JP2009522234A - ホスホリパーゼa2を阻害する組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ホスホリパーゼA2(PLA2)の阻害に有用な7および8員環ジペプチド誘導性窒素含有複素環式化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩に関する。加えて本発明は、PLA2酵素の阻害、患者の炎症の治療もしくは予防、またはその両方に有用な組成物に有用な組成物に関する。
ホスホリパーゼA2酵素(PLA2)は、リン脂質の加水分解を触媒して、遊離脂肪酸およびリゾリン脂質を放出する酵素である。この酵素反応は、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキサン、血小板活性化因子、リポキシンまたはリゾホスファチド酸のような様々な生理学的および病理生理学的工程に関与する脂質の産生において必須である。PLA2は、細胞内酵素(例えば、カルシウム依存性群IV PLA2およびカルシウム非依存性群VI PLA2)および分泌性PLA2(sPLA2)の2群に分別することができる、Ca2+依存性触媒活性を備えた低分子量タンパク質である。今日まで、12種のホ乳類sPLA2が同定され、3種の主な構造集団:群I/II/V/X、IIIおよびXIIに分類された。
本発明は、患者の疾患を治療および/または予防するのに有効な化合物、およびその化合物を合成する方法に関する。一つの態様において、本発明は、本発明の方法を用いて合成された新規なジペプチド誘導性複素環式化合物に関する。本発明は、前記化合物を効果的な量含む医薬組成物、およびそれらを必要とする患者に投与することを含む治療方法にも関する。
Wは、−C(R5)(R5a)−;−C(R6)(R6a)−C(R7)(R7a)−;−C(R8)=C(R9)−;−N(R10)およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構成部分であり;
Xは、−N(R1a)C(=Y)N(R4)−;−OC(=Y)N(R4)−;−N(R1a)C(=Y)O−;−N(R1a)S(=O)N(R4)−;−N(R1a)S(=O)2N(R4)−;−C(R1a)(R3a)C(=Y)N(R4)−およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構成部分であり;
YおよびZは、それぞれ互いに独立して、酸素(「O」)および硫黄(「S」)からなる群から選択される構成部分を表し;そして
R1、R1a、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素原子;アミノ酸側鎖;(C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルケニル;(C1〜C10)アルキニル;(C5〜C12)単環式または二環式アリール;(C5〜C14)単環式または二環式アラルキル;単環式または二環式(C5〜C14)ヘテロアラルキル;ならびにN、O、SおよびPから選択されるヘテロ原子を5個まで有する(C1〜C10)単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択される構成部分を表し、前記基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、NO2、OH、アミジン、ベンズアミジン、イミダゾール、1,2,3−トリアゾール、アルコキシ、(C1〜C4)、アミノ、ピペラジン、ピペリジン、ジアルキルアミノ、グアニジン基、ビスアルキル化またはビスアシル化グアニド基、カルボン酸、カルボキサミド、エステル、ヒドロキサム酸、ホスフィン酸、ホスホナート、ホスホンアミダート、スルフヒドリルおよびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から更に選択される置換基1〜6個により置換されていてもよい)で示される新規なジペプチド誘導性複素環式化合物の合成方法に関する。
本発明の化合物、組成物および方法を説明する際、以下の用語は、他に断りがない限りは以下の意義を有する。
(i)疾患に罹り易いがまだ罹っていると診断されていない対象において、疾患または状態が起こるのを防ぐこと;
(ii)疾患もしくは状態を阻害すること(即ち、発症を阻止すること);疾患もしくは状態を緩和すること(即ち、状態を緩解させること);または疾患により生じた状態(即ち、疾患の症状)を緩和すること、
を包含する。
Wは、−C(R5)(R5a)−;−C(R6)(R6a)−C(R7)(R7a)−;−C(R8)=C(R9)−;−N(R10)およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構成部分であり;
Xは、−N(R1a)C(=Y)N(R4)−;−OC(=Y)N(R4)−;−N(R1a)C(=Y)O−;−N(R1a)S(=O)N(R4)−;−N(R1a)S(=O)2N(R4)−;−C(R1a)(R3a)C(=Y)N(R4)−およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構成部分であり;
YおよびZは、それぞれ互いに独立して、酸素(「O」)および硫黄(「S」)からなる群から選択される構成部分を表し;そして
R1、R1a、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素原子;アミノ酸側鎖;(C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルケニル;(C1〜C10)アルキニル;(C5〜C12)単環式または二環式アリール;(C5〜C14)単環式または二環式アラルキル;単環式または二環式(C5〜C14)ヘテロアラルキル;ならびにN、O、SおよびPから選択されるヘテロ原子を5個まで有する(C1〜C10)単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択される構成部分を表し、前記基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、NO2、OH、アミジン、ベンズアミジン、イミダゾール、1,2,3−トリアゾール、アルコキシ、(C1〜C4)、アミノ、ピペラジン、ピペリジン、ジアルキルアミノ、グアニジン基、ビスアルキル化またはビスアシル化グアニド基、カルボン酸、カルボキサミド、エステル、ヒドロキサム酸、ホスフィン酸、ホスホナート、ホスホンアミダート、スルフヒドリルおよびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から更に選択される置換基1〜6個により置換されていてもよい)により表される窒素含有複素環式化合物に関する。
であることが実証された。
今日まで、12種のホ乳類sPLA2が同定され、3種の主な構造集団:群I/II/V/X、III、およびXIIに分類された。
1)基質の調製
必要な量の放射線をピペットで取り出し(反応あたりの標識膜の100,000dpm×反応回数)、エッペンドルフ管でPLA2活性緩衝液1mlに希釈した。
エッペンドルフ管内で代表的反応物を製造したが、それは、PLA2活性緩衝液50μl、無視できる容量の酵素溶液、および上記の基質プール100μlで製造された全量150μlで構成されていた(かなり大容量の基質をマルチピペットで添加すると十分に混合されるため、基質を添加した後ボルテックスにかける必要はなかった)。
DH10BまたはXL−1 E. coli菌株(保有する菌株であり、プラスミドではない);[3H]−オレイン酸(NET289、NEN、エタノール中5mCi/ml);分画V脂肪酸不含BSA(Sigma #A6003またはA7511);分画V BSA(Sigma#A7906);Corexガラス管または均等物。緩衝液:洗浄緩衝液:0.1M トリス/HCl pH8.0、脂肪酸不含BSAを0.5%含む1mM EDTA;PLA2活性緩衝液:0.1M トリス/HCl pH8.0、10mM CaCl2、0.1%BSA;停止緩衝液:脂肪酸不含BSAを0.2%含む0.1M EDTA。
本発明の一つの実施形態は、PLA2酵素を阻害する方法を包含する。本発明の別の実施形態は、本発明の化合物を薬学的に許容され得る形態で含む医薬組成物を包含する。更に別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容され得る形態の本発明の化合物の適切な量を投与することを含む、ホ乳類(例えばヒト)の疾患(例えば炎症疾患)を治療および/または予防する方法を包含する。本発明の化合物は、場合により、担体、賦形剤、別の生物活性剤またはそれらの混合物の少なくとも1つと共に投与してもよい。
炭酸p−ニトロフェニル:Id−p2をトリフルオロ酢酸で30分間処理した。エーテルを添加して、対応するTFA塩を白色固体として沈殿させて得た。それをろ過して、更に精製せずに次のステップで用いた。TFA塩(220mg、0.44mmol、1当量)をMeCN(10mL)に溶解し、MeCN 25mL中のジイソプロピルエチルアミン(194μL、1.14mmol、2.6当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(60mg、0.44mmol、1当量)の溶液に緩やかに添加した。反応混合物を3日間撹拌し、真空濃縮した。その後、CH2Cl2を添加して、有機相を1N NaHCO3、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、真空濃縮した。その後、残渣(110mg)をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
Claims (14)
- 式I:
(式中、
Wは、−C(R5)(R5a)−;−C(R6)(R6a)−C(R7)(R7a)−;−C(R8)=C(R9)−;−N(R10)およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構成部分であり;
Xは、−N(R1a)C(=Y)N(R4)−;−OC(=Y)N(R4)−;−N(R1a)C(=Y)O−;−N(R1a)S(=O)N(R4)−;−N(R1a)S(=O)2N(R4)−;−C(R1a)(R3a)C(=Y)N(R4)−およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構成部分であり;
YおよびZは、それぞれ互いに独立して、酸素(「O」)および硫黄(「S」)からなる群から選択される構成部分を表し;そして
R1、R1a、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素原子;アミノ酸側鎖;(C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルケニル;(C1〜C10)アルキニル;(C5〜C12)単環式または二環式アリール;(C5〜C14)単環式または二環式アラルキル;単環式または二環式(C5〜C14)ヘテロアラルキル;ならびにN、O、SおよびPから選択されるヘテロ原子を5個まで有する(C1〜C10)単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択される構成部分を表し、前記基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、NO2、OH、アミジン、ベンズアミジン、イミダゾール、1,2,3−トリアゾール、アルコキシ、(C1〜C4)、アミノ、ピペラジン、ピペリジン、ジアルキルアミノ、グアニジン基、ビスアルキル化またはビスアシル化グアニド基、カルボン酸、カルボキサミド、エステル、ヒドロキサム酸、ホスフィン酸、ホスホナート、ホスホンアミダート、スルフヒドリルおよびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から更に選択される置換基1〜6個により置換されていてもよい)を含むPLA2酵素を阻害する化合物、または薬学的に許容され得るその塩。 - 式I:
(式中、
Wは、−C(R5)(R5a)−;−C(R6)(R6a)−C(R7)(R7a)−;−C(R8)=C(R9)−;−N(R10)およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構成部分であり;
Xは、−N(R1a)C(=Y)N(R4)−;−OC(=Y)N(R4)−;−N(R1a)C(=Y)O−;−N(R1a)S(=O)N(R4)−;−N(R1a)S(=O)2N(R4)−;−C(R1a)(R3a)C(=Y)N(R4)−およびそれらの組み合わせからなる群から選択される構成部分であり;
YおよびZは、それぞれ互いに独立して、酸素(「O」)および硫黄(「S」)からなる群から選択される構成部分を表し;そして
R1、R1a、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9およびR10は、それぞれ互いに独立して、水素原子;アミノ酸側鎖;(C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルケニル;(C1〜C10)アルキニル;(C5〜C12)単環式または二環式アリール;(C5〜C14)単環式または二環式アラルキル;単環式または二環式(C5〜C14)ヘテロアラルキル;ならびにN、O、SおよびPから選択されるヘテロ原子を5個まで有する(C1〜C10)単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択される構成部分を表し、前記基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、NO2、OH、アミジン、ベンズアミジン、イミダゾール、1,2,3−トリアゾール、アルコキシ、(C1〜C4)、アミノ、ピペラジン、ピペリジン、ジアルキルアミノ、グアニジン基、ビスアルキル化またはビスアシル化グアニド基、カルボン酸、カルボキサミド、エステル、ヒドロキサム酸、ホスフィン酸、ホスホナート、ホスホンアミダート、スルフヒドリルおよびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から更に選択される置換基1〜6個により置換されていてもよい)で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩を効果的な量で含む、患者の炎症状態を治療または予防する医薬組成物。 - 薬学的に許容され得る担体、賦形剤、佐剤、別の生物活性剤またはそれらの組み合わせの少なくとも1つを更に含む、請求項2記載の医薬組成物。
- 生物活性剤が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、アセチルサリチル酸(acetylsiacylic acid)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤またはその組み合わせの少なくとも1つを含む、請求項3記載の医薬組成物。
- 治療薬が、薬学的に許容され得る形態で存在する、請求項3記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る形態が、腸溶性コーティングを含む錠剤またはカプセルを含む、請求項5記載の医薬。
- 請求項2記載の医薬の効果的な量を、必要とする患者に投与することを含む、炎症疾患または状態の治療または予防の方法。
- 医薬が、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、佐剤、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される別の成分の少なくとも1つを更に含む、請求項7記載の方法。
- 生物活性剤が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、アセチルサリチル酸、シクロオキシゲナーゼ阻害剤またはその組み合わせを含む、請求項8記載の方法。
- 医薬が、薬学的に許容され得る形態で投与される、請求項7記載の方法。
- 薬学的に許容され得る形態が、経口投与用の腸溶性コーティングを含む錠剤またはカプセルを含む、請求項10記載の方法。
- 医薬が、非経口投与される、請求項7記載の方法。
- 炎症疾患または状態が、組織傷害、慢性関節リウマチ、骨関節炎、湿疹、狼瘡、IBD、クローン病、ARDS、大腸炎、乾癬、ぜん息、嚢胞性線維症、AIDS、狭窄、再狭窄、アルツハイマー病、パーキンソン病、癌、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および心肺疾患からなる群から選択される、請求項7記載の方法。
- 炎症に関連する生理学的状態を治療または予防するための、複数の容器を含むキットであって、前記容器の少なくとも1個が、請求項2記載の医薬または薬学的に許容され得るその塩を含むキット。
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