−尿素；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−ジエチルアミノ−エチルエステル；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−ミルホリン−4−イル−エチルエステル；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−エチルエステル；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸エチルエステル；
トランス−4−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；および
シス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。Cis-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-7- (3-aminomethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid dimethylamide;
Trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid dimethylamide;
Cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methylamide;
Trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methylamide;
Cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-dimethylaminomethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-dimethylaminomethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-methylaminomethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-methylaminomethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -guanidine;
Cis-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -guanidine;
Trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -methanesulfonamide;
Cis-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -methanesulfonamide;
Trans-N- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -4-methoxy-benzenesulfonamide ;
Trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -4-methyl-benzenesulfonamide ;
Trans-N- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -4-nitro-benzenesulfonamide ;
Propane-2-sulfonic acid trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide;
Ethanesulfonic acid trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide;
N-dimethyl-sulfamide trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide;
N-dimethyl-sulfamide cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide;
Trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid methyl ester;
Cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid methyl ester;
Trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid 2-methoxy-ethyl ester;
Cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid 2-methoxy-ethyl ester;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-ethyl-urea;
Cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-ethyl-urea;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-propyl-urea;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-propyl-urea;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-isopropyl-urea;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-isopropyl-urea;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-butyl-urea;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-butyl-urea;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-tert-butyl-urea ;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-tert-butyl-urea ;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-benzyl-urea;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (3-methyl- Benzyl) -urea;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (3-methyl- Benzyl) -urea;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (4-methoxy- Benzyl) -urea;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (2-morpholine- 4-yl-ethyl) -urea;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (2-morpholine- 4-yl-ethyl) -urea;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (2-dimethylamino -Ethyl) -urea;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (2-dimethylamino -Ethyl) -urea;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (3-morpholine- 4-yl-propyl) -urea;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (3-morpholine- 4-yl-propyl) -urea;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (3-dimethylamino -Propyl) -urea;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3- (3-dimethylamino -Propyl) -urea;
Trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -urea;
Cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -urea;
Trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -acetamide;
Cis-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -acetamide;
Trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -isobutyramide;
Cis-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -isobutyramide;
Trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2,2-dimethyl-propion An amide;
Cis-N- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2,2-dimethyl-propion An amide;
Trans-N- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2-piperidin-1-yl -Acetamide;
Cis-N- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2-piperidin-1-yl -Acetamide;
Trans-N- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2-morpholin-4-yl -Acetamide;
Cis-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2-morpholin-4-yl -Acetamide;
Trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2- (4-methyl- Piperazin-1-yl) -acetamide;
Cis-N- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2- (4-methyl- Piperazin-1-yl) -acetamide;
Trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-morpholin-4-ylmethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-piperidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- [3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-7- [3- (adamantan-1-ylaminomethyl) -cyclobutyl] -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidin-4-ol;
Trans-7- (3-azepan-1-ylmethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -7- [3- (2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine ;
Trans-7- (3-azetidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidine-3-carboxylic acid amide ;
Trans-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -7- [3- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4 -Ylamine;
Trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-thiomorpholin-4-ylmethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -7- [3- (2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine ;
Trans- (S) -1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -pyrrolidine-2 A carboxylic acid amide;
Cis-7- (3-azepan-1-ylmethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidin-4-ol;
Cis-4- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperazine-1-carboxylate ethyl ester;
Cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- [3- (4-phenyl-piperazin-1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- [3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-thiomorpholin-4-ylmethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Cis-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -7- [3- (2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine ;
Cis- (R) -1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -pyrrolidine-2 A carboxylic acid amide;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidine-3-carboxylic acid amide ;
Trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2-ethoxy-acetamide;
Trans-N- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -2- (2-methoxy- Ethoxy) -acetamide;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-methyl-urea;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -3-methyl-urea;
Trans-pyrrolidine-1-carboxylic acid {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide;
Trans-piperidine-1-carboxylic acid {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide;
Trans-morpholine-4-carboxylic acid {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -amide;
Trans-3- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -1,1-dimethyl-urea ;
Trans-4-methyl-piperazine-1-carboxylic acid {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} An amide;
Trans-3- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -1,1-diethyl-urea ;
Trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid 2-diethylamino-ethyl ester;
Trans- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamate 2-milforin-4-yl -Ethyl ester;
Trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid 2- (4-methyl- Piperazin-1-yl) -ethyl ester;
Trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid 2-dimethylamino-ethyl ester ;
Trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -carbamic acid ethyl ester;
Trans-4- {3- [4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperazine-1-carboxylate ethyl ester;
Cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -7- (3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine; and cis-7- (3 -Azetidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine
The compound or its salt of Claim 1 selected from these . トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール；
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール；
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール；および
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。Trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-bromo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester;
Trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester;
Trans- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol;
Cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-bromo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester;
Cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester;
Cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol;
Cis-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester;
Trans-3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutanecarboxylic acid methyl ester;
Cis- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol; and trans- {3 -[4-Amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutyl} -methanol
The compound or its salt of Claim 1 selected from these . トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール；
トランス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−｛3−［（テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ）−メチル］−シクロブチル｝−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−（（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−イル）−メタノール；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール；
シス−（（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−イル）−メタノール；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−6−エチル−5−｛3−［（Z）−2−エタ−（E）−イリデン−ヘキサ−3，5−ジエニルオキシ］−フェニル｝−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール；
シス−（（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−イル）−メタノール；および
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7−｛3−［（テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ）−メチル］−シクロビチル｝−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。Trans-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7- (3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7- [3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4 -Ylamine;
Trans-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidine-4 -All;
Trans-7- (3-azetidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Trans-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7- {3-[(tetrahydro-pyran-4-ylamino) -methyl] -cyclobutyl} -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -4-ylamine;
Trans-((R) -1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl } -Pyrrolidin-2-yl) -methanol;
Cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7- (3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Cis-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7- [3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4 -Ylamine;
Cis-7- (3-azetidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidine-4 -All;
Cis-((R) -1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-methyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl } -Pyrrolidin-2-yl) -methanol;
Cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-7- (3-pyrrolidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Cis-5- (3-Benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-7- [3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -cyclobutyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4 -Ylamine;
Cis-7- (3-azetidin-1-ylmethyl-cyclobutyl) -6-ethyl-5- {3-[(Z) -2-eth- (E) -ylidene-hexa-3,5-dienyloxy] -phenyl } -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;
Cis-1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl} -piperidine-4 -All;
Cis-((R) -1- {3- [4-amino-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclobutylmethyl } -Pyrrolidin-2-yl) -methanol; and cis-5- (3-benzyloxy-phenyl) -6-ethyl-7- {3-[(tetrahydro-pyran-4-ylamino) -methyl] -cyclobityl} -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine
The compound or its salt of Claim 1 selected from these . ヒトまたは動物の治療に使用される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。 The compound according to any one of claims 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of humans or animals . 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも1つの医薬的に許容される担体と共に含んで成る、医薬組成物。 A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Ru in association with a least one pharmaceutically acceptable carrier, a pharmaceutical composition. IGF−IR依存性細胞増殖の阻害に反応する疾患の治療用の、請求項７に記載の医薬組成物。I GF -IR the dependent diseases which responds to inhibition of cell proliferation for the treatment, pharmaceutical composition according to claim 7. 請求項１に記載の式Iの化合物［ただし、式 I において、 R ₂ はアミノで置換された低級アルキルである。］またはその塩を製造するにあたり、
式IIの化合物：

［式中、n、R₁、R₃、R₄およびXは請求項1に記載の式Iの化合物に関して定義した通りである。］を、ヒドラジンと反応させることを特徴とする方法。Compounds of formula I according to claim 1 with the proviso, in formula I, R ₂ is lower alkyl substituted by amino. Or in producing a salt thereof,
Compound of formula II:

_{Wherein, n, R 1, R 3} , R 4 and X are as defined for a compound of the formula I as claimed in 請 Motomeko 1. ] The method according to claim Rukoto reacted with hydrazine. 請求項１に記載の式The formula of claim 1 II の化合物［ただし、式A compound of the formula II において、In RR ₂₂ は基Is the base RR _5Five −（− ( CC ＝= YY ）−) − ZZ −（− ( RR _5Five は、アミノ、Is amino, NN −低級アルキルアミノ、-Lower alkylamino, N,NN, N −ジ−低級アルキルアミノ、-Di-lower alkylamino, NN −− (( フェニル−低級アルキルPhenyl-lower alkyl )) −アミノ、-Amino, NN −− (( 低級アルキル−フェニル−低級アルキルLower alkyl-phenyl-lower alkyl )) −アミノ、-Amino, NN −− (( 低級アルコキシ−フェニル−低級アルキルLower alkoxy-phenyl-lower alkyl )) −アミノ、-Amino, NN −− (( モルフォリニル−低級アルキルMorpholinyl-lower alkyl )) −アミノまたは-Amino or N,NN, N −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノであり、-Di-lower alkylamino-lower alkylamino, YY は酸素であり、Is oxygen, ZZ は存在しない。）である。］またはその塩を製造するにあたり、Does not exist. ). Or the salt thereof,
式formula IIIIII の化合物：Compound:

［式中、[Where: RR _10Ten は基Is the base HOHO −（− ( CC ＝= OO ）−) − ZZ −（− ( ZZ は存在しない。）であり、Does not exist. ) And nn 、, RR ₁₁ 、, RR _3Three 、, RR _4Four およびand XX は請求項Claims 11 に記載の式Formula described in II の化合物に関して定義した通りである。］を、式As defined for ], The expression RR _5Five −− HH ［式中、[Where: RR _5Five は上記定義に同じ。］の化合物と反応させることを特徴とする方法。Is the same as defined above. And reacting with a compound of the formula: 請求項１に記載の式 I の化合物［ただし、式 I において、 R ₂ は N −低級アルキルアミノ−低級アルキル、 N,N −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルまたはアダマンタニル−アミノ−低級アルキルである。］またはその塩を製造するにあたり、
対応する式Ｉの化合物［ただし、式Ｉにおいて、 R ₂ は基 R ₅ −（ C ＝ Y ）− Z −（ R ₅ は N −低級アルキルアミノ、 N,N −ジ−低級アルキルアミノまたはアダマンタニル−アミノであり、 Y は酸素であり、 Z は存在しない。）である。］を、水素化アルミニウムリチウムと反応させることを特徴とする方法。 Compounds of formula I according to claim 1 with the proviso, in formula I, R ₂ is N - is lower alkyl - lower alkylamino - lower alkyl, N, N - di - lower alkylamino - lower alkyl or adamantanyl - amino . Or the salt thereof,
Corresponding compounds of the formula I wherein R ₂ is a group R _5- ( C = Y ) -Z- ( R ₅ is N -lower alkylamino, N, N -di-lower alkylamino or adamantanyl- Amino, Y is oxygen, and Z is absent.). ] With lithium aluminum hydride . 請求項１に記載の式The formula of claim 1 II の化合物［ただし、式A compound of the formula II において、In RR ₂₂ はIs NN −低級アルキルアミノ−低級アルキル、-Lower alkylamino-lower alkyl, N,NN, N −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、モルフォリニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、低級-Di-lower alkylamino-lower alkyl, morpholinyl-lower alkyl, piperidyl-lower alkyl, pyrrolidinyl-lower alkyl, lower アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、アダマンタニル−アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−ピペリジル−低級アルキル、アゼパニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル−低級アルキル、アゼチジニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピペリジル−低級アルキル、ピリジル−ピペラジニル−低級アルキル、チオモルフォリニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−モルフォリニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピロリジニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル−低級アルキルまたはフェニル−ピペラジニル−低級アルキルである。］またはその塩を製造するにあたり、Alkyl-piperazinyl-lower alkyl, adamantanyl-amino-lower alkyl, hydroxy-piperidyl-lower alkyl, azepanyl-lower alkyl, di-lower alkyl-pyrrolidinyl-lower alkyl, azetidinyl-lower alkyl, aminocarbonyl-piperidyl-lower alkyl, pyridyl -Piperazinyl-lower alkyl, thiomorpholinyl-lower alkyl, di-lower alkyl-morpholinyl-lower alkyl, aminocarbonyl-pyrrolidinyl-lower alkyl, lower alkoxycarbonyl-piperazinyl-lower alkyl or phenyl-piperazinyl-lower alkyl. Or the salt thereof,
式formula IVIV の化合物：Compound:

［式中、[Where: RR ₁₁₁₁ はIs 4Four −メチルフェニルスルホニルオキシによって置換された低級アルキルであり、-Lower alkyl substituted by methylphenylsulfonyloxy, nn 、, RR ₁₁ 、, RR _3Three 、, RR _4Four およびand XX は請求項Claims 11 に記載の式Formula described in II の化合物に関して定義した通りである。］を、式As defined for ], The expression RR ₁₇₁₇ −− HH ［式中、[Where: RR ₁₇₁₇ はIs NN −低級アルキルアミノ、-Lower alkylamino, N,NN, N −ジ−低級アルキルアミノ、モルフォリニル、ピペリジル、ピロリジニル、低級アルキル−ピペラジニル、アダマンタニル−アミノ、ヒドロキシ−ピペリジル、アゼパニル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル、アゼチジニル、アミノカルボニル−ピペリジル、ピリジル−ピペラジニル、チオモルフォリニル、ジ−低級アルキル−モルフォリニル、アミノカルボニル−ピロリジニル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニルまたはフェニル−ピペラジニルである。］の化合物と反応させることを特徴とする方法。-Di-lower alkylamino, morpholinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, lower alkyl-piperazinyl, adamantanyl-amino, hydroxy-piperidyl, azepanyl, di-lower alkyl-pyrrolidinyl, azetidinyl, aminocarbonyl-piperidyl, pyridyl-piperazinyl, thiomorpholinyl Di-lower alkyl-morpholinyl, aminocarbonyl-pyrrolidinyl, lower alkoxycarbonyl-piperazinyl or phenyl-piperazinyl. And reacting with a compound of the formula: 請求項Claim 11 に記載の式Formula described in II の化合物［ただし、式Ｉにおいて、In the formula I wherein RR ₂₂ は基Is the base RR ₆₆ −スルホニルアミノ−低級アルキル（-Sulfonylamino-lower alkyl ( RR ₆₆ は請求項Claims 11 に記載の式Formula described in II の化合物に関して定義した通りである。）である。］またはその塩を製造するにあたり、As defined for ). Or the salt thereof,
対応する式Corresponding expression II の化合物［ただし、式Ｉにおいて、In the formula I wherein RR ₂₂ はアミノ−低級アルキルである。］を、式：Is amino-lower alkyl. ], The formula: RR ₆₆ −ハロゲン化スルホニル［式中、A sulfonyl halide [wherein RR ₆₆ は請求項Claims 11 に記載の式Formula described in II の化合物に関して定義した通りである。］の化合物と反応させることを特徴とする方法。As defined for And reacting with a compound of the formula: 請求項１に記載の式The formula of claim 1 II の化合物［ただし、式A compound of the formula II において、In RR ₂₂ は基Is the base RR _5Five −（− ( CC ＝= YY ）−) − ZZ −（− ( RR _5Five は低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、Is lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, N,NN, N −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、モルフォリニル−低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニル−低級アルコキシであり、-Di-lower alkylamino-lower alkoxy, morpholinyl-lower alkoxy or lower alkyl-piperazinyl-lower alkoxy, YY は酸素であり、Is oxygen, ZZ はアミノ−低級アルキルである。）である。］またはその塩を製造するにあたり、Is amino-lower alkyl. ). Or the salt thereof,
対応する式Ｉの化合物［ただし、式Ｉにおいて、The corresponding compound of formula I [wherein in formula I RR ₂₂ はアミノ−低級アルキルである。］を、式：Is amino-lower alkyl. ], The formula: RR _5Five −（− ( CC ＝= OO ）−ハロゲン［式中、) -Halogen [wherein RR _5Five は上記定義に同じ。］の化合物と反応させることを特徴とする方法。Is the same as defined above. And reacting with a compound of the formula: 請求項１に記載の式The formula of claim 1 II の化合物［ただし、式A compound of the formula II において、In RR ₂₂ は基Is the base RR _5Five −（− ( CC ＝= YY ）−) − ZZ −（− ( RR _5Five は低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、Is lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, N,NN, N −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、モルフォリニル−低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニル−低級アルコキシであり、-Di-lower alkylamino-lower alkoxy, morpholinyl-lower alkoxy or lower alkyl-piperazinyl-lower alkoxy, YY は酸素であり、Is oxygen, ZZ はアミノ−低級アルキルである。）である。］またはその塩を製造するにあたり、Is amino-lower alkyl. ). Or the salt thereof,
対応する式Ｉの化合物［ただし、式Ｉにおいて、The corresponding compound of formula I [wherein in formula I RR ₂₂ はアミノ−低級アルキルである。］を、式：Is amino-lower alkyl. ], The formula: RR ₁₂₁₂ −− NN ＝= CC ＝= YY （式中、(Where YY は酸素であり、基Is oxygen and radical RR ₁₂₁₂ −− NHNH −は上記定義の− Is as defined above RR _5Five に対応する。）の化合物と反応させることを特徴とする方法。Corresponding to ). 請求項１に記載の式The formula of claim 1 II の化合物［ただし、式A compound of the formula II において、In RR ₂₂ は基Is the base RR _5Five −（− ( CC ＝= YY ）−) − ZZ −（− ( RR _5Five は、アミノ、Is amino, NN −低級アルキルアミノ、-Lower alkylamino, N,NN, N −ジ−低級アルキルアミノ、-Di-lower alkylamino, NN −（フェニル−低級アルキル）−アミノ、-(Phenyl-lower alkyl) -amino, NN −（低級アルキル−フェニル−低級アルキル）−アミノ、-(Lower alkyl-phenyl-lower alkyl) -amino, NN −（低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル）−アミノ、-(Lower alkoxy-phenyl-lower alkyl) -amino, NN −（モルフォリニル−低級アルキル）−アミノ、-(Morpholinyl-lower alkyl) -amino, N,NN, N −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルフォリニルまたは低級アルキル−ピペラジニルであり、-Di-lower alkylamino-lower alkylamino, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or lower alkyl-piperazinyl, YY は酸素であり、Is oxygen, ZZ はアミノ−低級アルキルである。）である。］またはその塩を製造するにあたり、Is amino-lower alkyl. ). Or the salt thereof,
対応する式Ｉの化合物［ただし、式Ｉにおいて、The corresponding compound of formula I [wherein in formula I RR ₂₂ は基Is the base RR _5Five −（− ( CC ＝= YY ）−) − ZZ −（− ( RR _5Five はイミダゾル−Is imidazole 11 −イルであり、-Ile YY は酸素であり、Is oxygen, ZZ はアミノ−低級アルキルである。）である。］を、式Is amino-lower alkyl. ). ], The expression RR _5Five −− HH ［式中、[Where: RR _5Five はアミノ、Is amino, NN −低級アルキルアミノ、-Lower alkylamino, N,NN, N −ジ−低級アルキルアミノ、-Di-lower alkylamino, NN −（フェニル−低級アルキル）−アミノ、-(Phenyl-lower alkyl) -amino, NN −（低級アルキル−フェニル−低級アルキル）−アミノ、-(Lower alkyl-phenyl-lower alkyl) -amino, NN −（低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル）−アミノ、-(Lower alkoxy-phenyl-lower alkyl) -amino, NN −（モルフォリニル−低級アルキル）−アミノ、-(Morpholinyl-lower alkyl) -amino, N,NN, N −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルフォリニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである。］の化合物と反応させることを特徴とする方法。-Di-lower alkylamino-lower alkylamino, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or lower alkyl-piperazinyl. And reacting with a compound of the formula: 請求項１に記載の式The formula of claim 1 II の化合物［ただし、式A compound of the formula II において、In RR ₂₂ は基Is the base RR _5Five −（− ( CC ＝= YY ）−) − ZZ −（− ( RR _5Five は、低級アルキル、ピペリジル−低級アルキル、モルフォリニル−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルであり、Is lower alkyl, piperidyl-lower alkyl, morpholinyl-lower alkyl, lower alkyl-piperazinyl-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl or lower alkoxy-lower alkoxy-lower alkyl, YY は酸素であり、Is oxygen, ZZ はアミノ−低級アルキルである。）である。］またはその塩を製造するにあたり、Is amino-lower alkyl. ). Or the salt thereof,
対応する式Ｉの化合物［ただし、式Ｉにおいて、The corresponding compound of formula I [wherein in formula I RR ₂₂ はアミノ−低級アルキルである。］を、式Is amino-lower alkyl. ], The expression RR _5Five −（− ( CC ＝= OO ）−ハロゲン［式中、) -Halogen [wherein RR _5Five は、上記定義に同じ。］の化合物と反応させることを特徴とする方法。Is the same as defined above. And reacting with a compound of the formula: 請求項１に記載の式The formula of claim 1 II の化合物［ただし、式A compound of the formula II において、In RR ₂₂ は基Is the base RR _5Five −（− ( CC ＝= YY ）−) − ZZ −（− ( RR _5Five はピペリジル−低級アルキル、モルフォリニル−低級アルキルまたは低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルであり、Is piperidyl-lower alkyl, morpholinyl-lower alkyl or lower alkyl-piperazinyl-lower alkyl; YY は酸素であり、Is oxygen, ZZ はアミノ−低級アルキルである。）である。］またはその塩を製造するにあたり、Is amino-lower alkyl. ). Or the salt thereof,
式formula VV の化合物：Compound:

［式中、[Where: nn 、, RR ₁₁ 、, RR _3Three 、, RR _4Four およびand XX は請求項Claims 11 に記載の式Formula described in II の化合物に関して定義した通りである。］を、式As defined for ], The expression RR ₁₈₁₈ −− HH ［式中、[Where: RR ₁₈₁₈ はピペリジル、モルフォリニルまたは低級−ピペラジニルである。］の化合物と反応させることを特徴とする方法。Is piperidyl, morpholinyl or lower-piperazinyl. And reacting with a compound of the formula: 請求項１に記載の式 I の化合物［ただし、式 I において、 R ₂ は基 R ₅ −（ C ＝ Y ）− Z −（ R ₅ は N −（モルフォリニル−低級アルキル）−アミノまたは N,N −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノであり、 Y は酸素であり、 Z はアミノ−低級アルキルである。）である。］またはその塩を製造するにあたり、
方式 VI の化合物：

［式中、 Y は酸素であり、 n 、 R ₁ 、 R ₃ 、 R ₄ および X は請求項 1 に記載の式 I の化合物に関して定義した通りである。］を、式 R ₁₃ − H ［式中， R ₁₃ はモルフォリニルまたは N,N −ジ−低級アルキルアミノである。］の化合物と反応させることを特徴とする方法。 Compounds of formula I according to claim 1 with the proviso, in formula I, R ₂ is group _{R 5 - (C = Y)} - Z - (R 5 is N - (morpholinyl - lower alkyl) - amino or N, N -Di-lower alkylamino-lower alkylamino, Y is oxygen, and Z is amino-lower alkyl. Or the salt thereof,
Square formula VI compounds:

[In the formula, Y is _{oxygen, n, R 1, R 3} , R 4 and X are as defined for compounds of formula I according to claim 1. ] The formula R ₁₃ - in H [wherein, R ₁₃ is morpholinyl or N, N - lower alkylamino - di. And reacting with a compound of the formula: 請求項１に記載の式The formula of claim 1 II の化合物［ただし、式A compound of the formula II において、In RR ₂₂ は基Is the base RR _5Five −（− ( CC ＝= YY ）−) − ZZ −（− ( RR _5Five はIs N,NN, N −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、モルフォリニル−低級アルコキシまたはアルキル−ピペラジニル−低級アルコキシであり、-Di-lower alkylamino-lower alkoxy, morpholinyl-lower alkoxy or alkyl-piperazinyl-lower alkoxy, YY は酸素であり、Is oxygen, ZZ はアミノ−低級アルキルである。）である。］またはその塩を製造するにあたり、Is amino-lower alkyl. ). Or the salt thereof,
式formula VIIVII の化合物：Compound:

［式中、[Where: nn 、, RR ₁₁ 、, RR _3Three 、, RR _4Four およびand XX は請求項Claims 11 に記載の式Formula described in II の化合物に関して定義した通りである。］を、式As defined for ], The expression RR ₁₄₁₄ −− HH ［式中、[Where: RR ₁₄₁₄ はIs N,NN, N −ジ−低級アルキルアミノ、モルフォリニルまたは低級アルキル−ピペラジニルである。］の化合物と反応させることを特徴とする方法。-Di-lower alkylamino, morpholinyl or lower alkyl-piperazinyl. And reacting with a compound of the formula: 請求項１に記載の式The formula of claim 1 II の化合物またはその塩を製造するにあたり、In the production of the compound or salt thereof
式formula IXIX の化合物：Compound:

［式中、[Where: nn 、, RR ₁₁ 、, RR _3Three 、, RR _4Four およびand XX は請求項Claims 11 に記載の式Formula described in II の化合物に関して定義した通りである。］As defined for ]
を、式The expression XX の化合物：Compound:

［式中、[Where: RR ₂₂ は請求項Claims 11 に記載の式Formula described in II の化合物に関して定義した通りである。］と反応させることを特徴とする方法。As defined for ] And reacting.