CN104530053A - 一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法 - Google Patents

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胡孟奇
刘斐
江浩
蒋维
孙松
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

本发明提供一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法，包括如下步骤：（1）取枸橼酸托法替尼原料药，在真空条件下泵入溶剂，加热使其溶解并保温搅拌1～2小时；（2）缓慢降温至0～50℃，保温搅拌4～10小时析晶；（3）过滤、干燥，即得药用晶型枸橼酸托法替尼。本发明通过严格控制析晶温度、时间以及过程中溶剂的用量，大大地提高了枸橼酸托法替尼的收率和纯度，其产率最高能够达到90%，纯度高达99.7%以上。另外，总杂少且单杂全部控制在0.1%以下，通过粉末X-射线衍射仪测试，成品为单一稳定的晶型，符合药用级别原料药的要求。

Description

一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法
技术领域
本发明属于药品生产技术领域，具体涉及一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替尼是美国辉瑞公司开发的一种新型口服JAK抑制剂，2012年11月经美国FDA批准的上市，商品名为Xeljanz，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎的成人患者的治疗。
中国专利ZL02823587.8（美国辉瑞公司）公开了其晶型，其典型特征为其差示扫描量热曲线在约203～210℃的温度具有特征峰，具有约199～206℃的开始熔融温度。该专利报道的公斤级放大工艺经过重复验证试验，拿到产品后经高温、高湿、光照等影响因素试验考察,其杂质的变化有升高的趋势。
中国专利CN103073552A报道了无定型枸橼酸托法替尼的制备方法，其提到成品经影响因素考察，产品品质比较稳定，且按照该专利文献实施例中的温度和溶剂量无法重复实施例，成品在甲醇中也无法溶解。
基于以上事实，考虑到枸橼酸托法替尼的市场前景，开发新的枸橼酸托法替尼药用晶型的制备工艺是非常必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种适合枸橼酸托法替尼药用晶型制备的方法，该方法的生产耗时短且易于操作，同时总杂质少，且单个杂质符合药用要求。
本发明的技术方案如下：
一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法，包括如下步骤：
（1）取枸橼酸托法替尼原料药，在真空条件下泵入溶剂水溶液，加热使其溶解，然后保温搅拌1～2小时；
（2）缓慢降温至0～50℃，保温搅拌4～10小时析晶；
（3）过滤，并收集析出的结晶体，最后将结晶体于30～60℃进行真空干燥，即得药用晶型枸橼酸托法替尼。
优选的技术方案是，所述步骤（2）中在保温搅拌前加入枸橼酸托法替尼晶种进行析晶，所述枸橼酸托法替尼晶种的加入量为枸橼酸托法替尼原料药质量的2-4%。
所述步骤（1）中的溶剂是由乙醇、异丙醇或正丁醇所形成质量浓度为50-75%的水溶液中的至少一种。
所述步骤（1）中的枸橼酸托法替尼原料药和溶剂的质量比为1:10～1:20。
所述步骤（1）中的加热溶解的温度为60～95℃；所述步骤（2）中缓慢降温至0～50℃的时间为1～3小时。
本发明的制备方法与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、本发明制备的药用晶型枸橼酸托法替尼可以产生不同光谱的性质，本发明通过粉末X-射线衍射检测本发明所述制备方法制备的产物为枸橼酸托法替尼晶型，并且通过差式扫描量热法（TGA-DSC）测定了晶体的熔点，该晶型目前没有相关专业文献报道，具有一定的新颖性。
2、本发明通过严格控制析晶温度、时间以及过程中溶剂的用量，大大地提高了枸橼酸托法替尼的收率和纯度，其产率最高能够达到90%，纯度高达99.7%以上。
3、本发明的生产工艺操作简便，成本低，适合于高纯度、高产率的枸橼酸托法替尼工业化生产，具有很高的经济效益。
4、通过以下试验进一步说明本发明的有益效果：
本发明制备的枸橼酸托法替尼药用晶型与中国专利ZL 02823587.8所制备的枸橼酸托法替尼，在各影响因素下的有关物质比较的情况如下表1所示：
表1：性能比较
表1试验结果显示，本发明所制备的药用晶型枸橼酸托法替尼在高温、高湿条件下均表现良好的稳定性，其在各影响因素下，其熔点均高于专利（ZL02823587.8）方法制备的枸橼酸托法替尼，且其杂质含量低于专利（ZL02823587.8）方法制备的枸橼酸托法替尼。
附图说明
图1是本发明制备的枸橼酸托法替尼的粉末 X-ray图谱；
图2是本发明制备的枸橼酸托法替尼的粉末TGA-DSC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明书发明而给出，而不是对本发明的限制，所以本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下实施例所用物质来源说明如下：
枸橼酸托法替尼原料药为现有产品，可在市场上购买也可根据其生产方法自行制备，其他试剂在国药集团化学试剂有限公司及西陇化工股份有限公司均有售。
实施例1
在反应器中投入70g枸橼酸托法替尼原料药，同时真空泵入0.7kg乙醇水溶液，其中异丙醇和水的质量比为1:1；缓慢加热至约60℃使其溶解，然后保温搅拌2小时，得到澄清透明溶液；然后耗时2小时缓慢降温至15℃，保温搅拌4小时析晶；对析出的晶体进行离心甩干得到63g类白色湿品，并于50℃减压真空干燥8小时，得到60g干燥的白色固体。
对其进行X-射线衍射检测，其X-ray图谱如图1所示，说明白色固体为药用晶型枸橼酸托法替尼；通过差式扫描量热法（TGA-DSC）测定了晶体的熔点，其熔点为214～220℃，其TGA-DSC图谱如图2所示。另外用HPLC检测枸橼酸托法替尼药用晶型的纯度为约99.7%、单杂全部为0.1%以下、收率约为90%。
实施例2：
在反应器中投入70g枸橼酸托法替尼原料药，同时真空泵入1.05kg异丙醇水溶液，其中异丙醇和水的质量比为2:1，缓慢加热至约80℃使其溶解，然后保温搅拌1小时，得到澄清透明溶液；然后耗时2小时缓慢降温至约15℃，保温搅拌4小时析晶；对其离心甩干得到65g类白色湿品，于30℃减压真空干燥8小时，得到61g干燥的白色药用晶型枸橼酸托法替尼固体。
实施例3：
在反应器中投入70g枸橼酸托法替尼原料药，同时真空泵入1.4kg异丙醇水溶液，其中异丙醇和水的质量比为3:1，缓慢加热至约95℃使其溶解，然后保温搅拌2小时，得到澄清透明溶液；再耗时1小时缓慢降温至10℃，保温搅拌8小时析晶；对其离心甩干得到66g类白色湿品，并于60℃减压真空干燥8小时，得到59g干燥的白色药用晶型枸橼酸托法替尼固体。
实施例4
在反应器中投入70g枸橼酸托法替尼原料药，同时真空泵入1.05kg异丙醇水溶液（质量比，异丙醇：水=3:1），缓慢加热至约95℃使其溶解，并保温搅拌1.5小时，得到澄清透明溶液；耗时2小时缓慢降低温度至约25℃，再加入2g枸橼酸托法替尼晶种，保温搅拌10小时，离心甩干得到73g类白色湿品，将其于30℃减压真空干燥9小时，得到66g干燥的白色药用晶型枸橼酸托法替尼固体。
实施例5
在反应器中投入70g枸橼酸托法替尼原料药，同时真空泵入0.7kg含水的正丁醇溶液（异丙醇：水=1:1 质量比），缓慢加热至约80℃使其溶解，然后保温搅拌2小时，得到澄清透明溶液，耗时3小时缓慢降低温度至约0℃，加入1.4g枸橼酸托法替尼的晶种，保温搅拌4小时，离心甩干得到71g类白色湿品，50℃减压干燥9小时，得到68g干燥的白色药用晶型枸橼酸托法替尼固体。
实施例6
在反应器中投入70g枸橼酸托法替尼原料药，同时真空泵入1.4kg含水的正丁醇溶液（异丙醇：水=2:1 质量比），缓慢加热至约80℃使其溶解，然后保温搅拌2小时，得到澄清透明溶液，耗时1.5小时缓慢降低温度至约25℃，再加入2.8g枸橼酸托法替尼晶种，保温搅拌6小时，离心甩干得到72g类白色湿品，用100g冰丙酮撒洗2次，再次离心甩干后，于60℃减压真空干燥9小时，得到67.5g干燥的白色药用晶型枸橼酸托法替尼固体。
以上实施例并非仅限于本实用新型的保护范围，所有基于本实用新型的基本思想而进行修改或变动的都属于本实用新型的保护范围。

Claims (5)

1.一种药用晶型枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）取枸橼酸托法替尼原料药，在真空条件下泵入溶剂，加热使其溶解,然后保温搅拌1～2小时；
（2）缓慢降温至0～50℃，保温搅拌4～10小时析晶；
（3）过滤，并收集析出的结晶体，最后将结晶体于30～60℃进行真空干燥，即得药用晶型枸橼酸托法替尼。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中在保温搅拌前加入枸橼酸托法替尼晶种进行析晶，所述枸橼酸托法替尼晶种的加入量为枸橼酸托法替尼原料药质量的2-4%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的溶剂是由乙醇、异丙醇或正丁醇所形成质量浓度为50-75%的水溶液中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的枸橼酸托法替尼原料药和溶剂的质量比为1:10～1:20。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的加热溶解的温度为60～95℃；所述步骤（2）中缓慢降温至0～50℃的时间为1～3小时。
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