CN105085527A

CN105085527A - 高效合成托法替尼的方法

Info

Publication number: CN105085527A
Application number: CN201410219637.XA
Authority: CN
Inventors: 谢福佳; 邹巧根
Original assignee: NANJING HEALTHNICE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: NANJING HEALTHNICE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-05-20
Filing date: 2014-05-20
Publication date: 2015-11-25

Abstract

本发明提供了一种高效合成3-{(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈的方法，反应干净，完全，反应时间短，收率高，降低了工业生产的成本。

Description

高效合成托法替尼的方法

技术领域

本发明涉及化合物式(I)3-{(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈[下文中有时也称为托法替尼]高效的合成方法。

背景技术

托法替尼(tofacitinib)柠檬酸盐(商品名：Xeljanz)是由美国辉瑞公司开发，2012年11月6日被FDA批准上市，为一种新型口服JAK抑制剂，用于对氨甲蝶呤应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎的成年患者。辉瑞(Pfizer)和日本武田(Takeda)在日本联合推出Xeljanz(tofacitinibcitrate)，并于2013年3月25日获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准，用于治疗现有疗法反应不足的类风湿性关节炎(RA)的成人患者。原研专利CN101233138A，公布了该化合物的几种制备方法，其中由化合物式(II)甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺到化合物式(I)-{(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈，主要有俩种方法：一种由化合物式(II)甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺在三乙胺为缚酸剂的条件下与氰基乙酸乙酯偶联，得到化合物式(I)，收率65.3％。另一种由化合物式(II)甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺和氰基乙酰氯(由氰基乙酸和草酰氯制备)反应得到化合物式(I)，收率74％。

SCI收录的TetrahedronLetters报道了由化合物式(II)甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺与氰基乙酸乙酸在缩合剂EDC和HOBt的作用下进行缩合反应得到化合物式(I)托法替尼，收率80％。该步缩合反应，文献提供的合成方法较多，但收率均不够好，而且该药物的原料价格昂贵，收率低直接导致原料的浪费和工业生产成本的提高。

发明内容

发明目的：对上述合成方法进行改进，提供了一种3-{(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈高效的合成方法，反应干净，收率高达98％，反应时间较短。

为了达到如上目的，本发明采取如下技术方案：

一种-{(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈的合成，其特征在于，包含如下过程：

如权利要求1所述的一种-{(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈的合成，其特征在于，包含如下内容。

该反应对原研的合成方法进行了改进，由化合物式(II)甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺与氰基乙酸直接偶联缩合反应，并加入了一种关键的脱水剂N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，溶剂可选择甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃，温度在60-110℃，反应时间2-3h。

采用如上技术方案的本发明，相对于现有的技术有如下有益效果：

大大提高了反应的收率，缩短了反应时间，简化了后处理纯化过程，同时降低了工艺的生产成本。

附图说明

图1是化合物式(I)3-{(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈液相谱图。

图2是化合物式(III)(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈枸橼酸盐液相谱图。

图3是化合物式(III)(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈枸橼酸盐的质谱。

图4是化合物式(III)(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈枸橼酸盐的核磁图谱。

具体实施方式

下面对本发明的实施例进行说明，实施例不构成对本发明的限制：

实施例1

(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈的合成。

往洁净、干燥、氮气吹扫的500ml的三口瓶中加入甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(16.0g，0.065mol)、氰基乙酸(8.2g，0.098mol)和N，N′-二环己基碳二亚胺(67.06g，0.325mol)。将反应物加热至100℃并保持反应2h，HPLC检测原料甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺剩余量＜0.1％，停止加热，冷却至室温。将反应物用80ml水洗一次。将有机层减压浓缩至剩5ml左右，添加10ml水，通过蒸馏出去残余的甲苯，并将混合物冷却至室温。加入150ml丙酮，并降温至5-10℃，搅拌析出大量固体，用30ml冷丙酮洗涤，45℃真空干燥，得到32.15g(收率98％，纯度99.0％)标题化合物。

液相检测条件如下：

色谱柱：C18柱(Diamonsil5um250*4.6mm)

色谱条件：流动相A：0.01％乙酸铵(乙酸调节PH至4.0)

流动相B：甲醇

洗脱梯度：

流速1.0ml/min

波长288nm

稀释液0.01％乙酸水溶液-甲醇(40∶60)。

化合物式(III)(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈枸橼酸盐的制备

往洁净500ml三口瓶中加入2.3g(7.4mmol)(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈，再加入230ml丙酮，升温至40℃，搅拌溶解，再加入1.55g(8.1mmol)枸橼酸，保持40℃左右搅拌2h，再降温至30℃左右搅拌4h，再冷却至20℃左右搅拌10h，过滤，滤饼用20ml冷的丙酮洗一次，45℃减压烘干，得到2.9g(收率77.7％)白色结晶固体。m/z313.2(MH⁺)314.2(MH⁺同位素峰)，¹HNMR(300MHz)(DMSO)：1.00-1.02(3H，m)，1.58-1.59(1H，m)，1.82-1.84(1H，m)，2.38-2.40(1H，m)，2.62-2.70(4H，m)，3.40-4.16(6H，m)，4.86(1H，m)，6.56(1H，d)，7.14(1H，d)，8.10(1H，s)，11.64(3H，s)。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1.本发明以N，N′-二环己基碳二亚胺为脱水剂，进行缩合反应，反应完全、干净、反应时间短、收率高，降低了生产成本。

2.本发明所得目标产物纯度高，可以达到99％，简化了后处理，便于进行工业化生产。

Claims

1.化合物式(I)3-{(3R，4R)-4甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3氧代-丙腈高效的合成方法。

由化合物式(II)甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺和氰基乙酸直接缩合，并加入了一种关键的脱水剂，反应得到化合物式(I)，收率高达98％，且反应干净，纯度较高，反应时间较短。

2.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于脱水剂优选为N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)。

3.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于溶剂为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃，优选甲苯。

4.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于反应温度为60-110℃，优选100℃。

5.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其特征在于甲基-[(3R，4R)-4-甲基-哌啶-3-基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺：氰基乙酸：N，N′-二环己基碳二亚胺的物质的量比优选1∶1.5∶5。

6.权利要求1所述的化合物式(I)的合成方法，其反应时间为2-3h。