JP4060596B2 - １，４−ジアゼパン−２，５−ジオン誘導体、およびｎｋ−１受容体アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
１，４−ジアゼパン−２，５−ジオン誘導体、およびｎｋ−１受容体アンタゴニストとしてのその使用 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１７】
【０００３】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立してアリールまたはヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、該アリールまたは該ヘテロアリール基は、互いに独立してハロゲン、ＣＦ3、低級アルコキシまたは低級アルキルである１〜３個の置換基で場合により置換されており；
【０００４】
Ｒ3は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2、−（ＣＨ2）n−ヘテロアリールであるか、または複素環がハロゲン、ＣＦ3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された−（ＣＨ2）n−非芳香族複素環であり；
【０００５】
Ｒ4は、＝Ｏ、＝Ｎ（ＣＨ2）nＣＨ3または＝Ｎ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2であり；
【０００６】
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合しているＮおよびＣ原子とともに、基−ＣＲ5＝Ｎ−Ｎ＝であってもよく；
【０００７】
Ｒ5は、水素、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2、−（ＣＨ2）n−ヘテロアリールであるか、または複素環がハロゲン、ＣＦ3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された−（ＣＨ2）n−非芳香族複素環であり；
【０００８】
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
【０００９】
ｎは、０、１、２または３である〕
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩および鏡像異性形態に関する。
【００１０】
式Ｉの化合物およびその塩は、価値ある治療特性を特徴とする。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体のアンタゴニストであることが、意外にも見出された。サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に産するウンデカペプチドであって、このファミリーは、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のためにそのように名付けられた。
【００１１】
サブスタンスＰに対する受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーの一員である。
【００１２】
サブスタンスＰ（ＮＫ−１）に対する神経ペプチド受容体は、哺乳動物の中枢神経系（特に脳および脊髄神経節）、循環系および末梢組織（特に十二指腸および空腸）全体に広く分布し、多様な数多くの生物学的過程の調節に関与している。
【００１３】
哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、偏頭痛、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸疾患を包含する、無数の炎症状態、ならびに嘔吐反射の仲介、およびパーキンソン病〔Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214〕や不安〔Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621〕のような中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の調整に関係している。
【００１４】
タキキニン受容体アンタゴニストが、疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の軽減、心血管病変、浮腫、たとえば熱的傷害によって生じる浮腫、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、アレルギー性鼻炎を包含する喘息／気管支反応亢進その他の呼吸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する胃腸の炎症性疾患、眼の損傷、および眼の炎症性疾患に有用である証拠は、「Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton, Pharmacol., 13, 23-93, 1993」に記述されている。
【００１５】
ニューロキニン１受容体アンタゴニストが一定の形態の尿失禁の処置に有用であることは、「Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)」および「Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)」にさらに記載されている。
【００１６】
さらに、ニューロキニン１受容体アンタゴニストは、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰または不均衡に付随する多数の生理学的疾患の処置に向けて、開発されている。サブスタンスＰが関与している状態の例は、不安、うつ病および精神病のような中枢神経系の疾患を包含する〔WO 95/16679、WO 95/18124およびWO 95/23798〕。
【００１７】
ニューロキニン１受容体アンタゴニストは、さらに、運動病の処置、および治療誘発性嘔吐にも有用である。
【００１８】
加えて、New England Journal of Medicine, Vol.340, No.3, 190-195, 1999には、選択的ニューロキニン１受容体アンタゴニストによるシスプラチン誘発性嘔吐の軽減が記載されている。
【００１９】
さらに、US 5,972,938は、タキキニン受容体、たとえばＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与によって精神免疫学的障害または心身障害を治療する方法が記載されている。
【００２０】
ニューロキニン１受容体アンタゴニストが一定の形態の尿失禁に有用であることは、〔Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)〕および〔Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)〕にさらに記載されている。
【００２１】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、外傷性脳損傷の治療にも有益な効果を有することが報告されている〔International Tachykinin Conference 2000 in La Grande Motte, France, October 17-20, 2000での、「Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury」（著者：A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X. Hu, I. Cernak, R. Vink）と題する、Nimmo教授による口頭開示〕。
【００２２】
式Ｉの化合物は、そのプロドラッグの形態で用いることもできる。例は、エステル、Ｎ−オキシド、リン酸エステル、グリコアミドエステル、グリセリド包合体などである。プロドラッグは、本発明の化合物の価値に、吸収、分布の際の薬物動力学、および脳への輸送における利点を与えることがある。
【００２３】
本発明の目的は、式Ｉの化合物、薬学的に許容され得るその塩、それらの鏡像異性形態、上記化合物の製造、それらを含有する医薬、およびそれら医薬の製造、ならびに疾病、特に前記に言及した種類の疾病および疾患の制御または予防、あるいは対応する医薬の製造に上記化合物を用いることである。
【００２４】
本発明による最も好適な適応は、中枢神経系の障害、たとえばある種の抑うつ性障害または嘔吐の、ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与による治療または予防を包含するそれらである。主要なうつのエピソードは、一日の大半にわたり、かつほとんど毎日、抑うつの気分、またはすべてのか、もしくはほとんどすべての活動への関心もしくは快楽の喪失のいずれかがその間に存在する、少なくとも２週間の期間であるとして定義されている。
【００２５】
本明細書の記載に用いられる一般的用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出現するか、または組み合わせて出現するかに係わらず、該当する。
【００２６】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを意味する。
【００２７】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上に定義されたとおりであり、かつ酸素原子を介して結合された基を意味する。
【００２８】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００２９】
用語「アリール」は、たとえば、１〜３個の置換基、たとえばハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシで場合により置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルを意味する。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、たとえば、下記の複素環：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、イソキノリル、イソチアゾリルまたはキノリニルを意味する。好ましいのは、ピリジル、キノリニル、インドリル、ベンゾチエニルおよびピラゾリルである。
【００３１】
用語「非芳香族複素環」は、たとえば、下記の基：モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルを意味する。好適な基は、モルホリニルおよびピペリジニルである。
【００３２】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００３３】
例示的な好ましいものは、Ｒ4がオキソ基であり、Ｒ1およびＲ2がともにアリールである化合物であって、たとえば下記の化合物である：
【００３４】
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン、
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン、
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メチルナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
塩酸（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−プロピルイミノ−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、および
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−４−ピリジン−３−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン。
【００３５】
さらに好ましいのは、Ｒ4がオキソ基であり、Ｒ1またはＲ2の一方がアリールであり、他方がヘテロアリールである化合物である。
【００３６】
そのような化合物の一例は、
（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
である。
【００３７】
さらに好ましいのは、Ｒ4がオキソ基であり、Ｒ1およびＲ2が、ともに、ヘテロアリールである、化合物、たとえば下記の化合物である：
（３Ｓ）−１−（２，８−ビス−トリフルオロメチルキノリン−４−イルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン。
【００３８】
さらに好ましいのは、Ｒ3およびＲ4が、それらが結合しているＮおよびＣ原子とともに、基−ＣＲ5＝Ｎ−Ｎ＝であり、Ｒ5が上記の意味を有する、化合物である。
【００３９】
そのような化合物の例は、
（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、および
（ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ナフタレン−１−イルメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
である。
【００４０】
式Ｉの本化合物、および薬学的に許容され得るその塩は、当該技術分野に公知の方法によって、たとえば、下記の方法によって製造することができて、該方法は、
【００４１】
（ａ）式XIV：
【００４２】
【化１８】
【００４３】
で示される化合物を環化して、式Ｉ−１：
【００４４】
【化１９】
【００４５】
で示される化合物を得る工程〔上式中、Ｒ1およびＲ2は、上に示された意味を有する〕、または
【００４６】
（ｂ）式Ｉ−１：
【００４７】
【化２０】
【００４８】
で示される化合物を式II：
【００４９】
【化２１】
【００５０】
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−２：
【００５１】
【化２２】
【００５２】
で示される化合物を得る工程〔上式中、Ｒ1〜Ｒ3は、上に示された意味を有し、Ｘは、ハロゲンである〕、または
【００５３】
（ｃ）式III：
【００５４】
【化２３】
【００５５】
で示される化合物を環化して、式Ｉ−１：
【００５６】
【化２４】
【００５７】
で示される化合物を得る工程〔上式中、Ｒ1およびＲ2は、上に示された意味を有する〕、または
【００５８】
（ｄ）式IV：
【００５９】
【化２５】
【００６０】
で示される化合物を式Ｖ：
【００６１】
【化２６】
【００６２】
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−３：
【００６３】
【化２７】
【００６４】
で示される化合物を得る工程〔式中、Ｒ6は、−（ＣＨ2）nＣＨ3または−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2であり、Ｒ1、Ｒ2、ｎおよびＲは、上に示されている〕、または
【００６５】
（ｅ）式IVもしくはXX：
【００６６】
【化２８】
【００６７】
で示される化合物を式VI：
【００６８】
【化２９】
【００６９】
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−４：
【００７０】
【化３０】
【００７１】
で示される化合物を得る工程〔上式中、置換基の定義は、上に示されている〕、または
【００７２】
（ｆ）式VII：
【００７３】
【化３１】
【００７４】
で示される化合物を環化して、式Ｉ−５：
【００７５】
【化３２】
【００７６】
で示される化合物を得る工程〔上式中、Ｒ3 ′は、低級アルキル、−（ＣＨ2）n-1Ｎ（Ｒ）2、−（ＣＨ2）n-1−ヘテロアリールであるか、または複素環がハロゲン、ＣＦ3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された、−（ＣＨ2）n-1−非芳香族複素環であり、Ｒ1およびＲ2は、上に記載されている〕、または
【００７７】
（ｇ）一つまたはそれ以上の置換基Ｒ1〜Ｒ3を、上に示された定義内で修飾する工程と、
【００７８】
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩、またはその鏡像異性形態へと転換する工程と
を含む。
【００７９】
下記のスキーム１〜４は、式Ｉの化合物を製造する方法を、より詳しく説明する。出発材料は、公知化合物であるか、または当該技術分野に公知の方法に従って製造してもよい。
【００８０】
これらのスキームでは、下記の略号が用いられている：
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物、
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド、
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、
ＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド、
Ｆｍｏｃ：〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕、
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール。
【００８１】
【化３３】
【００８２】
置換基の定義は、上に記載されている。
【００８３】
【化３４】
【００８４】
置換基は、上に記載されている。
【００８５】
【化３５】
【００８６】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、上に記載されており、Ｒ6は、−（ＣＨ2）nＣＨ3または−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2であり、Ｒは、水素または低級アルキルであり、ｎは、０〜３である。
【００８７】
【化３６】
【００８８】
Ｒ1およびＲ2は、上に記載されており、Ｒ3 ′は、低級アルキル、−（ＣＨ2）n-1Ｎ（Ｒ）2、−（ＣＨ2）n-1−ヘテロアリールであるか、または複素環がハロゲン、ＣＦ3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された−（ＣＨ2）n-1−非芳香族複素環である。
【００８９】
スキーム１に従って、例１〜５、および８〜１８の化合物は、下記のとおりに製造されている：
【００９０】
Ｒ2が、たとえば３，５−トリフルオロメチルフェニル、ナフタレン−１−イル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシナフタレン−１−イル、２−メチルナフタレン−１−イルまたは２−エトキシナフタレン−１−イルである、式IXの化合物を、約７０℃の式VIIIのtert−ブチルアクリレートのエタノール溶液に加える。得られた液体を、さらに、Ｒ1が、たとえば３，４−ジクロロフェニル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、インドール−３−イルまたは２，４，５−トリクロロフェニルであってもよい、式XIIIの化合物、ならびにＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）およびビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰ−Ｃｌ）をジクロロメタン中に含有する溶液に溶解する。この混合物を、室温で約２時間撹拌する。乾燥した後、残渣に、ＮＭＭ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を加えて、式Ｉ−１の化合物を得る。
【００９１】
さらに、スキーム１によれば、式Ｉ−１の化合物の水素原子を、置換基Ｒ3で置き換えてよくて、この方法は、例１３および１４に下記のとおりに記載されている：ＤＭＦ中の式Ｉ−１の化合物の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの懸濁液を、アルゴン下、室温で加える。次いで、式IIの化合物、たとえばヨウ化メチル、または４−（２−クロロエチル）モルホリンを加えて、式Ｉ−２の化合物を得る。
【００９２】
スキーム１によれば、式Ｘの化合物は、さらに、例２ａ、３および８に記載された方法によって得てもよい。式XIの化合物、たとえば２−メトキシナフトアルデヒド、２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキシアルデヒドまたは４−メトキシナフトアルデヒドを、ジクロロメタンに溶解する。冷却した（０℃）溶液に、ホウ水素化ナトリウムを加え、約１時間撹拌する。残渣を精製して、式Ｘの化合物を得る。
【００９３】
スキーム２によれば、例６および７が製造される。これらの方法は、固相合成である。ジクロロメタン中のβ−アラニン−ＮＨ2−ＷＡＮＧ樹脂のスラリーを、式XIの化合物、たとえば１−ナフトアルデヒドまたはビス−３，５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理する。樹脂を、テトラヒドロフラン、水、１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで洗浄する。この樹脂のスラリーを、約３０分間膨潤させる。次いで、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトファン（Ｆｍｏｃ−Ｌ−トリプトファン）およびジイソプロピルエチルアミンを加える。樹脂を洗浄した後、Ｎ−保護基を、室温にてジメチルホルムアミド中のピペリジンの溶液を加えることによって除去する。次いで、樹脂を約３０分間、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）およびジクロロメタンの混合物中で撹拌する。有機相を濃縮し、共沸乾燥した後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ＤＩＣおよび４−ジメチルアミンピリジンを加える。混合物を撹拌し、揮発物を除去する。式Ｉ−１の化合物が得られる。
【００９４】
スキーム３は、式Ｉ−３およびＩ−４の化合物、特に例１９〜２７に記載されたそれの製造を説明している。スキーム３によれば、式Ｉ−１の化合物、たとえば、（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン、（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンまたは（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンを、ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、鉱油中の水素化ナトリウムの懸濁液を、室温で加える。清澄な溶液の形成後、ビス（ジメチルアミノ）ホスホロクロリデート（IV）を加える。反応混合物を、撹拌し、次いで対応する式VIのヒドラジンを加えて、式Ｉ−４の化合物を得る。式Ｉ−４の化合物を得るための代替的な方法は、式Ｉ−１の化合物とLawesson試薬との反応である。得られたジチオアミドを、カラムクロマトグラフィーによって分離し、対応するヒドラジドを、上記のとおり加えて、式Ｉ−４の所望の化合物を得た。
【００９５】
さらに、スキーム３によれば、式IVの化合物を、式Ｖのアミン誘導体と反応させることによって、式Ｉ−３の化合物が得られる。式Ｖ中のＲ6は、−（ＣＨ2）nＣＨ3または基−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2であり、Ｒは、低級アルキルまたは水素であり、ｎは、０〜３である。反応は、約５０℃で実施する。
【００９６】
反応スキーム４によれば、式Ｉ−５の化合物が得られる。方法の工程は、例２８〜３６に、より詳しく説明されている。式XXIの化合物、たとえば９−フルオロメチルオキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを、ジクロロメタン、ＮＭＭおよびＢＯＰ−Ｃｌの溶液に懸濁させる。次いで、式Ｘの化合物、たとえば３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロピオン酸tert−ブチルエステルを加えて、式XXIIの化合物を得る。１，２−ジクロロエタン中の式XXIIの化合物の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で、対応するアルデヒドを加えて、式VIIの化合物を得、次いで、これをＴＦＡ、ＮＭＭ、ＥＤＣおよびＨＯＢＴで環化して、式Ｉ−５の対応する化合物を得る。
【００９７】
塩形成は、それ自体は公知であり、いかなる当業者にも一般的である方法に従って、室温で実施される。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、そのような塩の例である。
【００９８】
前記のとおり、式Ｉの化合物、および薬学的に使用できる付加塩は、価値ある薬理学的特性を保有する。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体のアンタゴニストである。
【００９９】
これらの化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
【０１００】
試験化合物のＮＫ1受容体に対する親和性を、ヒトＮＫ1受容体を（セムリキウイルス発現ベクター系を用いて）感染させたＣＨＯ細胞内の、〔3Ｈ〕サブスタンスＰで放射性標識した（最終濃度：０．６nM）、ヒトＮＫ1受容体で評価した。ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μg/ml）、ＭｎＣｌ2（３mM）およびホスホラミドン（２μM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）中で、結合アッセーを実施した。結合アッセーは、膜懸濁液２５０μl（１．２５ｘ１０5細胞／アッセー管）、置換剤の緩衝液０．１２５μl、および〔3Ｈ〕サブスタンスＰ１２５μlからなった。置換曲線を、化合物の少なくとも７通りの濃度によって決定した。アッセー管を、室温で６０分間温置し、その時間の後に、管の内容を、予めＰＥＩ（０．３％）に６０分間浸漬したＧＦ／Ｃフィルター越しに、減圧下で迅速に濾過して、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４、２mlｘ２）で洗浄した。フィルターに保持された放射能を、シンチレーション計数によって測定した。アッセーは、すべて、少なくとも二つの別個の実験で三重にして実施した。
【０１０１】
ＮＫ−１受容体との、pKiとして示される親和性は、好適な化合物について８．００〜９．００の範囲内にあった。
【０１０２】
下表に、好適化合物のいくつかの比活性のデータを示す：
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
式Ｉの化合物はもとより、薬学的に使用できるその酸付加塩も、たとえば医薬品の形態で、医薬として用いることができる。この医薬品は、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤または懸濁剤の形態で、経口的に投与することができる。しかし、投与は、たとえば坐薬の形態で経直腸的にか、またはたとえば注射液の形態で、非経口的に実施することもできる。
【０１０５】
式Ｉの化合物、および薬学的に使用できるその酸付加塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の製造のための、薬学的に不活性である無機もしくは有機賦形剤ととも加工することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等々を、たとえば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような賦形剤として用いることができる。
【０１０６】
軟ゼラチンカプセル剤に適する賦形剤は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【０１０７】
溶液およびシロップ剤の製造に適する賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖等である。
【０１０８】
注射液に適する賦形剤は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【０１０９】
坐薬に適する賦形剤は、たとえば、天然もしくは硬化油、蝋、脂肪、半固体もしくは液体ポリオール等である。
【０１１０】
その上、この医薬品は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。さらにこの医薬品はその他の治療的価値のある物質を含有することもできる。
【０１１１】
投与量は、広い限度内で変えることができ、当然、個々の症例のそれぞれにおける個別的必要条件に合わせることになる。一般的には、経口投与の場合、一人あたり約１０〜１，０００mgの一般式Ｉの化合物という１日投与量が、適切であると思われるが、上記の上限は、必要なときには超過することもできる。
【０１１２】
下記の実施例は、本発明を、それを限定することなく例示する。温度は、すべて、摂氏で示される。
【０１１３】
例１
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
（ａ）３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロピオン酸tert−ブチルエステル
エタノール中のアクリル酸tert−ブチル６４１mg（５mmol）の溶液に、ビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミン１．２２g（５mmol）を加えた。溶液を、７０℃で２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／エーテル＝１：１）によって精製して、標記化合物１．２５５g（６７．５％）を、無色の液体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３７２．２（Ｍ＋Ｈ+、５０）、３１６．２（Ｍ−Ｃ4Ｈ7）。
【０１１４】
（ｂ）Ｓ−３−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン５ml中のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニン３３５mg（１mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン２０２mg（２mmol）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物２５５mg（１mmol）を加え、混合物を、アルゴン下、室温で１５分間撹拌した。次いで、３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロピオン酸tert−ブチルエステル３７１mg（１mmol）を加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。水（５ml）を加え、有機層を分離させ、水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。併せた有機層を、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／エーテル＝１：１）によって精製して、標記化合物４５４mg（６６％）を得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６８８（Ｍ＋Ｈ+、１００）、６９０（Ｍ＋Ｈ+、４０）。
【０１１５】
（ｃ）（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
ジクロロメタン２ml中のＳ−３−〔（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル３４４mg（０．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸２mlを加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を、減圧下で蒸発させた。減圧下で乾燥した後、残渣をジクロロメタン３mlに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン１７７mg（１．７５mmol）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド９６mg（０．５mmol）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６７mg（０．５mmol）を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。水（３ml）を反応混合物に加え、２相を分離させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物８０mg（４３％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５５４．１（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ+、１００）、５５６．２（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ+、６０）。
【０１１６】
例２
（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
（ａ）３−〔（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン６ml中の２−メトキシナフトアルデヒド０．５５９g（３mmol）、および３−アミノプロピオン酸tert−ブチルエステル０．４３６ｇ（３mmol）の溶液に、硫酸マグネシウムを加え、混合物を、室温で１８時間振盪した。硫酸マグネシウムを反応混合物から分離させ、ジクロロメタンで２回洗浄した。併せた有機層を蒸発させた後、残渣をメタノールに再溶解した。撹拌し、冷却（０℃）した溶液に、ホウ水素化ナトリウム２２７mg（６mmol）を小量ずつ加えた。撹拌を、０℃で１時間継続した。メタノールを蒸発させ、水（５０ml）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／エーテル＝１：１）によって精製して、標記化合物２９７mg（３１％）を得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３１６．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１１７】
（ｂ）Ｓ−３−｛２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−〔（２−tert−ブトキシカルボニルエチル）−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）カルバモイル〕エチル｝インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン５ml中のＮ，１−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファン４０４mg（１mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン２０２mg（２mmol）、およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物２５５mg（１mmol）を加え、混合物を、アルゴン下、室温で１５分間撹拌した。次いで、３−〔（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル３１５mg（１mmol）を加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。水（５ml）を加え、有機層を分離させ、水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。併せた有機層を、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／エーテル＝１：１）によって精製して、標記化合物４５４mg（６６％）を得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：７０２．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１１８】
（ｃ）（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
ジクロロメタン１ml中のＳ−３−｛２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−〔（２−tert−ブトキシカルボニルエチル）−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）カルバモイル〕エチル｝インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３５１mg（０．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸１mlを加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を、減圧下、４０℃の浴温で蒸発させた。減圧下で乾燥した後、残渣をジクロロメタン３mlに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン１７７mg（１．７５mmol）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド９６mg（０．５mmol）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６７mg（０．５mmol）を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。水（３ml）を反応混合物に加え、２相を分離させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物５０mg（４６％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４２８．６（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４５０．４（Ｍ＋Ｎａ+、６０）。
【０１１９】
例３
（３Ｓ）−１−（２，８−ビス−トリフルオロメチルキノリン−４−イルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２について記載した手順に従い、工程（ａ）で２−メトキシナフトアルデヒドに代えて、２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキシアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５３５．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１２０】
例４
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチルナフタリンを、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４２７．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４２９．４（Ｍ＋Ｈ+、５０）。
【０１２１】
例５
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例４について記載した手順に従い、工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
【０１２２】
この化合物は、CHIRALPAK AS180というカラム、および標準としてラセミ体の（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン（例４を参照されたい）を用いたキラルＨＰＬＣによって、鏡像異性的に純粋であることが決定された。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４２７．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４２９．４（Ｍ＋Ｈ+、６０）。
【０１２３】
例６
（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
ジクロロメタン５０ml中のβ−アラニン−ＮＨ２−ＷＡＮＧ樹脂１．７３g（２mmol、装荷０．８６g）のスラリーを、１−ナフトアルデヒド２．５g（１６mmol）、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム３．４g（１６mmol）で処理した。混合物を、室温で１８時間振盪した後、樹脂を、テトラヒドロフラン、水、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンで逐次洗浄し、乾燥して、淡黄色の樹脂１．９１gを得た。
【０１２４】
ジクロロメタン４５mlおよびジメチルホルムアミド１５mlの混合物中の、この樹脂のスラリーを、３０分間膨潤させた。次いで、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール０．８２g（６mmol）、ジイソプロピルカルボジイミド０．７６g（６mmol）、Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトファン２．３g（６mmol）、およびジイソプロピルエチルアミン１．５g（１２mmol）を加えた。２４時間振盪した後、樹脂を、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、エーテルで洗浄し、乾燥した。Ｎ−保護基を除去するために、樹脂を、室温にてジメチルホルムアミド中のピペリジンの４０％溶液（７０ml）中で撹拌した。樹脂を、ジメチルホルムアミド、メタノール、エーテルで洗浄して、帯黄白色の樹脂１．７５gを得た。
【０１２５】
この樹脂を、室温にてトリフルオロ酢酸１０mlおよびジクロロメタン１０mlの混合物中で３０分間撹拌した。樹脂を、溶液から分離させ、ジクロロメタンで３回洗浄した。併せた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエンとともに共沸乾燥して、泡状生成物０．３６g（４５％）を得た。
【０１２６】
この残渣５０mg（０．１２mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．０４２ml（０．２４mmol）、ジイソプロピルカルボジイミド０．０３８ml（０．２４mmol）、および４−ジメチルアミノピリジン２mgを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した後、揮発物を除去し、１５％塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、帯黄白色の固体４３mg（９０％）を得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３９８．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１２７】
例７
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例６について記載した手順に従い、１−ナフトアルデヒドに代えて、ビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４８４．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１２８】
例８
（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−（４−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２について記載した手順に従い、工程（ａ）で２−メトキシナフトアルデヒドに代えて、４−メトキシナフトアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４２８．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４５０．４（Ｍ＋Ｎａ+、５０）。
【０１２９】
例９
（３Ｓ）−３−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イルメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチルナフタリンを、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３−ベンゾチエニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４３７．４（Ｍ＋Ｎａ+、７０）。
【０１３０】
例１０
（３Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチルナフタリンを、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−４−クロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３９３．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）、３９５．２（Ｍ＋Ｈ+、５０）。
【０１３１】
例１１
（３Ｓ）−３−（３−クロロベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチルナフタリンを、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３−クロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３９３．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）、３９５．２（Ｍ＋Ｈ+、５０）。
【０１３２】
例１２
（３Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、Ｎ，１−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４５０．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４５２．２（Ｍ＋Ｈ+、３０）。
【０１３３】
例１３
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−メチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
ジメチルホルムアミド３ml中の（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン２１４mg（０．５mmol）の溶液に、鉱油中の５５％水素化ナトリウム懸濁液２６mg（０．６mmol）を、アルゴン下、室温で加えた。清澄な溶液が（約２０分以内に）形成された後、ヨウ化メチル１０６mg（０．７５mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、水（５ml）を加え、混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物１２９mg（５８．５％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４４１．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４４３．３（Ｍ＋Ｈ+、５０）。
【０１３４】
例１４
塩酸（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１３について記載した手順に従い、ヨウ化メチルに代えて、４−（２−クロロエチル）モルホリンを、触媒量のヨウ化カリウムとともに用いた後、塩酸塩を形成して、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）、５４２．３（Ｍ＋Ｈ+、７０）。
【０１３５】
例１５
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチル−２−メトキシナフタリンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４５７．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３６】
例１６
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メチルナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチル−２−メチルナフタリンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４４１．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３７】
例１７
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチル−２−エトキシナフタリンを、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えてtert−ブトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４７０．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３８】
例１８
（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（２，４，５−トリクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−ＤＬ−２，４，５−トリクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５４７．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３９】
例１９
（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
ジメチルホルムアミド２ml中の（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン１０７mg（０．２５mmol）の懸濁液に、鉱油中の５５％水素化ナトリウム懸濁液２０mg（０．５mmol）を、アルゴン下、室温で加えた。清澄な溶液が（約２０分以内に）形成された後、ビス（ジメチルアミノ）ホスホロクロリデート８５mg（０．５mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で３時間撹拌した。ホルミルヒドラジン（６０mg、１mmol）を加え、撹拌を１３０℃で終夜継続した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液（５ml）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、標記化合物５０mg（４４．２％）を白色結晶として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４８１．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４０】
例２０
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
例１９について記載した手順に従い、（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンに代えて、（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５３５．９（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４１】
例２１
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
（ａ）（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−チオキソ〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
トルエン２０ml中の（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン２．５６g（５mmol）の懸濁液に、Lawesson試薬１．０１g（０．２５mmol）を加え、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。水（２０ml）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、白色固体を得た。この材料を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル）によってジチオアミドから精製かつ分離して、標記化合物１．０９g（４１％）を得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５２７．１（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【０１４２】
（ｂ）（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
ブタン−１−オール１ml中の（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−チオキソ〔１，４〕ジアゼパン−２−オン１０６mg（０．２mmol）の溶液に、３−モルホリン−４−イルプロピオン酸ヒドラジド４２mg（０．２４mmol）を加えた。反応混合物を、１３０℃で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、水（５ml）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）によって精製して、標記化合物７７mg（５９．２％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６５０．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４３】
例２２
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
例２１について記載した手順に従い、工程（ｂ）で３−モルホリン−４−イルプロピオン酸ヒドラジドに代えて、ピペリジン−１−イル酢酸ヒドラジドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６３４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４４】
例２３
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
例２１について記載した手順に従い、工程（ｂ）で３−モルホリン−４−イルプロピオン酸ヒドラジドに代えて、２−（ジメチルアミノ）アセトヒドラジドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５９４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４５】
例２４
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
例２１について記載した手順に従い、工程（ｂ）で３−モルホリン−４−イルプロピオン酸ヒドラジドに代えて、１−メチルピペリジン−２−カルボン酸ヒドラジドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６３４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４６】
例２５
（ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ナフタレン−１−イルメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
例１９について記載した手順に従い、（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンに代えて、（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４５１．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４７】
例２６
塩酸（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−プロピルイミノ−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
ジメチルホルムアミド２ml中の（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−チオキソ−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン１６０mg（０．３１mmol）の懸濁液に、鉱油中５５％の水素化ナトリウム懸濁液２５mg（０．６mmol）を、アルゴン下、室温で加えた。清澄な溶液が（約２０分以内に）形成された後、ビス（ジメチルアミノ）ホスホロクロリデート１０６mg（０．６２mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で３時間撹拌した。プロピルアミン（９１mg、１．２５mmol）を加え、撹拌を５０℃で終夜継続した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液（５ml）を加え、混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）によって精製し、エタノール中のＨＣｌを用いて、塩酸塩へと転換して、標記化合物５６mg（３０％）を白色結晶として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５５４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４８】
例２７
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（２−ジメチルアミノエチルイミノ）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
例２６について記載した手順に従い、プロピルアミンに代えて、２−ジメチルアミノエチルアミンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４９７．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４９】
例２８
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピリジン−４−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
（ａ）Ｓ−３−〔〔２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン５０ml中の９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニン４．５６g（１０mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン２．０２g（２０mmol）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物２．５５g（１０mmol）を加え、混合物を、アルゴン下、室温で１５分間撹拌した。次いで、３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロピオン酸tert−ブチルエステル（例１の工程（ａ）を参照されたい）３．７１g（１０mmol）を加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。水（５０ml）を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。併せた有機層を乾燥かつ蒸発させ、残渣をカラム濾過（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によって精製した。ジメチルホルムアミドに、ジエチルアミン１０mlを加え、混合物を、室温で３時間撹拌した。減圧下でジメチルホルムアミドおよびジエチルアミンを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／アンモニア＝９９．５：０．５）によって精製して、標記化合物４．８２g（８２％）を無色の油として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５８８．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５０】
（ｂ）（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピリジン−４−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
１，２−ジクロロエタン中のＳ−３−〔〔２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル３９３mg（０．６７mmol）の溶液に、４−ピリジンカルボキシアルデヒド７１．７mg（０．６７mmol）、酢酸８０．４mg（１．３４mmol）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム１９８mg（０．９４mmol）を加え、混合物を、室温で終夜撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液（５ml）を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、黄色の油３７０mgを得て、これを、ジクロロメタン（１ml）およびトリフルオロ酢酸（１ml）の混合物に溶解した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させた。減圧下で乾燥した後、残渣を、ジクロロメタン５mlに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン２２０mg（２．１８mmol）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド１０５mg（０．５５mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７４mg（０．５５mmol）を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。水（５ml）を反応混合物に加え、２相を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）によって精製して、標記化合物１５８mg（４８％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６０３．９（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５１】
例２９
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−４−ピリジン−３−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２８について記載した手順に従い、工程（ａ）で９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、９−フルオレニルメトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを、また３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロピオン酸tert−ブチルエステルに代えて、３−〔（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステルを、さらに工程（ｂ）で４−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５４８．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５２】
例３０
（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２８について記載した手順に従い、工程（ａ）で９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、９−フルオレニルメトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを、また工程（ｂ）で４−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、１−メチル−４−ピペリドンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６１０．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５３】
例３１
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピリジン−２−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２８について記載した手順に従い、工程（ｂ）で４−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、２−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６０３．９（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５４】
例３２
（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピリジン−４−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２８について記載した手順に従い、工程（ａ）で９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、９−フルオレニルメトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６０３．９（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５５】
例３３
（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピリジン−３−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２８について記載した手順に従い、工程（ａ）で９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、９−フルオレニルメトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを、また工程（ｂ）で４−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６０３．９（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５６】
例３４
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２８について記載した手順に従い、工程（ｂ）で４−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、ピラゾール−３−カルボアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５９３．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５７】
例３５
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ジメチルアミノエチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン；塩酸塩
例２８について記載した手順に従い、工程（ｂ）で４−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、２−ジメチルアミノアセトアルデヒドを用い、その後、エタノール中のＨＣｌを用いて、塩酸塩を形成して、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５８４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５８】
例３６
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、３，４，５−トリメトキシベンジルアミンを用い、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４６６．１（Ｍ＋Ｈ+、１５）、１８１．１（１００）。
【０１５９】
例Ａ
下記の組成の錠剤を、通常の方法で製造した：
【０１６０】
例Ｂ
下記の組成のカプセル剤を製造した：
【０１６１】
活性物質、乳糖およびトウモロコシ澱粉を、初めにミキサー内で、次いで粉砕機内で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクをこれに加え、完全に混合した。混合物を、機械によって硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１６２】
例Ｃ
下記の組成の坐薬を製造した：
【０１６３】
坐薬用賦形剤を、ガラスまたは鋼の容器内で融解させ、完全に混合し、４５℃に冷却した。このとき、これに微粉末化した活性物質を加え、完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐薬の型に注ぎ込み、放置して冷却し、次いで、坐薬を型から取り出し、蝋紙または金属箔で個別に包装した。
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立してアリールまたはヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、該アリールまたは該ヘテロアリール基は、互いに独立してハロゲン、ＣＦ3、低級アルコキシまたは低級アルキルである１〜３個の置換基で場合により置換されており；
【０００４】
Ｒ3は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2、−（ＣＨ2）n−ヘテロアリールであるか、または複素環がハロゲン、ＣＦ3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された−（ＣＨ2）n−非芳香族複素環であり；
【０００５】
Ｒ4は、＝Ｏ、＝Ｎ（ＣＨ2）nＣＨ3または＝Ｎ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2であり；
【０００６】
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合しているＮおよびＣ原子とともに、基−ＣＲ5＝Ｎ−Ｎ＝であってもよく；
【０００７】
Ｒ5は、水素、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2、−（ＣＨ2）n−ヘテロアリールであるか、または複素環がハロゲン、ＣＦ3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された−（ＣＨ2）n−非芳香族複素環であり；
【０００８】
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
【０００９】
ｎは、０、１、２または３である〕
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩および鏡像異性形態に関する。
【００１０】
式Ｉの化合物およびその塩は、価値ある治療特性を特徴とする。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体のアンタゴニストであることが、意外にも見出された。サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に産するウンデカペプチドであって、このファミリーは、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のためにそのように名付けられた。
【００１１】
サブスタンスＰに対する受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーの一員である。
【００１２】
サブスタンスＰ（ＮＫ−１）に対する神経ペプチド受容体は、哺乳動物の中枢神経系（特に脳および脊髄神経節）、循環系および末梢組織（特に十二指腸および空腸）全体に広く分布し、多様な数多くの生物学的過程の調節に関与している。
【００１３】
哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、偏頭痛、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸疾患を包含する、無数の炎症状態、ならびに嘔吐反射の仲介、およびパーキンソン病〔Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214〕や不安〔Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621〕のような中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の調整に関係している。
【００１４】
タキキニン受容体アンタゴニストが、疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の軽減、心血管病変、浮腫、たとえば熱的傷害によって生じる浮腫、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、アレルギー性鼻炎を包含する喘息／気管支反応亢進その他の呼吸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する胃腸の炎症性疾患、眼の損傷、および眼の炎症性疾患に有用である証拠は、「Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton, Pharmacol., 13, 23-93, 1993」に記述されている。
【００１５】
ニューロキニン１受容体アンタゴニストが一定の形態の尿失禁の処置に有用であることは、「Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)」および「Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)」にさらに記載されている。
【００１６】
さらに、ニューロキニン１受容体アンタゴニストは、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰または不均衡に付随する多数の生理学的疾患の処置に向けて、開発されている。サブスタンスＰが関与している状態の例は、不安、うつ病および精神病のような中枢神経系の疾患を包含する〔WO 95/16679、WO 95/18124およびWO 95/23798〕。
【００１７】
ニューロキニン１受容体アンタゴニストは、さらに、運動病の処置、および治療誘発性嘔吐にも有用である。
【００１８】
加えて、New England Journal of Medicine, Vol.340, No.3, 190-195, 1999には、選択的ニューロキニン１受容体アンタゴニストによるシスプラチン誘発性嘔吐の軽減が記載されている。
【００１９】
さらに、US 5,972,938は、タキキニン受容体、たとえばＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与によって精神免疫学的障害または心身障害を治療する方法が記載されている。
【００２０】
ニューロキニン１受容体アンタゴニストが一定の形態の尿失禁に有用であることは、〔Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)〕および〔Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)〕にさらに記載されている。
【００２１】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、外傷性脳損傷の治療にも有益な効果を有することが報告されている〔International Tachykinin Conference 2000 in La Grande Motte, France, October 17-20, 2000での、「Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury」（著者：A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X. Hu, I. Cernak, R. Vink）と題する、Nimmo教授による口頭開示〕。
【００２２】
式Ｉの化合物は、そのプロドラッグの形態で用いることもできる。例は、エステル、Ｎ−オキシド、リン酸エステル、グリコアミドエステル、グリセリド包合体などである。プロドラッグは、本発明の化合物の価値に、吸収、分布の際の薬物動力学、および脳への輸送における利点を与えることがある。
【００２３】
本発明の目的は、式Ｉの化合物、薬学的に許容され得るその塩、それらの鏡像異性形態、上記化合物の製造、それらを含有する医薬、およびそれら医薬の製造、ならびに疾病、特に前記に言及した種類の疾病および疾患の制御または予防、あるいは対応する医薬の製造に上記化合物を用いることである。
【００２４】
本発明による最も好適な適応は、中枢神経系の障害、たとえばある種の抑うつ性障害または嘔吐の、ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与による治療または予防を包含するそれらである。主要なうつのエピソードは、一日の大半にわたり、かつほとんど毎日、抑うつの気分、またはすべてのか、もしくはほとんどすべての活動への関心もしくは快楽の喪失のいずれかがその間に存在する、少なくとも２週間の期間であるとして定義されている。
【００２５】
本明細書の記載に用いられる一般的用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出現するか、または組み合わせて出現するかに係わらず、該当する。
【００２６】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを意味する。
【００２７】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上に定義されたとおりであり、かつ酸素原子を介して結合された基を意味する。
【００２８】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００２９】
用語「アリール」は、たとえば、１〜３個の置換基、たとえばハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシで場合により置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルを意味する。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、たとえば、下記の複素環：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、イソキノリル、イソチアゾリルまたはキノリニルを意味する。好ましいのは、ピリジル、キノリニル、インドリル、ベンゾチエニルおよびピラゾリルである。
【００３１】
用語「非芳香族複素環」は、たとえば、下記の基：モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルを意味する。好適な基は、モルホリニルおよびピペリジニルである。
【００３２】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００３３】
例示的な好ましいものは、Ｒ4がオキソ基であり、Ｒ1およびＲ2がともにアリールである化合物であって、たとえば下記の化合物である：
【００３４】
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン、
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン、
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メチルナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
塩酸（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−プロピルイミノ−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、および
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−４−ピリジン−３−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン。
【００３５】
さらに好ましいのは、Ｒ4がオキソ基であり、Ｒ1またはＲ2の一方がアリールであり、他方がヘテロアリールである化合物である。
【００３６】
そのような化合物の一例は、
（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
である。
【００３７】
さらに好ましいのは、Ｒ4がオキソ基であり、Ｒ1およびＲ2が、ともに、ヘテロアリールである、化合物、たとえば下記の化合物である：
（３Ｓ）−１−（２，８−ビス−トリフルオロメチルキノリン−４−イルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン。
【００３８】
さらに好ましいのは、Ｒ3およびＲ4が、それらが結合しているＮおよびＣ原子とともに、基−ＣＲ5＝Ｎ−Ｎ＝であり、Ｒ5が上記の意味を有する、化合物である。
【００３９】
そのような化合物の例は、
（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、および
（ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ナフタレン−１−イルメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
である。
【００４０】
式Ｉの本化合物、および薬学的に許容され得るその塩は、当該技術分野に公知の方法によって、たとえば、下記の方法によって製造することができて、該方法は、
【００４１】
（ａ）式XIV：
【００４２】
【化１８】
で示される化合物を環化して、式Ｉ−１：
【００４４】
【化１９】
で示される化合物を得る工程〔上式中、Ｒ1およびＲ2は、上に示された意味を有する〕、または
【００４６】
（ｂ）式Ｉ−１：
【００４７】
【化２０】
で示される化合物を式II：
【００４９】
【化２１】
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−２：
【００５１】
【化２２】
で示される化合物を得る工程〔上式中、Ｒ1〜Ｒ3は、上に示された意味を有し、Ｘは、ハロゲンである〕、または
【００５３】
（ｃ）式III：
【００５４】
【化２３】
で示される化合物を環化して、式Ｉ−１：
【００５６】
【化２４】
で示される化合物を得る工程〔上式中、Ｒ1およびＲ2は、上に示された意味を有する〕、または
【００５８】
（ｄ）式IV：
【００５９】
【化２５】
で示される化合物を式Ｖ：
【００６１】
【化２６】
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−３：
【００６３】
【化２７】
で示される化合物を得る工程〔式中、Ｒ6は、−（ＣＨ2）nＣＨ3または−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2であり、Ｒ1、Ｒ2、ｎおよびＲは、上に示されている〕、または
【００６５】
（ｅ）式IVもしくはXX：
【００６６】
【化２８】
で示される化合物を式VI：
【００６８】
【化２９】
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−４：
【００７０】
【化３０】
で示される化合物を得る工程〔上式中、置換基の定義は、上に示されている〕、または
【００７２】
（ｆ）式VII：
【００７３】
【化３１】
で示される化合物を環化して、式Ｉ−５：
【００７５】
【化３２】
で示される化合物を得る工程〔上式中、Ｒ3 ′は、低級アルキル、−（ＣＨ2）n-1Ｎ（Ｒ）2、−（ＣＨ2）n-1−ヘテロアリールであるか、または複素環がハロゲン、ＣＦ3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された、−（ＣＨ2）n-1−非芳香族複素環であり、Ｒ1およびＲ2は、上に記載されている〕、または
【００７７】
（ｇ）一つまたはそれ以上の置換基Ｒ1〜Ｒ3を、上に示された定義内で修飾する工程と、
【００７８】
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩、またはその鏡像異性形態へと転換する工程と
を含む。
【００７９】
下記のスキーム１〜４は、式Ｉの化合物を製造する方法を、より詳しく説明する。出発材料は、公知化合物であるか、または当該技術分野に公知の方法に従って製造してもよい。
【００８０】
これらのスキームでは、下記の略号が用いられている：
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物、
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド、
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、
ＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド、
Ｆｍｏｃ：〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕、
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール。
【００８１】
【化３３】
置換基の定義は、上に記載されている。
【００８３】
【化３４】
置換基は、上に記載されている。
【００８５】
【化３５】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、上に記載されており、Ｒ6は、−（ＣＨ2）nＣＨ3または−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2であり、Ｒは、水素または低級アルキルであり、ｎは、０〜３である。
【００８７】
【化３６】
Ｒ1およびＲ2は、上に記載されており、Ｒ3 ′は、低級アルキル、−（ＣＨ2）n-1Ｎ（Ｒ）2、−（ＣＨ2）n-1−ヘテロアリールであるか、または複素環がハロゲン、ＣＦ3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された−（ＣＨ2）n-1−非芳香族複素環である。
【００８９】
スキーム１に従って、例１〜５、および８〜１８の化合物は、下記のとおりに製造されている：
【００９０】
Ｒ2が、たとえば３，５−トリフルオロメチルフェニル、ナフタレン−１−イル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシナフタレン−１−イル、２−メチルナフタレン−１−イルまたは２−エトキシナフタレン−１−イルである、式IXの化合物を、約７０℃の式VIIIのtert−ブチルアクリレートのエタノール溶液に加える。得られた液体を、さらに、Ｒ1が、たとえば３，４−ジクロロフェニル、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、インドール−３−イルまたは２，４，５−トリクロロフェニルであってもよい、式XIIIの化合物、ならびにＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）およびビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰ−Ｃｌ）をジクロロメタン中に含有する溶液に溶解する。この混合物を、室温で約２時間撹拌する。乾燥した後、残渣に、ＮＭＭ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を加えて、式Ｉ−１の化合物を得る。
【００９１】
さらに、スキーム１によれば、式Ｉ−１の化合物の水素原子を、置換基Ｒ3で置き換えてよくて、この方法は、例１３および１４に下記のとおりに記載されている：ＤＭＦ中の式Ｉ−１の化合物の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの懸濁液を、アルゴン下、室温で加える。次いで、式IIの化合物、たとえばヨウ化メチル、または４−（２−クロロエチル）モルホリンを加えて、式Ｉ−２の化合物を得る。
【００９２】
スキーム１によれば、式Ｘの化合物は、さらに、例２ａ、３および８に記載された方法によって得てもよい。式XIの化合物、たとえば２−メトキシナフトアルデヒド、２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキシアルデヒドまたは４−メトキシナフトアルデヒドを、ジクロロメタンに溶解する。冷却した（０℃）溶液に、ホウ水素化ナトリウムを加え、約１時間撹拌する。残渣を精製して、式Ｘの化合物を得る。
【００９３】
スキーム２によれば、例６および７が製造される。これらの方法は、固相合成である。ジクロロメタン中のβ−アラニン−ＮＨ2−ＷＡＮＧ樹脂のスラリーを、式XIの化合物、たとえば１−ナフトアルデヒドまたはビス−３，５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理する。樹脂を、テトラヒドロフラン、水、１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで洗浄する。この樹脂のスラリーを、約３０分間膨潤させる。次いで、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトファン（Ｆｍｏｃ−Ｌ−トリプトファン）およびジイソプロピルエチルアミンを加える。樹脂を洗浄した後、Ｎ−保護基を、室温にてジメチルホルムアミド中のピペリジンの溶液を加えることによって除去する。次いで、樹脂を約３０分間、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）およびジクロロメタンの混合物中で撹拌する。有機相を濃縮し、共沸乾燥した後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ＤＩＣおよび４−ジメチルアミンピリジンを加える。混合物を撹拌し、揮発物を除去する。式Ｉ−１の化合物が得られる。
【００９４】
スキーム３は、式Ｉ−３およびＩ−４の化合物、特に例１９〜２７に記載されたそれの製造を説明している。スキーム３によれば、式Ｉ−１の化合物、たとえば、（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン、（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンまたは（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンを、ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、鉱油中の水素化ナトリウムの懸濁液を、室温で加える。清澄な溶液の形成後、ビス（ジメチルアミノ）ホスホロクロリデート（IV）を加える。反応混合物を、撹拌し、次いで対応する式VIのヒドラジンを加えて、式Ｉ−４の化合物を得る。式Ｉ−４の化合物を得るための代替的な方法は、式Ｉ−１の化合物とLawesson試薬との反応である。得られたジチオアミドを、カラムクロマトグラフィーによって分離し、対応するヒドラジドを、上記のとおり加えて、式Ｉ−４の所望の化合物を得た。
【００９５】
さらに、スキーム３によれば、式IVの化合物を、式Ｖのアミン誘導体と反応させることによって、式Ｉ−３の化合物が得られる。式Ｖ中のＲ6は、−（ＣＨ2）nＣＨ3または基−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2であり、Ｒは、低級アルキルまたは水素であり、ｎは、０〜３である。反応は、約５０℃で実施する。
【００９６】
反応スキーム４によれば、式Ｉ−５の化合物が得られる。方法の工程は、例２８〜３６に、より詳しく説明されている。式XXIの化合物、たとえば９−フルオロメチルオキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを、ジクロロメタン、ＮＭＭおよびＢＯＰ−Ｃｌの溶液に懸濁させる。次いで、式Ｘの化合物、たとえば３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロピオン酸tert−ブチルエステルを加えて、式XXIIの化合物を得る。１，２−ジクロロエタン中の式XXIIの化合物の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で、対応するアルデヒドを加えて、式VIIの化合物を得、次いで、これをＴＦＡ、ＮＭＭ、ＥＤＣおよびＨＯＢＴで環化して、式Ｉ−５の対応する化合物を得る。
【００９７】
塩形成は、それ自体は公知であり、いかなる当業者にも一般的である方法に従って、室温で実施される。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、そのような塩の例である。
【００９８】
前記のとおり、式Ｉの化合物、および薬学的に使用できる付加塩は、価値ある薬理学的特性を保有する。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体のアンタゴニストである。
【００９９】
これらの化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
【０１００】
試験化合物のＮＫ1受容体に対する親和性を、ヒトＮＫ1受容体を（セムリキウイルス発現ベクター系を用いて）感染させたＣＨＯ細胞内の、〔3Ｈ〕サブスタンスＰで放射性標識した（最終濃度：０．６nM）、ヒトＮＫ1受容体で評価した。ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μg/ml）、ＭｎＣｌ2（３mM）およびホスホラミドン（２μM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）中で、結合アッセーを実施した。結合アッセーは、膜懸濁液２５０μl（１．２５ｘ１０5細胞／アッセー管）、置換剤の緩衝液０．１２５μl、および〔3Ｈ〕サブスタンスＰ１２５μlからなった。置換曲線を、化合物の少なくとも７通りの濃度によって決定した。アッセー管を、室温で６０分間温置し、その時間の後に、管の内容を、予めＰＥＩ（０．３％）に６０分間浸漬したＧＦ／Ｃフィルター越しに、減圧下で迅速に濾過して、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４、２mlｘ２）で洗浄した。フィルターに保持された放射能を、シンチレーション計数によって測定した。アッセーは、すべて、少なくとも二つの別個の実験で三重にして実施した。
【０１０１】
ＮＫ−１受容体との、pKiとして示される親和性は、好適な化合物について８．００〜９．００の範囲内にあった。
【０１０２】
下表に、好適化合物のいくつかの比活性のデータを示す：
【０１０３】
【表１】
式Ｉの化合物はもとより、薬学的に使用できるその酸付加塩も、たとえば医薬品の形態で、医薬として用いることができる。この医薬品は、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤または懸濁剤の形態で、経口的に投与することができる。しかし、投与は、たとえば坐薬の形態で経直腸的にか、またはたとえば注射液の形態で、非経口的に実施することもできる。
【０１０５】
式Ｉの化合物、および薬学的に使用できるその酸付加塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の製造のための、薬学的に不活性である無機もしくは有機賦形剤ととも加工することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等々を、たとえば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような賦形剤として用いることができる。
【０１０６】
軟ゼラチンカプセル剤に適する賦形剤は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【０１０７】
溶液およびシロップ剤の製造に適する賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖等である。
【０１０８】
注射液に適する賦形剤は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【０１０９】
坐薬に適する賦形剤は、たとえば、天然もしくは硬化油、蝋、脂肪、半固体もしくは液体ポリオール等である。
【０１１０】
その上、この医薬品は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。さらにこの医薬品はその他の治療的価値のある物質を含有することもできる。
【０１１１】
投与量は、広い限度内で変えることができ、当然、個々の症例のそれぞれにおける個別的必要条件に合わせることになる。一般的には、経口投与の場合、一人あたり約１０〜１，０００mgの一般式Ｉの化合物という１日投与量が、適切であると思われるが、上記の上限は、必要なときには超過することもできる。
【０１１２】
下記の実施例は、本発明を、それを限定することなく例示する。温度は、すべて、摂氏で示される。
【０１１３】
例１
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
（ａ）３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロピオン酸tert−ブチルエステル
エタノール中のアクリル酸tert−ブチル６４１mg（５mmol）の溶液に、ビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミン１．２２g（５mmol）を加えた。溶液を、７０℃で２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／エーテル＝１：１）によって精製して、標記化合物１．２５５g（６７．５％）を、無色の液体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３７２．２（Ｍ＋Ｈ+、５０）、３１６．２（Ｍ−Ｃ4Ｈ7）。
【０１１４】
（ｂ）Ｓ−３−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン５ml中のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニン３３５mg（１mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン２０２mg（２mmol）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物２５５mg（１mmol）を加え、混合物を、アルゴン下、室温で１５分間撹拌した。次いで、３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロピオン酸tert−ブチルエステル３７１mg（１mmol）を加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。水（５ml）を加え、有機層を分離させ、水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。併せた有機層を、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／エーテル＝１：１）によって精製して、標記化合物４５４mg（６６％）を得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６８８（Ｍ＋Ｈ+、１００）、６９０（Ｍ＋Ｈ+、４０）。
【０１１５】
（ｃ）（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
ジクロロメタン２ml中のＳ−３−〔（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル３４４mg（０．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸２mlを加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を、減圧下で蒸発させた。減圧下で乾燥した後、残渣をジクロロメタン３mlに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン１７７mg（１．７５mmol）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド９６mg（０．５mmol）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６７mg（０．５mmol）を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。水（３ml）を反応混合物に加え、２相を分離させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物８０mg（４３％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５５４．１（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ+、１００）、５５６．２（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ+、６０）。
【０１１６】
例２
（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
（ａ）３−〔（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン６ml中の２−メトキシナフトアルデヒド０．５５９g（３mmol）、および３−アミノプロピオン酸tert−ブチルエステル０．４３６ｇ（３mmol）の溶液に、硫酸マグネシウムを加え、混合物を、室温で１８時間振盪した。硫酸マグネシウムを反応混合物から分離させ、ジクロロメタンで２回洗浄した。併せた有機層を蒸発させた後、残渣をメタノールに再溶解した。撹拌し、冷却（０℃）した溶液に、ホウ水素化ナトリウム２２７mg（６mmol）を小量ずつ加えた。撹拌を、０℃で１時間継続した。メタノールを蒸発させ、水（５０ml）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／エーテル＝１：１）によって精製して、標記化合物２９７mg（３１％）を得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３１６．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１１７】
（ｂ）Ｓ−３−｛２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−〔（２−tert−ブトキシカルボニルエチル）−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）カルバモイル〕エチル｝インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン５ml中のＮ，１−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファン４０４mg（１mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン２０２mg（２mmol）、およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物２５５mg（１mmol）を加え、混合物を、アルゴン下、室温で１５分間撹拌した。次いで、３−〔（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル３１５mg（１mmol）を加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。水（５ml）を加え、有機層を分離させ、水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。併せた有機層を、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／エーテル＝１：１）によって精製して、標記化合物４５４mg（６６％）を得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：７０２．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１１８】
（ｃ）（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
ジクロロメタン１ml中のＳ−３−｛２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−〔（２−tert−ブトキシカルボニルエチル）−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）カルバモイル〕エチル｝インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３５１mg（０．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸１mlを加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を、減圧下、４０℃の浴温で蒸発させた。減圧下で乾燥した後、残渣をジクロロメタン３mlに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン１７７mg（１．７５mmol）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド９６mg（０．５mmol）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６７mg（０．５mmol）を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。水（３ml）を反応混合物に加え、２相を分離させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物５０mg（４６％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４２８．６（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４５０．４（Ｍ＋Ｎａ+、６０）。
【０１１９】
例３
（３Ｓ）−１−（２，８−ビス−トリフルオロメチルキノリン−４−イルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２について記載した手順に従い、工程（ａ）で２−メトキシナフトアルデヒドに代えて、２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキシアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５３５．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１２０】
例４
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチルナフタリンを、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４２７．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４２９．４（Ｍ＋Ｈ+、５０）。
【０１２１】
例５
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例４について記載した手順に従い、工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
【０１２２】
この化合物は、CHIRALPAK AS180というカラム、および標準としてラセミ体の（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン（例４を参照されたい）を用いたキラルＨＰＬＣによって、鏡像異性的に純粋であることが決定された。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４２７．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４２９．４（Ｍ＋Ｈ+、６０）。
【０１２３】
例６
（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
ジクロロメタン５０ml中のβ−アラニン−ＮＨ２−ＷＡＮＧ樹脂１．７３g（２mmol、装荷０．８６g）のスラリーを、１−ナフトアルデヒド２．５g（１６mmol）、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム３．４g（１６mmol）で処理した。混合物を、室温で１８時間振盪した後、樹脂を、テトラヒドロフラン、水、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンで逐次洗浄し、乾燥して、淡黄色の樹脂１．９１gを得た。
【０１２４】
ジクロロメタン４５mlおよびジメチルホルムアミド１５mlの混合物中の、この樹脂のスラリーを、３０分間膨潤させた。次いで、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール０．８２g（６mmol）、ジイソプロピルカルボジイミド０．７６g（６mmol）、Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトファン２．３g（６mmol）、およびジイソプロピルエチルアミン１．５g（１２mmol）を加えた。２４時間振盪した後、樹脂を、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、エーテルで洗浄し、乾燥した。Ｎ−保護基を除去するために、樹脂を、室温にてジメチルホルムアミド中のピペリジンの４０％溶液（７０ml）中で撹拌した。樹脂を、ジメチルホルムアミド、メタノール、エーテルで洗浄して、帯黄白色の樹脂１．７５gを得た。
【０１２５】
この樹脂を、室温にてトリフルオロ酢酸１０mlおよびジクロロメタン１０mlの混合物中で３０分間撹拌した。樹脂を、溶液から分離させ、ジクロロメタンで３回洗浄した。併せた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエンとともに共沸乾燥して、泡状生成物０．３６g（４５％）を得た。
【０１２６】
この残渣５０mg（０．１２mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．０４２ml（０．２４mmol）、ジイソプロピルカルボジイミド０．０３８ml（０．２４mmol）、および４−ジメチルアミノピリジン２mgを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した後、揮発物を除去し、１５％塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、帯黄白色の固体４３mg（９０％）を得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３９８．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１２７】
例７
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例６について記載した手順に従い、１−ナフトアルデヒドに代えて、ビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４８４．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１２８】
例８
（３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−（４−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２について記載した手順に従い、工程（ａ）で２−メトキシナフトアルデヒドに代えて、４−メトキシナフトアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４２８．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４５０．４（Ｍ＋Ｎａ+、５０）。
【０１２９】
例９
（３Ｓ）−３−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イルメチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチルナフタリンを、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３−ベンゾチエニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４３７．４（Ｍ＋Ｎａ+、７０）。
【０１３０】
例１０
（３Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチルナフタリンを、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−４−クロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３９３．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）、３９５．２（Ｍ＋Ｈ+、５０）。
【０１３１】
例１１
（３Ｓ）−３−（３−クロロベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチルナフタリンを、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３−クロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３９３．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）、３９５．２（Ｍ＋Ｈ+、５０）。
【０１３２】
例１２
（３Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、Ｎ，１−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４５０．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４５２．２（Ｍ＋Ｈ+、３０）。
【０１３３】
例１３
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−メチル−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
ジメチルホルムアミド３ml中の（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン２１４mg（０．５mmol）の溶液に、鉱油中の５５％水素化ナトリウム懸濁液２６mg（０．６mmol）を、アルゴン下、室温で加えた。清澄な溶液が（約２０分以内に）形成された後、ヨウ化メチル１０６mg（０．７５mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、水（５ml）を加え、混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物１２９mg（５８．５％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４４１．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）、４４３．３（Ｍ＋Ｈ+、５０）。
【０１３４】
例１４
塩酸（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１３について記載した手順に従い、ヨウ化メチルに代えて、４−（２−クロロエチル）モルホリンを、触媒量のヨウ化カリウムとともに用いた後、塩酸塩を形成して、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）、５４２．３（Ｍ＋Ｈ+、７０）。
【０１３５】
例１５
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチル−２−メトキシナフタリンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４５７．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３６】
例１６
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メチルナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチル−２−メチルナフタリンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４４１．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３７】
例１７
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、１−アミノメチル−２−エトキシナフタリンを、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えてtert−ブトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４７０．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３８】
例１８
（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（２，４，５−トリクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−ＤＬ−２，４，５−トリクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５４７．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３９】
例１９
（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
ジメチルホルムアミド２ml中の（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン１０７mg（０．２５mmol）の懸濁液に、鉱油中の５５％水素化ナトリウム懸濁液２０mg（０．５mmol）を、アルゴン下、室温で加えた。清澄な溶液が（約２０分以内に）形成された後、ビス（ジメチルアミノ）ホスホロクロリデート８５mg（０．５mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で３時間撹拌した。ホルミルヒドラジン（６０mg、１mmol）を加え、撹拌を１３０℃で終夜継続した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液（５ml）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、標記化合物５０mg（４４．２％）を白色結晶として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４８１．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４０】
例２０
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
例１９について記載した手順に従い、（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンに代えて、（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５３５．９（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４１】
例２１
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
（ａ）（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−チオキソ〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
トルエン２０ml中の（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン２．５６g（５mmol）の懸濁液に、Lawesson試薬１．０１g（０．２５mmol）を加え、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。水（２０ml）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、白色固体を得た。この材料を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル）によってジチオアミドから精製かつ分離して、標記化合物１．０９g（４１％）を得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５２７．１（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【０１４２】
（ｂ）（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
ブタン−１−オール１ml中の（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−チオキソ〔１，４〕ジアゼパン−２−オン１０６mg（０．２mmol）の溶液に、３−モルホリン−４−イルプロピオン酸ヒドラジド４２mg（０．２４mmol）を加えた。反応混合物を、１３０℃で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、水（５ml）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）によって精製して、標記化合物７７mg（５９．２％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６５０．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４３】
例２２
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
例２１について記載した手順に従い、工程（ｂ）で３−モルホリン−４−イルプロピオン酸ヒドラジドに代えて、ピペリジン−１−イル酢酸ヒドラジドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６３４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４４】
例２３
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
例２１について記載した手順に従い、工程（ｂ）で３−モルホリン−４−イルプロピオン酸ヒドラジドに代えて、２−（ジメチルアミノ）アセトヒドラジドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５９４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４５】
例２４
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
例２１について記載した手順に従い、工程（ｂ）で３−モルホリン−４−イルプロピオン酸ヒドラジドに代えて、１−メチルピペリジン−２−カルボン酸ヒドラジドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６３４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４６】
例２５
（ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ナフタレン−１−イルメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
例１９について記載した手順に従い、（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンに代えて、（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４５１．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４７】
例２６
塩酸（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−プロピルイミノ−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
ジメチルホルムアミド２ml中の（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−チオキソ−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン１６０mg（０．３１mmol）の懸濁液に、鉱油中５５％の水素化ナトリウム懸濁液２５mg（０．６mmol）を、アルゴン下、室温で加えた。清澄な溶液が（約２０分以内に）形成された後、ビス（ジメチルアミノ）ホスホロクロリデート１０６mg（０．６２mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で３時間撹拌した。プロピルアミン（９１mg、１．２５mmol）を加え、撹拌を５０℃で終夜継続した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液（５ml）を加え、混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）によって精製し、エタノール中のＨＣｌを用いて、塩酸塩へと転換して、標記化合物５６mg（３０％）を白色結晶として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５５４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４８】
例２７
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−（２−ジメチルアミノエチルイミノ）−１−ナフタレン−１−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
例２６について記載した手順に従い、プロピルアミンに代えて、２−ジメチルアミノエチルアミンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４９７．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４９】
例２８
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピリジン−４−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
（ａ）Ｓ−３−〔〔２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン５０ml中の９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニン４．５６g（１０mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン２．０２g（２０mmol）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物２．５５g（１０mmol）を加え、混合物を、アルゴン下、室温で１５分間撹拌した。次いで、３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロピオン酸tert−ブチルエステル（例１の工程（ａ）を参照されたい）３．７１g（１０mmol）を加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。水（５０ml）を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。併せた有機層を乾燥かつ蒸発させ、残渣をカラム濾過（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によって精製した。ジメチルホルムアミドに、ジエチルアミン１０mlを加え、混合物を、室温で３時間撹拌した。減圧下でジメチルホルムアミドおよびジエチルアミンを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／アンモニア＝９９．５：０．５）によって精製して、標記化合物４．８２g（８２％）を無色の油として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５８８．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５０】
（ｂ）（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピリジン−４−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
１，２−ジクロロエタン中のＳ−３−〔〔２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオニル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル３９３mg（０．６７mmol）の溶液に、４−ピリジンカルボキシアルデヒド７１．７mg（０．６７mmol）、酢酸８０．４mg（１．３４mmol）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム１９８mg（０．９４mmol）を加え、混合物を、室温で終夜撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液（５ml）を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、黄色の油３７０mgを得て、これを、ジクロロメタン（１ml）およびトリフルオロ酢酸（１ml）の混合物に溶解した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させた。減圧下で乾燥した後、残渣を、ジクロロメタン５mlに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン２２０mg（２．１８mmol）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド１０５mg（０．５５mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７４mg（０．５５mmol）を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。水（５ml）を反応混合物に加え、２相を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）によって精製して、標記化合物１５８mg（４８％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６０３．９（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５１】
例２９
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−４−ピリジン−３−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２８について記載した手順に従い、工程（ａ）で９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、９−フルオレニルメトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを、また３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロピオン酸tert−ブチルエステルに代えて、３−〔（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステルを、さらに工程（ｂ）で４−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５４８．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５２】
例３０
（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２８について記載した手順に従い、工程（ａ）で９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、９−フルオレニルメトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを、また工程（ｂ）で４−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、１−メチル−４−ピペリドンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６１０．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５３】
例３１
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピリジン−２−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２８について記載した手順に従い、工程（ｂ）で４−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、２−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６０３．９（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５４】
例３２
（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピリジン−４−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２８について記載した手順に従い、工程（ａ）で９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、９−フルオレニルメトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６０３．９（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５５】
例３３
（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピリジン−３−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２８について記載した手順に従い、工程（ａ）で９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、９−フルオレニルメトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを、また工程（ｂ）で４−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：６０３．９（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５６】
例３４
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例２８について記載した手順に従い、工程（ｂ）で４−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、ピラゾール−３−カルボアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５９３．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５７】
例３５
（３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ジメチルアミノエチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン；塩酸塩
例２８について記載した手順に従い、工程（ｂ）で４−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、２−ジメチルアミノアセトアルデヒドを用い、その後、エタノール中のＨＣｌを用いて、塩酸塩を形成して、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５８４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５８】
例３６
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン
例１について記載した手順に従い、工程（ａ）でビス−３，５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、３，４，５−トリメトキシベンジルアミンを用い、また工程（ｂ）でtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−ＤＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４６６．１（Ｍ＋Ｈ+、１５）、１８１．１（１００）。
【０１５９】
例Ａ
下記の組成の錠剤を、通常の方法で製造した：
例Ｂ
下記の組成のカプセル剤を製造した：
活性物質、乳糖およびトウモロコシ澱粉を、初めにミキサー内で、次いで粉砕機内で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクをこれに加え、完全に混合した。混合物を、機械によって硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１６２】
例Ｃ
下記の組成の坐薬を製造した：
坐薬用賦形剤を、ガラスまたは鋼の容器内で融解させ、完全に混合し、４５℃に冷却した。このとき、これに微粉末化した活性物質を加え、完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐薬の型に注ぎ込み、放置して冷却し、次いで、坐薬を型から取り出し、蝋紙または金属箔で個別に包装した。
Claims (18)
- 一般式Ｉ：
Ｒ3は、水素、Ｃ1-7−アルキル、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2、（ＣＨ2）n−ヘテロアリールであるか、あるいは複素環が非置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-7−アルコキシもしくはＣ1-7−アルキルで置換された（ＣＨ2）n−非芳香族複素環であり；
Ｒ4は、Ｏ、Ｎ（ＣＨ2）nＣＨ3またはＮ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2であり；
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合しているＮおよびＣ原子とともに、基ＣＲ5＝Ｎ−Ｎであってもよく；
Ｒ5は、水素、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ）2、（ＣＨ2）n−ヘテロアリールであるか、あるいは複素環が非置換であるかまたはハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-7−アルコキシもしくはＣ1-7−アルキルで置換された（ＣＨ2）n−非芳香族複素環であり；
Ｒは、水素またはＣ1-7−アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり、
ここで、用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し、
用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、イソキノリル、イソチアゾリルまたはキノリニルを意味し、
用語「非芳香族複素環」は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルを意味する〕
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。 - Ｒ4がオキソ基である、請求項１記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- Ｒ1およびＲ2が、ともにアリールである、請求項２記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- （３Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン、
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン、
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メチルナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン、
３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン、
（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−プロピルイミノ−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン、または
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−４−ピリジン−３−イルメチル−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンである、請求項３記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。 - Ｒ1またはＲ2の一方がアリールであり、他方がヘテロアリールである、請求項２記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- （３Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンである、請求項５記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- Ｒ1およびＲ2が、ともに、ヘテロアリールである、請求項２記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- （３Ｓ）−１−（２，８−ビス−トリフルオロメチルキノリン−４−イルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオンである、請求項７記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- Ｒ3およびＲ4が、それらが結合しているＮおよびＣ原子とともに、基ＣＲ5＝Ｎ−Ｎであり、Ｒ5が、請求項１に記載された意味を有する、請求項１記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- （４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、または
（ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ナフタレン−１−イルメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン
である、請求項９記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。 - （３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン、
（３Ｓ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−メチルナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン、
（ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−２，５−ジオン、
（４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ジメチルアミノメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、
（ＲＳ）−６−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−１，２，３ａ，６−テトラアザアズレン−５−オン、および
塩酸（ＲＳ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）−５−プロピルイミノ−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン
からなる群から選択される１種類またはそれ以上の化合物または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含有する医薬。 - 請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態を製造する方法であって、
式XIV：
- 請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態を製造する方法であって、
式Ｉ−１：
- 請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態を製造する方法であって、
式III：
- 請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態を製造する方法であって、
式IV：
- 請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態を製造する方法であって、
式IVもしくはXX：
- 請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態を製造する方法であって、
式VII：
用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、イソキノリル、イソチアゾリルまたはキノリニルを意味し、
用語「非芳香族複素環」は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルを意味する〕
を含む方法。 - 請求項１２〜１７のいずれか一項記載の方法によって製造され得る請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
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