JP4091653B2 - レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なn−(アルカノイルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルホンアミド - Google Patents
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Description
この出願は、1992年8月25日出願の米国特許出願番号07/935,490の一部継続出願である。
発明の背景
1.発明の分野
本発明はレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤に関し、更に特定的には、レトロウイルスプロテアーゼの阻害のための新規化合物、および組成物および方法に関するものである。特に、この発明はスルホンアミド−含有ヒドロキシエチルアミン プロテアーゼ阻害化合物、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)プロテアーゼ等のレトロウイルスプロテアーゼの阻害のための組成物および方法、ならびに例えばHIV感染等のレトロウイルス感染症治療のための組成物および方法に関する。また本発明は、このような化合物の調製方法ならびにこの方法において有用な中間体にも関する。
2.関連技術
レトロウイルスの転写の際に、gagおよびgag−pol遺伝子生成物が蛋白質に翻訳される。これらの蛋白質は、続いてウイルスによりコードされるプロテアーゼ(またはプロテイナーゼ)によって処理されてウイルス性酵素およびウイルスコアの構造蛋白質を生じる。最も普通には、gag前駆体蛋白質が、コア蛋白質として処理され、またpol蛋白質が、例えば逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼ等のウイルス性酵素として処理される。レトロウイルスプロテアーゼによる前駆体蛋白質の正確な処理が、感染性のバイロンの組立のために必要であることが示されている。例えば、HIVのpol遺伝子のプロテアーゼ領域におけるフレーム変位突然変異は、gag前駆体蛋白質の処理を阻害することが示されている。また、HIVプロテアーゼのアスパラギン酸残基の部位指向変異生成を介して、gag前駆体蛋白質の処理が阻害されることが示されている。従って、レトロウイルスプロテアーゼの作用を阻害することにより、ウイルス転写を阻害する試みがなされてきた。
レトロウイルスプロテアーゼ阻害は、遷移状態偽症を含み得、これによってレトロウイルスプロテアーゼは、gagおよびgag−pol蛋白質との競合において酵素に結合する偽症化合物に曝され、これによって構造蛋白質、更に重要なことにレトロウイルス自体の転写を阻害する。このようにしてレトロウイルス転写プロテアーゼは、効果的に阻害されうる。
HIVプロテアーゼの阻害等、特にプロテアーゼ阻害のために数種類の化合物が提案されている。このような化合物は、ヒドロキシエチルアミンアイソステアおよび還元アミドアイソステアを含む。例えば、EP0346847;EP342,541;Roberts等、“Rational Design of Peptide−based Proteinase Inhibitors”Science,248,358(1990);およびErickson等、“Design Activity,and 2.8A Crystal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV−1 Protease”Science,249,527(1990)参照。
数種類の化合物は、蛋白質分解酵素レニンの阻害剤として有用であることが知られている。例えば、米国特許4,599,198;英国特許2,184,730;英国特許2,209,752;EP0264795;英国特許2,200,115および米国特許SIR H725参照。これらのうち、英国特許2,200,115、英国特許2,209,752、EP0264,795、米国特許SIR H725および米国特許4,599,198は、ウレア−含有ヒドロキシルエチルアミンレニン阻害剤を開示している。また英国特許2,200,115は、ある種のスルファモイル−含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤を開示している。EP0264795は、ある種のスルホンアミド−含有ヒドロキシエチルアミンレニン阻害剤を開示している。しかしながら、レニンおよびHIVプロテアーゼは共にアスパルチルプロテアーゼとして分類されるものであるが、一般に有効なレニン阻害剤である化合物が、有効なHIVプロテアーゼ阻害剤であることを予想することは出来ない。
発明の簡単な記述
本発明は、ウイルス阻害化合物および組成物に向けられるものである。更に特定的には、本発明は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物および組成物、レトロウイルスプロテアーゼの阻害方法、該化合物の調製方法ならびにこのような方法に有用な中間体の調製方法に向けられるものである。本発明の化合物は、スクシノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド阻害化合物として特徴づけられる。
発明の詳細な記述
本発明によれば、式:
式中、
Xは、0、1または2を表し;
tは、0または1のいずれかを表し;
R1は、水素、−CH2SO2NH2、−CO2CH3、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、S−メチルシステインおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アロ−イソロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、アラニン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン、セリン、O−アルキルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し;
R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表し、該基は、場合によりアルキルおよびハロゲン基、−NO2、−C≡N、−CF3、−OR9、−SR9から選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてR9は水素およびアルキル基を表し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し;
X’は、N、OおよびC(R17)を表し、ここにおいてR17は水素またはアルキル基であり;
YおよびY’は、独立してO、SおよびNR15を表し、ここにおいてR15は水素およびR3について定義される基であり;
R4は、水素を除きR3によって定義される基を表し;
R6は、水素およびR3について定義されるアルキル基を表し;
R30、R31およびR32は、R1に対して定義される基を表すか、あるいは、R1およびR30の一方が、R31およびR32の一方ならびにそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し;
R33およびR34は、独立して水素またはR3について定義される基を表すか、あるいはR33およびR34はX’と一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリール基を表し、ただしX’がOの場合にR34は存在しない;
を有するレトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物、または医薬的に許容される塩、そのプロドラッグまたはエステルが提供される。
本発明の好ましいレトロウイルス阻害化合物の群は、式:
により表される化合物、医薬的に許容される塩、そのプロドラッグまたはエステルであり、好ましくはヒドロキシル基に関する絶対立体化学が(R)により表され;
式中、
R1は、水素、−CH2SO2NH2、−CO2CH3、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、S−メチルシステインおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アロ−イソロイシン、tert−ロイシン、フェニルアラニン、オルニチン、アラニン、ヒスチジン、ノルロイシン、グルタミン、バリン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニン側鎖から選択されるアミノ酸側鎖を表し;
R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基を表し、該基は、場合によりアルキルおよびハロゲン基、−NO2、−C≡N、CF3、OR9、SR9から選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてR9は水素およびアルキル基を表し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルキル基を表し、ここにおいて該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選択され、あるいはジ−置換アミノアルキル基である場合に、前記置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し;
R4は、水素を除きR3によって定義される基を表し;
R30、R31およびR32は、R1に対して定義される基を表すか、あるいは、R1およびR30の一方が、R31およびR32の一方ならびにそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し;
R33およびR34は、独立して水素またはR3について定義される基を表すか、あるいはR33およびR34はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を表し;
YおよびY’は、独立してO、SおよびNR15を表し、ここにおいてR15は水素およびR3について定義される基を表す。好ましくは、YおよびY’はOを表す。
本発明の更に別の好ましいレトロウイルス阻害化合物の群は、式:
により表される化合物、医薬的に許容される塩、そのプロドラッグまたはエステルであり、好ましくはヒドロキシル基に関する絶対立体化学が(R)により表され;
式中、Y、Y’、R1、R2、R3、R4、R30、R31およびR32は、式(II)に対して定義される基を表す。好ましくは、YおよびY’はOを表す。
ここにおいて使用されるように“アルキル”なる用語は、単独または組合せにおいて1〜約10個の炭素原子、好ましくは1〜約8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等である。“アルケニル”なる用語は、単独または組合せにおいて、1個以上の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基であり、かつ2〜約18個の炭素原子、好ましくは2〜約8個の炭素原子を有する基を意味する。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、1,4−ブタジエニル等を含む。“アルキニル”なる用語は、単独または組合せにおいて、1個以上の三重結合を有し、2〜約10個の炭素原子を有する直鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、プロパルギル等を含む。“アルコキシ”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、アルキルが上記のように定義されるアルキルエーテル基を意味する。好ましいアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を含む。“シクロアルキル”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、飽和または部分飽和の単環、二環または三環式アルキル基を意味し、ここにおいて各環式残基は、約3個〜約8個の炭素原子を含む。“シクロアルキルアルキル”なる用語は、約3〜約8個、好ましくは約3〜約6個の炭素原子を含むシクロアルキル基によって置換された上記のように定義されるアルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。“アリール”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、フェニルまたはナフチル基を意味し、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル等から選択される1個以上の置換基を保持していてもよく、例えばフェニル、p−トリル、4−メトキシフェニル、4−(tert−ブトキシ)フェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等を含む。“アラルキル”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、例えばベンジル、2−フェニルエチル等のように1個の水素原子が上記に定義されるアリール基により置換される上記に定義されるアルキル基を意味する。“アラルコキシカルボニル”なる用語は、単独または組合せにおいて、“アラルキル”なる用語が上記の意味を有する式−C(O)−O−アラルキルの基を意味する。アラルコキシカルボニル基の例は、ベンジルオキシカルボニルである。“アリールオキシ”なる用語は、アリールなる用語が上記の意味を有する式アリール−O−の基を意味する。“アルカノイル”なる用語は、単独または組合せにおいて、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、その例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4−メチルバレリル等を含む。“シクロアルキルカルボニル”なる用語は、シクロプロパンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、アダマンタンカルボニル等の単環または架橋シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基、あるいは1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトイル、2−アセトアミド−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトイル等の、場合により置換されていてもよいベンズ−融合単環シクロアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“アラルカノイル”なる用語は、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4−フェニルブチリル、(2−ナフチル)アセチル、4−クロロヒドロシンナモイル、4−アミノヒドロシンナモイル、4−メトキシヒドロシンナモイル等のアリール−置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“アロイル”なる用語は、芳香族性カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。このような基の例は、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−カルボキシベンゾイル、4−(ベンゾイルオキシカルボニル)ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル、6−カルボキシ−2−ナフトイル、6−(ベンジルオキシカルボニル)−2−ナフトイル、3−ベンジルオキシ−2−ナフトイル、3−ヒドロキシ−2−ナフトイル、3−(ベンジルオキシホルムアミド)−2−ナフトイル等の、芳香族カルボン酸、場合により置換された安息香酸またはナフトイル酸を含む。ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、またはヘテロシクロアルキル基等のヘテロ環またはヘテロ環アルキル部分は、窒素、酸素または硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和の単環、二環、または三環式のヘテロ環であり、場合により1個以上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等により置換されるか、および/または第2窒素原子(すなわち−NH−)上で、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル、またはフェニルアルキルにより置換されるか、または第3窒素原子(すなわち=N−)上でオキシドにより置換され、また炭素原子を介して結合する。ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシカルボニル、またはヘテロアラルコキシカルボニル基等のヘテロアリール部分は、ヘテロ原子を含む芳香族性の単環、二環または三環式ヘテロ環であり、場合によりヘテロ環の定義に関して上記に定義される様に置換されている。このようなヘテロ環およびヘテロアリール基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、イミダゾイル(例えば、イミダゾール−4−イル、1−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−4−イル等)、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル(例えば、2−インドリル等)、キノリニル(例えば、2−キノリニル、3−キノリニル、1−オキシド−2−キノリニル等)、イソキノリニル(例えば、1−イソキノリニル、3−イソキノリニル等)、テトラヒドロキノリニル(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル等)、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル等)、キノキサリニル、β−カルボリニル、2−ベンゾフランカルボニル、1−、2−、4−または5−ベンズイミダゾリル等である。“シクロアルキルアルコキシカルボニル”なる用語は、シクロアルキルアルキルが上述の意味を有する式シクロアルキルアルキル−O−COOHのシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“アリールオキシアルカノイル”なる用語は、アリールおよびアルカノイルが上述の意味を有する式アリール−O−アルカノイルのアシル基を意味する。“ヘテロシクロオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロ環が上述の意味を有する式ヘテロ環−O−COOHから誘導されるアシル基を意味する。“ヘテロシクロアルカノイル”なる用語は、ヘテロ環が上述の意味を有するヘテロ環置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“ヘテロシクロアルコキシカルボニル”なる用語は、ヘテロ環が上述の意味を有するヘテロ環置換アルカン−O−COOHから誘導されるアシル基を意味する。“ヘテロアリールオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロアリールが上述の意味を有するヘテロアリール−O−COOHにより表されるカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“アミノカルボニル”なる用語は、単独または組合せにおいて、アミノ基が水素、ならびにアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基から選択される置換基を含み、第1、第2または第3アミノ基であり得るアミノ−置換カルボン酸から誘導されるアミノ−置換カルボニル(カルバモイル)基を意味する。“アミノアルカノイル”なる用語は、アミノ基が水素、ならびにアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基から選択される置換基を含み、第1、第2または第3アミノ基であり得るアミノ−置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。“脱離基”なる用語は、一般にアミン、チオールまたはアルコール親核性試薬等の親核性試薬によって容易に除去される基を指す。このような脱離基は、この技術分野で周知である。このような脱離基の例は、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレート等を含む。好ましい脱離基は、ここに適切なところで示される。
式Iの化合物の調製方法が以下に示される。一般的方法は、特定の立体化学を有する化合物、例えばヒドロキシル基に関する絶対立体化学が、(R)で示される場合の調製に関連して示されていることに注意しなければならない。しかしながら、このような方法は、一般に逆の配置を有する化合物、例えばヒドロキシル基に関する立体化学が(S)であるものにも適用可能である。更に、(R)の立体化学を有する化合物は、(S)の立体化学を有するものの調製にも利用可能である。例えば、(R)立体化学を有する化合物は、周知の方法によって(S)立体化学に変換されうる。
式Iの化合物の調製
上記式Iにより表される本発明の化合物は、以下の一般的方法を使用して調製され得る。式:
式中、Pはアミノ保護基を表し、R2は上記定義に同じである、
を有するアミノ酸のN−保護クロロケトン誘導体を、適当な還元剤を使用して対応するアルコールに還元する。適当なアミノ保護基はこの分野で周知であり、カルボベンゾキシ、ブチリル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル等を含む。好ましいアミノ保護基はカルボベンゾキシである。好ましいN−保護クロロケトンは、N−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニンクロロメチルケトンである。好ましい還元剤は、ナトリウムボロヒドリドである。該還元反応は、−10℃〜約25℃、好ましくは約0℃の温度において、例えばテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で行われる。N−保護クロロケトン類は、例えばBachem,INc.Torrance,California等から商業的に入手可能である。他の方法としてクロロケトン類は、S.J.Fittkau,J.Prakt.Chem,315,(1973)に示される手法により調製され得、続いてこの分野で周知の方法を使用してN−保護されうる。
ハロアルコールは、以下に記述されるように直接に使用することができ、あるいは、好ましくは次いで適当な溶媒中で、好ましくは室温にて適当な塩基との反応に付され、式:
式中、PおよびR2は上記定義に同じである、
を有するN−保護アミノエポキシドが生成される。該アミノエポキシドを調製するための適当な溶媒系は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、およびそれらの混合物を含む。該還元クロロケトンからエポキシドを生成するための適当な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、DBU等を含む。好ましい塩基は水酸化カリウムである。
別法として、保護アミノエポキシドは、L−アミノ酸から出発して調製され得、該L−アミノ酸は、適当な溶媒中で適当なアミノ保護基との反応に付されて式:
式中、P1およびP2は、独立して水素、ベンジルおよびPについて上記に定義されるアミノ−保護基を表し、ただしP1およびP2は同時に水素であることはなく;P3はメチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル等のカルボキシ保護基を表し、R2は上記定義に同じである、
を有するアミノ−保護L−アミノ酸エステルが生成される。
次いで、該アミノ−保護L−アミノ酸エステルは、対応するアルコールに還元される。例えば、該アミノ−保護L−アミノ酸エステルは、トルエン等の適当な溶媒中、−78℃にて、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元される。次いで、得られたアルコールは、例えばSwern酸化によって、対応する式:
式中、P1、P2およびR2は上記定義に同じである、
を有するアルデヒドに変換される。従って、該アルコールのジクロロメタン溶液は、ジクロロメタン中のオキサリルクロライドおよびジクロロメタン中のDMSOの冷却(−75〜68℃)した溶液に添加され、35分間撹拌される。
次いで、Swern酸化にて得られるアルデヒドは、アルキルリチウムまたはアリールリチウム化合物と、X1およびX2が独立してI、BrまたはClを表す式X1CH2X2のジハロメタンとを反応させることによりその場で生成される試薬であるハロメチルリチウム試薬との反応に付される。例えば、THF中のアルデヒドおよびクロロアイオドメタンの溶液が−78℃に冷却され、ヘキサン中のn−ブチルリチウム溶液が添加される。得られる生成物は、式:
を有するアミノ−保護エポキシドのジアステレオマーの混合物である。該ジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーによるか、あるいはジアステレオマー生成物が分離できる引き続く工程で一旦反応させてから分離されうる。(S)立体化学を有する化合物については、L−アミノ酸に代えてD−アミノ酸が使用され得る。
次いで、アミノエポキシドは、適当な溶媒系において、当量または好ましくは過剰量の、R3が水素または前記定義に同じである式:
R3NH2
の所望のアミンとの反応に付される。該反応は、広範囲の温度、例えば約10℃〜約100℃にて行うことができるが、必要ではないにしても好ましくは溶媒が還流を開始する温度で行われる。適当な溶媒系は、プロトン性、非プロトン性および二極性の非プロトン性溶媒を含み、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、およびトルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合物である。式R3NH2に対応するアミンの例は、ベンジルアミン、イソブチルアミン、n−ブチルアミン、イソペンチルアミン、イソアミルアミン、シクロヘキサンメチルアミン、ナフチレンメチルアミン等を含む。得られる生成物は、3−(N−保護アミノ)−3−(R2)−1−(NHR3)−プロパン−2−オール誘導体(以下、アミノアルコールと称する)でありこれは式:
式中、P、P1、P2、R2およびR3は、上記定義に同じである、
によって表される。別法としてアミノエポキシドに代えてハロアルコールが使用され得る。
次いで、上記に定義されるアミノアルコールは、適当な溶媒中でスルホニルクロライド(R4SO2Cl)または無水スルホニルと酸除去剤の存在下で反応に付される。該反応が行われ得る適当な溶媒は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン等を含む。適当な酸除去剤は、トリエチルアミン、ピリジン等を含む。好ましいスルホニルクロライドは、メタンスルホニルクロライドおよびベンゼンスルホニルクロライドである。得られるスルホンアミド誘導体は、使用されるエポキシドに依存して式:
式中、P、P1、P2、R2およびR3は、上記定義に同じである、
によって表しうる。
式R4SO2Xのスルホニルハライドは、適当なグリニヤールまたはアルキルリチウム試薬と、スルフリルクロライドまたは二酸化硫黄との反応、および引き続くハロゲン、好ましくは塩素を用いる酸化により調製され得る。また、チオールも水の存在下、注意深く制御された条件で塩素を用いることによりスルホニルクロライドに酸化されうる。更に、スルホン酸は、PCl5等の試薬を使用してスルホニルクロライドに変換でき、また適当な脱水剤を使用して無水物にも変換できる。ここで、スルホン酸はこの技術で周知の方法を使用して調製されてもよい。このようなスルホン酸は商業的にも入手可能である。
スルホニルハライドに代えて、スルフィニルハライド(R4SOX)またはスルフェニルハライド(R4SX)が、−SO2−残基が−SO−または−S−にそれぞれ置換された化合物を調製するために使用され得る。
スルホンアミド誘導体の調製に続いて、アミノ保護基PまたはP1およびP2は、分子の他の部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法はこの分野で周知であり、酸加水分解、水素添加分解等を含む。好ましい方法は、アルコール、酢酸、またはそれらの混合物等の適当な溶媒中における炭素上のパラジウムを使用する水素添加分解による、例えばカルボベンゾキシル基の除去等の保護基の除去に関する。保護基が、t−ブトキシカルボニル基である場合に、それは無機または有機酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を使用して、ジオキサンまたはメチレンクロライド等の適当な溶媒系において除去されうる。得られる生成物は、アミン塩誘導体である。保護基がベンジル基である場合に、それは水素添加分解により除去されうる。塩の中和に続いて、該アミンは以下に記述されるようにコハク酸との反応に付される。
式Iの化合物のコハク酸部分を生成させるために、出発物質は、式:
式中、P”は、例えばエチル、メチル、ベンジル等のアルキルおよびアラルキル基を表す、
のラクテートである。該ラクテートのヒドロキシル基は、適当な溶媒系における適当な酸の存在下でのメチルイソプロペニルエーテル(1,2−メトキシプロペン)との反応により、そのケタールとして保護されている。適当な溶媒系は、メチレンクロライド、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物を含む。適当な酸は、POCl3等を含む。
メチルイソプロペニルエーテル以外の周知の基が、ケタールを形成するために使用され得ることに注意しなければならない。次いで該ケタールは、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)を用いて−78℃にて還元されて対応するアルデヒドが生成され、次いでこれはエチリデン トリフェニルホスホランを用いて処理され(Wittig反応)、式:
により表される化合物が生成される。
次いで、ケタール保護基は、穏和な酸加水分解等のこの分野で周知の方法で除去される。次いで得られる化合物は、イソブチリルクロライドを用いてエステル化されて、式:
の化合物が生成される。
次いで、この化合物は、−78℃にてリチウムジイソプロピルアミドにより処理され、続いて該反応混合物が室温まで加温され、Claisen反転(〔3,3〕)に付されて、式:
により表される対応する酸が生成される。
当業者は、同様な転換を行うために異なる保護基、あるいは試薬を使用して、このスキームの変更が可能であることを認識するであろう。また同様な類似体を調製するためにイソブチリルクロライドに代えて、他の酸塩化物を使用することもできる。
例えば、DBU等の第3アミン塩基の存在下における該酸のベンジルブロマイドによる処理は、対応するエステルを生じ、次いでこれが酸化的に分解されて3置換コハク酸:
を与える。
次いで該3置換コハク酸は、この分野で周知の方法によりスルホンアミドアイソステアに結合される。遊離の酸を生成させるために、該ベンジルエステルは水素添加分解により除去され、対応する酸を生成する。次いで、この酸がこの分野で周知の方法により第1アミドに変換される。得られる生成物は、式Iにより表される化合物である。
3置換コハク酸の調製のための別法は、式:
式中、Rはメチル、エチル、ベンジルまたはt−ブチルの適当な保護基である、により表されるアセト酢酸のエステルを、ナトリウムヒドリドおよびハイドロカルビルハライド(R31XまたはR32X)と、例えばTHF等の適当な溶媒中で反応させ、式:
により表される対応する2置換誘導体を生成させることを含む。次いでこの2置換アセト酢酸誘導体を、約−10℃にて、PhN(トリフレート)2の存在下でリチウムジイソプロピルアミドにて処理して式:
のビニルトリフレートを生成させる。
次いで、該ビニルトリフレートを、アルコール(R”OH)または水(R”=H)の存在下、およびトリメチルアミン等の塩基の存在下で、DMF等の適当な溶媒中にてPd(OAc)2等のパラジウム触媒およびPh3Pを使用してカルボニル化し、式:
のオレフィン性エステルまたは酸を生成させる。次いで該オレフィンは、以下に記述されるように不斉的に水素添加され、式:
の3置換コハク酸誘導体が、生成される。R”がHでない場合に、R”は加水分解、酸分解または水素添加分解のいずれかにより除去され、対応する酸が得られ、次いでこれは前述したようにスルホンアミドアイソステアに結合され、また場合によりR基が除去されて、対応する酸が生成され、これは場合によりアミドに変換される。
別法として、スルホンアミドアイソステアを、式:
の適当な1保護コハク酸グルタール酸と反応させ、次いで保護基に除去、および得られる酸のアミドへの変換を行うことができる。また、式:
の無水物を、スルホンアミドアイソステアと反応させ、次いで任意の異性体を分離するか、あるいは得られる酸をアミドに変換し、次いで任意の異性体を分離することもできる。
R6を有する式の化合物を調製するためには、該化合物は、上述の方法に引き続き、かつ、この分野で還元的アミン化として引用される方法に従って行われるスルホンアミド誘導体の分子のコハク酸部分へのカップリングに先行して調製され得ると考えられる。而して、式I−IIIのいずれかの化合物を還元的にアミン化するために、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび適当なアルデヒドまたはケトンは、スルホンアミド誘導体化合物または適当な類似体との反応に室温にて付される。また、アミノアルコール中間体のR3が水素である場合には、阻害剤化合物は、アミノアルコールとアミンとの間の反応の最終生成物の還元的アミン化、または阻害剤化合物の調製のための合成の他の任意の段階で調製され得るものと考えられる。
抗ウイルス性化合物および誘導体、ならびに中間体として上記に与えられた一般式の考えられる均等物は、別の点でそれらに対応し、かつ同じ一般的性質を有し、種々のR基の1個以上が定義された置換基の単純な変形物、例えばRが示されているものよりもより高級アルキル基である場合の化合物等である。加うるに、置換基が水素として示されるか、または水素であり得る場合に、その位置における水素以外の置換基、例えばヒドロカルビル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ等の官能基の厳密な化学的性質は、それが全体としての活性および/または合成方法に対して悪影響を与えないものである限り、臨界的なものではない。
上述される化学反応は、本発明の化合物の合成に対するそれらの最も広い意味をもって一般的に開示される。場合により、該反応は、開示の範囲に包含される各化合物について記述されるように適用可能ではないこともあり得る。このことが起こる化合物は、当業者には容易に認識されるであろう。そのような場合の全てにおいても、該反応は、当業者に知られた慣用の変法、例えば干渉する基の適切な保護、別の慣用の試薬への変更、反応条件の通常の変更等によって成功裏に行い得るか、あるいはここに開示される別の反応、または他の慣用方法が、本発明の対応する化合物の調製に適用可能であろう。全ての調製方法において、全ての出発材料は既知であるか、既知の出発材料から容易に調製され得る。
更に労力を費やすことなく、当業者は先行する記述を使用して本発明をその全ての範囲について用いることが出来るものと考えられる。従って、以下の好ましい特定の実施態様は、単に例示としてのものと解釈され、開示の他の部分を何ら限定するものではない。
全ての試薬は、精製することなく、入手したままのものを使用した。全てのプロトンおよび炭素NMRスペクトルは、Varian VXR−300またはVXR−400核磁気共鳴スペクトロメータにて得られた。
例1
N〔3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕−N−イソアミルアミンの調製
パートA:
807mLのメタノールおよび807mLのテトラヒドロフランの混合物中の75.0g(0.226mol)のN−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニンクロロメチルケトンの溶液に、−2℃において13.17g(0.348mol、1.54当量)の固体水素化ホウ素ナトリウムを、100分間で添加した。減圧下、40℃にて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(約1L)に溶解させた。該溶液を、1Mの硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウム溶液にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、該溶液を減圧下で留去した。得られた油状物にヘキサン(約1L)を加え、該混合物を回転させつつ60℃に加温した。室温まで冷却後、固体を回収し、2Lのヘキサンにて洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、32.3g(収率43%)のN−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1−クロロ−4−フェニル−2(S)−ブタノール、mp150−151℃およびM+Li+=340を得た。
パートB
968mLの無水エタノール中の6.52g(0.116mol、1.2当量)の水酸化カリウム溶液に、32.3g(0.097mol)のN−CBZ−3(S)−アミノ−1−クロロ−4−フェニル−2(S)−ブタノールを室温にて添加した。15分間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、該固体をメチレンクロライドに溶解させた。水による洗浄、濾過およびストリッピング後、27.9gの白色固体を得た。熱酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶にて22.3g(収率77%)のN−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1,2(S)−エポキシ−4−フェニルブタン、mp102−103℃およびMH+298を得た。
パートC
90mLのイソプロピルアルコール中のN−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1,2(S)−エポキシ−4−フェニルブタン(11.54g、38.81mmol)およびイソアミルアミン(66.90g、.767mol、19.9当量)の溶液を、還流下に3.1時間加熱した。該溶液を室温まで冷却し、減圧下で部分的に濃縮し、残った溶液を200mLの撹拌しつつあるヘキサンに注入し、ここで生成物が溶液から結晶化した。該生成物を濾過により単離し、空気乾燥して11.76g、79%のN〔〔3(S)−フェニルメチルカルバモイル〕アミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕N−〔(3−メチルブチル)〕アミン、mp118−122℃、FAB MS:MH+=385を得た。
例2
フェニルメチル〔2R−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(メチルスルホニル)アミノ〕−1S−(フェニルメチル)プロピル〕カルバメートの調製
ジクロロメタン(20mL)中の例1パートCからのN−〔3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕−N−イソアミルアミン(2.0gm、5.2mmol)およびトリエチルアミン(723uL、5.5mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロライド(400uL、5.2mmol)を滴々添加した。該反応混合物を室温にて2時間撹拌し、次いでジクロロメタン溶液を約5mLに濃縮し、シリカゲルカラム(100gm)にかけた。該カラムを1%エタノールおよび1%メタノールを含有するクロロホルムにて溶出した。フェニルメチル〔2R−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(メチルスルホニル)アミノ〕−1S−(フェニルメチル)プロピル〕カルバメートを、白色固体として得た。元素分析、C24H34N2O5Sについて理論値:C、62.31;H、7.41;N、6.06。実験値:C、62.17;H、7.55;N5.97。
例3
フェニルメチル〔2R−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1S−(フェニルメチル)プロピル〕カルバメートの調製
例1パートCからのN〔3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕N−イソアミルアミン(1.47gm、3.8mmol)、トリエチルアミン(528uL、3.8mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(483uL、3.8mmol)の反応により、フェニルメチル〔2R−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1S−(フェニルメチル)プロピル〕カルバメートを得た。1%のエタノールを含むクロロホルムにより溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。元素分析、C29H36N2O5Sについて理論値:C、66.39;H、6.92;N、5.34。実験値:C、66.37;H、6.93;N5.26。
例4
ベンジル2,2,3(R)−トリメチルスクシネートの調製
パートA:メチル(S)−ラクテート,2−メトキシ−2−プロピルエーテルの調製
CH2Cl2(150ml)中のメチル(S)−(−)−ラクテート(13.2g、100mmol)および2−メトキシプロペン(21.6g、300mmol)の混合物に、室温にてPOCl3(7滴)を添加し、得られた混合物をこの温度で16時間撹拌した。Et3N(10滴)を添加後、溶媒を減圧下で除去し、20.0g(98%)の所望の生成物を得た。
パートB:2(S)−ヒドロキシプロパナール,2−メトキシ−2−プロピルエーテルの調製
CH2Cl2(100ml)中のパートAからの化合物(20.0g)の溶液に、DIBAL(トルエン中の1.5M溶液、65ml、97.5mmol)を−78℃にて45分間で滴々添加し、次いでこの温度にて撹拌を45分間継続した。この冷却した溶液に、MeOH(20ml)および飽和NaCl溶液(10ml)を添加し、該反応混合物を室温まで昇温させ、エーテル(200ml)にて希釈し、MgS04(150g)を添加して更に2時間撹拌した。該混合物を濾過し、固体をエーテルにて2回洗浄した。合わせた濾液をロータリーエバポレータにて蒸発させ、11.2g(78%)の所望のアルデヒドを得た。
パートC:2(S)−ヒドロキシ−cis−3−ブテン,2−メトキシ−2−プロピルエーテルの調製
THF(125ml)中のエチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(28g、75.5mmol)の懸濁物に、KN(TMS)2(15.7g、95%、75mmol)を0℃にて小分けに添加し、その温度で1時間撹拌した。この赤色の反応混合物を、−78℃に冷却し、これにTHF(25ml)中のパートBのアルデヒド(11g、75mmol)の溶液を添加した。添加完了後、得られた反応混合物を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。この混合物に、飽和NH4Cl(7.5ml)を添加し、最上部にシリカゲルの薄層を置いた珪藻土のパッドを通して濾過した。固体をエーテルにて2回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、11.5gの粗生成物を得た。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1 ヘキサン/EtOAc)による精製は、8.2g(69%)の純粋アルケンを与えた。
パートD:2(S)−ヒドロキシ−cis−3−ブテンの調製
パートCのアルケン(8.2g)および30%の酢酸水溶液(25ml)の混合物を、室温にて1時間撹拌した。この混合物に、NaHCO3をpHが〜7となるまで徐徐に添加し、次いで、エーテル(10mlx5)にて抽出した。合わせたエーテル溶液を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。濾液を蒸留してエーテルを除去し、2.85g(64%)の純粋なアルコール、m/e=87(M+H)を得た。
パートE:2,2,3−トリメチル−ヘキシ−(トランス)−4−エン酸の調製
CH2Cl2(60ml)中のパートDのアルコール(2.5g、29mmol)およびピリジン(2.5ml)の混合物に、イソブチリルクロライド(3.1g、29mmol)を0℃にて徐々に添加した。得られた混合物を、室温にて2時間撹拌し、次いでH2O(30mlx2)および飽和NaCl(25ml)にて洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して4.2g(93%)のエステル2(S)−ヒドロキシ−cis−3−ブテニルイソブチレートを得た。このエステルをTHF(10ml)に溶解し、1.0MのLDA溶液(THF中の2.0MのLDA13.5ml、およびTHF13.5ml)を−78℃にてゆっくり添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌し、5%NaOH(40ml)にて希釈した。有機層を分離し、水性層をEt2O(10ml)にて洗浄した。該水溶液を集め、6N HClにてpH〜3に酸性化した。該混合物を、エーテル(30mlx3)により抽出した。合わせたエーテル層を、飽和NaCl(25ml)にて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して2.5g(60%)の所望に酸、m/e=157(M+H)を得た。
パートF:ベンジル2,2,3(S)−トリメチル−トランス−4−ヘキサノエートの調製
アセトン(20ml)中のパートEの酸(2.5g、16mmol)、BnBr(2.7g、15.8mmol)、K2CO3(2.2g、16mmol)、NaI(2.4g)の混合物を、75℃(油浴)にて16時間加熱した。アセトンを除去し、残渣をH2O(25ml)およびエーテル(35ml)に溶解した。エーテル層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して3.7g(95%)のベンジルエステル、m/e=247(M+H)を得た。
パートG:ベンジル2,2,3(R)−トリメチルスクシネートの調製
KMnO4(5.4g、34.2mmol)、H2O(34ml)、CH2Cl2(6ml)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(200mg)の良く撹拌した混合物に、CH2Cl2(28ml)中のパートFのエステル(2.1g、8.54mmol)および酢酸(6ml)の溶液を、0℃にて徐々に添加した。得られた混合物をこの温度で2時間、次いで室温にて16時間撹拌した。該混合物を氷水浴にて冷却し、これに6NのHCl(3ml)および固体NaHSO3を、赤色が消えるまで小分けに添加した。透明な溶液をCH2Cl2(30mlx3)により抽出した。合わせた抽出物を飽和NaCl溶液にて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油状物を得た。この油状物をEt2O(50ml)に溶解し、これにNaHCO3(50ml)を添加した。水性層を分離し、6N HClにてpH〜3に酸性化し、次いでEt2O(30mlx3)により抽出した。合わせた抽出物を飽和NaCl溶液(15ml)にて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して725mg(34%)の所望に酸、ベンジル2,2,3(R)−トリメチルスクシネート、m/e=251(M+H)を得た。
例5
メチル2,2−ジメチル−3−メチルスクシネート、(R)および(S)異性体の調製
パートA:メチル2,2−ジメチル−3−オキソ−ブタノエートの調製
磁気撹拌棒およびN2導入部を備えた250mlの丸底フラスコに100mlの乾燥THFおよび4.57g(180mmol)の95%NaHを入れた。該スラリーを−20℃に冷却し、10g(87mmol)のアセト酢酸メチルを滴々加え、続いて11.3ml(181mmol)のCH3Iを添加した。該反応物を0℃にて2時間撹拌し、一夜で室温まで冷却させた。該反応物を濾過してNaIを除去し、125mlのEt2Oにて希釈した。有機相を5%食塩水、1x100mlにて洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して暗黄金色の油状物を得、これを30gのシリカゲルの詰物にてヘキサンを用いて濾過した。減圧下での濃縮により、10.05gの所望のメチルエステルを淡黄色油状物として得、これは、更に精製することなく使用するために適したものであった。
パートB:メチル2,2−ジメチル−3−O−(トリフルオロメタンスルホネート)−ブト−3−エノエートの調製
磁気撹拌棒およびN2導入部を備えた250mlの丸底フラスコに、80mLのTHFを入れ、5.25ml(37.5mmol)のジイソプロピルアミンを加えた。該溶液を−25℃(ドライアイス/エチレングリコール)に冷却し、ヘキサン中の2.5Mn−BuLi、15ml(37.5mmol)を添加した。10分後に、8mlの乾燥THF中の5g(35mmol)の1の溶液を添加した。深い黄色溶液を−20℃にて10分間撹拌し、次いで12.4gのN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(35mmol)を添加した。該反応物を−10℃にて2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと飽和NaHCO3との間で分配した。合わせた有機相をNaHCO3、食塩水にて洗浄し、コハク色の油状物となるまで濃縮し、これを60gのシリカゲルの詰物にて、300mLの5%酢酸エチル/ヘキサンを用いて濾過した。減圧下での濃縮により9.0gの明るい黄色油状物を得、これを65mlの酢酸エチルにて希釈し、2x50mlの5%K2CO3水溶液および1x10mlの食塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥させ、減圧下で濃縮して7.5g(87%)のビニルトリフレート、m/e=277(M+H)を得、これは更に精製することなく使用するために適したものであった。
パートC:メチル2,2−ジメチル−3−カルボキシ−ブト−3−エノエートの調製
250mlのフィッシャー・ポータービンにBで調製した化合物7.5g(27mmol)、50mlの乾燥DMF、360mg(1.37mmol)トリフェニルホスフィンおよび155mg(0.69mmol)Pd(II)(OAc)2を入れた。該反応物を、N2により2回掃気し、次いで30psiのCOを充填した。この間に、20mlの乾燥DMFおよび7.56ml(54mmol)のNEt3を0℃に冷却し、これに2.0g(43mmol)の99%蟻酸を添加した。該混合物を回転撹拌し、掃気したフィッシャー・ポーターチューブに加えた。該反応容器に40psiのCOを再充填し、室温にて6時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、100mLの酢酸エチルと75mLの5%K2CO3水溶液との間で分配した。水性相を1x40mLの追加の酢酸エチルで洗浄し、次いで濃HCl/氷により酸性化した。水性相を2x70mLの酢酸エチルで抽出し、有機分を乾燥させ、濃縮して所望の生成物として同定される(m/e=173(M+H))、3.5g(75%)の白色結晶、mp72−75℃を得た。
パートD:メチル2,2−ジメチル−3−メチルスクシネート,異性体#1
鋼製水素添加容器に、パートCからの510mg(3.0mmol)のアクリル酸、および10mlの脱気したMeOH中の6mgのRu(acac)2(R−BINAP)を充填した。該反応物を50psi/室温にて12時間水素添加した。次いで反応物を珪藻土にて濾過し、濃縮して500mgの透明な油状物とし、これは50M β−シクロデキストリンカラムを使用するGC分析;150℃−15分間、次いで2℃/分の傾斜;異性体#1、17.85分、異性体#2、18−20分;により測定されるように異性体#1および#2の93:7の混合物であることが示された。
パートE:メチル2,2−ジメチル−3−メチルスクシネート、異性体#2の調製
鋼製水素添加容器に、パートCからの500mg(2.9mmol)のアクリル酸、および10mlの脱気したMeOH中の6mgのRu(acac)2(S−BINAP)を充填した。該反応物を50psi/室温にて10時間水素添加した。次いで反応物を珪藻土にて濾過し、減圧下で濃縮して490mgの生成物をカイラルGC分析によりそれぞれ上記のように測定される異性体#および#2の1:99の混合物として得た。
同様にして、ベンジル2,2,3−トリメチルスクシネート、RおよびS異性体を調製するためにベンジル2,2−ジメチル−3−オキソ−ブタノエートを使用することができる。コハク酸、スクシネートおよびスクシンアミドを調製するための他の方法は、この分野で周知であり、本発明において使用することができる。
例6
ブタンジアミド,N4−〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2,2,3−トリメチル,〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−の調製
パートA:
ブタン酸,4−〔〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2,2,3−トリメチル−4−オキソ,フェニルメチルエステル,〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−調製
40mLのメタノール中の、例3のフェニルメチル〔2R−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1S−(フェニルメチル)プロピル〕カルバメート、10.1g(19.3mmol)の溶液を、50psigの水素下、2gの10%炭素上パラジウムにて6時間水素添加した。窒素にて掃気した後、触媒を珪藻土を通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮して7.41g(99%)の2(R)−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1(S)−(フェニルメチル)プロピルアミンを得た。
10mLの無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の、2.5g(10.0mmol)のベンジル2,2,3(R)−トリメチルスクシネートおよび2.1g(15.0mmol)のN−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に、0℃にて2.1g(11.0mmol)の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)を添加した。2時間後に、3mLのDMF中の3.9g(10.0mmol)の2(R)−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル〕アミノ〕−1S−(フェニルメチル)プロピルアミンの溶液を添加した。室温にて16時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで0.2Nクエン酸、5%重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して5.74gの粗生成物を得た。これを、1%メタノール/メチレンクロライドを溶離液とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ(Rf=0.08)、3.87g(収率62%)の所望の生成物、m/e=533(M+H+)を得た。
パートB:
ブタン酸,4−〔〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−2,2,3−トリメチル−4−オキソ−〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−の調製
40mLのエタノール中の3.87g(6.21mmol)のパートAのベンジルエステル溶液を、50psigの水素下、1.5gの10%炭素上パラジウムにて4時間水素添加した。窒素にて掃気した後、触媒を珪藻土を通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮して3.24g(98%)の所望の生成物を得た。
パートC:N4−〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2,2,3−トリメチル−,〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−の調製
6mLの無水DMF中の3.24g(6.1mmol)のパートBからの酸、および1.86g(12.2mmol)のN−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に、0℃にて1.75g(9.1mmol)のEDCを添加した。0℃にて2時間撹拌後、3.44g(60.8mmol)の30%アンモニウム水溶液を添加した。室温にて20時間撹拌後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで0.2Nクエン酸、5%重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して3.75gの粗生成物を得た。これを、20:1(v:v)のメチレンクロライド/メタノールを用いて150gの塩基性アルミナのカラムに通して未反応の酸を除去した。得られた生成物をヘキサンを用いてメチレンクロライドから沈殿させ、2.1g(65%)の所望の生成物、mp110−112℃、m/e=538(m+Li)を得た。
例7
前述の例と同様にして、表1に示す化合物を調製した。
例8
本発明の更なる例示的化合物は、表2−7に示されている。これらの化合物は、上記の例と類似の方法および下記の一般的方法に従って調製され得る。
アミノエポキシド合成の一般的方法
パートA
807mLのメタノールおよび807mLのテトラヒドロフランの混合物中の0.226molのN−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニン クロロメチルケトンの溶液に、−2℃において1.54当量の固体水素化ホウ素ナトリウムを、100分間で添加した。減圧下、40℃にて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(約1L)に溶解させた。該溶液を、1Mの硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウム溶液にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、該溶液を減圧下で留去した。得られた油状物にヘキサン(約1L)を加え、該混合物を回転させつつ60℃に加温した。室温まで冷却後、固体を回収し、2Lのヘキサンにて洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、32.3g(収率43%)のN−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1−クロロ−4−フェニル−2(S)−ブタノール、mp150−151℃およびM+Li+=340を得た。
パートB
968mLの無水エタノール中の1.2当量の水酸化カリウム溶液に、0.097molのN−Cbz−3(S)−アミノ−1−クロロ−4−フェニル−2(S)−ブタノールを室温にて添加した。15分間撹拌後、溶媒を減圧下で留去し、該固体をメチレンクロライドに溶解させた。水による洗浄、硫酸マグネシウムによる乾燥、濾過およびストリッピング後、白色固体を得た。熱酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶にてN−ベンジルオキシカルボニル−3(S)−アミノ−1,2(S)−エポキシ−4−フェニルブタンを得た。
アミノエポキシド合成の別の一般的方法
工程A:
水(500mL)中の、L−フェニルアラニン(50.0g、0.302mol)、水酸化ナトリウム(24.2g、0.605mol)および炭酸カリウム(83.6g、0.605mol)の溶液を97℃に加熱した。次いでベンジルブロマイド(108.5mL、0.912mol)を徐々に添加した(添加時間〜25分間)。次いで該混合物を97℃にて30分間撹拌した。該溶液を室温まで冷却し、トルエン(2x250mL)にて抽出した。合わせた有機層を、次いで水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状の生成物を得た。次いで該粗生成物を、精製することなく次の工程にて使用した。
工程B:
上記工程の粗製のベンジル化生成物を、トルエン(750mL)に溶解させ、−55℃に冷却した。次いでトルエン(443.9ml、0.666mol)中のDIBAL−Hの1.5M溶液を、温度を−55℃〜−50℃に保って添加した(添加時間1時間)。該混合物を−55℃にて20分間撹拌した。該反応を、メタノール(37ml)を徐々に添加することにより−55℃にてクェンチングした。次いで、該***液を冷却した(5℃)1.5NHCl溶液(1.8L)に注入した。沈殿した固体(約138g)を濾別し、トルエンにて洗浄した。固体物質をトルエン(400ml)および水(100ml)の混合物中に懸濁した。該混合物を5℃に冷却し、2.5NのNaOH(186ml)にて処理し、次いで固体が溶解するまで室温にて撹拌した。トルエン層を水性層から分離し、水および食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、75ml(89g)の体積まで濃縮した。次いで酢酸エチル(25ml)およびヘキサン(25ml)を残渣に添加し、ここでアルコール生成物が結晶化し始めた。30分後に更に結晶化を促進するために追加の50mlのヘキサンを添加した。固体を濾別し、50mlのヘキサンで洗浄して約35gの物質を得た。物質の第2の回収分は、母液を再度濾過することにより単離することが出来た。固体を合わせ、酢酸エチル(20ml)およびヘキサン(30ml)から再結晶して、2回の回収で約40g(L−フェニルアラニンから40%)の分析的に純粋なアルコール生成物を得た。母液を合わせ、濃縮した(34g)。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンにて処理して若干不純な追加の固体生成物7g(収率〜7%)を与えた。母液からの回収率の更なる至適化が可能であろう。
工程C:
ジクロロメタン(240ml)中のオキサリルクロライド(8.4ml、0.096mol)の溶液を−74℃に冷却した。次いでジクロロメタン(50ml)中のDMSO(12.0ml、0.155mol)の溶液を、温度が−74℃に維持される速度でゆっくり添加した(添加時間〜1.25時間)。該混合物を5分間撹拌し、次いで100mlのジクロロメタン中の該アルコール(0.074mol)の溶液を添加した(添加時間−20分間、温度−75℃〜−68℃)。該溶液を−78℃にて35分間撹拌した。次いでトリエチルアミン(41.2ml、0.295mol)を10分間で添加し(温度−78℃〜−68℃)、ここでアンモニウム塩が沈殿した。冷混合物を30分間撹拌し、次いで水(225ml)を添加した。ジクロロメタン相を水性相から分離し、水および食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンにて希釈し、次いで濾過してアンモニウム塩を更に除去した。濾液を濃縮して所望のアルデヒド生成物を得た。該アルデヒドを、精製することなく次の工程に移した。
Swern酸化について、−70℃より高温度が文献中に報告されている。Swern酸化について、他のSwern修飾および変更も可能である。
テトラヒドロフラン(285ml)中の粗製のアルデヒド0.074molおよびクロロアイオドメタン(7.0ml、0.096mol)の溶液を、−78℃に冷却した。次いでヘキサン(25ml、0.040mol)中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液を、温度が−75℃に維持される速度にて添加した(添加時間15分間)。最初の添加後、追加のクロロアイオドメタン(1.6ml、0.022mol)、続いてn−ブチルリチウム(23ml、0.037mol)を、温度を−75℃に保ちながら再度添加した。該混合物を15分間撹拌した。各試薬、クロロアイオドメタン(0.70ml、0.010mol)およびn−ブチルリチウム(5ml、0.008mol)を、−75℃にて45分間で更に4回添加した。次いで冷却浴を外し、該溶液を1.5時間で22℃に加温した。該混合物を300mlの飽和塩化アンモニウム水溶液に注入した。テトラヒドロフラン層を分離した。水性相を酢酸エチル(1x300ml)にて抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物(27.4g)を得た。該生成物は精製することなく次の工程にて使用され得る。所望のジアステレオマーは、続くホルムアミド形成工程にて再結晶により精製され得る。
別法として該生成物はクロマトグラフィーによっても精製され得る。
1,3−ジアミノ4−フェニルブタン−2−オール誘導体合成の一般的方法
乾燥イソプロピルアルコール(変換させるエポキシドmmolあたり20mL)中のアミンR3NH2(20当量)の混合物を還流まで加熱し、次いで式:
のN−Cbzアミノエポキシドにより、固体添加用ロートから10−15分間で処理した。添加完了後、該溶液を還流下に更に15分間維持し、反応の進行をTLCにて監視した。次いで該反応混合物を減圧下で濃縮して油状物を得、次いで急速に撹拌しつつn−ヘキサンにて処理し、ここで開環物質が溶液から沈殿した。沈殿は一般的には1時間以内に完了し、次いでブフナーロート上に濾過することによって単離され、次いで空気乾燥される。該生成物は更に減圧下で乾燥させる。この方法は、ほとんどの目的について充分な純度を有するアミノアルコールを与える。
アミノアルコールとスルホニルハロゲン化物またはスルホニル無水物との反応の一般的方法:スルホンアミドの調製
ジクロロメタン(20mL)中のN〔3(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕N−イソアミルアミン(2.0g、5.2mmol)およびトリエチルアミン(723ul、5.5mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロライド(400ul、5.2mmol)を滴々添加した。該反応混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで該ジクロロメタン溶液を約5mLまで濃縮し、シリカゲルカラム(100g)にかけた。該カラムを1%のエタノールおよび1%のメタノールを含むクロロホルムを用いて溶出した。
別法として、N〔3(R)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシ−4−フェニルブチル〕N−イソアミルアミン(1.47g、3.8mmol)、トリエチルアミン(528uL、3.8mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(483uL、3.8mmol)の反応から、適当な(フェニルスルホニル)アミノ誘導体が得られる。
炭素上パラジウムを用いる水素添加による保護基除去の一般的方法
A.アルコール溶媒
Cbz−保護ペプチド誘導体はメタノール(約20mL/mmol)に溶解され、10%炭素上パラジウム触媒が窒素雰囲気下で添加される。反応容器が封止され、窒素により5回、次いで水素により5回掃気される。圧力は50psigに1−16時間維持され、次いで水素が窒素に置換され、該溶液は触媒除去のために珪藻土のパッドを通して濾過される。溶媒が減圧下で除去されて、次の工程に直接に取り入れるに適当な純度をもった遊離のアミノ誘導体が得られる。
B.酢酸溶媒
Cbz−保護ペプチド誘導体が氷酢酸(20mL/mmol)に溶解され、10%炭素上パラジウムが窒素雰囲気下で添加される。反応容器が窒素にて5回、次いで水素にて5回掃気され、次いで40psigに2時間維持される。次いで水素が窒素に置換され、該反応混合物は触媒除去のために珪藻土にパッドを通して濾過される。濾液が濃縮され、得られた生成物を無水エーテルに取り込み、乾燥までの蒸発が3回行われる。最終生成物である酢酸塩は、減圧下で乾燥され、これは引き続く変換に適当な純度である。
ジオキサン中の4N塩酸によるBoc−保護基除去のための一般的方法
Boc−保護アミノ酸またはペプチドは、室温にて撹拌しつつ、ジオキサン中の4N HCl溶液にて処理される。一般的に脱保護反応は15分以内に完了し、反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視される。完了後、過剰のジオキサンおよびHClは減圧下での蒸発により除去される。最後の痕跡量のジオキサンおよびHClは、無水エーテルまたはアセトン空の再度の蒸発により最も良く除去される。斯くして得られる塩酸塩は、減圧下で更に完全に乾燥され、これは更なる反応に好適である。
例9
本発明の化合物は、有効なHIVプロテアーゼ阻害剤である。下記の酵素アッセイを使用して、ここに開示される例に示された化合物は、HIV酵素を阻害した。本発明の好ましい化合物およびそれらの計算されるIC50(阻害濃度50%、すなわち酵素活性を50%低減する阻害化合物の濃度)は、表8に示される。酵素法は以下に記述される。基質は、2−アミノベンゾイル−Ile−Nle−Phe(p−NO2)−Gln−ArgNH2である。正の対照は、MVT−101〔Miller, M.ら、Science,246,1149(1989)〕である。アッセイ条件は以下の通りである:
アッセイ緩衝溶液:20mM リン酸ナトリウム、
pH6.4
20% グリセロール
1mM EDTA
1mM DTT
0.1% CHAPS
上述の基質は、DMSOに溶解され、次いでアッセイ緩衝溶液に10倍に希釈された。アッセイにおける最終基質濃度は、80μMである。
HIVプロテアーゼは、10,780の分子量に基づいて、最終酵素濃度12.3ナノモルとなるようにアッセイ緩衝溶液に希釈された。
DMSOの最終濃度は、14%であり、またグリセロールの最終濃度は18%である。試験化合物は、DMSOに溶解され、10倍の試験濃度までDMSOにて希釈され;10μlの酵素調製物を添加し、材料を混合し、次いで混合物を環境温度にて15分間インキュベートする。酵素反応は、40μlの基質を添加することによって開始される。蛍光の増大が、環境温度にて4時点(0、8、16および24分)で監視される。各アッセイは、2個1組のウエルにて実施される。
例10
表8に示された化合物の有効性が、上述の酵素アッセイおよびCEM細胞アッセイにおいて測定された。
急性感染細胞のHIV阻害アッセイ法は、基本的にPauwlesら、J. Virol. Methods,20,309−321(1988)に報告されたテトラゾリウムに基づく自動化色測定アッセイである。アッセイは、96−ウエル組織培養プレートにて行われた。CEM細胞、CD4+細胞系は、10%のウシ胎児血清が補充されたRPMI−1640培地(Gibco)にて育成され、ポリブレン(2μg/ml)にて処理された。1x104個の細胞を含む80μlの培地を、組織培養プレートの各ウエルに分配した。各ウエルに、組織培養培地に溶解された試験化合物(または対照として試験化合物を含まない培地)の100μlを添加して、所望の最終濃度を達成し、そして細胞を37℃にて1時間インキュベートした。HIV−1の冷凍培養物を、培養培地中にmlあたり5x104TCID50(TCID50は、組織培養物中の細胞の50%が感染するウイルス投与量)の濃度となるように希釈し、20μlの体積のウイルス試料(1000TCID50のウイルスを含む)を、試験化合物が含まれるウエルおよび培地のみを含んだウエル(感染対照細胞)に添加した。数個のウエルには、ウイルスを含まない培養培地を入れた(非感染対照細胞)。同様にして、試験化合物の固有の毒性を、試験化合物を含む数個のウエルにウイルスを含まない培地を添加することよって測定した。要約すると、組織培養プレートは、以下の実験を含んでいた:
実験2および4において、試験化合物の最終濃度は、1、10、100および500μg/mlであった。アジドチミジン(AZT)またはジデオキシイノシン(ddI)のいずれかが、正の薬剤対照として含まれた。試験化合物はDMSO中に溶解され、最終DMSO濃度がいずれの場合にも1.5%を越えないように組織培養培地に希釈された。DMSOは、適切な濃度をもって、全ての対照ウエルに添加された。
ウイルスの添加に続き、細胞は加湿、5%CO2雰囲気下、37℃にて7日間インキュベートされた。試験化合物は、所望により0、2および5日目に添加された。感染後7日目に、それぞれのウエルの細胞を再懸濁し、各細胞懸濁物の100μlの試料をアッセイのために取り出した。3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT)の5mg/ml溶液の20μlを、各100μL細胞懸濁物に添加し、細胞を27℃にて5%CO2環境で4時間インキュベートした。インキュベーションの間に、MTTは生存細胞によって代謝的に還元され、細胞内に着色したホルマザン生成物の産生をもたらす。各試料に、細胞を溶解するために0.01N HCl中の10%ドデシル硫酸ナトリウム100μLを添加し、試料を一夜インキュベートした。各試料の590nmにおける吸光度を、Molecular Devicesのマイクロプレート読み取り装置を使用して測定した。各ウエルの組の吸光度値を、試験化合物に加えてウイルス対照、感染、非感染対照細胞の応答について、細胞毒性および抗ウイルス効果により評価するために比較した。
本発明の化合物は、有効な抗ウイルス性化合物であり、特に上述したように有効なレトロウイルス阻害剤である。従って、本願の化合物は、有効なHIVプロテアーゼ阻害剤である。本願の化合物は、例えばHIV−2等のHIVの別の株、ならびに、ヒトT−細胞白血病ウイルス、サル免疫不全症ウイルス、ネコ白血病ウイルス、呼吸不全症ウイルス、ヘパドナウイルス、サイトメガロウイルスおよびピコルナウイルス等の別のウイルスをも阻害するものと考えられる。従って、本発明の化合物は、レトロウイルス感染の治療および/または予防に有効である。
本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を有し、従ってラセミもしくは非ラセミ混合物に加えて光学異性体の形態で存在し得る。光学異性体は、例えば光学活性の酸または塩基によってジアステレオ異性体塩を形成する等の慣用の方法に従って、ラセミ混合物を分割することによって得ることが出来る。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンフォスルホン酸を含み、次いで結晶化によるジアステレオ異性体混合物の分離および、引き続いてこれらの塩類からの光学活性塩基の遊離を含む。光学異性体の別の分離方法は、エナンチオマーの分離を最大とするように至適に選択されるカイラルクロマトグラフィーカラムの使用に関連する。更に別の利用可能な方法は、式Iの化合物と、活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートとの反応による共有結合的ジアステレオ異性体分子の合成に関連する。合成されるジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華等の慣用方法で分離され、次いで加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物が遊離される。同様に式Iの光学活性化合物は、光学活性の出発材料を使用して得ることが出来る。これらの異性体は、遊離の酸、遊離の塩基エステルまたは塩の形態であってよい。
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用することもできる。これらの塩類は、限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、オキサール酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、トリメチル酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メチル硫酸塩およびウンデカン酸塩を含む。また、塩基性窒素を含む基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物等の低級アルキルハロゲン化物;ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩等のジアルキル硫酸;デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物;ベンジルおよびフェネチルブロマイド等のアラルキルハロゲン化物等の試薬により4級化され得る。水または油に可溶性あるいは分散可能な生成物が、これによって得られる。
医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用される酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにオキサール酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸等の有機酸を含む。他の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩類、あるいは有機塩基との塩類を含む。
単一または分割された投与量において宿主に投与される1日投与量は、例えば1日あたり、体重kgあたり0.001〜10mgであり、更に一般的には0.01〜1mgである。投与単位組成物は、1日投与量の約数となる量を含むことが出来る。
担体物質と組み合わされて単一投与量を生じる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して変化するであろう。
本発明の化合物および/または組成物を用いた疾患症状の治療のための投与療法は、患者の病型、年齢、体重、性、食事療法および病状、投与経路、使用される特定の化合物の活性、有効性、薬理動態および毒性的プロフィール等の薬理学的な考慮、薬剤分配系が使用されるか否か、ならびに該化合物が薬剤の組合せの一部として投与されるものであるか、等の種々の因子に従って選択される。従って、実際に採用される投与療法は、広範囲で変化しうるものであり、上述した好ましい投与療法から外れることもあり得る。
本発明の化合物は、所望により慣用の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびベヒクル等を含む投与単位剤型において、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、直腸的または局所的に投与されうる。局所的投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置等の経皮投与の使用を含む。ここで使用される非局所的なる用語は、皮内注射、脈管内注射、筋内注射、胸骨内注射または輸液技術等を含む。
例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁物等の注射用調製物は、適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、例えば1,3−ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌的注射用溶液または懸濁物であってもよい。使用されるであろう許容されるベヒクルおよび溶媒の内には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発性油は、溶媒または分散媒として慣用的に使用される。この目的で、合成のモノ−またはジグリセリドを含んで非刺激性の不揮発性油が使用され得る。更に、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製に使用されうる。
薬剤の直腸投与用の座剤は、薬剤をココアバターおよびポリエチレングリコール等の常温では固体であるが直腸温度で液体となり、従って直腸内で融解して薬剤を放出するような、非刺激性の適当な賦形剤と混合することにより調製され得る。
経口投与のための固形投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含みうる。このような固形投与形態においては、活性化合物はしょ糖、乳糖またはデンプン等の少なくとも1種類の不活性希釈剤と予め混合される。またこのような投与形態は、通常の実務において、不活性希釈剤の他の物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤も含みうる。カプセル、錠剤およびピルの場合には、該投与形態は、緩衝剤を含んでもよい。錠剤およびピルは、更に腸内用被覆をもって調製されてもよい。
経口投与のための液体投与形態は、水等のこの分野で普通に使用される不活性希釈剤を含む医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよび液剤を含んでよい。このような組成物は、潤滑剤、乳化および懸濁剤ならびに、甘味、香味および着香剤等のアジュバントを含んでもよい。
本発明の化合物は、単一の活性な薬剤として投与されうるものであるが、それらは1種以上の免疫調節剤、抗ウイルス剤または他の抗感染症剤との組合せにて使用されることもできる。例えば、本発明の化合物は、AIDSの予防および/または治療のために、AZT、DDI、DDCとの組合せ、またはN−ブチル−1−デオキシノジリマイシンもしくはそのプロドラッグ等のグリコシダーゼ阻害剤との組合せにおいて投与されうる。組合せとして投与される場合には、治療剤を、同時または異なる時点で投与される分離された組成物として製剤化することができ、あるいは単一組成物として製剤化することもできる。
上述したものは、本発明を単に例示するものであって、本発明を開示した化合物に限定することを意図するものではない。この技術分野の当業者にとって明らかな変更や改変は、添付する特許請求の範囲に定義される発明の範囲および本質の内に含むことを意図するものである。
以上の記述から、当業者はこの発明の本質的特徴を容易に確認することができ、また、その精神および範囲を離れることなく本発明を種々の用途および条件に適合させるために、種々の変更および修飾を行うことができる。
Claims (153)
- 式:
[式中、
Xは、0、1または2を表し;
tは、0または1のいずれかを表し;
R1は、水素、−CH2SO2NH2、−CO2CH3、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、S−メチルシステインおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、セリン、O−アルキルセリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニンの側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され;
R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基からなる群から選択され、該基は、任意にハロゲンおよびアルキル基、−NO2、−C≡N、−CF3、−OR9および−SR9からなる群から選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてR9は水素またはアルキル基を表し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルキル基(該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選択されるか、あるいはジ−置換アミノアルキル基の場合、該置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する)からなる群から選択され;
X’は、N、OまたはC(R17)を表し、ここにおいてR17は水素またはアルキル基であり;
YおよびY’は、独立してO、SまたはNR15を表し、ここにおいてR15は水素またはR3について定義される基であり;
R4は、水素を除きR3によって定義される基を表し;
R6は、水素またはアルキル基を表し;
R30、R31およびR32は、R1に対して定義される基を表すか、またはR1およびR30の一方が、R31およびR32の一方ならびにそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成するか;あるいは、R30およびR32は、それらが結合する炭素原子と一緒になって6員のシクロアルキル基を形成し;
R33およびR34は、独立して水素またはR3について定義される基を表するか、あるいはR33およびR34はX’と一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール基を表し(ただしX’がOの場合にR34は存在しない);
アリールは、単独または組み合わせにおいて、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選択される1個以上の置換基で置換されてもよいフェニルまたはナフチル基である]
を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステル。 - 式:
[式中、
tは、0または1のいずれかを表し;
R1は、水素、−CH2SO2NH2、−CO2CH3、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2、(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、S−メチルシステインおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニンの側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され;
R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基からなる群から選択され(該基は、任意にアルキルおよびハロゲン基、−NO2、−C≡N、−CF3、−OR9および−SR9からなる群から選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてR9は水素またはアルキル基を表す);
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルキル基(該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選択されるか、あるいはジ−置換アミノアルキル基の場合には、該置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する)からなる群から選択され;
X’は、N、OまたはC(R17)を表し、ここにおいてR17は水素またはアルキル基を表し;
R4は、水素を除きR3によって定義される基を表し;
R30、R31およびR32は、R1に対して定義される基を表すか、または、R1およびR30の一方が、R31およびR32の一方ならびにそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し;あるいは、R30およびR32は、それらが結合する炭素原子と一緒になって3〜6員のシクロアルキル基を形成し;ならびに
R33およびR34は、独立して水素またはR3について定義される基を表すか、あるいはR33およびR34はX’と一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール基を表し(ただしX’がOの場合にはR34は存在しない);
アリールは、単独または組み合わせにおいて、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選択される1個以上の置換基で置換されてもよいフェニルまたはナフチル基である]
を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステル。 - tが0または1である請求項2記載の化合物。
- tが0である請求項2記載の化合物。
- X’がNまたはOを表す請求項2記載の化合物。
- tが1である請求項2記載の化合物。
- R1が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルアラルキルおよびヒドロキシル基、ならびに−(CH2)C(O)CH3、−CH2SO2NH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)および−C(CH3)2(S[O]2CH3)からなる群から選択される基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- R1が水素、メチル、エチル、プロパルギル、t−ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、ベンジルおよびフェニルプロピル基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- R1がメチル基を表す請求項2記載の化合物。
- R1がtが0である場合にアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R1およびR31が共に水素であり、R30およびR32が共にメチルである請求項2記載の化合物。
- R1、R31およびR32がメチルであり、R30が水素である請求項2記載の化合物。
- R1がメチルであり、R30、R31およびR32が水素である請求項2記載の化合物。
- R30が水素であり、R1、R31およびR32がメチルである請求項2記載の化合物。
- R1およびR31が水素であり、R30およびR32がそれらが結合する炭素原子と一緒になって3〜6員のシクロアルキル基を形成する請求項2記載の化合物。
- tが0であり、X’がNである請求項2記載の化合物。
- tが1であり、X’がNである請求項2記載の化合物。
- R2がアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し、該基は任意に、ハロゲン基、または式−OR9若しくは−SR9により表される基によって置換されていてもよく、ここにおいてR9は、アルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R2が、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R2が、アラルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R2が、CH3SCH2CH2−、イソ−ブチル、n−ブチル、ベンジル、4−フルオロベンジル、2−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- R2が、n−ブチルまたはイソ−ブチル基を表す請求項2記載の化合物。
- R2が、ベンジル、4−フルオロベンジルまたは2−ナフチルメチル基を表す請求項2記載の化合物。
- R2が、シクロヘキシルメチル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、アリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- R4が、アリール基を表す請求項2記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキルまたはアリール基を表す請求項2記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキルまたはヒドロキシアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、アリールまたはアラルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R4が、アルキルまたはアラルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3が、2個〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3が、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−プロピル、i−ブチル、ネオ−ペンチル、i−アミル、およびn−ブチル基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- R3およびR4が、独立して2個〜5個の炭素原子を有するアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- R3が、ベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラ−メトキシベンジル、パラ−メチルベンジルおよび2−ナフチルメチル基からなる群から選択され、R4が、フェニル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3が、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシル基を表し、R4が、フェニルまたはメチル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3が、i−アミル基を表し、R4が、フェニルまたはメチルを表す請求項2記載の化合物。
- R3が、i−ブチル基を表し、R4が、フェニルまたはメチルを表す請求項2記載の化合物。
- R3が、n−ブチル基を表し、R4が、フェニルまたはメチルを表す請求項2記載の化合物。
- R3が、ネオ−ペンチルを表し、R4が、フェニルまたはメチルを表す請求項2記載の化合物。
- R4が、アルキルまたはシクロアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R4が、アリールまたはヘテロアリール基を表す請求項2記載の化合物。
- R4が、アルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3が、ヘテロアラルキル基を表し、R4が、アリールまたはアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3が、p−フルオロベンジル基を表し、R4が、フェニル基を表す請求項2記載の化合物。
- R3が、4−ピリジルメチル基またはそのN−オキシドを表し、R4が、フェニル基を表す請求項2記載の化合物。
- R4が、メチル、フェニル、p−メトキシフェニル、p−フルオロフェニルおよびp−アミノフェニルからなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- R3が、イソブチル、イソアミル、n−プロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびn−ブチル基からなる群から選択され、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、該置換フェニルの置換基がクロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシ、およびアミノ置換基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- X’が窒素であり、R33およびR34が、独立して水素を表すか、あるいは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- X’が窒素であり、R33およびR34が、独立して水素またはアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- X’が窒素であり、R33およびR34が、独立してアルケニルまたはアルキニル基を表す請求項2記載の化合物。
- X’が窒素であり、R33およびR34が、独立してヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- X’が窒素であり、R33およびR34が、独立してアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- X’が窒素であり、R33およびR34が、独立してシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- X’が窒素であり、R33およびR34が、独立してヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- X’が窒素であり、R33およびR34が、独立してヘテロシクロアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- X’が窒素であり、R33およびR34が窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリールを形成する請求項2記載の化合物。
- X’が酸素であり、R34が存在せず、R33が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- X’が酸素であり、R34が存在せず、R33がアルキル、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項2記載の化合物。
- X’が酸素であり、R34が存在せず、R33がアラルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- X’が酸素であり、R34が存在せず、R33が水素を表す請求項2記載の化合物。
- tが0であり、R1、R30およびR31が全て水素である請求項2記載の化合物。
- X’が酸素であり、R34が存在せず、R33がアルキル基を表す請求項2記載の化合物。
- X’が酸素であり、R34が存在せず、R33がベンジル基を表す請求項2記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んでなる、レトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
- 請求項2記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んでなる、レトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
- 式:
[式中、
R1は、水素、−CH2SO2NH2、−CO2CH3、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、S−メチルシステインおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニン側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され;
R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基からなる群から選択され、該基は、任意にハロゲンおよびアルキル基、−NO2、−C≡N、−CF3、−OR9および−SR9からなる群から選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてR9は水素およびアルキル基を表し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルキル基(該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選択されるか、あるいはジ−置換アミノアルキル基の場合には、該置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する)からなる群から選択され;
R4は、水素を除きR3によって定義される基を表し;
R30、R31およびR32は、R1に対して定義される基を表すか、または、R1およびR30の一方が、R31およびR32の一方ならびにそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し;
R33およびR34は、独立して水素またはR3について定義される基を表すか、あるいはR33およびR34はそれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を表し;
YおよびY’は、独立してO、SまたはNR15を表し、ここにおいてR15は水素またはR3について定義される基であり;
アリールは、単独または組み合わせにおいて、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選択される1個以上の置換基で置換されてもよいフェニルまたはナフチル基である]
を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステル。 - YおよびY’が、Oである請求項68記載の化合物。
- R1が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルおよびヒドロキシル基、ならびに−(CH2)C(O)CH3、−CH2SO2NH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)および−C(CH3)2(S[O]2CH3)からなる群から選択される基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R1が、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基または3〜8個の炭素原子を有するアルケニル基を表す請求項68記載の化合物。
- R1が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロパルギル、t−ブチル、sec−ブチルおよびフェニルプロピル基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R1およびR31が共に水素であり、R30およびR32が共にメチルである請求項68記載の化合物。
- R1、R30、R31およびR32が、水素およびメチル基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R1がメチルであり、R30、R31およびR32が水素である請求項68記載の化合物。
- R30が水素であり、R1、R31およびR32がメチルである請求項68記載の化合物。
- R1およびR31が水素であり、R30およびR32がそれらが結合する炭素原子と一緒になって3〜6員のシクロアルキル基を形成する請求項68記載の化合物。
- R2がアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し、該基は、任意にハロゲン基、−C≡N、−CF3または式−OR9若しくは−SR9で表される基によって置換されていてもよく、ここにおいてR9はアルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R2が、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R2が、アラルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R2が、CH3SCH2CH2−、イソ−ブチル、n−ブチル、ベンジル、4−フルオロベンジル、2−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R2が、n−ブチルまたはイソ−ブチル基を表す請求項68記載の化合物。
- R2が、ベンジル、4−フルオロベンジルまたは2−ナフチルメチル基を表す請求項68記載の化合物。
- R2が、シクロヘキシルメチル基を表す請求項68記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキルまたはアリール基を表す請求項68記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキルまたはアルケニル基を表す請求項68記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、アリールまたはアラルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R3が、2個〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表し、R4がアルキルまたはアリール基を表す請求項68記載の化合物。
- R4が、メチルまたはフェニル基を表す請求項86記載の化合物。
- R3およびR4が、独立して2個〜5個の炭素原子を有するアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールおよびアラルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R3が、ベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラ−メトキシベンジル、パラ−メチルベンジルおよび2−ナフチルメチルからなる群から選択され、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R3が、シクロヘキシルメチル基を表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R3が、i−アミルを表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて前記置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R3が、i−ブチル基を表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R3が、n−ブチルまたはn−プロピル基を表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R3が、シクロヘキシル基を表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R4が、アルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R4が、アリールまたはヘテロアリール基を表す請求項68記載の化合物。
- R4が、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R3が、ヘテロアラルキル基を表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R3が、p−フルオロベンジル基を表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて前記置換基が、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R33およびR34が、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項68記載の化合物。
- R33およびR34が、共に水素である請求項68記載の化合物。
- R33およびR34が、独立してアルケニルまたはアルキニル基を表す請求項68記載の化合物。
- R33およびR34が、独立してヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R33およびR34が、独立してアルキルまたはアラルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R33およびR34が、独立してシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R33およびR34が、独立してヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R33およびR34が、独立してヘテロシクロアルキル基を表す請求項68記載の化合物。
- R33およびR34が、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール基を表す請求項68記載の化合物。
- 請求項68記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んでなる、レトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
- 式:
[式中、
R1は、水素、−CH2SO2NH2、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CONHCH3、−CON(CH3)2、-CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)、−C(CH3)2(S[O]2CH3)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基、ならびにアスパラギン、S−メチルシステインおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、フェニルアラニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、セリン、アスパラギン酸、ベータ−シアノアラニン、およびアロスレオニンの側鎖からなる群から選択されるアミノ酸側鎖からなる群から選択され;
R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキル基からなる群から選択され、該基は、任意にアルキル、ハロゲン基、−NO2、−C≡N、−CF3、並びに式−OR9および−SR9からなる群から選択される基によって置換されていてもよく、ここにおいてR9は水素またはアルキル基を表し;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラキル、アミノアルキルならびにモノ−およびジ−置換アミノアルキル基(該置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル基から選択されるか、あるいはジ−置換アミノアルキル基の場合には、該置換基はそれらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成する)からなる群から選択され;
YおよびY’は、独立してO、SまたはNR15を表し、ここにおいてR15は水素またはR3について定義される基であり;
R4は、水素を除きR3によって定義される基を表し;
R30、R31およびR32は、R1に対して定義される基を表すか、または、R1およびR30の一方が、R31およびR32の一方ならびにそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し;あるいはR30およびR32はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し;
アリールは、単独または組み合わせにおいて、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから選択される1個以上の置換基で置換されてもよいフェニルまたはナフチル基である]
を有する化合物、またそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステル。 - YおよびY’が、Oである請求項117記載の化合物。
- YおよびY’が、SOである請求項117記載の化合物。
- R1が、水素、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルおよびヒドロキシル基、ならびに−(CH2)C(O)2CH3、−CH2SO2NH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CONH2、−C(CH3)2(SH)、−C(CH3)2(SCH3)、−C(CH3)2(S[O]CH3)および−C(CH3)2(S[O]2CH3)からなる群からなる群から選択される基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R1が、水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェニル、プロパルギル、ヒドロキシル基、ならびにR”が−CH3、NH2または−OHを表す式CH2(O)R”によって表される、−CH2CO2CH3、−CH2CONH2および−CH2COOHからなる群から選択される基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R1およびR31が、共に水素であり、R30およびR32が共にメチルである請求項117記載の化合物。
- R30が水素であり、R1、R31およびR32が全てメチルである請求項117記載の化合物。
- R30、R31およびR32が、水素であり、R1がメチルである請求項117記載の化合物。
- R1およびR31が共に水素であり、R30およびR32が、それらが結合する炭素原子と共に3〜6員環シクロアルキル基を形成する請求項117記載の化合物。
- R2が、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル基を表し、該基は任意に、ハロゲン基、または式−OR9若しくは−SR9によって表される基によって置換されていてもよく、ここにおいてR9はアルキル基を表す請求項117記載の化合物。
- R2が、アルキル、シクロアルキルまたはアラルキル基を表す請求項117記載の化合物。
- R2が、アラルキル基を表す請求項117記載の化合物。
- R2が、CH3SCH2CH2−、イソ−ブチル、n−ブチル、ベンジル、2−ナフチルメチルおよびシクロヘキシルメチル基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R2が、n−ブチルまたはイソ−ブチル基を表す請求項117記載の化合物。
- R2が、ベンジル、4−フルオロベンジルまたは2−ナフチルメチル基を表す請求項117記載の化合物。
- R2が、シクロヘキシルメチル基を表す請求項117記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキルまたはアリール基を表す請求項117記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル基を表す請求項117記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す請求項117記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表す請求項117記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、アリールまたはアラルキル基を表す請求項117記載の化合物。
- R3およびR4が、独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R3が、2〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す請求項117記載の化合物。
- R3が、n−プロピル、i−ブチル、ネオ−ペンチル、n−ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、n−ヘキシル、i−アミルおよびn−ブチル基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R3およびR4が、独立して2〜5個の炭素原子を有するアルキル基、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキルアルキル基およびヘテロアラルキル基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R3が、ベンジル、パラ−フルオロベンジル、パラ−メトキシベンジル、パラ−メチルベンジルおよび2−ナフチルメチル基からなる群から選択され、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R3が、シクロヘキシルメチルまたはシクロヘキシル基を表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R3が、i−アミルまたはn−ブチル基を表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R3が、i−ブチル基を表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R3が、ベンジルまたはp−フルオロベンジル基を表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R3が、ネオペンチル基を表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R3が、ヘテロアラルキル基を表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- R3が、p−フルオロベンジル基を表し、R4が、フェニルまたは置換フェニル基を表し、ここにおいて該置換基は、クロロ、フルオロ、ニトロ、メトキシおよびアミノ置換基からなる群から選択される請求項117記載の化合物。
- 請求項117記載の化合物および医薬的に許容される担体を含んでなる、レトロウイルス感染を処置するための医薬組成物。
- N 4−〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2,2,3−トリメチル−〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−ブタンジアミド
4−〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−2,2,3−トリメチル−4−オキソ−フェニルメチルエステル−〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−ブタン酸
4−〔〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−2,2,3−トリメチル−4−オキソ−〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−ブタン酸
N 4−〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2,2,3−トリメチル−,〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−ブタンジアミド
4−〔〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−2,2,3−トリメチル−4−オキソ−フェニルメチルエステル−〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−ブタン酸
4−〔〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(フェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−2,2,3−トリメチル−4−オキソ−〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−ブタン酸
N 4−〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2,2,3−トリメチル−〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−ブタンジアミド
4−〔〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−2,2,3−トリメチル−4−オキソ−フェニルメチルエステル−〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−ブタン酸
4−〔〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−2,2,3−トリメチル−4−オキソ−〔1S−〔1R*(S*),2S*]]ブタン酸
4−〔〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−2,2,3−トリメチル−4−オキソ−〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−ブタン酸
4−〔〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルプロピル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−2,2,3−トリメチル−4−オキソ−フェニルメチルエステル−〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−ブタン酸
N 4−〔2−ヒドロキシ−3−〔(2−メチルプロピル)(4−メトキシフェニルスルホニル)アミノ−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2,2,3−トリメチル−〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−ブタンジアミド
N 4−〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(4−フルオロフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕−2,2,3−トリメチル−〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−ブタンジアミド
4−〔2−ヒドロキシ−3−〔(3−メチルブチル)(4−フルオロフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−2,2,3−トリメチル−4−オキソ−フェニルメチルエステル−〔1S−〔1R*(S*),2S*〕〕−ブタン酸および
4−〔〔2−ヒドロキン−3−〔(2−メチルブチル)(4−フルオロフェニルスルホニル)アミノ〕−1−(フェニルメチル)プロピル〕アミノ〕−2,2,3−トリメチル−4−オキソ−〔1S−〔1R*(S*),2S*]]−ブタン酸
からなる群から選択される請求項1記載の化合物。
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US5843946A (en) | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
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IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
US5783701A (en) * | 1992-09-08 | 1998-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
EP0749421B1 (en) * | 1994-03-07 | 1999-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors |
US5527829A (en) * | 1994-05-23 | 1996-06-18 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
WO1996022287A1 (en) * | 1995-01-20 | 1996-07-25 | G.D. Searle & Co. | Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors |
US5691372A (en) * | 1995-04-19 | 1997-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
US6004957A (en) * | 1995-06-07 | 1999-12-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
PT861233E (pt) | 1995-11-16 | 2000-09-29 | Searle & Co | Beta-amino-hidroxissulfonatos n-protegidos/n-substituidos |
US5705647A (en) * | 1996-09-05 | 1998-01-06 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
US5962725A (en) | 1996-09-05 | 1999-10-05 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir |
US5925759A (en) | 1996-09-05 | 1999-07-20 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors |
DE19703713A1 (de) * | 1997-01-23 | 1998-07-30 | Hans Prof Dr Schick | Verfahren für die Herstellung von Oxetan-2-onen und Zwischenprodukte |
US6001851A (en) * | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
US6590106B2 (en) | 1997-05-09 | 2003-07-08 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Amino acid derivatives and methods of making the same |
US6479669B2 (en) | 1997-05-09 | 2002-11-12 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Amino acid derivatives and methods of making the same |
US6084107A (en) * | 1997-09-05 | 2000-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
AP1717A (en) | 1998-06-19 | 2007-01-30 | Vertex Pharma | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease. |
US6538006B1 (en) | 1998-07-08 | 2003-03-25 | Pharmacia Corporation | Retroviral protease inhibitors |
US6506786B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-01-14 | Pharmacor Inc. | HIV protease inhibitors based on amino acid derivatives |
EA009590B1 (ru) * | 2001-05-11 | 2008-02-28 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | 2-аминобензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра |
CA2473461C (en) * | 2002-01-11 | 2011-11-01 | Sankyo Company, Limited | Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these |
KR101182619B1 (ko) | 2004-02-24 | 2012-09-18 | 상꾜 가부시키가이샤 | 아미노 알코올 화합물 |
US7388008B2 (en) * | 2004-08-02 | 2008-06-17 | Ambrilia Biopharma Inc. | Lysine based compounds |
WO2006104646A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-10-05 | Smithkline Beecham Corporation | Hiv protease inhibitors |
US20060287316A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-12-21 | Ambrilia Biopharma Inc. | Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors |
CA2632095A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Ambrilia Biopharma Inc. | Lysine-based prodrugs of aspartyl protease inhibitors and processes for their preparation |
WO2008078200A2 (en) | 2006-09-21 | 2008-07-03 | Ambrilia Biopharma Inc. | Protease inhibitors |
DE102015001289A1 (de) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Wolfgang Winkelmann | Pharmazeutische Zusammensetzungen und Pflanzenschutzmittel enthaltend mit Sauerstoff angereicherte Pflanzenöle oder Fettsäuren |
PT3286166T (pt) * | 2015-04-23 | 2020-08-18 | Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd | Inibidores de replicação do vírus da imunodeficiência humana |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
EP0068378B1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0104041B1 (en) * | 1982-09-15 | 1988-07-27 | Aktiebolaget Hässle | Enzyme inhibitors |
US4668770A (en) * | 1982-12-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
DE3381565D1 (de) * | 1982-12-27 | 1990-06-21 | Merck & Co Inc | Reninhemmende tripeptide. |
AU573735B2 (en) * | 1983-02-07 | 1988-06-23 | Aktiebolaget Hassle | Peptide analogue enzyme inhibitors |
JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
US4477441A (en) * | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle |
US4645759A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
US4616088A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
US4629724A (en) * | 1984-12-03 | 1986-12-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitors |
US4668769A (en) * | 1985-08-02 | 1987-05-26 | Hoover Dennis J | Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides |
US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
CA1282549C (en) * | 1985-11-12 | 1991-04-02 | Eric M. Gordon | Aminocarbonyl renin inhibitors |
DE3542256A1 (de) * | 1985-11-29 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Vorrichtung zum kontinuierlichen schweissen bzw. siegeln von naehten von kunststoff-folien |
CA1297631C (en) * | 1985-12-23 | 1992-03-17 | Sesha I. Natarajan | Ureido renin inhibitors |
US4757050A (en) * | 1985-12-23 | 1988-07-12 | E. R. Squibb Sons, Inc. | Ureido renin inhibitors |
US4880938A (en) * | 1986-06-16 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Amino acid analogs |
DE3635907A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Merck Patent Gmbh | Hydroxy-aminosaeurederivate |
DE3800591A1 (de) * | 1987-01-21 | 1988-08-04 | Sandoz Ag | Neue peptidderivate, ihre herstellung und verwendung |
NL8800100A (nl) * | 1987-01-21 | 1988-08-16 | Sandoz Ag | Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. |
USH725H (en) * | 1987-02-26 | 1990-01-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use |
GB8707412D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds |
DE3830825A1 (de) * | 1987-09-15 | 1989-03-23 | Sandoz Ag | Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung |
IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
US4977277A (en) * | 1988-05-09 | 1990-12-11 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof |
IL90218A0 (en) * | 1988-05-13 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibitors |
CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
IL91307A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them |
CA2012306A1 (en) * | 1989-03-28 | 1990-09-28 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
JP2701932B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1998-01-21 | サントリー株式会社 | タンパク質分解酵素阻害剤 |
DE3912829A1 (de) * | 1989-04-19 | 1990-10-25 | Bayer Ag | Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren |
TW225540B (ja) * | 1990-06-28 | 1994-06-21 | Shionogi & Co | |
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