RU2130016C1 - Производные сукциноиламиногидроксиэтиламиносульфонамида, фармацевтическая композиция, способ ингибирования ретровирусной протеазы, способ лечения ретровирусной инфекции, способ лечения вич-инфекции - Google Patents
Производные сукциноиламиногидроксиэтиламиносульфонамида, фармацевтическая композиция, способ ингибирования ретровирусной протеазы, способ лечения ретровирусной инфекции, способ лечения вич-инфекции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2130016C1 RU2130016C1 RU95106823A RU95106823A RU2130016C1 RU 2130016 C1 RU2130016 C1 RU 2130016C1 RU 95106823 A RU95106823 A RU 95106823A RU 95106823 A RU95106823 A RU 95106823A RU 2130016 C1 RU2130016 C1 RU 2130016C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- compound according
- alkyl
- hydroxy
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title claims description 21
- 239000004365 Protease Substances 0.000 title claims description 20
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 title claims description 17
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 title claims description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title claims description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 title claims 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 title claims 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- -1 C1-C10-halogen-alkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 111
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 13
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HXELGNKCCDGMMN-UHFFFAOYSA-N [F].[Cl] Chemical compound [F].[Cl] HXELGNKCCDGMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- HFBRGPDGMXFWPN-RSAXXLAASA-N 1,3-dichloropropan-2-one;(2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical group ClCC(=O)CCl.C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HFBRGPDGMXFWPN-RSAXXLAASA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(2-methoxypropan-2-yloxy)propane Chemical compound COC(C)(C)OC(C)(C)OC DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSLQBRAKHTYBDD-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3,3-trimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class COC(=O)C(C)(C)C(C)C(O)=O XSLQBRAKHTYBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DURMMNMFHRIMJD-DLBZAZTESA-N benzyl n-[(1s)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-phenylethyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OC1)C1=CC=CC=C1 DURMMNMFHRIMJD-DLBZAZTESA-N 0.000 description 3
- POFPXJJRCGZGCS-FCHUYYIVSA-N benzyl n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-(3-methylbutylamino)-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CNCCC(C)C)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 POFPXJJRCGZGCS-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 108700004026 gag Genes Proteins 0.000 description 3
- 101150098622 gag gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 0 *c1ccccc1 Chemical compound *c1ccccc1 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- YNJAOKKAXVGEIH-DLBZAZTESA-N benzyl n-[(2s,3s)-4-chloro-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CCl)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNJAOKKAXVGEIH-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPEKGGXMPWTOCB-VKHMYHEASA-N methyl (S)-lactate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)O LPEKGGXMPWTOCB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCQHLAIOUUKVDJ-VHSXEESVSA-N (1s,2s)-1-amino-1-chloro-4-phenylbutan-2-ol Chemical compound N[C@@H](Cl)[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 BCQHLAIOUUKVDJ-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- MQPXOVRKKPPKFZ-QYKDHROSSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s,3r)-2-acetamido-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]hexyl]amino]hexanoyl]amino]-n-[(2s)-1-amino-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]pentanediamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCC)CN[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O MQPXOVRKKPPKFZ-QYKDHROSSA-N 0.000 description 1
- XWKAVQKJQBISOL-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-anilinopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=C1 XWKAVQKJQBISOL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GBGREWJCXCRWFB-UHFFFAOYSA-N 1,3-diamino-4-phenylbutan-2-ol Chemical class NCC(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 GBGREWJCXCRWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical class CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OMEIVOIVIDYNCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethylbutanediamide Chemical group NC(=O)C(C)C(C)(C)C(N)=O OMEIVOIVIDYNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOLCGOFUBGQSU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2,3-trimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(C(C(=O)O)(C)C)(C=O)C PMOLCGOFUBGQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JAMQKEBEIWJGEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,3-dimethyl-2-methylidene-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C(=C)C(O)=O JAMQKEBEIWJGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- LVSDLZIEHYYLTC-UHFFFAOYSA-N Butanoic acid, 2,2-dimethyl-3-oxo-, methyl ester Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C(C)=O LVSDLZIEHYYLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBZZJDHXLVAQQE-STTLMXHVSA-N CC(C)CCN(C[C@H]([C@H](Cc1ccccc1)NC(C(C1)C1C(N)=O)=O)O)S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O Chemical compound CC(C)CCN(C[C@H]([C@H](Cc1ccccc1)NC(C(C1)C1C(N)=O)=O)O)S(c(cc1)ccc1Cl)(=O)=O YBZZJDHXLVAQQE-STTLMXHVSA-N 0.000 description 1
- RTEWWEIWPSJHRT-STTLMXHVSA-N CC(C)CCN(C[C@H]([C@H](Cc1ccccc1)NC(C(C1)C1C(N)=O)=O)O)S(c(cc1)ccc1F)(=O)=O Chemical compound CC(C)CCN(C[C@H]([C@H](Cc1ccccc1)NC(C(C1)C1C(N)=O)=O)O)S(c(cc1)ccc1F)(=O)=O RTEWWEIWPSJHRT-STTLMXHVSA-N 0.000 description 1
- ZJHBEHZZWUATRL-JTQLQIEISA-N C[C@H](C(C)(C)C(OCC1=CCCC=C1)=O)C(O)=O Chemical compound C[C@H](C(C)(C)C(OCC1=CCCC=C1)=O)C(O)=O ZJHBEHZZWUATRL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010022073 MVT 101 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- UOTVAYKWUSMHGD-NEXMIYJRSA-N benzyl (e,3s)-2,2,3-trimethylhex-4-enoate Chemical compound C\C=C\[C@H](C)C(C)(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UOTVAYKWUSMHGD-NEXMIYJRSA-N 0.000 description 1
- JAWBEXQPAJTVNM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2-dimethyl-3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JAWBEXQPAJTVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical class BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical class NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZBGRMWIREQJHPK-UHFFFAOYSA-N ethenyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC=C ZBGRMWIREQJHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N ethenyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=C VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNQYFBSGBOKZKP-UHFFFAOYSA-N ethylidene(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC)C1=CC=CC=C1 NNQYFBSGBOKZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- CGQIGAHMQMBHQI-UHFFFAOYSA-N heptane heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC.CCCCCCC(O)=O CGQIGAHMQMBHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEUMBMDSCRAELE-UHFFFAOYSA-N heptane;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCC WEUMBMDSCRAELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSABBBMNWQWLLU-UHFFFAOYSA-N hydroxypropionaldehyde Natural products CC(O)C=O BSABBBMNWQWLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005209 naphthoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MKNZKCSKEUHUPM-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-ol Chemical compound [K+].CCCCO MKNZKCSKEUHUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Производные сукциноиламиногидроксиэтиламиносульфонамида формулы I
где R1-Н, C1-C10-алкил;
R2-C1-C10-алкил, арил-C1-C10-алкил, возможно замещенный галогеном, или C3-C8-циклоалкил;
R3-C1-C10-алкил, C1-C10-галогеналкил, C3-C8-циклоалкил, C3-C8-циклоалкил-C1-C10-алкил;
R4-C1-C10-алкил, C1-C10-галогеналкил, C3-C8-циклоалкил, фенил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, галогена, C1-C10-алкила, C1-C10-алкокси; C1-C10-галогеналкила или гидрокси группы;
X1 - кислород, азот;
R31, R32-H, C1-C10алкил;
R33, R34 независимо H, фенил-C1-C10-алкил, при условии, что если X1 представляет кислород, то R34 отсутствует;
t-0, 1.
где R1-Н, C1-C10-алкил;
R2-C1-C10-алкил, арил-C1-C10-алкил, возможно замещенный галогеном, или C3-C8-циклоалкил;
R3-C1-C10-алкил, C1-C10-галогеналкил, C3-C8-циклоалкил, C3-C8-циклоалкил-C1-C10-алкил;
R4-C1-C10-алкил, C1-C10-галогеналкил, C3-C8-циклоалкил, фенил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, галогена, C1-C10-алкила, C1-C10-алкокси; C1-C10-галогеналкила или гидрокси группы;
X1 - кислород, азот;
R31, R32-H, C1-C10алкил;
R33, R34 независимо H, фенил-C1-C10-алкил, при условии, что если X1 представляет кислород, то R34 отсутствует;
t-0, 1.
Используют в качестве фармацевтической композиции с антивирусной активностью, которую применяют при лечении ретровирусной инфекции. 5 с. и 31 з.п.ф-лы, 10 табл.
Description
Настоящая заявка является частичным продолжением заявки США рег. N 07/935 490, поданной 25 авг. 1992 г.
Предшествующий уровень техники
1. Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ингибиторам ретровирусной протеазы, а в частности к новым соединениям, композициям, и способам, предназначенным для ингибирования ретровирусных протеаз. Более конкретно, настоящее изобретение относится к сульфонамид-содержащим гидроксиэтиламиновым соединениям, используемым в качестве ингибиторов протеазы, а также к способу ингибирования ретровирусных протеаз, таких как протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и к способу лечения ретровирусных инфекций, например, ВИЧ - инфекций. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения вышеуказанных соединений и их промежуточных соединений, используемых в этих способах.
1. Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ингибиторам ретровирусной протеазы, а в частности к новым соединениям, композициям, и способам, предназначенным для ингибирования ретровирусных протеаз. Более конкретно, настоящее изобретение относится к сульфонамид-содержащим гидроксиэтиламиновым соединениям, используемым в качестве ингибиторов протеазы, а также к способу ингибирования ретровирусных протеаз, таких как протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и к способу лечения ретровирусных инфекций, например, ВИЧ - инфекций. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения вышеуказанных соединений и их промежуточных соединений, используемых в этих способах.
2. Известный уровень техники
В процессе репликативного цикла ретровирусов продукты генов gag и gag - poI транслируются в виде белков. Затем эти белки подвергаются процессингу под действием протеаз (или протеиназ), кодируемых вирусным геномом, в результате чего синтезируются вирусные ферменты и структурные белки сердцевины вируса. В основном, белки - предшественники гена gag процессируются с образованием белка сердцевины, а белки - предшественники гена poI процессируются с образованием вирусных ферментов, например, обратной транскриптазы и ретровирусной протеазы. Было установлено, что для сборки инфекционного вириона необходим правильный процессинг белков - прешественников под действием ретровирусных протеаз. Например, мутации со сдвигом рамки в протеазной области гена poI вируса ВИЧ могут воспрепятствовать процессингу белка-предшественника гена gag. Было также показано, что процессинг белка-предшественника гена gag может быть предупрежден посредством сайт-направленного мутагенеза остатка аспарагиновой кислоты в ВИЧ-протеазе. Таким образом, были предприняты попытки ингибировать репликацию вируса путем ингибирования действия ретровирусных протеаз.
В процессе репликативного цикла ретровирусов продукты генов gag и gag - poI транслируются в виде белков. Затем эти белки подвергаются процессингу под действием протеаз (или протеиназ), кодируемых вирусным геномом, в результате чего синтезируются вирусные ферменты и структурные белки сердцевины вируса. В основном, белки - предшественники гена gag процессируются с образованием белка сердцевины, а белки - предшественники гена poI процессируются с образованием вирусных ферментов, например, обратной транскриптазы и ретровирусной протеазы. Было установлено, что для сборки инфекционного вириона необходим правильный процессинг белков - прешественников под действием ретровирусных протеаз. Например, мутации со сдвигом рамки в протеазной области гена poI вируса ВИЧ могут воспрепятствовать процессингу белка-предшественника гена gag. Было также показано, что процессинг белка-предшественника гена gag может быть предупрежден посредством сайт-направленного мутагенеза остатка аспарагиновой кислоты в ВИЧ-протеазе. Таким образом, были предприняты попытки ингибировать репликацию вируса путем ингибирования действия ретровирусных протеаз.
Ингибирование ретровирусных протеаз может быть осуществлено посредством имитации переходного состояния путем воздействия на ретровирусную протеазу соединением - имитатором, которое, конкурируя с белками гена gag и gag-poI, связывается с ферментом, и тем самым способствует ингибированию репликации структурных белков, и, что более важно, самой ретровирусной протеазы. Таким образом может быть эффективно ингибирована репликация ретровирусных протеаз.
Для ингибирования ретровирусных протеаз, таких как протеаза ВИЧ, было предложено несколько классов соединений. Такими соединениями являются гидроксиэтиламиновые изостеры и изостеры восстановленных амидов. См., например, EP 0 346847, EP 0 342541; Roberts et al., "Rational Desing of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990); и Erickson et al., "Design Activity, and 2,8 Crystal Structure of a C2 Symmetric Inhibiton Complexed to HIV-1, Protease", Science, 249, 527 (1990).
Известно несколько классов соединений, используемых в качестве ингибиторов протеолитического фермента ренина. См., например, патент США 4 599 198; патенты Великобритании 2184 730, 2 209 752 и 2 200 115, EP 0 264 795; и США SIR H 725. Из них в GB 2 200 115, GB 2 209 752, EP 0 264 795, США SIR H 725 и США 4 599 198 раскрываются мочевино-содержащие гидроксиэтиламиновые ингибиторы ренина. В пат. GB 2 200 115 также раскрываются некоторые сульфамоил-содержащие гидроксиэтиламиновые ингибиторы ренина. В EP 0 264 795, кроме того, раскрываются некоторые сульфонамид-содержащие соединения, ингибирующие ренин. Однако, известно, что хотя ренин и ВИЧ-протеаза, обе классифицируются как аспартил-протеазы, нельзя с уверенностью сказать, что соединения, являющиеся эффективными ингибиторами ренина, будут такими же эффективными ингибиторами ВИЧ-протеазы.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к вирус-ингибирующим соединениям и композициям. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям и к композициям, ингибирующим ретровирусную протеазу, к способу ингибирования ретровирусных протеаз; к способам получения вышеуказанных соединений, а также к промежуточным соединениям, используемым в этих способах. Соединениями настоящего изобретения являются сукциноиламиногидроксиэтиламиносульфонамидными ингибирующими соединениями.
Настоящее изобретение относится к вирус-ингибирующим соединениям и композициям. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям и к композициям, ингибирующим ретровирусную протеазу, к способу ингибирования ретровирусных протеаз; к способам получения вышеуказанных соединений, а также к промежуточным соединениям, используемым в этих способах. Соединениями настоящего изобретения являются сукциноиламиногидроксиэтиламиносульфонамидными ингибирующими соединениями.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, ингибирующему ретровирусные протеазы, и имеющему формулу:
или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или предшественнику, где
x = 0, 1 или 2;
t = либо 0, либо 1;
R1 представляет собой водород, - CH2SO2NH2, - CO2CH3, - CONHCH3, - CON(CH3)2, -CH2C(O)NHCH3, -CH2(O)N(CH3)2, -CONH2 -C(CH3)2(SH), -C(CH3)2 (SCH3), -C(CH3)2(S[O] CH3); -C(CH3)2(S[O]2CH3), алкил, галогеноалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил; боковые цепи аминокислот, выбранных из аспарагина, S-метилцистеина и их соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных, а также боковые цепи глицина, лейцина, изолейцина, алло-изолейцина, трет-лейцина, фенилаланина, орнитина, аланина, гистидина, норлейцина, глутамина, валина, треонина, серина, о-алкилсерина, аспарагиновой кислоты, бета-цианоаланина и аллотреонина;
R2 представляет собой алкильный, арильный, циклоалкильный, циклоалкилалкильный и аралкильный радикалы, которые являются необязательно замещенными группой, выбранной из алкила и галогена; и - NO2, -CN, CF3 - OR9, - SR9, где R9 является водородом или алкилом;
R3 представляет собой водород, галогеноалкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, аминоалкил и моно- и дизамещенный аминоалкил, где заместителей выбирают из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, либо, в случае дизамещенного амино алкильного радикала, указанные заместители вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют гетероциклоалкильный или гетероарильный радикал;
X' представляет собой N, O и C(R17), где R17 является водородом или алкилом;
Y и Y' независимо представляют собой O, S и NR15, где R15 является водородом или радикалами, определенными выше для R3;
R4 представляет собой радикалы, определенные для R3 за исключением водорода;
R6 представляет собой водород и алкильные радикалы, такие как они были определены для R3;
R30, R31 и R32 представляют собой радикалы, определенные выше для R1; либо один из R1 и R30, взятый вместе с одним из R31 и R32 и с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклоалкильный радикал; и
R33 и R34 независимо представляют собой водород, и радикалы, определенные выше для R3; либо R33 и R34 вместе с X' представляют собой циклоалкильный, арильный, гетероциклильный и гетероарильный радикалы, при условии, что если X' представляет собой O, то R34 отсутствует.
Настоящее изобретение относится к соединению, ингибирующему ретровирусные протеазы, и имеющему формулу:
или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или предшественнику, где
x = 0, 1 или 2;
t = либо 0, либо 1;
R1 представляет собой водород, - CH2SO2NH2, - CO2CH3, - CONHCH3, - CON(CH3)2, -CH2C(O)NHCH3, -CH2(O)N(CH3)2, -CONH2 -C(CH3)2(SH), -C(CH3)2 (SCH3), -C(CH3)2(S[O] CH3); -C(CH3)2(S[O]2CH3), алкил, галогеноалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил; боковые цепи аминокислот, выбранных из аспарагина, S-метилцистеина и их соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных, а также боковые цепи глицина, лейцина, изолейцина, алло-изолейцина, трет-лейцина, фенилаланина, орнитина, аланина, гистидина, норлейцина, глутамина, валина, треонина, серина, о-алкилсерина, аспарагиновой кислоты, бета-цианоаланина и аллотреонина;
R2 представляет собой алкильный, арильный, циклоалкильный, циклоалкилалкильный и аралкильный радикалы, которые являются необязательно замещенными группой, выбранной из алкила и галогена; и - NO2, -CN, CF3 - OR9, - SR9, где R9 является водородом или алкилом;
R3 представляет собой водород, галогеноалкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, аминоалкил и моно- и дизамещенный аминоалкил, где заместителей выбирают из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, либо, в случае дизамещенного амино алкильного радикала, указанные заместители вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют гетероциклоалкильный или гетероарильный радикал;
X' представляет собой N, O и C(R17), где R17 является водородом или алкилом;
Y и Y' независимо представляют собой O, S и NR15, где R15 является водородом или радикалами, определенными выше для R3;
R4 представляет собой радикалы, определенные для R3 за исключением водорода;
R6 представляет собой водород и алкильные радикалы, такие как они были определены для R3;
R30, R31 и R32 представляют собой радикалы, определенные выше для R1; либо один из R1 и R30, взятый вместе с одним из R31 и R32 и с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклоалкильный радикал; и
R33 и R34 независимо представляют собой водород, и радикалы, определенные выше для R3; либо R33 и R34 вместе с X' представляют собой циклоалкильный, арильный, гетероциклильный и гетероарильный радикалы, при условии, что если X' представляет собой O, то R34 отсутствует.
Предпочтительным классом соединений - ингибиторов ретровирусов по настоящему изобретению являются соединения формулы:
или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или лекарства, а предпочтительно соединения, где абсолютная стереохимия у гидроксигруппы определена как (R);
где R1 представляет собой водород, -CH2SO2NH2, -CO2CH3, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CH2C(O)NHCH3, -CH2(O)N(CH3)2, -C(CH3)2 (SCH3), -C(CH3)2(SO[O] CH3), -C(CH3)2(S[O] 2CH3), алкил, галогеноалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил, а также боковые цепи аминокислот, выбранных из аспарагина, S-метилцистеина, и их соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных, и боковые цепи глицина, лейцина, изолейцина, алло-изолейцина, трет-лейцина, фенилаланина, орнитина, аланина, гистидина, норлейцина, глутамина, валина, треонина, серина, аспарагиновой кислоты, бета-цианоаланина и аллотреонина;
R2 представляет собой алкильный, арильный, циклоалкильный, циклоалкилалкильный и аралкильный радикалы, которые являются необязательно замещенными группой, выбранной из алкила и галогена, NO2, -C ≡ N, CF3, OR9 и SR9, где R9 является водородом и алкильными радикалами;
R3 представляет собой водород, галогеноалкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, аминоалкил и моно- и дизамещенные аминоалкилы, где заместителей выбирают из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклоалкила, и гетероциклоалкилалкила, либо, в случае дизамещенного аминоалкильного радикала, указанные заместители вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильный или гетероарильный радикал;
R4 представляет собой радикалы, определенные для R3, за исключением водорода;
R30, R31 и R32 представляют собой радикалы, определенные выше для R1; либо один из R1 и R30, взятые вместе с одним из R31 и R32 и с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклоалкильный радикал; и
R33 и R34 независимо представляют собой водород и радикалы, определенные выше для R3; либо R33 и R34, взятые вместе с атомом азота, с которыми они связаны, представляют собой гетероциклоалкильный и гетероарильный радикалы;
Y и Y' независимо представляют собой O, S и NR15, где R15 является водородом и радикалами, определенными выше для R3. Предпочтительно, если Y и Y' представляют собой O.
или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или лекарства, а предпочтительно соединения, где абсолютная стереохимия у гидроксигруппы определена как (R);
где R1 представляет собой водород, -CH2SO2NH2, -CO2CH3, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CH2C(O)NHCH3, -CH2(O)N(CH3)2, -C(CH3)2 (SCH3), -C(CH3)2(SO[O] CH3), -C(CH3)2(S[O] 2CH3), алкил, галогеноалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил, а также боковые цепи аминокислот, выбранных из аспарагина, S-метилцистеина, и их соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных, и боковые цепи глицина, лейцина, изолейцина, алло-изолейцина, трет-лейцина, фенилаланина, орнитина, аланина, гистидина, норлейцина, глутамина, валина, треонина, серина, аспарагиновой кислоты, бета-цианоаланина и аллотреонина;
R2 представляет собой алкильный, арильный, циклоалкильный, циклоалкилалкильный и аралкильный радикалы, которые являются необязательно замещенными группой, выбранной из алкила и галогена, NO2, -C ≡ N, CF3, OR9 и SR9, где R9 является водородом и алкильными радикалами;
R3 представляет собой водород, галогеноалкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, аминоалкил и моно- и дизамещенные аминоалкилы, где заместителей выбирают из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклоалкила, и гетероциклоалкилалкила, либо, в случае дизамещенного аминоалкильного радикала, указанные заместители вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильный или гетероарильный радикал;
R4 представляет собой радикалы, определенные для R3, за исключением водорода;
R30, R31 и R32 представляют собой радикалы, определенные выше для R1; либо один из R1 и R30, взятые вместе с одним из R31 и R32 и с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклоалкильный радикал; и
R33 и R34 независимо представляют собой водород и радикалы, определенные выше для R3; либо R33 и R34, взятые вместе с атомом азота, с которыми они связаны, представляют собой гетероциклоалкильный и гетероарильный радикалы;
Y и Y' независимо представляют собой O, S и NR15, где R15 является водородом и радикалами, определенными выше для R3. Предпочтительно, если Y и Y' представляют собой O.
Другим предпочтительным классом соединений настоящего изобретения являются соединения формулы:
или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, или сложные эфиры; а предпочтительно соединения, где стереохимия у гидроксигруппы обозначена как R; a, Y, Y', R1, R2, R3, R4, R30, R31 и R32 являются такими, как они были определены выше для формулы (II). При этом предпочтительно, если Y и Y' представляют собой O.
или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, или сложные эфиры; а предпочтительно соединения, где стереохимия у гидроксигруппы обозначена как R; a, Y, Y', R1, R2, R3, R4, R30, R31 и R32 являются такими, как они были определены выше для формулы (II). При этом предпочтительно, если Y и Y' представляют собой O.
Используемый в настоящем описании термин "алкил" как отдельно, так и в комбинации, означает прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 10, а предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода. Примерами таких радикалов могут служить метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил и т.п. Термин "алкенил", используемый как отдельно, так и в комбинации, означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий одну или несколько двойных связей, и содержащий от 2 до около 18 атомов углерода, а предпочтительно от 2 до около 8 атомов углерода. Примерами подходящих алкенильных радикалов являются этенил, пропенил, 1,4-бутадиенил и т.п. Термин "алкинил", используемый как отдельно, так и в комбинации, означает прямой углеводородный радикал, имеющий одну или несколько тройных связей и содержащий от 2 до около 10 атомов углерода. Примерами алкинильных радикалов являются этинил, пропинил, пропаргил и т.п. Термин "алкокси", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает алкилэфирный радикал, где термин "алкил" определен выше. Примерами подходящих алкилэфирных радикалов являются метокси, этокси, - н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п. Термин "циклоалкил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, бициклический или трициклический алкильный радикал, где каждая циклическая часть содержит от около 3 до около 8 атомов углерода. Термин "циклоалкилалкил" означает алкильный радикал, определенный выше и замещенный циклоалкильным радикалом, содержащим от около 3 до около 8, а предпочтительно от около 3 до около 6 атомов углерода. Примерами таких циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Термин "арил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает фенильный или нафтильный радикал, который необязательно имеет один или несколько заместителей, выбранных из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, галогеноалкила и т.п., и примерами которого могут служить фенил, п-толуол, 4-метоксифенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 4-фторфенил, 4-хлорофенил, 4-гидроксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т. п. Термин "аралкил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает алкильный радикал, определенный выше, в котором один атом водорода замещен арильным радикалом, определенным выше, и примерами которого могут служить бензил, 2-фенилэтил и т.п. Термин "аралкоксикарбонил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает радикал формулы -(O)-O-аралкил, где термин "аралкил" имеет вышеуказанные значения. Примером аралкоксикарбонильного радикала является бензилоксикарбонил. Термин "арилокси" означает радикал формулы арил-O-, где термин "арил" имеет вышеуказанные значения. Термин "алканоил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает ацильный радикал, который происходит от алканкарбоновой кислоты и примерами которого могут служить ацетил, пропионил, бутурил, валерил, 4-метилвалерил и т.п. Термин "циклоалкилкарбонил" означает ацильную группу, которая происходит от моноциклической или мостиковой циклоалканкарбоновой кислоты, такой как циклопропанкарбонил, циклогексанкарбонил, адамантанкарбонил и т.п., либо от бензконденсированной моноциклической циклоалканкарбоновой кислоты, необязательно замещенной, например, алканоиламино, такой как 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил-1,2-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтоил. Термин "аралканоил" означает ацильный радикал, происходящий от арил-замещенной алканкарбоновой кислоты, такой как фенилацетил, 3-фенилпропионил (гидроциннамоил), 4-фенилбутурил, (2-нафтил)ацетил, 4-хлорогидроциннамоил, 4-аминогидроциннамоил, 4-метоксигидроциннамоил и т.п. Термин "ароил" означает ацильный радикал, происходящий от ароматической карбоновой кислоты. Примерами таких радикалов являются ароматические карбоновые кислоты, необязательно замещенные бензойные или нафтойные кислоты, такие как бензоил, 4-хлоробензоил, 4-карбоксибензоил, 4-(бензилоксикарбонил)бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, 6-карбокси-2-нафтоил, 6-(бензилоксикарбонил)-2-нафтоил, 3-бензилокси-2-нафтоил, 3-гидрокси-2-нафтоил, 3-(бензилоксиформамидо)-2-нафтоил и т.п. Гетероциклильной или гетероциклоалкильной частью гетероциклилкарбонильной, гетероциклилоксикарбонильной, гетероциклоалкоксикарбонильной или гетероциклиалкильной группы или т.п. является насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода галогеном, алкилом, алкокси, оксо и т.п., и/или на втором атоме азота (т.е., - NH) алкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом, или на третьем атоме азота (т.е. =N-) оксидо-группой; и который присоединен посредством атома углерода. Гетероарильная часть гетероароильной, гетероарилоксикарбонильной, или гетероаралкоксикарбонильной группы, или т.п. представляет собой ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, который содержит гетероатомы и является необязательно замещенным заместителями, определенными выше для гетероциклила. Примерами указанных гетероциклильных и гетероарильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, пирролил, имидазолил (например, имидазол 4-ил, 1-бензилоксикарбонилимидазол-4-ил и т.п.), пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фурил, тиенил, триазолил, оксазолил, тиазолил, индолил (например, 2-индолил и т.п.), хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 1-оксидо-2-хинолинил и т. п. ), изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3- изохинолинил и т.п.), тетрагидрохинолинил (например, 1,2,3,4 - тетрагидро-2-хинолил и т. п.), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксоизохинолинил и т. п.), хиноксалинил, β- краболинил, 2-бензофуранкарбонил, 1-, 2-, 4 - или 5-бензимидазолил и т.п. Термин "циклоалкилалкоксикарбонил" означает ацильную группу, происходящую от циклоалкилалкоксикарбоновой кислоты формулы циклоалкилалкил-O-COOH, где циклоалкилалкил имеет значения, определенные выше. Термин "арилоксиалканоил" означает ацильный радикал формулы арил-O-алканоил, где арил и алканоил имеют значения, определенные выше. Термин "гетероциклилоксикарбонил" означает ацильную группу, происходящую от гетероциклил-O-COOH, где термин "гетероциклил" определен выше, Термин "гетероциклиалканоил" означает ацильный радикал, происходящий от гетероциклил-замещенной алканкарбоновой кислоты, где гетероциклил имеет значения, определенные выше. Термин "гетероциклиалкоксикабонил" означает ацильный радикал, происходящий от гетероциклил-замещенной алкан-O-COOH, где гетероциклил имеет значения, определенные выше. Термин "гетероарилоксикарбонил" означает ацильный радикал, происходящий от карбоновой кислоты формулы гетероарил-O-COOH, где гетероарил имеет значения, определенные выше. Термин "аминокарбонил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает амино-замещенную карбонильную (карбамоильную) группу, происходящую от амино-замещенной карбоновой кислоты, где аминогруппой может быть первичная, вторичная или третичная аминогруппа, имеющая заместителей, выбранных из водорода, алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и т.п. Термин "аминоалканоил" означает ацильную группу, происходящую от аминозамещенной алканкарбоновой кислоты, где аминогруппой может быть первичная, вторичная или третичная аминогруппа, имеющая заместителей, выбранных из водорода, алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и т.п. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. Термин "уходящая группа" относится, в основном, к группам, которые могут быть легко заменены нуклеофилом, таким как амин, тиол или спиртовой нуклеофил. Такие уходящие группы хорошо известны специалистам. Примерами уходящих групп являются N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол, галиды, трифторацетаты, тозиалаты и т.п. Предпочтительные уходящие группы указаны в настоящем описании, там, где это необходимо.
Ниже описаны методики получения соединений формулы I. При этом следует отметить, что описанные общие методики относятся к получению соединений, имеющих определенную стереохимию, например соединений, где абсолютная стереохимия у гидроксильной группы обозначается (R). Однако, вообще говоря, эти методики могут быть применены к соединениям с противоположной конфигурацией, например к соединениям, где стереохимия у гидроксильной группы является (S). Кроме того, соединения, имеющие стереохимию (R), могут быть использованы для получения соединений, имеющих стереохимию (S). Например, соединение, имеющее стереохимию (R), может быть превращено в соединение, имеющее стереохимию (S), хорошо известными методами.
Получение соединений формулы I
Соединения настоящего изобретения формулы I могут быть получены с помощью нижеследующей общей процедуры. Защищенное хлорокетоновое производное аминокислоты формулы:
где P представляет собой аминозащитную группу, а R2 определен выше, восстанавливают от соответствующего спирта с использованием подходящего восстановителя. Подходящие аминозащитные группы хорошо известны специалистам, и примерами таких групп могут служить карбобензокси, бутирил, т-бутоксикарбонил, ацетил, бензоил и т.п. Предпочтительной аминозащитной группой является карбобензокси. Предпочтительным N-защищенным хлоркетоном является N-бензилоксикарбонил L-фенилаланинхлорметилкетон. Предпочтительным восстановителем является борогидрид натрия. Реакцию восстановления осуществляют при температуре от -10oC до около 25oC, а предпочтительно при около 0oC, в соответствующей системе растворителей, например в тетрагидрофуране, и т.п. N-защищенные хлорокетоны являются коммерчески доступными соединениями (например, Bachem Inc., Torrance California). Альтернативно, хлорокетоны могут быть получены с помощью методики, описанной S.J.Fittkau (J. Prakt. Chem. , 315, 1037 (1973), после чего осуществляют N-защиту с использованием методик, хорошо известных специалистам.
Соединения настоящего изобретения формулы I могут быть получены с помощью нижеследующей общей процедуры. Защищенное хлорокетоновое производное аминокислоты формулы:
где P представляет собой аминозащитную группу, а R2 определен выше, восстанавливают от соответствующего спирта с использованием подходящего восстановителя. Подходящие аминозащитные группы хорошо известны специалистам, и примерами таких групп могут служить карбобензокси, бутирил, т-бутоксикарбонил, ацетил, бензоил и т.п. Предпочтительной аминозащитной группой является карбобензокси. Предпочтительным N-защищенным хлоркетоном является N-бензилоксикарбонил L-фенилаланинхлорметилкетон. Предпочтительным восстановителем является борогидрид натрия. Реакцию восстановления осуществляют при температуре от -10oC до около 25oC, а предпочтительно при около 0oC, в соответствующей системе растворителей, например в тетрагидрофуране, и т.п. N-защищенные хлорокетоны являются коммерчески доступными соединениями (например, Bachem Inc., Torrance California). Альтернативно, хлорокетоны могут быть получены с помощью методики, описанной S.J.Fittkau (J. Prakt. Chem. , 315, 1037 (1973), после чего осуществляют N-защиту с использованием методик, хорошо известных специалистам.
Галогеноспирт может быть использован непосредственно, как описано ниже, либо предпочтительно его подвергают реакции предпочтительно при комнатной температуре с соответствующим основанием в подходящей системе растворителей, в результате чего получают L-защищенный аминоэпоксид формулы:
где P и R2 определены выше. Подходящей системой растворителей, используемой для получения аминоэпоксида, является этанол, метанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., а также их смеси. Подходящими основаниями для получения эпоксида из восстановленного хлорокетона являются гидроксид калия, гидроксид натрия, н-бутоксид калия, DBU и т.п. Предпочтительным основанием является гидроксид калия.
где P и R2 определены выше. Подходящей системой растворителей, используемой для получения аминоэпоксида, является этанол, метанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., а также их смеси. Подходящими основаниями для получения эпоксида из восстановленного хлорокетона являются гидроксид калия, гидроксид натрия, н-бутоксид калия, DBU и т.п. Предпочтительным основанием является гидроксид калия.
Альтернативно, защищенный аминоэпоксид может быть получен исходя из L-аминокислоты, которую подвергают реакции с соответствующей амино-защитной группой в соответствующем растворителе, в результате чего получают сложный эфир аминозащищенной L-аминокислоты формулы:
где P1 и P2 независимо представляет собой водород, бензил и аминозащитные группы, определенные выше для P, при условии, что R1 и R2 оба не являются водородом, P3 является карбоксизащитной группой, такой как метил, этил, трет-бутил, бензил и т.п. а R2 является таким, как он был определен выше.
где P1 и P2 независимо представляет собой водород, бензил и аминозащитные группы, определенные выше для P, при условии, что R1 и R2 оба не являются водородом, P3 является карбоксизащитной группой, такой как метил, этил, трет-бутил, бензил и т.п. а R2 является таким, как он был определен выше.
Затем сложный эфир амино-защищенной L-аминокислоты подвергают реакции восстановления с получением соответствующего спирта. Например, сложный эфир амино-защищенной L-амикнокислоты может быть восстановлен с использованием гидрида диизобутилалюминия при - 78oC в подходящем растворителе, таком как толуол. После этого полученный спирт превращают, например, путем окисления Сверна в соответствующий альдегид формулы:
где P1, P2 и R2 определены выше. Так, например, дихлорметановый раствор спирта добавляют к охлажденному (-75o) - (-68oC) раствору оксалилхлорида в дихлорметане и ДМСО в дихлорметане, а затем размешивают в течение 35 минут.
где P1, P2 и R2 определены выше. Так, например, дихлорметановый раствор спирта добавляют к охлажденному (-75o) - (-68oC) раствору оксалилхлорида в дихлорметане и ДМСО в дихлорметане, а затем размешивают в течение 35 минут.
Альдегид, полученный в результате окисления Сверна, подвергают реакции с галогенометиллитиевым реагентом, который продуцируют in situ путем реакции алкиллития или ариллития с дихлорметаном формулы X1 CH2 X2, где X1 и X2 независимо представляют собой I, Br или Cl. Например, раствор альдегида и хлороидометана в ТГФ охлаждают до - 78oC, после чего добавляют раствор н-бутиллития в гексане. Полученный продукт представляет собой смесь диастереомеров соответствующих аминозащищенных эпоксидов формул:
Эти диастереомеры могут быть разделены, например, путем хроматографии; либо альтернативно, они могут быть разделены после реакций этих продуктов в последующих стадиях. Для соединений, имеющих стереохимия (S), вместо D-аминокислоты может быть использована L-аминокислота.
Эти диастереомеры могут быть разделены, например, путем хроматографии; либо альтернативно, они могут быть разделены после реакций этих продуктов в последующих стадиях. Для соединений, имеющих стереохимия (S), вместо D-аминокислоты может быть использована L-аминокислота.
Затем аминоэпоксид подвергают реакции в соответствующей системе растворителей с равным количеством или предпочтительно с избыточным количеством нужного амина формулы: R3 NH2, где R3 является водородом или имеет значения, определенные выше. Эта реакция может быть осуществлена в широком диапазоне температур, например при температурах от около 10oC до около 100oC, а предпочтительно, хотя и необязательно, чтобы эта реакция протекала при температуре кипения растворителя. Подходящими растворителями являются протонные, непротонные и диполярные апротонные растворители, например спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, и т.п., эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, и т. п.; а также толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. Предпочтительным растворителем является изопропанол. Примерами аминов, имеющих формулу R3NH2, являются амин, изобутиламин, н-бутиламин, изопентиламин, изоамиламин, циклогексанметиламин, нафтиленметиламин и т.п. Полученный продукт, который представляет собой производное 3-(N-зищещенный амино)-3-(R2)-1-(NHR3)-пропан-2-ола (обозначаемое далее аминоспиртом), может быть представлен формулами:
где P, P1, P2, R2 и R3 определены выше. Альтернативно, вместо аминоэпоксида может быть использован галогеноспирт.
где P, P1, P2, R2 и R3 определены выше. Альтернативно, вместо аминоэпоксида может быть использован галогеноспирт.
Затем аминоспирт, определенный выше, подвергают реакции в соответствующем растворителе с сульфонилхлоридом (R4SO2Cl) или сульфонилангидридом в присутствии акцептора кислоты. Растворителями, подходящими для этой реакции, являются метиленхлорид, тетрагидрофуран и т.п. Подходящим акцепторами кислоты являются триэтиламин, пиридин и т.п. Предпочтительными сульфонилхлоридами являются метансульфонилхлорид и бензолсульфонилхлорид. В зависимости от используемого эпоксида, полученное сульфонамидное производное может быть представлено формулами:
где P, P1, P2, R2, R3 и R4 определены выше.
где P, P1, P2, R2, R3 и R4 определены выше.
Сульфонилгалиды формулы R4SO2X могут быть получены с помощью реакции подходящего реагента Гриньяра или алкиллитиевого реагента с сульфонилхлоридом или с диоксидом серы с последующим окислением галогеном, предпочтительно хлором. Кроме того, тиолы могут быть окислены до сульфонилхлоридов с помощью хлора в присутствии воды и при тщательно контролируемых условиях. Помимо этого, сульфоновые кислоты могут быть превращены в сульфонилгалиды с использованием таких реагентов, как PCl5, а также в ангидриды с использованием подходящих дегитратирующих реагентов. Сульфоновые кислоты могут быть, в свою очередь, получены с использованием хорошо известных методик. Сульфоновые кислоты также являются коммерчески доступными продуктами.
Для получения соединений, где -SO2- часть заменяется частью -SO- или -S-, вместо сульфонилгалидов могут быть использованы сульфинилгалиды (R4SOX) или сульфонилгалиды (R4SX) соответственно.
После получения сульфонамидного производного аминозащитные группы P или P1 и P2 удаляют в условиях, не оказывающих неблагоприятного воздействия на оставшуюся часть молекулы. Эти методы хорошо известны специалистам, например, в этих целях может быть использован кислотный гидролиз, гидрогенолиз и т. п. Предпочтительным способом удаления защитной группы, например карбобензокси- группы, является гидрогенолиз в присутствии палладированного угля и в подходящем растворителе, таком как спирт, уксусная кислота и т.п. или их смеси. Если защитной группой является T- бутоксикарбонильная группа, то она сможет быть удалена с использованием неорганической или органической кислоты, например HCl или трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например в диоксане или метиленхлориде. Полученный продукт представляет собой производное аминовой соли. Если защитной группой является бензильный радикал, то он может быть удален путем гидрогенолиза. Затем, после нейтрализации соли, амин подвергают реакции с янтарной кислотой, как описано ниже.
Для получения янтарнокислотной части соединений формулы 1 в качестве исходного материала используют лактат формулы:
где P'' представляет собой алкильный и аралкильный радикалы, такие как этил, метил, бензил и т.п. Гидроксильную группу лактата защищают путем образования кеталя с помощью реакции в подходящем растворителе с метилизопропениловым эфиром (1,2-метоксипропен) в присутствии подходящей кислоты. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, тетрагидрофуран и т.п., а также их смеси. Подходящей кислотой является POCl3 и т.п., при этом следует отметить, что для образования кеталя вместо метилизопропенилового эфира могут быть использованы и другие хорошо известные группы. Затем указанный кеталь подвергают реакции восстановления с использованием гидрида диизобутилалюминия (DIBL) при -78oC, в результате чего получают соответствующий альдегид, который затем обрабатывают этилидентрифенилфосфораном (реакция Виттига), и получают соединение формулы:
Затем кетальную защитную группу удаляют с помощью известных методик, таких как мягкий гидролиз в присутствии слабой кислоты. Полученное соединение подвергают реакции этерификации с изобутилхлоридом, в результате чего получают соединение формулы:
Затем это соединения обрабатывают диизопропиламидом лития при - 78oC и после нагревания реакционной смеси до комнатной температуры осуществляют перегруппировку Кляйзена ([3, 3]), в результате чего получают соответствующую кислоту формулы:
При этом каждому специалисту понятно, что описанная схема допускает различные варианты, которые предусматривают использование различных защитных групп или реагентов для осуществления аналогичных преобразований. Например, для получения соответствующих аналогов, вместо изобутилхлорида могут быть также использованы другие хлорангидриды.
где P'' представляет собой алкильный и аралкильный радикалы, такие как этил, метил, бензил и т.п. Гидроксильную группу лактата защищают путем образования кеталя с помощью реакции в подходящем растворителе с метилизопропениловым эфиром (1,2-метоксипропен) в присутствии подходящей кислоты. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, тетрагидрофуран и т.п., а также их смеси. Подходящей кислотой является POCl3 и т.п., при этом следует отметить, что для образования кеталя вместо метилизопропенилового эфира могут быть использованы и другие хорошо известные группы. Затем указанный кеталь подвергают реакции восстановления с использованием гидрида диизобутилалюминия (DIBL) при -78oC, в результате чего получают соответствующий альдегид, который затем обрабатывают этилидентрифенилфосфораном (реакция Виттига), и получают соединение формулы:
Затем кетальную защитную группу удаляют с помощью известных методик, таких как мягкий гидролиз в присутствии слабой кислоты. Полученное соединение подвергают реакции этерификации с изобутилхлоридом, в результате чего получают соединение формулы:
Затем это соединения обрабатывают диизопропиламидом лития при - 78oC и после нагревания реакционной смеси до комнатной температуры осуществляют перегруппировку Кляйзена ([3, 3]), в результате чего получают соответствующую кислоту формулы:
При этом каждому специалисту понятно, что описанная схема допускает различные варианты, которые предусматривают использование различных защитных групп или реагентов для осуществления аналогичных преобразований. Например, для получения соответствующих аналогов, вместо изобутилхлорида могут быть также использованы другие хлорангидриды.
В результате обработки кислоты бензилбромидом в присутствии третичного аминового основания, например DBU, получают соответствующий сложный эфир, который затем подвергают окислительному расщеплению с получением тризамещенной янтарной кислоты:
Затем тризамещенную янтарную кислоту подвергают взаимодействию с сульфонамидным изостером с помощью известных методик. Для получения соответствующей свободной кислоты бензильный сложный эфир удаляют путем гидрогенолиза. Затем полученную кислоту превращают в первичный амид стандартными способами, хорошо известными специалистам. Полученный продукт представляет собой соединение формулы I.
Затем тризамещенную янтарную кислоту подвергают взаимодействию с сульфонамидным изостером с помощью известных методик. Для получения соответствующей свободной кислоты бензильный сложный эфир удаляют путем гидрогенолиза. Затем полученную кислоту превращают в первичный амид стандартными способами, хорошо известными специалистам. Полученный продукт представляет собой соединение формулы I.
Альтернативный метод получения тризамещенных янтарных кислот заключается в том, что сложный эфир ацетоуксусной кислоты формулы:
где R представляет собой подходящую защитную группу, такую как метил, этил, бензил или т-бутил, подвергают реакции с гидридом натрия и гидрокарбилгалидом (R31 X или R32 X) в подходящем растворителе, например ТГФ, в результате чего получают соответствующее дизамещенное производное формулы:
Это дизамещенное производное ацетоуксусной кислоты обрабатывают диизопропиламидом лития при температуре около -10oC и в присутствии PhN (трифторацетата)2, в результате чего получают винилтрифтолат формулы:
Затем винилтрифлат подвергают реакции карбонилирования с использованием палладиевого катализатора, например Pd (OAc)2 и Ph3P, в присутствии спирта (R''OH) или воды (R''=H) и основания, например триэтиламина, и в подходящем растворителе, таком как ДМФ, в результате чего получают олефиновый сложный эфир или кислоту формулы:
Затем олефин подвергают асимметрической гидрогенизации, как описано выше, и получают тризамещенное производное янтарной кислоты формулы:
В случае, если R'' не является H, то R'' может быть удален путем гидролиза, ацидолиза либо гидрогенолиза, с получением соответствующей кислоты, которую затем подвергают реакции взаимодействия с сульфонамидным изостером, как описано выше, после чего R - группа может быть удалена (но необязательно) с получением соответствующей кислоты, которая может быть превращена (но необязательно) в амид.
где R представляет собой подходящую защитную группу, такую как метил, этил, бензил или т-бутил, подвергают реакции с гидридом натрия и гидрокарбилгалидом (R31 X или R32 X) в подходящем растворителе, например ТГФ, в результате чего получают соответствующее дизамещенное производное формулы:
Это дизамещенное производное ацетоуксусной кислоты обрабатывают диизопропиламидом лития при температуре около -10oC и в присутствии PhN (трифторацетата)2, в результате чего получают винилтрифтолат формулы:
Затем винилтрифлат подвергают реакции карбонилирования с использованием палладиевого катализатора, например Pd (OAc)2 и Ph3P, в присутствии спирта (R''OH) или воды (R''=H) и основания, например триэтиламина, и в подходящем растворителе, таком как ДМФ, в результате чего получают олефиновый сложный эфир или кислоту формулы:
Затем олефин подвергают асимметрической гидрогенизации, как описано выше, и получают тризамещенное производное янтарной кислоты формулы:
В случае, если R'' не является H, то R'' может быть удален путем гидролиза, ацидолиза либо гидрогенолиза, с получением соответствующей кислоты, которую затем подвергают реакции взаимодействия с сульфонамидным изостером, как описано выше, после чего R - группа может быть удалена (но необязательно) с получением соответствующей кислоты, которая может быть превращена (но необязательно) в амид.
Альтернативно, сульфонамидный изостер может быть подвергнут реакции либо с соответствующим образом замещенной янтарной кислотой, либо с глутаровой кислотой формулы:
с последующим удалением защитной группы и превращением полученной кислоты в амид. Может быть также осуществлена реакция ангидрида формулы:
с сульфонамидным изостером с последующим разделением изомеров или превращением полученной кислоты в амид и выделением любого из изомеров.
с последующим удалением защитной группы и превращением полученной кислоты в амид. Может быть также осуществлена реакция ангидрида формулы:
с сульфонамидным изостером с последующим разделением изомеров или превращением полученной кислоты в амид и выделением любого из изомеров.
Очевидно, что соединение Формул, имеющих R6, могут быть получены в соответствии с методикой, описанной выше и осуществляемой перед стадией реакции взаимодействия сульфонамидного производного с янтарнокислотной частью молекулы посредством восстановительного аминирования. Так, например, цианоборогидрид натрия и соответствующий альдегид или кетон могут быть подвергнуты реакции с сульфонамидным производным или соответствующим аналогом при комнатной температуре для осуществления восстановительного аминирования любого из соединений формул I-III. Очевидно также, что если R3 аминоспиртового промежуточного соединения является водородом, то ингибирующие соединения могут быть получены посредством восстановительного аминирования конечного продукта реакции между аминоспиртом и амином, либо на любой другой стадии синтеза ингибирующих соединений.
Рассмотренные эквиваленты общих формул, представленных выше для антивирусных соединений, их производных, и промежуточных соединений, во всех остальных отношениях соответствуют указанным соединениям и производным и имеют те же самые общие свойства, а одна или несколько различных групп R в указанных эквивалентах являются лишь вариантами заместителей, определенных выше, например, R является более высшей алкильной группой, чем алкильные группы, указанные выше. Кроме того, в том, случае, если в качестве заместителя указан водород, или этот заместитель может быть водородом, то конкретная химическая природа заместителя, не являющегося водородом в этом положении (например, являющегося гидрокарбильным радикалом, галогеном, гидрокси, амино или другой функциональной группой), не имеет решающего значения, если только она не оказывает неблагоприятного воздействия на общую активность и/или методику синтеза.
Вышеописанные химические реакции раскрываются исходя из наиболее широкого их применения в целях получения соединений настоящего изобретения. Однако может случиться, что данные реакции не могут быть непосредственно использованы для получения конкретного соединения, входящего в объем настоящего изобретения. Эти соединения могут быть легко определены любым специалистом. Во всех таких случаях, могут быть осуществлены либо те же самые реакции, подвергнутые лишь стандартным модификациям, известным специалистам (например, таким как соответствующая защита промежуточных групп, замена на альтернативные стандартные реагенты, обычная модификация реакционных условий и т.п. ), либо другие реакции, описанные в настоящей заявке или в других работах и подходящие для получения соответствующих соединений настоящего изобретения. В описанных препаративных методах все исходные материалы являются известными, либо они могут быть легко получены из известных исходных материалов.
Используя вышеприведенное описание изобретения, каждый специалист может применять это изобретение во всей его полноте, не прибегая при этом к дополнительному и трудоемкому экспериментированию. Вышеописанные предпочтительные варианты настоящего изобретения приводятся лишь в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как некое ограничение его объема.
Все варианты использовали без очистки. Все протонные и углеродные ЯМР - спектры были получены либо на ЯМР - спектрометре Varian VXP-300, либо на VXP-400.
Пример 1
Получение N[3(S)-бензилоксикарбониламино-2 (R)-гидрокси-4-фенилбутил]-N-изомиламина
Часть A:
К раствору 75,0 г (0,226 М) N-бензилоксикарбонил-L фенилаланинхлорометилкетона в смеси 807 мл метанола и 807 мл тетрагидрофурана при - 2oC и в течение 1,4 часа добавляли 13, 17 г (0,348 М, 1,54 экв.) твердого борогидрида натрия. Растворители удаляли при пониженном давлении при 40oC, и образовавшийся остаток растворяли в этилацетате (прибл. 1 л). Затем раствор промывали 1 М - бисульфатом калия, насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенными растворами хлорида натрия. После осушки безводным сульфатом магния и фильтрования раствор удаляли при пониженном давлении. К полученному маслообразному веществу добавляли гексан (приблизительно 1 л), и смесь нагревали до 60oC, перемешивая при этом. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества собирали и промывали 2 л гексана. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из горячего этилацетата и гексана, в результате чего получали 32,3 г (выход 0,43%) N-бензилоксикарбонил -3(S)-амино-1-хлоро-4-фенил-2(S)-бутанола,
Т.пл. 150-151oC и M + Li+=340.
Получение N[3(S)-бензилоксикарбониламино-2 (R)-гидрокси-4-фенилбутил]-N-изомиламина
Часть A:
К раствору 75,0 г (0,226 М) N-бензилоксикарбонил-L фенилаланинхлорометилкетона в смеси 807 мл метанола и 807 мл тетрагидрофурана при - 2oC и в течение 1,4 часа добавляли 13, 17 г (0,348 М, 1,54 экв.) твердого борогидрида натрия. Растворители удаляли при пониженном давлении при 40oC, и образовавшийся остаток растворяли в этилацетате (прибл. 1 л). Затем раствор промывали 1 М - бисульфатом калия, насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенными растворами хлорида натрия. После осушки безводным сульфатом магния и фильтрования раствор удаляли при пониженном давлении. К полученному маслообразному веществу добавляли гексан (приблизительно 1 л), и смесь нагревали до 60oC, перемешивая при этом. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества собирали и промывали 2 л гексана. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из горячего этилацетата и гексана, в результате чего получали 32,3 г (выход 0,43%) N-бензилоксикарбонил -3(S)-амино-1-хлоро-4-фенил-2(S)-бутанола,
Т.пл. 150-151oC и M + Li+=340.
Часть B:
К раствору 6,52 г (0,116 М, 1,2 экв.) гидроксида калия в 968 мл абсолютного этанола при комнатной температуре добавляли 32,3 г (0,097 М) N-CBZ-3-(S)-амино-1-хлоро-4-фенил-2(S)-бутанола. После перемешивания в течение 50 минут растворитель удаляли при пониженном давлении, и образовавшиеся твердые остатки растворяли в метиленхлориде. После промывания водой, осушки сульфатом магния, фильтрования и выпаривания получали 27,9 г белого твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывали из горячего этилацетата и гексана, в результате чего получали 22,3 г (выход = 77%) N-бензилоксикарбонил-3-(S)-амино-1,2-(S)-эпокси-4-фенилбутана,
Т.пл. 102-103oC, MH+ = 298.
К раствору 6,52 г (0,116 М, 1,2 экв.) гидроксида калия в 968 мл абсолютного этанола при комнатной температуре добавляли 32,3 г (0,097 М) N-CBZ-3-(S)-амино-1-хлоро-4-фенил-2(S)-бутанола. После перемешивания в течение 50 минут растворитель удаляли при пониженном давлении, и образовавшиеся твердые остатки растворяли в метиленхлориде. После промывания водой, осушки сульфатом магния, фильтрования и выпаривания получали 27,9 г белого твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывали из горячего этилацетата и гексана, в результате чего получали 22,3 г (выход = 77%) N-бензилоксикарбонил-3-(S)-амино-1,2-(S)-эпокси-4-фенилбутана,
Т.пл. 102-103oC, MH+ = 298.
Часть C:
Раствор N-бензилоксикарбонил-3(S)-амино1,2(S)эпокси-4- фенилбутана (11,54 г, 38,81 ммоль) и изоамиламина (66,90 г, 767 ммоль, 19,9 экв.) в 90 мл изопропилового спирта нагревали с обратным холодильником в течение 3,1 часа. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и частично концентрировали в вакууме, после чего оставшийся раствор выливали в 200 мл гексана, перемешивая при этом, а затем образовавшийся продукт кристаллизовали из раствора. Этот продукт выделяли путем фильтрации и осушали воздухом, в результате чего получали 11,76 г (выход = 79%) N[[3-(S)-фенилметилкарбамоил)амино-2-(R)-гидрокси-4-фенилбутил] N[[(3-метилбутил)]амина, Т. пл. 118-122oC.
Раствор N-бензилоксикарбонил-3(S)-амино1,2(S)эпокси-4- фенилбутана (11,54 г, 38,81 ммоль) и изоамиламина (66,90 г, 767 ммоль, 19,9 экв.) в 90 мл изопропилового спирта нагревали с обратным холодильником в течение 3,1 часа. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и частично концентрировали в вакууме, после чего оставшийся раствор выливали в 200 мл гексана, перемешивая при этом, а затем образовавшийся продукт кристаллизовали из раствора. Этот продукт выделяли путем фильтрации и осушали воздухом, в результате чего получали 11,76 г (выход = 79%) N[[3-(S)-фенилметилкарбамоил)амино-2-(R)-гидрокси-4-фенилбутил] N[[(3-метилбутил)]амина, Т. пл. 118-122oC.
FAB - MC : MH+= 385.
Пример 2
Получение фенилметил [2R-гидрокси-3-[(3-метилбутил) (метилсульфонил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]карбамата
К раствору N[3(S)-бензилоксикарбониламино-2(R)-гидроки-4-фенилбутил] N-изоамиламина из Примера 1 (часть C, 2,0 г, 5,2 мМ) и триэтиламина (723 мкл, 5,5 мМ) в дихлорметане (20 мл) по капле добавляли метансульфонилхлорид (400 мкл, 5,2 мМ). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего дихлорметановый раствор концентрировали приблизительно до объема 5 мл и переносили на колонку с силикагелем (100 г). Эту колонку элюировали хлороформом, содержащим 1% этанол и 1% метанол. Таким образом получали фенилметил [2R-гидрокси-3-[(3-метилбутил) (метилсульфонил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]карбамат в виде белого твердого вещества.
Получение фенилметил [2R-гидрокси-3-[(3-метилбутил) (метилсульфонил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]карбамата
К раствору N[3(S)-бензилоксикарбониламино-2(R)-гидроки-4-фенилбутил] N-изоамиламина из Примера 1 (часть C, 2,0 г, 5,2 мМ) и триэтиламина (723 мкл, 5,5 мМ) в дихлорметане (20 мл) по капле добавляли метансульфонилхлорид (400 мкл, 5,2 мМ). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего дихлорметановый раствор концентрировали приблизительно до объема 5 мл и переносили на колонку с силикагелем (100 г). Эту колонку элюировали хлороформом, содержащим 1% этанол и 1% метанол. Таким образом получали фенилметил [2R-гидрокси-3-[(3-метилбутил) (метилсульфонил)амино]-1S-(фенилметил)пропил]карбамат в виде белого твердого вещества.
Анализ для C24H34H2O2S:
Вычислено: C 62,31; H 7,41; N 6,06.
Вычислено: C 62,31; H 7,41; N 6,06.
Найдено: C 62,17; H 7,55; N 5,97.
Пример 3
Получение фенилметил [2R-гидрокси-3-[(3-метилбутил) (фенилсульфонил)амино-1S-(фенилметил)пропил]карбамата
В результате реакции N[3(S)-бензилоксикарбониламино-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил]N- изоамиламина (Пример 1, часть C, 1,47 г, 3,8 мМ) с триэтиламином (528 мкл, 3,8 мМ) и бензолсульфонилхлоридом (483 мкл, 3,8 мМ) получали фенилметил[2R-гидрокси-3-[(3-метилбутил) фенилсульфонил)амино] -1S-(фенилметил)пропил] карбамат. Это вещество подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом, содержащим 1%-ный этанол, в результате чего получали чистый продукт.
Получение фенилметил [2R-гидрокси-3-[(3-метилбутил) (фенилсульфонил)амино-1S-(фенилметил)пропил]карбамата
В результате реакции N[3(S)-бензилоксикарбониламино-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил]N- изоамиламина (Пример 1, часть C, 1,47 г, 3,8 мМ) с триэтиламином (528 мкл, 3,8 мМ) и бензолсульфонилхлоридом (483 мкл, 3,8 мМ) получали фенилметил[2R-гидрокси-3-[(3-метилбутил) фенилсульфонил)амино] -1S-(фенилметил)пропил] карбамат. Это вещество подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом, содержащим 1%-ный этанол, в результате чего получали чистый продукт.
Анализ для C29H36N2O5S:
Вычислено: C 66,39; H 6,92 N 5,34;
Найдено: C 66,37; H 6,93 N 5,26.
Вычислено: C 66,39; H 6,92 N 5,34;
Найдено: C 66,37; H 6,93 N 5,26.
Пример 4
Получение бензил 2,2,3 (R)-триметилсукцината
Часть A :
Получение метил (S)-лактата, 2-метокси-2-пропилового эфира
К смеси метил (S) - (-) - лактата (13,2 г, 100 мМ) и 2-метоксипропена (21,6 г, 300 мМ) в метиленхлориде (150 мл) добавляли POCl3 (7 капель). После этого полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После добавления Et3N (10 капель), растворители удаляли в вакууме и получали 20,0 г (98%) нужного продукта.
Получение бензил 2,2,3 (R)-триметилсукцината
Часть A :
Получение метил (S)-лактата, 2-метокси-2-пропилового эфира
К смеси метил (S) - (-) - лактата (13,2 г, 100 мМ) и 2-метоксипропена (21,6 г, 300 мМ) в метиленхлориде (150 мл) добавляли POCl3 (7 капель). После этого полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После добавления Et3N (10 капель), растворители удаляли в вакууме и получали 20,0 г (98%) нужного продукта.
Часть B :
Получение 2 (S)-гидроксипропаналя, 2-метокси-2-пропилового эфира
К раствору соединения Части A (20,0 г) в метиленхлориде (100 мл) по капле в течение 45 минут и при -78oC добавляли DIBAL (65 мл 1,5 М - раствор в толуоле, 97,5 мМ), а затем полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение еще 45 минут. К этому холодному раствору добавляли MeOH (20 мл), а затем добавляли насыщенный раствор NaCl (10 мл) и полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После разведения эфиром (200 мл), смесь перемешивали еще 2 часа, а затем добавляли 150 г сульфата магния. Полученную смесь фильтровали, а образовавшиеся твердые остатки дважды промывали эфиром. Объединенные фильтраты выпаривали на роторном испарителе и получали 11,2 г (выход = 78%) целевого альдегида.
Получение 2 (S)-гидроксипропаналя, 2-метокси-2-пропилового эфира
К раствору соединения Части A (20,0 г) в метиленхлориде (100 мл) по капле в течение 45 минут и при -78oC добавляли DIBAL (65 мл 1,5 М - раствор в толуоле, 97,5 мМ), а затем полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение еще 45 минут. К этому холодному раствору добавляли MeOH (20 мл), а затем добавляли насыщенный раствор NaCl (10 мл) и полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После разведения эфиром (200 мл), смесь перемешивали еще 2 часа, а затем добавляли 150 г сульфата магния. Полученную смесь фильтровали, а образовавшиеся твердые остатки дважды промывали эфиром. Объединенные фильтраты выпаривали на роторном испарителе и получали 11,2 г (выход = 78%) целевого альдегида.
Часть C:
Получение 2(S)-гидрокси-цис-3-бутена, 2-метокси-2-пропилового эфира
К суспензии бромида этилтрифенилфосфония (28 г, 75,5 мМ) в ТГФ (125 мл) порциями и при 0oC добавляли KN (TMS)2 (15,7 г, 95%, 75 мМ), а затем полученную смесь перемешивали в течение часа при той же температуре. Красную реакционную смесь охлаждали до -78oC и добавляли раствор альдегида Части B (11 г, 75 мМ) в ТГФ (25 мл). После завершения добавления полученную реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 16 часов. К этой смеси добавляли насыщенный NH4Cl (7,52 мл) и фильтровали через слой целита с тонким слоем силикагеля в верхней части. Остаточное твердое вещество дважды промывали эфиром. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и получали 11,5 г неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, гексан /KtOAc, 10:1) и получали 8,2 г (Выход = 69%) чистого алкена.
Получение 2(S)-гидрокси-цис-3-бутена, 2-метокси-2-пропилового эфира
К суспензии бромида этилтрифенилфосфония (28 г, 75,5 мМ) в ТГФ (125 мл) порциями и при 0oC добавляли KN (TMS)2 (15,7 г, 95%, 75 мМ), а затем полученную смесь перемешивали в течение часа при той же температуре. Красную реакционную смесь охлаждали до -78oC и добавляли раствор альдегида Части B (11 г, 75 мМ) в ТГФ (25 мл). После завершения добавления полученную реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 16 часов. К этой смеси добавляли насыщенный NH4Cl (7,52 мл) и фильтровали через слой целита с тонким слоем силикагеля в верхней части. Остаточное твердое вещество дважды промывали эфиром. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и получали 11,5 г неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, гексан /KtOAc, 10:1) и получали 8,2 г (Выход = 69%) чистого алкена.
Часть D:
Получение 2(S)-гидрокси-цис-3-бутена
Смесь алкила Части C (8,2 г) и 30% водного раствора уксусной кислоты (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение часа. К полученной смеси медленно добавляли NаHCO3 до тех пор, пока pH не становился приблизительно равным 7, после чего смесь экстрагировали эфиром (10 мл • 5). Объединенные эфирные растворы осушали сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат подвергали дистилляции для удаления эфира, в результате чего получали 2,85 г (64%) чистого спирта, m/e = 87 (M + H).
Получение 2(S)-гидрокси-цис-3-бутена
Смесь алкила Части C (8,2 г) и 30% водного раствора уксусной кислоты (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение часа. К полученной смеси медленно добавляли NаHCO3 до тех пор, пока pH не становился приблизительно равным 7, после чего смесь экстрагировали эфиром (10 мл • 5). Объединенные эфирные растворы осушали сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат подвергали дистилляции для удаления эфира, в результате чего получали 2,85 г (64%) чистого спирта, m/e = 87 (M + H).
Часть E:
Получение 2,2,3-триметил-гекс-(транс)-4-енойной кислоты
К смеси спирта Части D (2,5 г, 29 мМ) и пиридина (2,5 мл) в метиленхлориде (60 мл) медленно при 0oC добавляли изобутирилхлорида (3,1 г, 29 мМ). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем промывали водой (30 мл • 2) и насыщенным хлоридом натрия (25 мл). Объединенные органические фазы осушали сульфатом натрия и концентрировали с получением 4,2 г (93%) изобутирата, 2(S)-гидрокси-цис-3-бутенилизобутирата сложного эфира. Затем это вещество растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли (при -78oC) 1,0 М -LDA (13,5 мл 2,0 М -LDA в ТГФ и 13,5 мл ТГФ). Полученную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, а затем перемешивали 2 часа и разводили 40 мл 5% NaOH. После этого органическую фазу отделяли, а водную фазу промывали 10 мл Et2O.
Получение 2,2,3-триметил-гекс-(транс)-4-енойной кислоты
К смеси спирта Части D (2,5 г, 29 мМ) и пиридина (2,5 мл) в метиленхлориде (60 мл) медленно при 0oC добавляли изобутирилхлорида (3,1 г, 29 мМ). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем промывали водой (30 мл • 2) и насыщенным хлоридом натрия (25 мл). Объединенные органические фазы осушали сульфатом натрия и концентрировали с получением 4,2 г (93%) изобутирата, 2(S)-гидрокси-цис-3-бутенилизобутирата сложного эфира. Затем это вещество растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли (при -78oC) 1,0 М -LDA (13,5 мл 2,0 М -LDA в ТГФ и 13,5 мл ТГФ). Полученную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, а затем перемешивали 2 часа и разводили 40 мл 5% NaOH. После этого органическую фазу отделяли, а водную фазу промывали 10 мл Et2O.
Водный раствор собирали и подкисляли 6 н. соляной кислотой до pH X ≈ 3. Затем смесь три раза экстрагировали эфиром (30 мл). Объединенные эфирные слои промывали насыщенным хлоридом натрия (25 мл), осушали сульфатом натрия и концентрировали с получением 2,5 г (60%) нужной кислоты, m/e = 157 (M+H).
Часть F:
Получение бензил 2,2,3(S)-триметил-транс-4-гексеноата
Смесь кислоты Части E (2,5 г, 16 мМ) BnBr (2,7 г, 15,8 мМ), K2CO3 (2,2 г, 16 мМ), и NaI (2,4 г) в ацетоне (20 мл) нагревали в масляной бане в течение 16 часов при 75oC. После выпаривания ацетона остаток растворяли в воде (25 мл) и эфире (35 мл). Эфирный слой отделяли, осушали сульфатом натрия и концентрировали, в результате чего получали 3,7 г (выход = 95%) бензилового сложного эфира, m/e = 247 (M + H).
Получение бензил 2,2,3(S)-триметил-транс-4-гексеноата
Смесь кислоты Части E (2,5 г, 16 мМ) BnBr (2,7 г, 15,8 мМ), K2CO3 (2,2 г, 16 мМ), и NaI (2,4 г) в ацетоне (20 мл) нагревали в масляной бане в течение 16 часов при 75oC. После выпаривания ацетона остаток растворяли в воде (25 мл) и эфире (35 мл). Эфирный слой отделяли, осушали сульфатом натрия и концентрировали, в результате чего получали 3,7 г (выход = 95%) бензилового сложного эфира, m/e = 247 (M + H).
Часть G:
Получение бензил 2,2,3(R)-триметилсукцината
При 0oC, к тщательно перемешанной смеси KMnO4 (5,4 г, 34,2 мМ), H2O (34 мл), CH2Cl2 (6 мл) и хлорида бензилтриэтиламмония (200 мг) медленно добавляли раствор сложного эфира Части F (2,1 г, 8,54 мМ) и уксусной кислоты (6 мл) в метиленхлориде (28 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение 16 часов. После этого смесь охлаждали в бане из льда и воды, а затем добавляли 6 н. соляную кислоту (3 мл) и твердый NaHSO3 порциями до тех пор, пока не исчезала красная окраска. Прозрачный раствор экстрагировали метиленхлоридом (30 мл • 3). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали сульфатом натрия и концентрировали с получением маслообразного вещества. Это вещество растворяли в Et2O (50 мл) и добавляли насыщенный гидрокарбонат натрия (50 мл). Водный слой отделяли и подкисляли путем добавления 6 н. соляной кислоты до pH ≈ 3, а затем экстрагировали 30 миллилитрами Et2O (3 раза). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), осушали сульфатом натрия и концентрировали с получением 725 мг (34%) нужной кислоты, а именно бензил 2,2,3(R)-триметилсукцината, m/e = 251 (M + H).
Получение бензил 2,2,3(R)-триметилсукцината
При 0oC, к тщательно перемешанной смеси KMnO4 (5,4 г, 34,2 мМ), H2O (34 мл), CH2Cl2 (6 мл) и хлорида бензилтриэтиламмония (200 мг) медленно добавляли раствор сложного эфира Части F (2,1 г, 8,54 мМ) и уксусной кислоты (6 мл) в метиленхлориде (28 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение 16 часов. После этого смесь охлаждали в бане из льда и воды, а затем добавляли 6 н. соляную кислоту (3 мл) и твердый NaHSO3 порциями до тех пор, пока не исчезала красная окраска. Прозрачный раствор экстрагировали метиленхлоридом (30 мл • 3). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали сульфатом натрия и концентрировали с получением маслообразного вещества. Это вещество растворяли в Et2O (50 мл) и добавляли насыщенный гидрокарбонат натрия (50 мл). Водный слой отделяли и подкисляли путем добавления 6 н. соляной кислоты до pH ≈ 3, а затем экстрагировали 30 миллилитрами Et2O (3 раза). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), осушали сульфатом натрия и концентрировали с получением 725 мг (34%) нужной кислоты, а именно бензил 2,2,3(R)-триметилсукцината, m/e = 251 (M + H).
Пример 5
Получение (R) и (S) изомеров метил2,2-диметил-3-метилсукцината
Часть A:
Получение метил 2,2-диметил-3-оксобутаноата
250-миллилитровую RB-колбу, снабженную магнитной мешалкой, стержнем для перемешивания и отверстием для впуска азота, загружали 100 мл безводного тетрагидрофурана и 4,57 г (180 мМ) 95% NaH. Полученную суспензию охлаждали до -20oC и по капле добавляли 10 г (87 мМ) метилацетоацетата, а затем 11,3 мл (181 мМ) CH3I. Реакционную смесь перемешивали при 0oC в течение 2 часов, после чего оставляли для охлаждения до комнатной температуры на ночь. Полученную реакционную смесь фильтровали для удаления NaI и разводили 125 мл Et2O. Органическую фазу промывали 5%-ным солевым раствором (1 • 100 л), осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали темно-золотистое маслообразное вещество, которое фильтровали через слой силикагеля (30 г), элюируя гексаном. После концентрирования в вакууме получали 10,05 г целевого метилового сложного эфира в виде бледно-желтого маслообразного вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Получение (R) и (S) изомеров метил2,2-диметил-3-метилсукцината
Часть A:
Получение метил 2,2-диметил-3-оксобутаноата
250-миллилитровую RB-колбу, снабженную магнитной мешалкой, стержнем для перемешивания и отверстием для впуска азота, загружали 100 мл безводного тетрагидрофурана и 4,57 г (180 мМ) 95% NaH. Полученную суспензию охлаждали до -20oC и по капле добавляли 10 г (87 мМ) метилацетоацетата, а затем 11,3 мл (181 мМ) CH3I. Реакционную смесь перемешивали при 0oC в течение 2 часов, после чего оставляли для охлаждения до комнатной температуры на ночь. Полученную реакционную смесь фильтровали для удаления NaI и разводили 125 мл Et2O. Органическую фазу промывали 5%-ным солевым раствором (1 • 100 л), осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали темно-золотистое маслообразное вещество, которое фильтровали через слой силикагеля (30 г), элюируя гексаном. После концентрирования в вакууме получали 10,05 г целевого метилового сложного эфира в виде бледно-желтого маслообразного вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Часть B:
Получение метил 2,2-диметил-3-O-(трифторометансульфонат)-бут-3- еноата
В 250-миллилитровую круглодонную колбу, снабженную магнитной стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота загружали 80 мл тетрагидрофурана и 5,25 г (37,5 мМ) диизопропиламина. Полученный раствор охлаждали до -25oC (сухой лед/этиленгликоль) и добавляли 15 мл (37,5 мМ) 2,5 М - н-бутиллития в гексане. Через 10 минут добавляли раствор соединения Части A (5 г, 35 мМ) в 8 мл безводного тетрагидрофурана. Образовавшийся темно-желтый раствор перемешивали при -20oC в течение 10 минут, а затем добавляли N-фенил(бис)трифторометансульфонамид (35 мМ, 12,4 г). Реакционную смесь перемешивали при -10oC в течение 2 часов, концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и насыщенным гидрокарбонатом натрия. Объединенную органическую фазу промывали гидрокарбонатом натрия, а затем солевым раствором, после чего концентрировали и получали маслообразное вещество янтарного цвета, которое фильтровали через пробку с силикагелем (60 г) (элюент: 5% этилацетат (300 мл/гексан). После концентрирования в вакууме получали 9,0 г светло-желтого маслообразного вещества, которое разводили 65 мл этилацетата, промывали 5% водным раствором K2CO3 (2 • 50 мл) и солевым раствором (1 • 10 мл), а затем осушали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 7,5 г (87%) винилового трифтороацетата (m/e = 277 (M + H), который использовали без дополнительной очистки.
Получение метил 2,2-диметил-3-O-(трифторометансульфонат)-бут-3- еноата
В 250-миллилитровую круглодонную колбу, снабженную магнитной стержневой мешалкой и отверстием для впуска азота загружали 80 мл тетрагидрофурана и 5,25 г (37,5 мМ) диизопропиламина. Полученный раствор охлаждали до -25oC (сухой лед/этиленгликоль) и добавляли 15 мл (37,5 мМ) 2,5 М - н-бутиллития в гексане. Через 10 минут добавляли раствор соединения Части A (5 г, 35 мМ) в 8 мл безводного тетрагидрофурана. Образовавшийся темно-желтый раствор перемешивали при -20oC в течение 10 минут, а затем добавляли N-фенил(бис)трифторометансульфонамид (35 мМ, 12,4 г). Реакционную смесь перемешивали при -10oC в течение 2 часов, концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и насыщенным гидрокарбонатом натрия. Объединенную органическую фазу промывали гидрокарбонатом натрия, а затем солевым раствором, после чего концентрировали и получали маслообразное вещество янтарного цвета, которое фильтровали через пробку с силикагелем (60 г) (элюент: 5% этилацетат (300 мл/гексан). После концентрирования в вакууме получали 9,0 г светло-желтого маслообразного вещества, которое разводили 65 мл этилацетата, промывали 5% водным раствором K2CO3 (2 • 50 мл) и солевым раствором (1 • 10 мл), а затем осушали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 7,5 г (87%) винилового трифтороацетата (m/e = 277 (M + H), который использовали без дополнительной очистки.
Часть C:
Получение метил 2,2-диметил-3-карбоксил-бут-3-еноата
250-Миллилитровую колбу Фишера-Портера загружали соединением Части B (7,5 г, 27 мМ), безводным диметилформамидом (50 мл), трифенилфосфином (360 мг, 1,37 мМ) и 155 мг (0,69 мМ) Pd (11) (OAc)2. Реакционную смесь дважды продували азотом, а затем загружали CO под давлением 30 фунт/кв. дюйм (1,105 кг/см2). После этого раствор 20 мл безводного ДМФ и 7,56 мл (54 мМ) NEt3 охлаждали до 0oC, а затем добавляли 2,0 г (43 мМ) 99% муравьиной кислоты. Смесь тщательно встряхивали и загружали в колбу Фишера-Портера, снабженную вентиляционным отверстием. Реакционный сосуд снова загружали CO под давлением 40 фунт/кв. дюйм (2,812 кг/см2) и перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом (100 мл) и 5% водным раствором K2CO3 (75 мл). Водную фазу промывали дополнительным количеством этилацетата (1 • 40 мл), а затем подкисляли концентрированной соляной кислотой/льдом. После этого водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 • 70 мл), а органические фазы осушали и концентрировали, в результате чего получали 3,5 г (75%) целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 72 - 75oC, m/e = 173 (M + H).
Получение метил 2,2-диметил-3-карбоксил-бут-3-еноата
250-Миллилитровую колбу Фишера-Портера загружали соединением Части B (7,5 г, 27 мМ), безводным диметилформамидом (50 мл), трифенилфосфином (360 мг, 1,37 мМ) и 155 мг (0,69 мМ) Pd (11) (OAc)2. Реакционную смесь дважды продували азотом, а затем загружали CO под давлением 30 фунт/кв. дюйм (1,105 кг/см2). После этого раствор 20 мл безводного ДМФ и 7,56 мл (54 мМ) NEt3 охлаждали до 0oC, а затем добавляли 2,0 г (43 мМ) 99% муравьиной кислоты. Смесь тщательно встряхивали и загружали в колбу Фишера-Портера, снабженную вентиляционным отверстием. Реакционный сосуд снова загружали CO под давлением 40 фунт/кв. дюйм (2,812 кг/см2) и перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом (100 мл) и 5% водным раствором K2CO3 (75 мл). Водную фазу промывали дополнительным количеством этилацетата (1 • 40 мл), а затем подкисляли концентрированной соляной кислотой/льдом. После этого водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 • 70 мл), а органические фазы осушали и концентрировали, в результате чего получали 3,5 г (75%) целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 72 - 75oC, m/e = 173 (M + H).
Часть D:
Получение метил 2,2-диметил-3-метилсукцината (изомер # 1)
Стальной сосуд для гидрирования загружали 510 мг (3,0 мМ) акриловой кислоты Части C и 6 мг Ru (асас)2 (R - BINAP) в 10 мл дегазированного MeOH. Реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 12 часов под давлением 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2). Полученную реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 500 мг прозрачного маслообразного вещества, представленного в виде смеси (93:7) изомера N1 и N2, которую определяли с помощью ГХ-анализа с использованием колонки с 50 М β -циклодекстрином и при вращении (150oC - 15 мин, 2oC - 1 мин, изомер N1 - 17,85 мин; изомер N2 - 28 - 20 мин).
Получение метил 2,2-диметил-3-метилсукцината (изомер # 1)
Стальной сосуд для гидрирования загружали 510 мг (3,0 мМ) акриловой кислоты Части C и 6 мг Ru (асас)2 (R - BINAP) в 10 мл дегазированного MeOH. Реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 12 часов под давлением 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2). Полученную реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 500 мг прозрачного маслообразного вещества, представленного в виде смеси (93:7) изомера N1 и N2, которую определяли с помощью ГХ-анализа с использованием колонки с 50 М β -циклодекстрином и при вращении (150oC - 15 мин, 2oC - 1 мин, изомер N1 - 17,85 мин; изомер N2 - 28 - 20 мин).
Часть E:
Получение метил 2,2-диметил-3-метилсукцината, изомера N2)
Стальной сосуд для гидрирования загружали 500 мг (2,9 мМ) акриловой кислоты из Части C и 6 мг Ru (OAc) (асас) (S - BINAP) в 10 мл дегазированного MeOH. Затем реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 10 часов под давлением 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2).
Получение метил 2,2-диметил-3-метилсукцината, изомера N2)
Стальной сосуд для гидрирования загружали 500 мг (2,9 мМ) акриловой кислоты из Части C и 6 мг Ru (OAc) (асас) (S - BINAP) в 10 мл дегазированного MeOH. Затем реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 10 часов под давлением 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2).
Эту реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением 490 мг продукта в виде смеси изомеров N1 и N2 (1:99), определенной с помощью хирального ГХ-анализ, описанного выше.
Аналогичным образом, бензил 2,2-диметил-3-оксо-бутаноат может быть использован для получения бензил 2,2,3-триметилсукцината (R-S-изомеров). Другие способы получения янтарных кислот, сукцинатов и сукцинамидов хорошо известны специалистам и могут быть использованы в настоящем изобретении.
Пример 6
Получение [IS[IR*(S*),2S*]-N4-[2- гидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенолсульфонил)амино]-1-(фенилметил) пропил]-2,2,3-триметилбутандиамида
Часть A:
Получение [1S-[1R*(S*), 2S*] ] -4-[[2- гидрокси-3-[(3-метилбутил)-(фенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил) пропил]амино]-2,2,3-триметил-4-оксофенилметилового сложного эфира бутановой кислоты
Раствор 10,1 г (19,3 мМ) фенилметил (2R-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино] -1S-(фенилметил) пропил]-карбамата Примера 3 в 40 мл метанола гидрогенизировали с использованием 2 г 10% палладированного угля в течение 6 часов под давлением водорода в 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2). После продувки азотом катализатор удаляли путем фильтрации через целит, а фильтрат концентрировали и получали 7,41 г (99%) 2(R)-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфониламино]-1(S)- (фенилметил)пропиламина.
Получение [IS[IR*(S*),2S*]-N4-[2- гидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенолсульфонил)амино]-1-(фенилметил) пропил]-2,2,3-триметилбутандиамида
Часть A:
Получение [1S-[1R*(S*), 2S*] ] -4-[[2- гидрокси-3-[(3-метилбутил)-(фенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил) пропил]амино]-2,2,3-триметил-4-оксофенилметилового сложного эфира бутановой кислоты
Раствор 10,1 г (19,3 мМ) фенилметил (2R-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино] -1S-(фенилметил) пропил]-карбамата Примера 3 в 40 мл метанола гидрогенизировали с использованием 2 г 10% палладированного угля в течение 6 часов под давлением водорода в 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2). После продувки азотом катализатор удаляли путем фильтрации через целит, а фильтрат концентрировали и получали 7,41 г (99%) 2(R)-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфониламино]-1(S)- (фенилметил)пропиламина.
К раствору 2,5 г (10,0 мМ) бензил 2,2,3(R)-триметилсукцината и 2,1 г (15,0 мМ) N-гидроксибензотриазола в 10 мл безводного N,N-диметилформамида при 0oC добавляли 2,1 г (11,0 мМ) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC). Через 2 часа добавляли раствор 3,9 г (10,0 мМ) 2(R)-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил)-амино]-1(S)- (фенилметил)пропиламина в 3 мл диметилформамида.
После 16-часового перемешивания при комнатной температуре растворитель удаляли при пониженном давлении, и образовавшийся остаток растворяли в этилацетате, а затем промывали 0,2 н. лимонной кислотой, 5% водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. После осушки безводным сульфатом магния, фильтрования и концентрирования получали 5,74 г неочищенного продукта. Этот продукт хроматографировали на силикагеле (элюент: 1% метанол/метиленхлорид; Rf = 0,08) и получали 3,87 г. (выход = 62%) целевого продукта. M% e = 533 (M + H+).
Часть B:
Получение [1S-[1R*(S*),2S*]]-4-[[2- гидрокси-3-[3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил) пропил]амино2,2,3-триметил-4-оксобутановой кислоты
Раствор 3,87 г (6,21 мМ) бензилового сложного эфира Части A в 40 мл этанола гидрогенизировали в присутствии 1,5 г 10%-ного палладированного угля под давлением водорода 50 фунт/кв.дюйм (5,313 кг/см2) в течение 4 часов. После продувки азотом, катализатор удаляли путем фильтрования через целит, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 3,24 г (98%) целевого продукта.
Получение [1S-[1R*(S*),2S*]]-4-[[2- гидрокси-3-[3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил) пропил]амино2,2,3-триметил-4-оксобутановой кислоты
Раствор 3,87 г (6,21 мМ) бензилового сложного эфира Части A в 40 мл этанола гидрогенизировали в присутствии 1,5 г 10%-ного палладированного угля под давлением водорода 50 фунт/кв.дюйм (5,313 кг/см2) в течение 4 часов. После продувки азотом, катализатор удаляли путем фильтрования через целит, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали 3,24 г (98%) целевого продукта.
Часть C:
Получение [1S-[1R*(S*),2S*]]-N4- [2-гидрокси-3-(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амин]-1-(фенилметил) пропил]-2,2,3-триметилбутанамида
К раствору 3,24 г (6,1 мМ) кислоты Части B и 1,86 г (12,2 мМ) N-гидроксибензотриазола в 6 мл безводного диметилформамида при 0oC добавляли 1,75 г (9,1 мМ) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида.
Получение [1S-[1R*(S*),2S*]]-N4- [2-гидрокси-3-(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амин]-1-(фенилметил) пропил]-2,2,3-триметилбутанамида
К раствору 3,24 г (6,1 мМ) кислоты Части B и 1,86 г (12,2 мМ) N-гидроксибензотриазола в 6 мл безводного диметилформамида при 0oC добавляли 1,75 г (9,1 мМ) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида.
После 2-часового перемешивания при той же температуре добавляли 3,44 г (60,8 мМ) 30% водного раствора аммиака. Затем перемешивание продолжали еще 20 часов при комнатной температуре, и растворители удаляли при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в этилацетате, а затем промывали 0,2 г лимонной кислотой, 5% водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, после чего осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,75 г неочищенного материала. Этот материал пропускали через колонку со 150 г окиси основного алюминия (элюент: метиленхлорид/метанол, 20:1, об/об) для удаления непрореагировавшей кислоты. Полученный продукт осаждали из метиленхлорида с использованием гексана, в результате чего получали 2,1 г (65%) нужного продукта. Т.пл. 110 - 112oC, m/e = 538 (M + Li)
Пример 7
Полученные аналогичным способом соединения проиллюстрированы в нижеследующей Таблице 1.
Пример 7
Полученные аналогичным способом соединения проиллюстрированы в нижеследующей Таблице 1.
Пример 8
Дополнительные примеры соединений настоящего изобретения проиллюстрированы в Таблицах 2-7. Эти соединения могут быть получены способом, аналогичным способу, описанному выше, а также в соответствии с нижеследующими общими методиками.
Дополнительные примеры соединений настоящего изобретения проиллюстрированы в Таблицах 2-7. Эти соединения могут быть получены способом, аналогичным способу, описанному выше, а также в соответствии с нижеследующими общими методиками.
Общая методика синтеза аминоэпоксида
При -2oC, к раствору 0,226 М N-бензилоксикарбонил-L-фенилаланинхлорометилкетона в смеси 807 мл метанола и 807 мл тетрагидрофурана в течение 100 минут добавляли 1,54 эквивалента твердого борогидрида натрия. Затем растворители удаляли при пониженном давлении при 40oC, и образовавшийся остаток растворяли приблизительно в 1 л этилацетата. Полученный раствор промывали 1 М - бисульфатом калия, насыщенным бикарбонатом натрия, а затем насыщенными растворами хлорида натрия. После осушки безводным сульфатом магния и фильтрования, раствор удаляли при пониженном давлении. К полученному маслообразному веществу добавляли гексан (приблизительно 1 л), и смесь нагревали до комнатной температуры, твердые вещества собирали и промывали 2 л гексана. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из горячего этилацетата и гексана, в результате чего получали 32,3 г (выход = 43%) N-бензилоксикарбонил-3(S)-амино-1-хлоро-4-фенил-2-(S)-бутанола, Т.пл. 150-151oC, M + Li+ = 340.
При -2oC, к раствору 0,226 М N-бензилоксикарбонил-L-фенилаланинхлорометилкетона в смеси 807 мл метанола и 807 мл тетрагидрофурана в течение 100 минут добавляли 1,54 эквивалента твердого борогидрида натрия. Затем растворители удаляли при пониженном давлении при 40oC, и образовавшийся остаток растворяли приблизительно в 1 л этилацетата. Полученный раствор промывали 1 М - бисульфатом калия, насыщенным бикарбонатом натрия, а затем насыщенными растворами хлорида натрия. После осушки безводным сульфатом магния и фильтрования, раствор удаляли при пониженном давлении. К полученному маслообразному веществу добавляли гексан (приблизительно 1 л), и смесь нагревали до комнатной температуры, твердые вещества собирали и промывали 2 л гексана. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из горячего этилацетата и гексана, в результате чего получали 32,3 г (выход = 43%) N-бензилоксикарбонил-3(S)-амино-1-хлоро-4-фенил-2-(S)-бутанола, Т.пл. 150-151oC, M + Li+ = 340.
Часть B:
К раствору гидроксида калия (1,2 экв.) в 968 мл абсолютного этанола при комнатной температуре добавляли 0,097 M-N-CBz-3 (S)-амино-1-хлоро-4-фенил-2 (S)-бутанол. После перемешивания в течение 15 минут растворитель удаляли при пониженном давлении, а твердые остатки растворяли в метиленхлориде. После промывания водой, осушки сульфатом магния, фильтрования и выпаривания получали белое твердое вещество. Это вещество перекристаллизовывали из горючего этилацетата и гексана, в результате чего получали N-бензилоксикарбонил 3(S)-амино-1,2(S)-эпокси-4-фенилбутан.
К раствору гидроксида калия (1,2 экв.) в 968 мл абсолютного этанола при комнатной температуре добавляли 0,097 M-N-CBz-3 (S)-амино-1-хлоро-4-фенил-2 (S)-бутанол. После перемешивания в течение 15 минут растворитель удаляли при пониженном давлении, а твердые остатки растворяли в метиленхлориде. После промывания водой, осушки сульфатом магния, фильтрования и выпаривания получали белое твердое вещество. Это вещество перекристаллизовывали из горючего этилацетата и гексана, в результате чего получали N-бензилоксикарбонил 3(S)-амино-1,2(S)-эпокси-4-фенилбутан.
Альтернативная общая методика синтеза аминоэпоксидов
Стадия A:
Раствор N-фенилаланина (50,0 г, 0,302 М), гидроксида натрия (24,2 г, 0,605 М) и карбоната калия (83,6 г, 0,605 М) в воде (500 мл) нагревали до 97oC. После этого, в течение приблизительно 25 минут, медленно добавляли бензилбромид (108,5 мл, 0,912 М). Затем эту смесь перемешивали в течение 30 минут при 97oC. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали толуолом (2 • 250 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, а затем осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением маслообразного продукта. Этот неочищенный продукт использовали в последующей стадии без очистки.
Стадия A:
Раствор N-фенилаланина (50,0 г, 0,302 М), гидроксида натрия (24,2 г, 0,605 М) и карбоната калия (83,6 г, 0,605 М) в воде (500 мл) нагревали до 97oC. После этого, в течение приблизительно 25 минут, медленно добавляли бензилбромид (108,5 мл, 0,912 М). Затем эту смесь перемешивали в течение 30 минут при 97oC. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали толуолом (2 • 250 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, а затем осушали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением маслообразного продукта. Этот неочищенный продукт использовали в последующей стадии без очистки.
Стадия B:
Неочищенный бензилированный продукт, полученный в вышеописанной стадии, растворяли в толуоле (750 мл) и охлаждали до -55oC. После этого приблизительно в течение часа при температуре от -55oC до -50oC добавляли 1,5 М - раствор DIB AL-H в толуоле (443,9 мл, 0,666 М). Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут при -55oC. Реакцию гасили при -55oC путем медленного добавления метанола (37 мл). Холодный раствор выливали в охлажденную при 5oC 1,5 н. соляную кислоту (1,8 л). Приблизительно 138 г осажденного твердого вещества отфильтровывали и промывали толуолом. Образовавшийся твердый материал суспендировали в смеси толуола (400 мл) и воды (100 мл). После этого смесь охлаждали до 5oC, обрабатывали 186 мл 2,5 н. NaOH, а затем перемешивали при комнатной температуре до растворения твердого остатка. Толуоловый слой выделяли из водной фазы и промывали водой и солевым раствором. После осушки сульфатом магния, фильтрования и концентрирования до объема 75 мл получали 89 г остатка. К этому остатку добавляли этилацетат (25 мл) и гексан (25 мл), после чего спиртовой продукт оставляли для кристаллизации. Через 30 минут, для дальнейшего стимулирования кристаллизации, добавляли еще 50 мл гексана. Твердое вещество отфильтровывали и промывали 50 мл гексана, в результате чего получали приблизительно 35 г материала. Второй сбор этого материала может быть выделен путем повторного фильтрования маточного раствора. Образовавшиеся твердые вещества объединяли и перекристаллизовывали из этилацетата (20 мл) и гексана (30 мл). Таким образом получали 2 сбора продукта, приблизительно 40 г (40% по отношению к L-фенилаланину) аналитически чистого спиртового продукта. Маточные растворы объединяли и концентрировали с получением 34 г остатка. Остаток, происходящий из этилацетата и гексана, давал приблизительно 7 г. (выход ≈ 7%) твердого продукта с некоторым количеством примесей. Возможно также проведение дальнейшей оптимизации выделения из маточного раствора.
Неочищенный бензилированный продукт, полученный в вышеописанной стадии, растворяли в толуоле (750 мл) и охлаждали до -55oC. После этого приблизительно в течение часа при температуре от -55oC до -50oC добавляли 1,5 М - раствор DIB AL-H в толуоле (443,9 мл, 0,666 М). Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут при -55oC. Реакцию гасили при -55oC путем медленного добавления метанола (37 мл). Холодный раствор выливали в охлажденную при 5oC 1,5 н. соляную кислоту (1,8 л). Приблизительно 138 г осажденного твердого вещества отфильтровывали и промывали толуолом. Образовавшийся твердый материал суспендировали в смеси толуола (400 мл) и воды (100 мл). После этого смесь охлаждали до 5oC, обрабатывали 186 мл 2,5 н. NaOH, а затем перемешивали при комнатной температуре до растворения твердого остатка. Толуоловый слой выделяли из водной фазы и промывали водой и солевым раствором. После осушки сульфатом магния, фильтрования и концентрирования до объема 75 мл получали 89 г остатка. К этому остатку добавляли этилацетат (25 мл) и гексан (25 мл), после чего спиртовой продукт оставляли для кристаллизации. Через 30 минут, для дальнейшего стимулирования кристаллизации, добавляли еще 50 мл гексана. Твердое вещество отфильтровывали и промывали 50 мл гексана, в результате чего получали приблизительно 35 г материала. Второй сбор этого материала может быть выделен путем повторного фильтрования маточного раствора. Образовавшиеся твердые вещества объединяли и перекристаллизовывали из этилацетата (20 мл) и гексана (30 мл). Таким образом получали 2 сбора продукта, приблизительно 40 г (40% по отношению к L-фенилаланину) аналитически чистого спиртового продукта. Маточные растворы объединяли и концентрировали с получением 34 г остатка. Остаток, происходящий из этилацетата и гексана, давал приблизительно 7 г. (выход ≈ 7%) твердого продукта с некоторым количеством примесей. Возможно также проведение дальнейшей оптимизации выделения из маточного раствора.
Стадия C:
Раствор оксалилхлорида (8,4 мл, 0,096 М) в дихлорметане (240 мл) охлаждали до -74oC. После этого, приблизительно в течение 1,25 часа, медленно и при температуре -74oC добавляли раствор ДМСО (12,0 мл, 0,155 М) в дихлорметане (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем в течение 20 минут при температуре от -75oC до -68oC добавляли раствор спирта (0,074 М) в 100 мл дихлорметана. Полученный раствор перемешивали в течение 35 минут при -78oC. Затем в течение 10 минут (при температуре от -78oC до -68oC) добавляли триэтиламин (41,2 мл, 0,295 М), после чего соль аммония осаждалась. Холодную смесь перемешивали 30 минут и добавляли 225 мл воды. Дихлорметановый слой отделяли от водной фазы и промывали водой, а затем солевым раствором. После осушки сульфатом магния, фильтрования и концентрирования получали остаток. Этот остаток разводили этилацетатом и гексаном, а также затем фильтровали для удаления соли аммония. Фильтрат концентрировали и получали нужный альдегидный продукт. Этот продукт использовали в последующей стадии без очистки.
Раствор оксалилхлорида (8,4 мл, 0,096 М) в дихлорметане (240 мл) охлаждали до -74oC. После этого, приблизительно в течение 1,25 часа, медленно и при температуре -74oC добавляли раствор ДМСО (12,0 мл, 0,155 М) в дихлорметане (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем в течение 20 минут при температуре от -75oC до -68oC добавляли раствор спирта (0,074 М) в 100 мл дихлорметана. Полученный раствор перемешивали в течение 35 минут при -78oC. Затем в течение 10 минут (при температуре от -78oC до -68oC) добавляли триэтиламин (41,2 мл, 0,295 М), после чего соль аммония осаждалась. Холодную смесь перемешивали 30 минут и добавляли 225 мл воды. Дихлорметановый слой отделяли от водной фазы и промывали водой, а затем солевым раствором. После осушки сульфатом магния, фильтрования и концентрирования получали остаток. Этот остаток разводили этилацетатом и гексаном, а также затем фильтровали для удаления соли аммония. Фильтрат концентрировали и получали нужный альдегидный продукт. Этот продукт использовали в последующей стадии без очистки.
Для окисления Сверна (Swern) в литературе указаны температуры выше -70oC. Возможны также другие модификации и альтернативы для окисления Сверна.
Раствор неочищенного альдегида (0,074 М) и хлороиодометана (7,0 мл, 0,096 М) в тетрагидрофуране (285 м) охлаждали до -78oC. После этого в течение 15 минут и при температуре -75oC добавляли 1,6 М - раствор н-бутиллития в гексане (25 мл, 0,040 М). После первого добавления к смеси добавляли снова 1,6 мл (0,022 М) хлороиодометана, а затем 23 мл (0,037 М) н-бутиллития, поддерживали 15 минут. Затем в течение 45 минут (при -75oC) к смеси еще 4 раза добавляли каждый из реагентов, а именно хлороиодометан (0,70 м, 0,010 М) и н-бутиллитий (5 мл, 0,008 М). Затем охлаждающую баню удаляли и раствор нагревали до 22oC в течение 1,5 часа. Полученную смесь выливали в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Тетрагидрофурановый слой отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (1 • 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния и фильтровали. После концентрирования получали 27,4 г коричневого маслообразного вещества. Это вещество может быть использовано в последующей стадии без очистки. Нужный диастереомер может быть очищен путем перекристаллизации в последующей стадии получения сульфонамида.
Альтернативно, этот продукт может быть очищен с помощью хроматографии.
Общая методика синтеза производных 1,3-диамино-4-фенил-бутан- 2-Ол'а.
Смесь амина R3NH2 (20 экв.) в безводном изопропиловом спирте (20 мл/мМ превращаемого эпоксида) нагревали с обратным холодильником, а затем обрабатывали в течение 10 - 15 минут -NCbz-аминоэпоксидом формулы:
с использованием капельной воронки для твердых веществ. После завершения добавления раствор нагревали с обратным холодильником еще 15 минут, и ход реакции прослеживали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением маслообразного вещества, которое затем обрабатывали н-гексаном при быстром перемешивании, после чего материал с разомкнутым кольцом осаждался из раствора. Через 1 час осаждение полностью завершалось, и продукт выделяли путем фильтрации с использованием воронки Бюхнера, а затем осушали воздухом. После этого полученный продукт осушали в вакууме. Этот способ позволяет получать, в большинстве случаев, аминоспирты с чистотой, достаточной для дальнейшего применения.
Общая методика для реакции аминоспиртов с сульфонилгалидами или сульфонилангидридами
Получение сульфонамидов
К раствору N[3(S)-бензилоксикарбониламино-2(R)-гидрокси-4- фенилбутил] N-изоамиламина (2,0 г, 5,2 мМ) и триэтиламина (723 мкл, 5,5 ММ) в дихлорметане (20 мл) по капле добавляли метансульфонилхлорид (400 мкл, 5,2 мМ). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего дихлорметановый раствор концентрировали приблизительно до объема 5 мл и загружали на колонку с силикагелем (100 г). Эту колонку элюировали хлороформом, содержащим 1%-ный этанол и 1%-ный метанол.
Получение сульфонамидов
К раствору N[3(S)-бензилоксикарбониламино-2(R)-гидрокси-4- фенилбутил] N-изоамиламина (2,0 г, 5,2 мМ) и триэтиламина (723 мкл, 5,5 ММ) в дихлорметане (20 мл) по капле добавляли метансульфонилхлорид (400 мкл, 5,2 мМ). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего дихлорметановый раствор концентрировали приблизительно до объема 5 мл и загружали на колонку с силикагелем (100 г). Эту колонку элюировали хлороформом, содержащим 1%-ный этанол и 1%-ный метанол.
Альтернативно, в результате реакции N[3 (S)-бензилоксикарбониламино-2-(R)-гидрокси-4-фенилбутил] -N- изоамиламина (1,47 г, 3,8 мМ) с триэтиламином (528 мкл, 3,8 мМ) и бензолсульфонихлоридом (483 мкл, 3,8 мМ) может быть получено соответствующее (фенилсульфонил) аминовое производное.
Общая методика удаления защитных групп путем гидрогенолиза в присутствии палладия на углероде.
А. Спиртовой растворитель
Cbz - защищенное пептидное производное растворяли в метаноле (прибл. 20 мл/мМ), в атмосфере азота, добавляли 10%-ный палладий на углероде. Реакционный сосуд герметично закрывали и 5 раз продували азотом, а затем 5 раз водородом. Давление поддерживали при 60 фунт/кв. дюйм (3,515 кг/см2) в течение 1-16 часов, после чего водород заменяли на азот, и полученный раствор фильтровали через слой целита для удаления катализатора. Растворитель удаляли в вакууме и получали свободное аминовое производное, которое являлось достаточно чистым для того, чтобы использовать его в последующей стадии.
Cbz - защищенное пептидное производное растворяли в метаноле (прибл. 20 мл/мМ), в атмосфере азота, добавляли 10%-ный палладий на углероде. Реакционный сосуд герметично закрывали и 5 раз продували азотом, а затем 5 раз водородом. Давление поддерживали при 60 фунт/кв. дюйм (3,515 кг/см2) в течение 1-16 часов, после чего водород заменяли на азот, и полученный раствор фильтровали через слой целита для удаления катализатора. Растворитель удаляли в вакууме и получали свободное аминовое производное, которое являлось достаточно чистым для того, чтобы использовать его в последующей стадии.
B. Уксуснокислотный растворитель
Cbz - защищенное пептидное производное растворяли в ледяной уксусной кислоте (20 мл/мМ), а затем, в атмосфере азота, добавляли 10%-ный палладированный уголь. Реакционный сосуд 5 раз продували азотом и 5 раз водородом, после чего в течение 2 часов поддерживали давление при 40 фунт/кв. дюйм (2,812 кг/см2). Затем водород заменяли на азот, и реакционную смесь фильтровали через слой целита для удаления катализатора. Фильтрат концентрировали, и полученный продукт растворяли в безводном эфире, а затем выпаривали досуха три раза. Кроме того, полученный продукт осушали в вакууме. Этот полученный продукт (ацетатная соль) являлся достаточно чистым для непосредственного использования его в последующих реакциях.
Cbz - защищенное пептидное производное растворяли в ледяной уксусной кислоте (20 мл/мМ), а затем, в атмосфере азота, добавляли 10%-ный палладированный уголь. Реакционный сосуд 5 раз продували азотом и 5 раз водородом, после чего в течение 2 часов поддерживали давление при 40 фунт/кв. дюйм (2,812 кг/см2). Затем водород заменяли на азот, и реакционную смесь фильтровали через слой целита для удаления катализатора. Фильтрат концентрировали, и полученный продукт растворяли в безводном эфире, а затем выпаривали досуха три раза. Кроме того, полученный продукт осушали в вакууме. Этот полученный продукт (ацетатная соль) являлся достаточно чистым для непосредственного использования его в последующих реакциях.
Общая методика удаления Boc-защитных групп с использованием 4 н. соляной кислоты в диоксане
Boc-защищенную аминокислоту или пептид обрабатывали раствором 4 н. HCl в диоксане, размешивая при комнатной температуре. Реакция разблокирования обычно завершалась через 15 минут, при этом за ходом реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции избыток диоксана и HCl удаляли путем выпаривания в вакууме. Остаточное следование количества диоксана и HCl полностью удаляли путем повторного выпаривания из безводного эфира или ацетона. Полученную таким образом гидрохлоридную соль тщательно осушали в вакууме, после чего она может быть использована для последующей реакции.
Boc-защищенную аминокислоту или пептид обрабатывали раствором 4 н. HCl в диоксане, размешивая при комнатной температуре. Реакция разблокирования обычно завершалась через 15 минут, при этом за ходом реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции избыток диоксана и HCl удаляли путем выпаривания в вакууме. Остаточное следование количества диоксана и HCl полностью удаляли путем повторного выпаривания из безводного эфира или ацетона. Полученную таким образом гидрохлоридную соль тщательно осушали в вакууме, после чего она может быть использована для последующей реакции.
Пример 9
Соединения настоящего изобретения являются эффективными ингибиторами ВИЧ-протеазы. Ингибирование ВИЧ-фермента соединениями настоящего изобретения проиллюстрировано с помощью ферментного анализа, описанного в нижеприведенных примерах. Предпочтительные соединения настоящего изобретения и их вычисления IC50 - величины (50%-ная ингибирующая концентрация, то есть концентрация, при которой соединения - ингибиторы снижают ферментную активность на 50%) показаны в Таблице 8. Указанный ферментный метод описан ниже. В качестве субстрата использовали 2-аминобензоил-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2),
а в качестве позитивного контроля использовали MVT-101 (Miller M. et. al., Science, 246, 1149 (1089)). При этом были использованы следующие условия анализа: Буфер для анализа: 20 мМ фосфата натрия, pH 6,4
20% глицерин
1 мМ ЭДТК
1 мМ ДТТ
0,1% CHAP
Вышеуказанный субстрат растворяли в ДМСО, а затем 10-кратно разводили в буфере для анализа. Конечная концентрация субстрата в анализе составляла 80 мКм.
Соединения настоящего изобретения являются эффективными ингибиторами ВИЧ-протеазы. Ингибирование ВИЧ-фермента соединениями настоящего изобретения проиллюстрировано с помощью ферментного анализа, описанного в нижеприведенных примерах. Предпочтительные соединения настоящего изобретения и их вычисления IC50 - величины (50%-ная ингибирующая концентрация, то есть концентрация, при которой соединения - ингибиторы снижают ферментную активность на 50%) показаны в Таблице 8. Указанный ферментный метод описан ниже. В качестве субстрата использовали 2-аминобензоил-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2),
а в качестве позитивного контроля использовали MVT-101 (Miller M. et. al., Science, 246, 1149 (1089)). При этом были использованы следующие условия анализа: Буфер для анализа: 20 мМ фосфата натрия, pH 6,4
20% глицерин
1 мМ ЭДТК
1 мМ ДТТ
0,1% CHAP
Вышеуказанный субстрат растворяли в ДМСО, а затем 10-кратно разводили в буфере для анализа. Конечная концентрация субстрата в анализе составляла 80 мКм.
ВИЧ-протеазу разводили в аналитическом буфере до конечной концентрации фермента 12,3 нМ (исходя из молекулярной массы 10780).
Конечная концентрация ДМСО составляла 14%, а конечная концентрация глицерина составляла 18%. Исследуемое соединение растворяли, а затем разводили в ДМСО до 10-х испытуемой концентрации, после чего добавляли 10 мкл ферментного препарата, полученный материал размешивали и инкубировали 15 минут при комнатной температуре. Ферментную реакцию инициировали путем добавления 40 мкл субстрата. Увеличение флуоресценции прослеживали при комнатной температуре за 4 периода времени (0, 8, 16 и 24 мин). Каждый анализ проводили в дубликатных лунках.
Пример 10
Эффективность соединений, указанных в Таблице 8, определяли с помощью вышеописанного ферментного анализа и СЕМ-клеточного анализа.
Эффективность соединений, указанных в Таблице 8, определяли с помощью вышеописанного ферментного анализа и СЕМ-клеточного анализа.
Анализ на ВИЧ-ингибирование, проводимый с использованием клеток с высоким уровнем заражения, представляет собой автоматический колометрический (на основе тетразолия) анализ, описанный, в основном, Pauwles и др., J. Virol. Methods 20, 309 - 321) (1988). Анализ осуществляли в 96 - луночных планшетах для культивирования ткани. СЕМ - клетки (клеточная линия CD4+) культивировали в среде RPM1 - 1640 (Gibco), в которую была добавлена 10% околоплодная телячья сыворотка, а затем обрабатывали полибреном (2 мкг/мл). После этого в каждую лунку планшета для культивирования тканей добавляли среду (в объеме 80 мкл), содержащую 1•104 клеток. Затем в каждую лунку добавляли испытуемое соединение (в объеме 10 мкл), растворенное в культуральной среде, (или добавляли среду, не содержащую соединения и используемую в качестве контроля) для достижения нужной конечной концентрации, после чего клетки инкубировали 1 час при 37oC. Замороженную культуру ВИЧ-1 разводили в культуральной среде до концентрации 5•104 TCID50/мл (TCID50 = доза вируса, инфицирующая 50% клеток тканевой культуры), и 20 мкл - объем вирусного препарата (содержащего TCID50 = 1000 вируса) добавляли к лункам, содержащим испытуемое соединение, и к лункам, содержащим лишь среду (инфицированные контрольные клетки). В несколько лунок добавляли культуральную среду, не содержащую вируса (неинфицированные контрольные клетки). Токсичность испытуемого соединения определяли путем добавления среды, в которой отсутствовали вирус, к нескольким лункам, содержащим испытуемое соединение. В итоге, были проведены эксперименты с использованием следующих культуральных планшетов (см. Таблицу 8a).
В экспериментах 2 и 4 конечные концентрации испытуемых соединений составляли 1, 10, 100 и 500 мкг/мл. В качестве позитивного лекарственного контроля использовали либо азидотимидин (AZT), либо дидезоксиинозин (ddI). Испытуемые соединения растворяли в ДМСО и разводили в культуральной среде так, чтобы конечная концентрация ДМСО, в любом случае, не превышала 1,5%. ДМСО добавляли ко всем контрольным лункам при соответствующей концентрации.
После добавления вируса клетки инкубировали при 37oC в течение 7 дней, в условиях влажности и в атмосфере 5% CO2. По желанию, испытуемые соединения могут быть добавлены на 0,2 и 5 день. Через 7 дней после инфицирования клетки в каждой лунке ресуспендировали, и 100 мкл образца каждой клеточной суспензии удаляли для анализа. Затем к каждой 100 мкл - клеточной суспензии добавляли 20 мкл - объем 5 мг/мл раствора 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолибромида (МТТ), и клетки инкубировали при 27oC в течение 4 часов в атмосфере 5% CO2. Во время этого инкубирования МТТ метаболически восстанавливался живыми клетками, в результате чего в клетках наблюдалось продуцирование окрашенного формазанового продукта. К каждому образцу добавляли 100 мкл 10% додецилсульфата натрия в 0,01 н. HCl (для лизиса клеток), после чего образцы инкубировали в течение ночи. Затем для каждого образца определяли оптическую плотность при 590 нм с использованием устройства для прочтения планшетов (Molecular Devices microplate reader).
Величины оптические плотности для каждой серии лунок сравнивали с величинами, полученными для вирус-инфицированного контроля, неинфицированного клеточного контроля, и испытуемых соединений, и определяли цитотоксичность и антивирусную активность.
Очевидно, что с использованием методик, описанных в вышеприведенных примерах и в общем описании заявки, могут быть получены соединения, перечисленные ниже; и эти соединения обладают ВИЧ-протеазо-ингибирующей активностью, в основном, аналогичной активности соединений, описанных в примерах.
Как показано выше, соединения настоящего изобретения являются эффективными противовирусными соединениями и, в частности, эффективными ингибиторами ретровирусов. Так, например, соединения настоящего изобретения являются эффективными ингибиторами ВИЧ-протеазы. Кроме того, соединения настоящего изобретения способны ингибировать и другие штаммы ВИЧ, такие как ВИЧ-2, а также другие вирусы, такие как вирус Т-клеточного лейкоза, вирус обезьяньего иммунодефицита, вирус лейкоза кошек, гепаднавирус, цитомегаловирус и пикорнавирус. Таким образом, соединения настоящего изобретения являются эффективными для лечения и/или профилактики ретровирусных инфекций.
Соединения настоящего изобретения могут обладать одним или несколькими асимметрическими атомами углерода, а поэтому они могут существовать в форме оптических изомеров, а также в форме их рацемических или нерацемических смесей. Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей стандартными методами, например, посредством образования диастереомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием. Подходящими для этой цели кислотами являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Разделение смеси диастереометров осуществляют путем кристаллизации с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Различные способы разделения оптических изомеров предусматривают использование хиральной хроматографической колонки, оптимально выбранной для максимизации разделения энантиомеров. Существует еще один метод разделения оптических изомеров, который предусматривает синтез ковалентных диастереоизомерных молекул посредством реакции соединений формулы I с оптически чистой кислотой в активированной форме или с оптически чистым изоцианатом. Синтезированные диастереомеры могут быть разделены стандартными способами, такими как хроматография, дистилляция, кристаллизация или сублимация, а затем гидролизованы с получением чистого энантиомерного соединения. Аналогичным образом, с использованием оптически активных исходных материалов могут быть получены активные соединения формулы I. Эти изомеры могут присутствовать в форме свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в виде солей, происходящих от неорганических или органических кислот. Такими солями являются (но не ограничиваются ими) ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, мезилат и индеканоат. Кроме того, основные азот-содержащие группы могут быть кватернизированы с использованием таких агентов, как низшие алкилгалиды, например метил-, этил-, пропил- и бутил-хлориды, -бромиды, и иодиды; диалкилсульфаты, например, диметил-, диэтил-, дибутил и диамилсульфаты; галиды с длинной цепью, например децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды; аралкилгалиды, например бензил- и фенитилбромиды, и т.п. При этом могут быть получены водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Примерами кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, являются неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Кроме того, соли могут быть получены с использованием оснований, например, таких как щелочные или щелочноземельные металлы, а именно натрий, калий, кальций или магний, либо органических оснований.
Общая суточная доза, вводимая индивидууму в виде разовой или дробной дозы, составляет, например, от 0,001 до 10 мг/кг веса тела в день, а в основном от 0,01 до 1 мг. Композиции, полученные в виде стандартных унифицированных форм, могут содержать вышеуказанные количества доз, поделенные на кратное число раз и составляющие, в целом, суточную дозу.
Для получения разовой стандартной формы количество активного ингредиента может быть смешано с материалом-носителем и зависит от конкретного индивидуума и от конкретного способа введения.
Выбор схемы приема лекарственного средства, а в частности соединений и/или композиции настоящего изобретения, для лечения конкретного заболевания зависит от целого ряда факторов, например, таких как тип пациента, его возраст, вес, пол, режим питания и состояние здоровья, а также от тяжести заболевания, способа введения, фармакологических свойств лекарственного средства (таких, как активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили конкретно используемого соединения) и от формы вводимого лекарственного средства (т.е. в зависимости от того, водится ли система доставки лекарственного средства к нужному участку организма, либо данное соединение вводится как часть лекарственной комбинации). Таким образом, схема приема лекарственного средства может широко варьироваться, а поэтому она может отклоняться от вышеуказанной предпочтительной схемы приема.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены перорально, парентерально, ректально, путем ингаляции или путем местного применения, в виде унифицированных стандартных препаратов, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Местное применение также предусматривает чрескожное введение лекарственного средства, например, путем использования накожных пластырей или устройств для ионофореза. Используемый в настоящем описании термин "парентеральное введение" означает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или вливания.
Препараты для инъекций,например стериальные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть изготовлены стандартными способами с использованием соответствующих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные инъецируемые препараты могут быть также изготовлены в виде стериальных инъецируемых растворов или суспензий в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В качестве приемлемых наполнителей и растворителей могут служить вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды могут быть использованы стериальные жирные масла. Для этих целей может быть использовано любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Для получения инъецируемых препаратов могут быть также использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Суппозитории для ректального введения лекарственного средства могут быть получены путем смешивания активного соединения с подходящим нераздражающим наполнителей, таким как какао-масло и полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при нормальных температурах, и жидкими при температуре прямой кишки, а поэтому после их введения в прямую кишку они расплавляются, высвобождая тем самым лекарственное средство.
Твердые лекарственные формы для перорального введения могут быть изготовлены в виде капсул, таблеток, пилюль, порошков и гранул. При получении указанных твердых препаратов активное соединение может быть смешано по крайней мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Кроме инертных разбавителей, указанные лекарственные формы могут также содержать и другие вспомогательные вещества, как это обычно принято в фармацевтической практике, например замасливающие агенты, такие как стеарат магния. Такие лекарственные формы, как капсулы, таблетки и пилюли могут также содержать забуферивающие агенты. Кроме того, таблетки и пилюли могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут быть изготовлены в виде фармацевтически приемлемых эмульсий, растворов, суспензий, сиропов и эликсиров, содержащих инертные разбавители, обычно используемые в этих целях, например, такие как вода. Указанные композиции могут также содержат другие добавки, такие как смачивающие, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие вещества, ароматизаторы и отдушки.
Хотя соединения настоящего изобретения могут быть введены как единственное активное фармацевтическое средство, однако они могут также быть использованы в комбинации с одним или несколькими иммуномодуляторами, противовирусными агентами или другими противоинфекционными средствами. Например, соединения настоящего изобретения могут быть введены в комбинации с AZT или с N-бутил-1-дезоксинотримицином для профилактики и/или лечения СПИДА. При введении соединений в виде комбинации терапевтические агенты могут быть изготовлены как отдельные композиции, которые вводятся одновременно или в разное время, либо эти терапевтические агенты могут быть введены как единая композиция.
Вышеприведенное описание изобретения носит лишь иллюстративный характер и не должно рассматриваться как некое ограничение его объема. Очевидно, что возможны различные варианты и изменения, не выходящие, однако, за рамки нижеследующей формулы изобретения.
Исходя из приведенного выше описания, каждый специалист может легко уяснить себе основные отличительные особенности настоящего изобретения и, не выходя за пределы его существа и объема, внести различные изменения и модификации в целях адаптации настоящего изобретения к данным конкретным условиям и применениям.
Claims (36)
1. Производные сукциноиламиногидроксиэтиламиносульфонамида общей формулы
или их фармацевтически приемлемая соль,
где t - представляет собой 0 или 1;
R1 представляет собой водород или C1-C10-алкил;
R2 представляет собой C1-C10-алкил, арил C1-C10-алкил, необязательно замещенный галогеном, или C3-C8-циклоалкил;
R3 представляет собой C1-C10-алкил, арил C1-C10-галогеналкил, C3-C8-циклоалкил, C3-C8-циклоалкил - C1-C10-алкил;
R4 представляет собой C1-C10-алкил, C1-C10-галогеналкил, C3-C8-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, галогена, C1-C10-алкила, C1-C10-алкокси, C1-C10-галогеналкила или гидроксигруппы;
X1 представляет собой кислород или азот;
R31 и R32 представляет собой водород или C1-C10-алкил;
R33 и R34 независимо представляют собой водород или фенил C1-C10-алкил, при условии, что если X1 представляет собой кислород, то R34 отсутствует.
или их фармацевтически приемлемая соль,
где t - представляет собой 0 или 1;
R1 представляет собой водород или C1-C10-алкил;
R2 представляет собой C1-C10-алкил, арил C1-C10-алкил, необязательно замещенный галогеном, или C3-C8-циклоалкил;
R3 представляет собой C1-C10-алкил, арил C1-C10-галогеналкил, C3-C8-циклоалкил, C3-C8-циклоалкил - C1-C10-алкил;
R4 представляет собой C1-C10-алкил, C1-C10-галогеналкил, C3-C8-циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, галогена, C1-C10-алкила, C1-C10-алкокси, C1-C10-галогеналкила или гидроксигруппы;
X1 представляет собой кислород или азот;
R31 и R32 представляет собой водород или C1-C10-алкил;
R33 и R34 независимо представляют собой водород или фенил C1-C10-алкил, при условии, что если X1 представляет собой кислород, то R34 отсутствует.
2. Соединение по п.1, где t = 0 и X1 = 0.
3. Соединение по п.1, где t = 0.
4. Соединение по п.1, где t = 1.
5. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой водород, метильный, этильный, т-бутильный, изопропильный, вторбутильный радикалы.
6. Соединение по п.1, где R1 представляет собой метильный радикал.
7. Соединение по п.1, где R1 представляет собой (C1-C10)-алкил, если t = 0.
8. Соединение по п.1, где R1, R31 и R32 являются метилом.
9. Соединение по п. 1, где R1 является метилом, а R31 и R32 являются водородом.
10. Соединение по п.1, где t = 0, а X1 является N.
11. Соединение по п.1, где t = 1, а X1 является N.
12. Соединение по п.1, где R2 представляет собой арил-C1-C10-алкил.
13. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой изобутил, н-бутил, бензил, 4-фторбензил.
14. Соединение по п.1, где где R2 представляет собой н-бутил и изобутил.
15. Соединение по п.1, где R2 представляет собой бензил, 4-фторбензил.
16. Соединение по п. 1, где R3 и R4 независимо представляет собой C1-C10-алкил.
17. Соединение по п.1, где R3 представляет собой C2-C5-алкил.
18. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой н-пентил, н-гексил, н-пропил, изобутил, неопентил, изоамил и н-бутил.
19. Соединение по п.1, где R3 представляет собой циклогексилметил или циклогексил, где R4 представляет собой фенил или метил.
20. Соединение по п.1, где R3 является изоамилом, а R4 является фенилом или метилом.
21. Соединение по п.1, где R3 является изобутилом, а R4 является фенилом или метилом.
22. Соединение по п.1, где R3 является н-бутилом, а R4 является фенилом или метилом.
23. Соединение по п.1, где R3 является неопентилом, а R4 является фенилом или метилом.
24. Соединение по п.1, где R4 представляет собой C1-C10-алкил.
25. Соединение по п.1, где R4 выбирают из метила, фенила, н-метоксифенила, п-фторфенила, п-аминофенила.
26. Соединение по п.1, где R3 представляет собой изобутильный, изоамильный, н-пропильный, циклогексильный, циклогексилметильный и н-бутильный радикалы, а R4 представляет собой фенильные радикалы и замещенные фенильные радикалы, где заместителей замещенного фенильного радикала выбирают из хлора, фтора, метокси и амино.
27. Соединение по п.1, где X1 представляет собой азот, а R33 и R34 независимо представляют собой водород.
28. Соединение по п.1, где t = 0, а R1 и R31 являются водородом.
29. Соединение по п.1, где X1 представляет собой кислород, R34 отсутствует, а R33 представляет собой бензильный радикал.
30. Соединение по п.1, которое выбирают из
[1S - [1R*(S*),2S*]]-N4-[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино]-1-(фенилметил)пропил]-2,2,3-триметилбутандиамид;
[1S - [1R*(S*),2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино] -2,2,3-триметил-4-оксобутановой кислоты;
фенилметиловый эфир [1S - [1R*(S)*,2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино] -2,2,3-триметил-4-оксобутановая кислота;
[1S - [1R*(S*),2S*]]-N4-[2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)-(фенилсульфонил)амино]-1-(фенилметил)пропил]-2,2,3-триметилбутандиамид;
фенилметиловый эфир [1S - [1R*(S*),2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)(фенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил]амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановой кислоты;
[1S - [1R*(S)*,2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)-(фенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино] -2,2,3-триметил-4-оксобутановая кислота;
[1S - [1R*(S*), 2S*]]-N4-[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(4-метоксифенилсульфонил)амино]-1-(фенилметил)пропил]-2,2,3-триметилбутандиамид;
фенилметиловый эфир [1S - /1R*(S*),2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(4-метоксифенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановой кислоты;
[1S - [1R*(S*),2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)-(4-метоксифенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил]амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановая кислота;
[1S - [1R*(S*), 2S*] ]-4-[[2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)-(4-метоксифенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановая кислота;
фенилметиловый эфир [1S - [1R*(S*),2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)-(4-метоксифенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановой кислоты;
[1S - [1R*(S*),2S*]]-N4-[2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)(4-метоксифенилсульфонил)амино]-1-(фенилметил)пропил]-2,2,3-триметилбутандиамид;
[1S - [1R*(S*), 2S*]]-N4-[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(4-фторофенилсульфонил)амино]-1-(фенилметил)пропил]-2,2,3-триметилбутандиамид;
фенилметиловый эфир [1S - [1R*(S*),2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(4-фторофенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановой кислоты;
[1S - [1R*(S*), 2S*] ]-4-[[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)-(4-фторофенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил]амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановая кислота.
[1S - [1R*(S*),2S*]]-N4-[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино]-1-(фенилметил)пропил]-2,2,3-триметилбутандиамид;
[1S - [1R*(S*),2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино] -2,2,3-триметил-4-оксобутановой кислоты;
фенилметиловый эфир [1S - [1R*(S)*,2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино] -2,2,3-триметил-4-оксобутановая кислота;
[1S - [1R*(S*),2S*]]-N4-[2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)-(фенилсульфонил)амино]-1-(фенилметил)пропил]-2,2,3-триметилбутандиамид;
фенилметиловый эфир [1S - [1R*(S*),2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)(фенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил]амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановой кислоты;
[1S - [1R*(S)*,2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)-(фенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино] -2,2,3-триметил-4-оксобутановая кислота;
[1S - [1R*(S*), 2S*]]-N4-[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(4-метоксифенилсульфонил)амино]-1-(фенилметил)пропил]-2,2,3-триметилбутандиамид;
фенилметиловый эфир [1S - /1R*(S*),2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(4-метоксифенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановой кислоты;
[1S - [1R*(S*),2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)-(4-метоксифенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил]амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановая кислота;
[1S - [1R*(S*), 2S*] ]-4-[[2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)-(4-метоксифенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановая кислота;
фенилметиловый эфир [1S - [1R*(S*),2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)-(4-метоксифенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановой кислоты;
[1S - [1R*(S*),2S*]]-N4-[2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)(4-метоксифенилсульфонил)амино]-1-(фенилметил)пропил]-2,2,3-триметилбутандиамид;
[1S - [1R*(S*), 2S*]]-N4-[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(4-фторофенилсульфонил)амино]-1-(фенилметил)пропил]-2,2,3-триметилбутандиамид;
фенилметиловый эфир [1S - [1R*(S*),2S*]]-4-[[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)(4-фторофенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил] амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановой кислоты;
[1S - [1R*(S*), 2S*] ]-4-[[2-гидрокси-3-[(3-метилбутил)-(4-фторофенилсульфонил)амино] -1-(фенилметил)пропил]амино]-2,2,3-триметил-4-оксобутановая кислота.
31. Фармацевтическая композиция, имеющая антивирусную активность, включающая активный агент и фармацевтически приемлемые носители, отличающаяся тем, что композиция содержит в качестве активного агента соединение по пп.1 - 30 в эффективном количестве.
32. Способ ингибирования ретровирусных протеаз, заключающийся во введении эффективного количества ингибитора, отличающийся тем, что в качестве ингибитора используют композицию по п.31.
33. Способ по п.32, где ретровирусной протеазой является ВИЧ-протеаза.
34. Способ лечения ретровирусной инфекции, заключающийся во введении противовирусного агента, отличающийся тем, что в качестве противовирусного агента вводят композицию по п.31 в эффективном количестве.
35. Способ по п.34, где ретровирусной инфекцией является ВИЧ-инфекция.
36. Способ лечения ВИЧ-инфекции, заключающийся во введении противовирусного агента, отличающийся тем, что в качестве противовирусного агента вводят композицию по п.31 в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US93549092A | 1992-08-25 | 1992-08-25 | |
US07/935.490 | 1992-08-25 | ||
US07/935490 | 1992-08-25 | ||
PCT/US1993/007815 WO1994004491A1 (en) | 1992-08-25 | 1993-08-24 | N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95106823A RU95106823A (ru) | 1996-11-20 |
RU2130016C1 true RU2130016C1 (ru) | 1999-05-10 |
Family
ID=25467232
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95106823A RU2130016C1 (ru) | 1992-08-25 | 1993-08-25 | Производные сукциноиламиногидроксиэтиламиносульфонамида, фармацевтическая композиция, способ ингибирования ретровирусной протеазы, способ лечения ретровирусной инфекции, способ лечения вич-инфекции |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5463104A (ru) |
EP (1) | EP0656886B1 (ru) |
JP (1) | JP4091653B2 (ru) |
KR (1) | KR100296461B1 (ru) |
AT (1) | ATE154800T1 (ru) |
AU (1) | AU674702B2 (ru) |
CA (1) | CA2142998C (ru) |
DE (1) | DE69311810T2 (ru) |
DK (1) | DK0656886T3 (ru) |
ES (1) | ES2103488T3 (ru) |
FI (1) | FI120342B (ru) |
GR (1) | GR3024181T3 (ru) |
NO (1) | NO302883B1 (ru) |
RU (1) | RU2130016C1 (ru) |
WO (1) | WO1994004491A1 (ru) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040122000A1 (en) | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
US6878728B1 (en) | 1999-06-11 | 2005-04-12 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Inhibitors of aspartyl protease |
US6022994A (en) * | 1992-08-25 | 2000-02-08 | G. D. Searle &. Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
DK0656887T3 (da) | 1992-08-25 | 1999-07-05 | Searle & Co | Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser |
US7141609B2 (en) | 1992-08-25 | 2006-11-28 | G.D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
US5783701A (en) | 1992-09-08 | 1998-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
ES2139195T3 (es) * | 1994-03-07 | 2000-02-01 | Vertex Pharma | Derivados de sulfonamidas como inhibidores de la aspartil-proteasa. |
US5527829A (en) * | 1994-05-23 | 1996-06-18 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
JP4014220B2 (ja) | 1995-01-20 | 2007-11-28 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | ビス−スルホンアミドヒドロキシエチルアミノ レトロ ウイルスプロテアーゼインヒビター |
US5691372A (en) * | 1995-04-19 | 1997-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
US6004957A (en) * | 1995-06-07 | 1999-12-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
WO1997018190A1 (en) | 1995-11-16 | 1997-05-22 | G.D. Searle & Co. | N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates |
US5705647A (en) * | 1996-09-05 | 1998-01-06 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
US5925759A (en) | 1996-09-05 | 1999-07-20 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors |
US5962725A (en) | 1996-09-05 | 1999-10-05 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir |
DE19703713A1 (de) * | 1997-01-23 | 1998-07-30 | Hans Prof Dr Schick | Verfahren für die Herstellung von Oxetan-2-onen und Zwischenprodukte |
US6001851A (en) * | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
US6590106B2 (en) | 1997-05-09 | 2003-07-08 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Amino acid derivatives and methods of making the same |
US6479669B2 (en) | 1997-05-09 | 2002-11-12 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Amino acid derivatives and methods of making the same |
US6084107A (en) * | 1997-09-05 | 2000-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
AP1717A (en) | 1998-06-19 | 2007-01-30 | Vertex Pharma | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease. |
EP1095022A1 (en) | 1998-07-08 | 2001-05-02 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
US6506786B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-01-14 | Pharmacor Inc. | HIV protease inhibitors based on amino acid derivatives |
CA2444895C (en) * | 2001-05-11 | 2011-02-15 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
AU2003202495B2 (en) * | 2002-01-11 | 2006-07-20 | Sankyo Company, Limited | Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these |
NZ549162A (en) | 2004-02-24 | 2009-12-24 | Sankyo Co | Amino-pyrrol alcohol compounds |
US7388008B2 (en) * | 2004-08-02 | 2008-06-17 | Ambrilia Biopharma Inc. | Lysine based compounds |
JP2008533017A (ja) * | 2005-03-11 | 2008-08-21 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | Hivプロテアーゼ阻害薬 |
CA2606025A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Ambrilia Biopharma Inc. | Method for improving pharmacokinetics of protease inhibitors and protease inhibitor precursors |
ES2452718T3 (es) * | 2005-11-30 | 2014-04-02 | Taimed Biologics, Inc. | Profármacos a base de lisina de inhibidores de la aspartil proteasa y procesos para su preparación |
EP2064177B1 (en) * | 2006-09-21 | 2017-04-05 | TaiMed Biologics, Inc. | Protease inhibitors |
DE102015001289A1 (de) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Wolfgang Winkelmann | Pharmazeutische Zusammensetzungen und Pflanzenschutzmittel enthaltend mit Sauerstoff angereicherte Pflanzenöle oder Fettsäuren |
KR20180005673A (ko) * | 2015-04-23 | 2018-01-16 | 비브 헬스케어 유케이 (넘버5) 리미티드 | 인간 면역결핍 바이러스 복제 억제제 |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
EP0068378B1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0104041B1 (en) * | 1982-09-15 | 1988-07-27 | Aktiebolaget Hässle | Enzyme inhibitors |
DE3381565D1 (de) * | 1982-12-27 | 1990-06-21 | Merck & Co Inc | Reninhemmende tripeptide. |
US4668770A (en) * | 1982-12-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
AU573735B2 (en) * | 1983-02-07 | 1988-06-23 | Aktiebolaget Hassle | Peptide analogue enzyme inhibitors |
JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
US4477441A (en) * | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle |
US4645759A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
US4616088A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
US4629724A (en) * | 1984-12-03 | 1986-12-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitors |
US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
US4668769A (en) * | 1985-08-02 | 1987-05-26 | Hoover Dennis J | Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides |
CA1282549C (en) * | 1985-11-12 | 1991-04-02 | Eric M. Gordon | Aminocarbonyl renin inhibitors |
DE3542256A1 (de) * | 1985-11-29 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Vorrichtung zum kontinuierlichen schweissen bzw. siegeln von naehten von kunststoff-folien |
CA1297631C (en) * | 1985-12-23 | 1992-03-17 | Sesha I. Natarajan | Ureido renin inhibitors |
US4757050A (en) * | 1985-12-23 | 1988-07-12 | E. R. Squibb Sons, Inc. | Ureido renin inhibitors |
US4880938A (en) * | 1986-06-16 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Amino acid analogs |
DE3635907A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Merck Patent Gmbh | Hydroxy-aminosaeurederivate |
DE3800591A1 (de) * | 1987-01-21 | 1988-08-04 | Sandoz Ag | Neue peptidderivate, ihre herstellung und verwendung |
CH676988A5 (ru) * | 1987-01-21 | 1991-03-28 | Sandoz Ag | |
USH725H (en) * | 1987-02-26 | 1990-01-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use |
GB8707412D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds |
DE3830825A1 (de) * | 1987-09-15 | 1989-03-23 | Sandoz Ag | Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung |
IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
US4977277A (en) * | 1988-05-09 | 1990-12-11 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof |
IL90218A0 (en) * | 1988-05-13 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibitors |
CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
IL91307A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them |
CA2012306A1 (en) * | 1989-03-28 | 1990-09-28 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
JP2701932B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1998-01-21 | サントリー株式会社 | タンパク質分解酵素阻害剤 |
DE3912829A1 (de) * | 1989-04-19 | 1990-10-25 | Bayer Ag | Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren |
TW225540B (ru) * | 1990-06-28 | 1994-06-21 | Shionogi & Co | |
CA2096407C (en) * | 1990-11-19 | 2007-10-02 | Kathryn Lea Reed | Retroviral protease inhibitors |
US5264457A (en) * | 1992-02-14 | 1993-11-23 | G. D. Searle & Co. | Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors |
DK0656887T3 (da) * | 1992-08-25 | 1999-07-05 | Searle & Co | Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser |
-
1993
- 1993-08-24 US US08/110,912 patent/US5463104A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 AT AT93920213T patent/ATE154800T1/de active
- 1993-08-24 DK DK93920213.1T patent/DK0656886T3/da active
- 1993-08-24 KR KR1019950700730A patent/KR100296461B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-24 EP EP93920213A patent/EP0656886B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 CA CA002142998A patent/CA2142998C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 DE DE69311810T patent/DE69311810T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 JP JP50653194A patent/JP4091653B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 ES ES93920213T patent/ES2103488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 WO PCT/US1993/007815 patent/WO1994004491A1/en active IP Right Grant
- 1993-08-25 RU RU95106823A patent/RU2130016C1/ru active
- 1993-08-25 AU AU50819/93A patent/AU674702B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-02-22 NO NO950670A patent/NO302883B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-02-23 FI FI950841A patent/FI120342B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 US US08/541,350 patent/US5714605A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-22 GR GR970401826T patent/GR3024181T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1) GB 2200115, 1988 2) Roberts et al. Rational Desing of Peptide - Based Proteinase Jnhibitors. Science, 248, 358 - 359, 1990. 3) А.Райт. Основы иммунолечений. - М.: Мир, 1991, с.212 - 218. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5463104A (en) | 1995-10-31 |
GR3024181T3 (en) | 1997-10-31 |
AU5081993A (en) | 1994-03-15 |
CA2142998A1 (en) | 1994-03-03 |
NO950670L (no) | 1995-02-22 |
WO1994004491A1 (en) | 1994-03-03 |
FI120342B (fi) | 2009-09-30 |
EP0656886A1 (en) | 1995-06-14 |
DK0656886T3 (da) | 1998-02-02 |
JPH08500824A (ja) | 1996-01-30 |
RU95106823A (ru) | 1996-11-20 |
AU674702B2 (en) | 1997-01-09 |
NO950670D0 (no) | 1995-02-22 |
DE69311810D1 (de) | 1997-07-31 |
US5714605A (en) | 1998-02-03 |
CA2142998C (en) | 2008-01-29 |
NO302883B1 (no) | 1998-05-04 |
KR950702959A (ko) | 1995-08-23 |
ES2103488T3 (es) | 1997-09-16 |
EP0656886B1 (en) | 1997-06-25 |
KR100296461B1 (ko) | 2001-11-14 |
FI950841A0 (fi) | 1995-02-23 |
ATE154800T1 (de) | 1997-07-15 |
JP4091653B2 (ja) | 2008-05-28 |
DE69311810T2 (de) | 1997-11-27 |
FI950841A (fi) | 1995-02-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2130016C1 (ru) | Производные сукциноиламиногидроксиэтиламиносульфонамида, фармацевтическая композиция, способ ингибирования ретровирусной протеазы, способ лечения ретровирусной инфекции, способ лечения вич-инфекции | |
RU2146668C1 (ru) | Сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение, фармацевтические композиции и способы лечения и ингибирования ретровирусных протеаз | |
US7312333B2 (en) | Retroviral protease inhibitors | |
EP0735019B1 (en) | Retroviral protease inhibitors | |
EP0666842B1 (en) | Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors | |
US6211176B1 (en) | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors | |
US6727282B2 (en) | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors | |
US5760076A (en) | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors | |
US7199158B2 (en) | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors | |
US5602119A (en) | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors | |
EP0666841B1 (en) | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors | |
US20040267022A1 (en) | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |