JP4046379B2

JP4046379B2 - Dihydropyridine compound

Info

Publication number: JP4046379B2
Application number: JP26379996A
Authority: JP
Inventors: 昭木上; 輝久三浦; 成之田坂
Original assignee: 興和創薬株式会社
Priority date: 1996-01-29
Filing date: 1996-09-13
Publication date: 2008-02-13
Anticipated expiration: 2016-09-13
Also published as: WO1997028125A1; JPH09268177A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新規なジヒドロピリジン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ジヒドロピリジン誘導体については既に多くの化合物が知られている。これらの公知ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有するものが少数報告されているに過ぎない。
一方、現在、癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤（ニカルジピン等のジヒドロピリジン化合物など）の併用投与が有効であることが報告されている。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕
更に、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報、特公平６−９２３９１号公報、及び特公平６−９２４０１号公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化合物が、特開平５−１１７２３５公報及び特開平２−１３８２２１公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にフェニル基等の芳香環が結合した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有することが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕に記載されている発明は、カルシウム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすことが避けられないという欠点がある。
また、前述の公報に記載の１，４−ジヒドロピリジンの中には、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど有しないため、それなりに好ましい化合物もあるが、これらの化合物は抗癌剤耐性克服作用の効果の点で充分満足のできるものではない。更に、これらの公報に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも４位の置換基として、ジオキセン環、ジチエン環などの複素環基やフェニル基などの芳香環基を有するものであり、アルキル基、アルケニル基又はシクロアルキル基等を有する化合物については全く記載がない。
【０００４】
本発明者らは、種々の置換基を有するジヒドロピリジン化合物を合成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無等について広範にスクリーニングを行った。その結果、新規化合物である式(Ｉ)で表されるジヒドロピリジン化合物が抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用（抗癌剤耐性克服作用）を有することを見出した。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低いとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式(Ｉ)
【０００６】
【化２】

【０００７】
（式中、Ｒ₁は二置換アミノアルキル基、ピペラジニルアルキル基、チアゾリルアルキル基、ピペリジニルアルキル基、モルホリニルアルキル基、アジリジニルアルキル基、イミダゾリルアルキル基、ピロリジニルアルキル基又はピリジルアルケニル基を表し、Ｒ₂はＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、Ｒ₃はＲ₁と同一範囲の基、又は低級アルキル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基又はアルコキシアルキル基を表す。）で表されるジヒドロピリジン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強薬に関する。
【０００８】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
式(Ｉ)で表されるジヒドロピリジン化合物において、Ｒ₁としては、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基等の二置換アミノアルキル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル基等のピペラジニルアルキル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基等のチアゾリルアルキル基、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチル基、３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プロピル基、２−（１−ピペリジニル）エチル基等のピペリジニルアルキル基、２−（１−アジリジニル）エチル基等のアジリジニルアルキル基、２−（１−ピロリジニル）エチル基等のピロリジニルアルキル基、２−モルホリノエチル基等のモルホリニルアルキル基、４−イミダゾリルメチル基等のイミダゾリルアルキル基、３−（３−ピリジル）−２−プロペニル基等のピリジルアルケニル基等を挙げることができる。このうち、好ましい置換基として、二置換アミノアルキル基、ピペラジニルアルキル基、チアゾリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピロリジニルアルキル基又はピペリジニルアルキル基を挙げることができる。また、好ましい置換基の具体例として、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基、２−（１−ピロリジニル）エチル基、２−（１−ピペリジニル）エチル基、２−モルホリノエチル基等を挙げることができる。
【０００９】
Ｒ₃としては、Ｒ₁と同一範囲の基、又はメチル基、エチル基等の低級アルキル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、メトキシメチル基等のアルコキシアルキル基等を挙げることができる。また、Ｒ₃の好ましい基としては、Ｒ₁と同一範囲の基又はピリジルメチル基を挙げることができる。
Ｒ₂としては、Ｃ₃−Ｃ₁₀のアルキル、アルケニル基、又はアルキニル基、好ましくは、Ｃ₃−Ｃ₈のアルキル基、特にＣ₄−Ｃ₅のアルキル基を挙げることができる。具体的にはｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、２−メチル−１−プロペニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、１−ヘプチニル基等を挙げることができる。好ましくは、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基等、特にｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等を挙げることができる。
【００１０】
本発明では、好ましい化合物の具体例として、実施例に記載の化合物（化合物１〜化合物３２）を挙げることができる。また、特に好ましい化合物として化合物１〜化合物４、化合物６、化合物９〜化合物１４、化合物２０、化合物２４、化合物２５、化合物２８及び化合物３１を挙げることができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明によって提供される式(Ｉ)で示されるジヒドロピリジン化合物は、いずれも従来からジヒドロピリジン化合物の製造に利用されている周知の方法に従って製造することができる。
即ち、式(Ｉ)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で示されるアセト酢酸エステルおよび式(IV)で示される３−アミノクロトン酸エステルを有機溶媒の存在下または不存在下に反応させるか(方法Ａ)または式(II)のアルデヒド類と式(III)のアセト酢酸エステルをアンモニア水の存在下有機溶媒中で反応させる(方法Ｂ)等により製造することができる。
【００１２】
【化３】

【００１３】
(式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃等は式(Ｉ)のそれと同一意味を表す。)
これらの製造方法に用いられる反応は、従来からジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知の方法(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報等に記載されている方法)と基本的に同一である。従って本発明のジヒドロピリジン化合物は上記の方法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用することによっても製造することが可能である。これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも公知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来るものである。例えば、アセト酢酸エステルはジケテンとアルコール類を反応させることによって製造することが出来る。また、３−アミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用させることによって製造することが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製造できる。
本方法で得られた式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製することができる。
【００１４】
式(Ｉ)で示されるジヒドロピリジン化合物の内、不斉炭素原子を有するものは光学異性体が存在するが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、アルケニル基を有する化合物には光学異性体の他に更に幾何異性体が存在する場合があるが、本発明ではいずれの異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混合物は、必要に応じ、分別結晶化法又はクロマトグラフィー等によって、それぞれの異性体に分離することができる。
本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビンクリスチン耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射剤、坐剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製することができる。
【００１５】
例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００１６】
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００１７】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。
（合成例）
以下に合成例を示すが、ＮＭＲのデータは、主にＣＤＣｌ₃溶媒で測定した¹Ｈ−ＮＭＲのシグナルをδ値で示す。他の溶媒で測定した時はその都度、実施例中に示す。
【００１８】
実施例１
2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-(3-ピリジルメチル)エステル(化合物１)の合成
アセト酢酸 3-ピリジルメチルエステル2.0g とアミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル2.6g、n-バレルアルデヒド0.81g をイソプロパノール10 ml中で6時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を1N塩酸に溶かし, クロロホルムで洗浄し、その後炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物2.4 g(52%)を得た。
NMR：0.78(3H,t)、1.11-1.34(6H,m)、2.23(3H,s)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.71(2H,t)、3.55(2H,s)、3.97(1H,t)、4.26(2H,t)、5.16(2H,m)、5.67(1H,br)、7.23-7.30(6H,m)、7.68(1H,d)、8.54(1H,m)、8.62(1H,m)
【００１９】
実施例２
2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル(化合物２)の合成
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル3.13gとカプロンアルデヒド0.57gを酢酸10ml中で18時間、室温攪拌する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶かし, クロロホルムで洗浄し、その後炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物0.94g(29%)を得た。
NMR：0.81(3H,t)、1.15-1.29(8H,m)、2.28(6H,s)、2.29(6H,s)、2.77(4H,m)、3.62(4H,s)、3.93(1H,t)、4.28(4H,m)、5.61(1H,br)、7.25-7.31(10H,m)
【００２０】
実施例３
2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル(化合物３)の合成
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル4.6gとノニルアルデヒド1.0gを濃アンモニア水3.0mlの存在下、イソプロパノール10ml中で6時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を１Ｎ塩酸に溶かし、クロロホルムで洗浄し、その後炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物1.7g(33%)を得た。
NMR：0.85(3H,t)、1.17-1.27(14H,m)、1.85(4H,m)、2.26(6H,s)、2.43-2.46(20H,m)、3.50(4H,s)、3.88(1H,t)、4.14(4H,m)、5.53(1H,br)、7.21-7.31(10H,m)
【００２１】
以下に、実施例１ないし実施例３に準じて合成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びＮＭＲの分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行った。
【００２２】
実施例４
(化合物４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
アンモニア水
NMR：0.83(3H,t)、1.16-1.27(8H,m)、1.85(4H,m)、2.27(6H,s)、2.43-2.46(20H,m)、3.50(4H,s)、3.88(1H,t)、4.15(4H,m)、5.54(1H,br)、7,22-7.31(10H,m)
【００２３】
実施例５
(化合物５) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
2-メチル-n-バレルアルデヒド
アンモニア水
NMR:0.69(3H,d)、0.81(3H,t)、0.93(1H,m)、1.15-1.39(4H,m)、1.85(4H,m)、2.27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.31-2.46(20H,m)、3.50(4H,s)、3.96(1H,d)、4.14(4H,m)、5.57(1H,br)、7.22-7.34(10H,m)
【００２４】
実施例６
(化合物６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス[3-(4-エトキシカルボニルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-エトキシカルボニルピペラジン-1-イル)プロピルエステルカプロンアルデヒド
アンモニア水
NMR：0.84(3H,t)、1.17-1.28(14H,m)、1.86(4H,m)、2.28(6H,s)、2.39-2.48(12H,m)、3.48(8H,m)、3.89(1H,t)、4.11-4.23(8H,m)、5.77(1H,br)
【００２５】
実施例７
(化合物７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-メチルエステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸メチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.22(8H,m)、1.85(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.53(10H,m)、3.69(3H,s)、3.89(1H,t)、4.14(2H,m)、4.21(1H,s)、5.58(1H,br)、7.15-7.42(10H,m)
【００２６】
実施例８
(化合物８) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ビス[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR(溶媒:DMSO)：0.69(3H,m)、1.16(8H,m)、2.23(6H,s)、4.75(4H,m)、6.53(2H,m)、6.68(2H,d)、7.31(2H,m)、7.85(2H,d)、8.42(2H,d)、8.58(2H,s)、8.78(1H,br)
【００２７】
実施例９
(化合物９) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(3-ピリジルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-ピリジルメチルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR：0.78(3H,t)、1.09-1.32(6H,m)、1.85(2H,m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.31-2.45(10H,m)、3.51(2H,s)、3.93(1H,t)、4.15(2H,m)、5.19(2H,m)、5.68(1H,br)、7.23-7.32(6H,m)、7.71(1H,m)、8.54(1H,m)、8.64(1H,m)
【００２８】
実施例１０
(化合物１０) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.41(8H,m)、1.83(2H,m)、2.27(3H,s)、2.31(3H,s)、2.40(10H,m)、3.95(1H,t)、4.14(2H,m)、4.19(1H,s)、4.80(2H,m)、5.57(1H,br)、6.39(1H,m)、6.63(1H,d)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,m)、7.68(1H,m)、8.45(1H,m)、8.58(1H,d)
【００２９】
実施例１１
(化合物１１) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.21(8H,m)、2.26(3H,s)、2.32(3H,s)、2.41(3H,s)、3.14(2H,t)、3.98(1H,t)、4.29(2H,m)、4.84(2H,m)、5.73(1H,br)、6.43(1H,m)、6.66(1H,d)、7.25(1H,m)、7.72(1H,d)、8.48(1H,d)、8.52(1H,s)、8.61(1H,d)
【００３０】
実施例１２
(化合物１２) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.21(8H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.28(3H,s)、2.41(3H,s)、2.74(2H,t)、3.10(2H,t)、3.57(2H,s)、3.95(1H,t)、4.29(4H,m)、5.62(1H,br)、7.27(5H,m)、8.54(1H,s)
【００３１】
実施例１３
(化合物１３) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.19(8H,m)、1.86(2H,m)、2.25(3H,s)、2.27(3H,s)、2.42(3H,s)、2.45(10H,m)、3.12(2H,t)、3.91(1H,t)、4.14(2H,m)、4.20(1H,s)、4.28(2H,t)、5.54(1H,br)、7.15-7.28(6H,m)、7.40(4H,m)、8.59(1H,s)
【００３２】
実施例１４
(化合物１４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(3-ピリジルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-ピリジルメチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.20(8H,m)、1.84(2H,m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.38(10H,m)、3.92(1H,t)、4.14(2H,m)、4.20(1H,s)、5.18(2H,m)、5.56(1H,br)、7.22(7H,m)、7.41(4H,d)、7.70(1H,d)、8.53(1H,d)、8.63(1H,m)
【００３３】
実施例１５
(化合物１５) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.12(8H,m)、1.81(2H,m)、2.26(3H,s)、2.27(3H,s)、2.27(3H,s)、2.42(10,m)、2.72(2H,t)、3.56(2H,s)、3.92(1H,t)、4.09(1H,m)、4.15(1H,m)、4.20(1H,s)、4.25(2H,m)、5.50(1H,br)、7.15-7.30(11H,m)、7.41(4H,d)
【００３４】
実施例１６
(化合物１６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-[4-[(フェニル-3-ピリジル)メチル]ピペラジン-1-イル]プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-[4-[(フェニル-3-ピリジル)メチル]ピペラジン-1-イル]プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.22(8H,m)、1.81(2H,m)、2.26(3H,s)、2.27(6H,s)、2.43(10H,m)、2.72(2H,t)、3.56(2H,s)、3.92(1H,t)、4.10(1H,m)、4.15(1H,m)、4.26(3H,m)、5.52(1H,br)、7.18-7.30(9H,m)、7.38(2H,d)、7.73(1H,d)、8.43(1H,m)、8.64(1H,d)
【００３５】
実施例１７
(化合物１７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル、5-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.20(8H,m)、2.28(9H,s)、2.29(6H,s)、2.58(2H,t)、2.73(2H,t)、3.57(2H,s)、3.94(1H,t)、4.23(4H,m)、5.52(1H,br)、7.27(5H,m)
【００３６】
実施例１８
(化合物１８) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[(1-メチルピペリジン-3-イル)メチル]エステル
原料
アセト酢酸 (1-メチルピペリジン-3-イル)メチルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.00(1H,m)、1.24(8H,m)、1.58-2.23(5H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.28(6H,s)、2.75(3H,m)、2.86(1H,m)、3.57(2H,s)、3.91(3H,m)、4.05(1H,m)、4.26(2H,m)、5.53(1H,br)、7.27(5H,m)
【００３７】
実施例１９
(化合物１９) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.23(8H,m)、1.84(2H,m)、2.26(3H,s)、2.27(3H,s)、2.29(6H,s)、2.45(10H,m)、2.60(2H,t)、3.90(1H,t)、4.13(2H,m)、4.21(3H,m)、5.59(1H,br)、7.17(2H,m)、7.25(3H,m)、7.41(5H,d)
【００３８】
実施例２０
(化合物２０) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イル)プロピルエステルアミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.21(8H,m)、1.76(2H,m)、2.13(2H,m)、2.26(9H,s)、2.35(4H,m)、2.72(2H,t)、3.42(2H,m)、3.56(2H,s)、3.68(2H,m)、3.91(1H,t)、4.11(2H,m)、4.26(2H,m)、5.18(1H,s)、5.57(1H,br)、7.20-7.32(15H,m)
【００３９】
実施例２１
(化合物２１) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.17-1.30(8H,m)、1.84(2H,t)、2.27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.37(2H,t)、2.45-2.50(8H,m)、3.95(1H,t)、4.14(2H,m)、4.80(2H,m)、5.72(1H,s)、6.36-6.43(1H,m)、6.63(1H,d)、7.11-7.28(11H,m)、7.70(1H,m)、8.48(1H,m)、8.60(1H,m)
【００４０】
実施例２２
(化合物２２) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-[4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-[4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.20-1.34(8H,m)、1.89(2H,m)、2.30(3H,s)、2.32(3H,s)、2.47-2.56(6H,m)、3.11-3.13(4H,m)、3.98(1H,t)、4.20(2H,m)、4.83(2H,m)、6.10(1H,s)、6.40-6.44(1H,m)、6.63-6.72(2H,m)、6.92(1H,d)、7.23-7.29(2H,m)、7.71(1H,m)、8.47(1H,m)、8.60(1H,m)
【００４１】
実施例２３
(化合物２３) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-［3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(1-アジリジニル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(1-アジリジニル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.17〜1.30(8H,m)、1.83(2H,m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.44(12H,m)、3.94(1H,t)、4.12(2H,m)、4.21(1H,s)、4.28(2H,m)、7.15〜7.42(10H,m)
【００４２】
実施例２４
(化合物２４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(1-ピロリジニル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(1-ピロリジニル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.16〜1.29(8H,m)、1.77(4H,m)、1.84(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.45(10H,m)、3.91(1H,t)、4.12(2H,m)、4.21(1H,s)、4.25(2H,m)、7.14〜7.42(10H,m)
【００４３】
実施例２５
(化合物２５) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(1-ピペリジニル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(1-ピペリジニル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.16〜1.59(18H,m)、1.84(2H,m)、2.27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.45(10H,m)、2.64(2H,m)、3.89(1H,t)、4.10(2H,m)、4.14(2H,m)、4.19(1H,s)、4.26(2H,m)、7.14〜7.42(10H,m)
【００４４】
実施例２６
(化合物２６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-［2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(N,N-ジエチルアミノ)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.03(6H,t)、1.16〜1.30(8H,m)、1.82(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.44(10H,m)、2.58(4H,q)、2.74(2H,m)、3.90(1H,t)、4.10〜4.19(6H,m)、4.20(1H,s)、7.16〜7.42(10H,m)
【００４５】
実施例２７
(化合物２７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(2-メトキシエチル)エステル
原料
アセト酢酸 2-メトキシエチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.17〜1.28(8H,m)、1.85(2H,m)、2.26(3H,s)、2.27(3H,s)、2.46(10H,m)、3.38(3H,s)、3.62(2H,m)、3.91(1H,t)、4.14(2H,m)、4.21(1H,s)、4.26(2H,m)、7.16〜7.41(10H,m)
【００４６】
実施例２８
(化合物２８) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(2-モルホリノエチル)エステル
原料
アセト酢酸 2-モルホリノエチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.16〜1.28(8H,m)、1.84(2H,m)、2.27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.45(10H,m)、2.51(4H,m)、2.65(2H,m)、3.69(4H,m)、3.89(1H,t)、4.16(2H,m)、4.21(1H,s)、4.26(2H,m)、7.15〜7.42(10H,m)
【００４７】
実施例２９
(化合物２９) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(2-ピリジン)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(2 -ピリジン)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.18〜1.28(8H,m)、1.84(2H,m)、2.20(3H,s)、2.25(3H,s)、2.45(10H,m)、3.15(2H,m)、3.84(1H,t)、4.14(2H,m)、4.21(1H,s)、4.49(2H,m)、7.16〜8.54(14H,m)
【００４８】
実施例３０
(化合物３０) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(2-ピリジルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 2-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.81(3H,t)、1.17〜1.33(8H,m)、1.83(2H,m)、2.28(3H,s)、2.32(3H,s)、2.43(10H,m)、4.01(1H,t)、4.14(2H,m)、4.20(1H,s)、5.30(2H,s)、7.16〜8.54(14H,m)
【００４９】
実施例３１
(化合物３１) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(4-ピリジルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.81(3H,t)、1.17〜1.31(8H,m)、1.85(2H,m)、2.29(3H,s)、2.31(3H,s)、2.44(10H,m)、3.99(1H,t)、4.14(2H,m)、4.20(1H,s)、5.17(2H,q)、7.15〜8.58(14H,m)
【００５０】
実施例３２
(化合物３２) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(4-イミダゾリルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 4-イミダゾリルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.12〜1.28(8H,m)、1.86(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.48(10H,m)、3.91(1H,t)、4.13(2H,m)、4.22(1H,s)、5.14(2H,s)、7.16〜7.56(12H,m)
【００５１】
上記の実施例で得られた化合物（化合物１〜化合物３２）の各置換基の構造を表１から表３に示す。
【００５２】
【表１】

【００５３】
【表２】

【００５４】
【表３】

【００５５】
（製剤例）
実施例３３（錠剤の調製）
本発明化合物（化合物１）２５ｇ
乳糖６２ｇ
コーンスターチ４０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ
ステアリン酸マグネシウム１ｇ
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mgの錠剤とした。
【００５６】
（試験例）
試験例１
ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞（感受性細胞）とその多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞（耐性細胞）を供試細胞として用いた。培養液は１０％牛胎児血清（フロー・ラボラトリーズ社製）、０.２９２mg/ml Ｌ-グルタミン（フロー・ラボラトリーズ社製）を含むイーグルＭＥＭ培地（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるドキソルビシン（アドリアマイシン、ＡＤＭ）と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行った。
各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約２００個/mlに調整する。この細胞浮遊液を２ｍｌずつシャーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター（５％ＣＯ₂、９５％空気）中で３７℃において２４時間培養する。その後所定濃度のＡＤＭ水溶液と所定濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ５〜１０μｌずつ加え、更に７日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固定し、ギムザ染色をおこない、各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより５０％細胞生存率のＡＤＭ濃度（ＬＤ₅₀）を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結果はＫＢ細胞でＡＤＭ単独群でのＡＤＭのＬＤ₅₀濃度を耐性度１として示し、以下各ＬＤ₅₀濃度を相対的比率とした耐性度を算出し表４から表６に示した。表中、ＡＤＭ単独（対照）はＡＤＭ単独群を、ＡＤＭ＋化合物１はＡＤＭと化合物１（１μg/ml）併用群を、以下同様にＡＤＭ＋化合物３２はＡＤＭと化合物３２（１μg/ml）併用群を表す（但し、化合物２４は０.３μg/ml）。また、対照化合物として、ベラパミルを用いた結果を表４に示した。表４中ＡＤＭ＋ベラパミルはＡＤＭとベラパミル（１μg/ml）併用群を表す。
【００５７】
【表４】

【００５８】
【表５】

【００５９】
【表６】

【００６０】
試験例２
ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（ＶＣＲ）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性度を算出し、その結果を表７に示した。表７中ＶＣＲ単独（対照）はＶＣＲ単独群を、ＶＣＲ＋化合物２はＶＣＲと化合物２（１μg/ml）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物８はＶＣＲと化合物８（１μg/ml）併用群を表す。また、ＶＣＲ＋ベラパミルはＶＣＲとベラパミル（１μg/ml）併用群を表す。
【００６１】
【表７】

【００６２】
試験例３
抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(in vivo)試験
ビンクリスチン（ＶＣＲ）耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤耐性克服効果
一群６匹のＣＤＦ₁雄性マウスに１０⁶個のＶＣＲ耐性マウス白血病（Ｐ３８８／ＶＣＲ）細胞を腹腔内に移植し、本発明化合物（１００mg/kg）とＶＣＲ（１００μg/kg）を５日間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を求めた。抗癌剤耐性克服効果（Ｔ／Ｖ）は下式［数１］によって求めた。ＶＣＲは生理食塩液に溶解し、本発明化合物は０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液に懸濁して用いた。その結果を表８から表１１に示す。表中、対照は無投与群を、ＶＣＲ単独はＶＣＲ（１００μg/kg）投与群を、ＶＣＲ＋化合物７はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物７（１００mg／kg）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物２０はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物２０（１００mg／kg）併用群を表す。
尚、＊印を付したＶＣＲ＋化合物１３＊及びＶＣＲ＋化合物１４＊は、ＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物１３（１０mg／kg）併用群及び、ＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物１４（１０mg／kg）併用群を表す。
【００６３】
【数１】

【００６４】
【表８】

【００６５】
【表９】

【００６６】
【表１０】

【００６７】
【表１１】

【００６８】
試験例４
ラット大動脈におけるＫＣｌ収縮に対する弛緩作用
ラットの胸部大動脈から長さ約２mmのリング標本を作成し、３７℃、９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を通気したクレブス液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約６０分間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が５０μＭとなるよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、１×１０^-10Ｍより１×１０^-4Ｍまで累積的に注入した。収縮力はＦＤ−ピックアップ（日本光電社製）、ポリグラフ（日本光電社製）を介して記録した。結果は表１２、表１３に高カリウム収縮の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）で示した。
【００６９】
【表１２】

【００７０】
【表１３】

【００７１】
試験例５
急性毒性試験
使用動物：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社）４〜５週齢、各群３〜５匹を用いた。
試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）あるいは１０％エタノールを含む０.１％ツィーン８０／０.５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁し、１０００mg/kgから公比１／ルート２まで１群３〜５匹で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後７日まで観察を行ない、Probit法にてＬＤ₅₀値を算出した。
試験結果を以下に示す。

【００７２】
【発明の効果】
本発明に係るジヒドロピリジン化合物は抗癌剤と併用することによりその作用を増強する。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対して特に著しい。例えば、前記表７から明らかなように、ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞の多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞は、耐性を獲得していない細胞に比べると、９１７.４倍の濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果（５０％細胞生存率）が得られないのに対し、本発明の化合物４（化合物１μg/ml）を併用したものでは１.４倍の濃度で同一の効果が得られる。
また、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel dihydropyridine compound having an anticancer drug resistance overcoming action or an anticancer drug effect enhancing action, and an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer drug effect potentiating agent comprising the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Many dihydropyridine derivatives are already known. Most of these known dihydropyridine derivatives have pharmacological activity against the circulatory system, and there are a few reports of other pharmacological activities that have anti-inflammatory and hepatoprotective effects. Not too much.
On the other hand, at present, in cancer chemotherapy, “acquired resistance” in which the effect of an anticancer agent disappears during treatment is a problem, and multidrug resistance that is resistant to various anticancer agents is an important problem. As a method for overcoming this multidrug resistance, it has been reported that the combined administration of an anticancer agent and some calcium antagonists (dihydropyridine compounds such as nicardipine) is effective. (Cancer Res., 41, 1967-1972 (1981), Cancer and Chemotherapy, Vol. 11, 750-759 (1984))
Further, JP-A-2-40383, JP-A-2-240081, JP-B-6-92391, and JP-B-6-9401 disclose a dioxene ring or dithien ring at the 4-position of 1,4-dihydropyridine. JP-A-5-117235 and JP-A-2-138221 describe that a compound in which an aromatic ring such as a phenyl group is bonded to the 4-position of 1,4-dihydropyridine has an effect of overcoming anticancer drug resistance. Has been.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, the invention described in the above [Cancer Res., 41, 1967-1972 (1981), Cancer and Chemotherapy, Vol. 11, 750-759 (1984)] is an anticancer drug resistance overcoming agent. There is a drawback that it is not always practical in terms of side effects. That is, a calcium pathway blocker is originally a drug that has a strong action and exerts an action on the heart and blood vessels even in a very small amount. Therefore, if such a drug is used in a large amount, it is inconvenient for the heart and vascular system. There is a drawback that it is unavoidable to have an effect.
In addition, among the 1,4-dihydropyridines described in the above-mentioned publications, as described in JP-A-2-40383 and JP-A-2-240081, there is an anticancer agent effect enhancing action or an anticancer drug resistance overcoming action. Moreover, some compounds are preferable because they have almost no calcium pathway blocking action, but these compounds are not fully satisfactory in terms of the effect of overcoming resistance to anticancer drugs. Furthermore, all of the 1,4-dihydropyridine compounds described in these publications have a heterocyclic group such as a dioxene ring or a dithene ring or an aromatic ring group such as a phenyl group as a substituent at the 4-position. No mention is made of compounds having a group, an alkenyl group or a cycloalkyl group.
[0004]
The present inventors synthesized dihydropyridine compounds having various substituents, and screened these compounds extensively for the presence or absence of combined effects with anticancer agents. As a result, the dihydropyridine compound represented by the formula (I), which is a novel compound, has the effect of significantly increasing the sensitivity of cancer cells to anticancer agents, particularly the sensitivity of cancer cells that have acquired resistance to anticancer agents (anticancer agent resistance overcoming effect). I found. Furthermore, these compounds have the effect of prolonging the survival period of cancer-bearing animals when used in combination with anticancer agents, and have obtained knowledge that they have almost no calcium pathway blocking action and low toxicity, thereby completing the present invention. It came to.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention relates to the formula (I)
[0006]
[Chemical 2]

[0007]
(Wherein R ₁ Is a disubstituted aminoalkyl group, piperazinylalkyl group, thiazolylalkyl group, piperidinylalkyl group, morpholinylalkyl group, aziridinylalkyl group, imidazolylalkyl group, pyrrolidinylalkyl group or pyridylalkenyl group Represents R ₂ Is C _Three -C _Ten Represents an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group of R _Three Is R ₁ Or a group within the same range, or a lower alkyl group, a pyridylmethyl group, a pyridylethyl group or an alkoxyalkyl group. ) And a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0008]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
In the dihydropyridine compound represented by the formula (I), R ₁ As a di-substituted aminoalkyl group such as 2- (N, N-dimethylamino) ethyl group, 2- (N, N-diethylamino) ethyl group, 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl group, 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) propyl group, 3- (4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl) propyl group, 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl group, 3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl group, 3- (4-diphenylacetylpiperazin-1-yl) propyl group, 3- [4- (3,4-dichlorophenyl) piperazin-1-yl] propyl group, etc. A piperazinylalkyl group, a thiazolylalkyl group such as a 2- (4-methyl-5-thiazolyl) ethyl group, a (1-methyl-piperidin-3-yl) methyl group, a 3- ( , 4-diphenyl-1-piperidinyl) propyl group, piperidinylalkyl group such as 2- (1-piperidinyl) ethyl group, aziridinylalkyl group such as 2- (1-aziridinyl) ethyl group, 2- (1 Pyrrolidinylalkyl group such as -pyrrolidinyl) ethyl group, morpholinylalkyl group such as 2-morpholinoethyl group, imidazolylalkyl group such as 4-imidazolylmethyl group, 3- (3-pyridyl) -2-propenyl group, etc. And pyridylalkenyl groups. Among these, preferred examples of the substituent include a disubstituted aminoalkyl group, a piperazinylalkyl group, a thiazolylalkyl group, a morpholinylalkyl group, a pyrrolidinylalkyl group, and a piperidinylalkyl group. Specific examples of preferable substituents include 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl group, 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) propyl group, 3- (4-ethoxycarbonylpiperazine-1). -Yl) propyl group, 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl group, 3- (4-diphenylacetylpiperazin-1-yl) propyl group, 2- (4-methyl-5-thiazolyl) Examples thereof include an ethyl group, 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl group, 2- (1-piperidinyl) ethyl group, and 2-morpholinoethyl group.
[0009]
R _Three As R ₁ Or a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, an alkoxyalkyl group such as a pyridylmethyl group, a pyridylethyl group, or a methoxymethyl group. R _Three Preferred groups for R are R ₁ And the same range of groups or pyridylmethyl groups.
R ₂ As C _Three -C _Ten An alkyl, alkenyl group, or alkynyl group, preferably C _Three -C ₈ Alkyl groups of, in particular C _Four -C _Five Can be mentioned. Specifically, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, 1-methylpropyl group, 1-methylbutyl group, 1- Ethylpropyl group, 1-ethylpentyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 2,4,4-trimethylpentyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2,6-dimethyl-5-heptenyl group, 1- A heptynyl group etc. can be mentioned. Preferably, isopropyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, 1-methylpropyl group, 1-methylbutyl group, 1-ethyl A propyl group, a 1-ethylpentyl group, a 2,2-dimethylpropyl group, a 2,4,4-trimethylpentyl group and the like, particularly an n-butyl group, an n-pentyl group and the like can be mentioned.
[0010]
In the present invention, specific examples of preferred compounds include the compounds described in the examples (Compound 1 to Compound 32). Particularly preferred compounds include Compound 1 to Compound 4, Compound 6, Compound 9 to Compound 14, Compound 20, Compound 24, Compound 25, Compound 28 and Compound 31.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Any of the dihydropyridine compounds represented by the formula (I) provided by the present invention can be produced according to known methods conventionally used for the production of dihydropyridine compounds.
That is, the compound represented by the formula (I) contains an aldehyde represented by the formula (II), an acetoacetate represented by the formula (III), and a 3-aminocrotonate represented by the formula (IV) as an organic solvent. By reacting in the presence or absence of (Method A) or reacting an aldehyde of formula (II) with an acetoacetate of formula (III) in an organic solvent in the presence of aqueous ammonia (Method B), etc. Can be manufactured.
[0012]
[Chemical 3]

[0013]
(Where R ₁ , R ₂ , R _Three Etc. have the same meaning as in formula (I). )
Reactions used in these production methods are known methods conventionally used for the production of dihydropyridine compounds (for example, Japanese Patent Publication Nos. 46-40625, 56-37225, and Japanese Patent Publication No. 60-214786). This method is basically the same as the method described in 1). Therefore, the dihydropyridine compound of the present invention can be produced by appropriately applying another reaction described in these known documents, in addition to the above-described method. The raw material compounds used in these production methods are all known compounds and can be easily obtained or produced by those skilled in the art as needed. For example, acetoacetate can be produced by reacting diketene with alcohols. Moreover, 3-aminocrotonic acid ester can be manufactured by making ammonia gas act on the said acetoacetic acid ester. Aldehydes can be easily produced by reduction of esters or oxidation of alcohols, which are known methods widely used for their synthesis.
The compound of formula (I) obtained by this method can be isolated and purified by known processing means (for example, extraction, chromatography, recrystallization and the like).
[0014]
Among the dihydropyridine compounds represented by the formula (I), those having an asymmetric carbon atom have optical isomers. In the present invention, any optical isomers and isomer mixtures are included. In addition to optical isomers, geometrical isomers may exist in the compound having an alkenyl group. In the present invention, any isomers and isomer mixtures are included. In addition, the isomer mixture can be separated into each isomer by a fractional crystallization method or chromatography, if necessary.
The compound according to the present invention exhibits an effect of enhancing the effect of an anticancer agent, further exhibits an anticancer drug resistance overcoming effect against adriamycin resistant cancer and vincristine resistant cancer, and extends the survival period of cancer-bearing animals in combination with an anticancer agent. It is useful as an anticancer drug resistance overcomer or an anticancer drug effect enhancer.
When the compound according to the present invention is used as an anticancer drug resistance overcomer or an anticancer agent effect enhancer, it can be administered by an appropriate administration method such as oral or parenteral. Examples of oral administration forms include tablets, granules, capsules, pills, powders, liquids, and the like, and examples of parenteral administration forms include injections, Suppository , Etc. These preparations can be prepared according to a conventional method using the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and an ordinary pharmaceutical carrier.
[0015]
For example, in the case of oral preparations, excipients such as lactose, glucose, corn starch, sucrose, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and hydroxypropylcellulose, calcium stearate, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, hydrogenated oil, etc. Use lubricants, binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, gelatin and gum arabic, wetting agents such as glycerin and ethylene glycol, and other surfactants and corrigents as necessary And can be prepared into a desired dosage form.
In the case of parenteral agents, using diluents such as water, ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, agar, tragarant gum, etc., if necessary, solubilizers, buffers, preservatives, A fragrance | flavor, a coloring agent, etc. can be used.
[0016]
When the compound of the present invention is formulated as an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer drug effect enhancer, the dosage unit of the present invention is 5 to 1000 mg, preferably 5 to 200 mg, preferably 5 to 200 mg per day for adults per day. In the case of oral administration, it is administered in the range of 1 to 500 mg, preferably 1 to 200 mg per day, and a desired therapeutic effect can be expected by divided administration 1 to 3 times per day.
[0017]
【Example】
Next, synthesis examples, formulation examples, and test examples of the compounds according to the present invention are shown as examples.
(Synthesis example)
Synthesis examples are shown below. The NMR data are mainly CDCl. _Three Measured with solvent ¹ H-NMR signal is indicated by δ value. When measured with other solvents, it is shown in the examples each time.
[0018]
Example 1
2,6-Dimethyl-4-n-butyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl] ester, 5- (3-pyridylmethyl Synthesis of ester (compound 1)
Acetoacetic acid 3-pyridylmethyl ester (2.0 g), aminocrotonic acid 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester (2.6 g) and n-valeraldehyde (0.81 g) are heated to reflux in 10 ml of isopropanol for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in 1N hydrochloric acid, washed with chloroform, then made alkaline with sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extracted solution is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure. The oily substance was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.4 g (52%) of the target compound.
NMR: 0.78 (3H, t), 1.11-1.34 (6H, m), 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.71 (2H, t), 3.55 (2H, s), 3.97 (1H, t), 4.26 (2H, t), 5.16 (2H, m), 5.67 (1H, br), 7.23-7.30 (6H, m), 7.68 (1H, d), 8.54 (1H , m), 8.62 (1H, m)
[0019]
Example 2
Synthesis of 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl] ester (compound 2)
3.13 g of aminocrotonic acid 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester and 0.57 g of capronaldehyde are stirred in 10 ml of acetic acid for 18 hours at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 1N hydrochloric acid, washed with chloroform, then made alkaline with sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extracted solution is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure. The oily substance was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.94 g (29%) of the target compound.
NMR: 0.81 (3H, t), 1.15-1.29 (8H, m), 2.28 (6H, s), 2.29 (6H, s), 2.77 (4H, m), 3.62 (4H, s), 3.93 (1H, t), 4.28 (4H, m), 5.61 (1H, br), 7.25-7.31 (10H, m)
[0020]
Example 3
Synthesis of 2,6-dimethyl-4-n-octyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis [3- (4-benzylpiperazin-1-yl) propyl] ester (compound 3)
4.6 g of acetoacetic acid 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) propyl ester and 1.0 g of nonylaldehyde are heated to reflux in 10 ml of isopropanol in the presence of 3.0 ml of concentrated aqueous ammonia for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 1N hydrochloric acid, washed with chloroform, then made alkaline with sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extracted solution is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure. The oily substance was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.7 g (33%) of the target compound.
NMR: 0.85 (3H, t), 1.17-1.27 (14H, m), 1.85 (4H, m), 2.26 (6H, s), 2.43-2.46 (20H, m), 3.50 (4H, s), 3.88 ( 1H, t), 4.14 (4H, m), 5.53 (1H, br), 7.21-7.31 (10H, m)
[0021]
The compounds of each Example synthesized according to Examples 1 to 3 are listed below together with the raw materials used, yields, and NMR analysis values. The compound was purified by recrystallizing the obtained crude material with an appropriate solvent or subjecting it to silica gel column chromatography as necessary.
[0022]
Example 4
(Compound 4) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis [3- (4-benzylpiperazin-1-yl) propyl] ester
material
Acetoacetic acid 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) propyl ester
Capronaldehyde
Ammonia water
NMR: 0.83 (3H, t), 1.16-1.27 (8H, m), 1.85 (4H, m), 2.27 (6H, s), 2.43-2.46 (20H, m), 3.50 (4H, s), 3.88 ( 1H, t), 4.15 (4H, m), 5.54 (1H, br), 7,22-7.31 (10H, m)
[0023]
Example 5
(Compound 5) 2,6-dimethyl-4- (1-methylbutyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis [3- (4-benzylpiperazin-1-yl) propyl] ester
material
Acetoacetic acid 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) propyl ester
2-Methyl-n-valeraldehyde
Ammonia water
NMR: 0.69 (3H, d), 0.81 (3H, t), 0.93 (1H, m), 1.15-1.39 (4H, m), 1.85 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31-2.46 (20H, m), 3.50 (4H, s), 3.96 (1H, d), 4.14 (4H, m), 5.57 (1H, br), 7.22-7.34 (10H, m)
[0024]
Example 6
(Compound 6) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis [3- (4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl) propyl] ester
material
Acetoacetic acid 3- (4-Ethoxycarbonylpiperazin-1-yl) propyl ester capronaldehyde
Ammonia water
NMR: 0.84 (3H, t), 1.17-1.28 (14H, m), 1.86 (4H, m), 2.28 (6H, s), 2.39-2.48 (12H, m), 3.48 (8H, m), 3.89 ( 1H, t), 4.11-4.23 (8H, m), 5.77 (1H, br)
[0025]
Example 7
(Compound 7) 2,6-Dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -Methyl ester
material
Acetoacetic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Aminocrotonic acid methyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.83 (3H, t), 1.22 (8H, m), 1.85 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.53 (10H, m), 3.69 (3H, s) , 3.89 (1H, t), 4.14 (2H, m), 4.21 (1H, s), 5.58 (1H, br), 7.15-7.42 (10H, m)
[0026]
Example 8
(Compound 8) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis [3- (3-pyridyl) -2-propenyl] ester
material
Acetoacetic acid 3- (3-pyridyl) -2-propenyl ester
Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) -2-propenyl ester
Capronaldehyde
NMR (solvent: DMSO): 0.69 (3H, m), 1.16 (8H, m), 2.23 (6H, s), 4.75 (4H, m), 6.53 (2H, m), 6.68 (2H, d), 7.31 (2H, m), 7.85 (2H, d), 8.42 (2H, d), 8.58 (2H, s), 8.78 (1H, br)
[0027]
Example 9
(Compound 9) 2,6-dimethyl-4-n-butyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5- ( 3-Pyridylmethyl) ester
material
Acetoacetic acid 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) propyl ester
Aminocrotonic acid 3-pyridylmethyl ester
n-valeraldehyde
NMR: 0.78 (3H, t), 1.09-1.32 (6H, m), 1.85 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.31-2.45 (10H, m), 3.51 ( 2H, s), 3.93 (1H, t), 4.15 (2H, m), 5.19 (2H, m), 5.68 (1H, br), 7.23-7.32 (6H, m), 7.71 (1H, m), 8.54 (1H, m), 8.64 (1H, m)
[0028]
Example 10
(Compound 10) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -[3- (3-Pyridyl) -2-propenyl] ester
material
Acetoacetic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) -2-propenyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.80 (3H, t), 1.41 (8H, m), 1.83 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.40 (10H, m), 3.95 (1H, t) 4.14 (2H, m), 4.19 (1H, s), 4.80 (2H, m), 5.57 (1H, br), 6.39 (1H, m), 6.63 (1H, d), 7.15-7.28 (7H, m ), 7.40 (4H, m), 7.68 (1H, m), 8.45 (1H, m), 8.58 (1H, d)
[0029]
Example 11
(Compound 11) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) ethyl] ester, 5- [3 -(3-Pyridyl) -2-propenyl] ester
material
Acetoacetic acid 2- (4-methyl-5-thiazolyl) ethyl ester
Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) -2-propenyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.82 (3H, t), 1.21 (8H, m), 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.14 (2H, t), 3.98 (1H, t) 4.29 (2H, m), 4.84 (2H, m), 5.73 (1H, br), 6.43 (1H, m), 6.66 (1H, d), 7.25 (1H, m), 7.72 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.52 (1H, s), 8.61 (1H, d)
[0030]
Example 12
(Compound 12) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl] ester, 5- [ 2- (4-Methyl-5-thiazolyl) ethyl] ester
material
Acetoacetic acid 2- (4-methyl-5-thiazolyl) ethyl ester
Aminocrotonic acid 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.82 (3H, t), 1.21 (8H, m), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.74 (2H, t) 3.10 (2H, t), 3.57 (2H, s), 3.95 (1H, t), 4.29 (4H, m), 5.62 (1H, br), 7.27 (5H, m), 8.54 (1H, s)
[0031]
Example 13
(Compound 13) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -[2- (4-Methyl-5-thiazolyl) ethyl] ester
material
Acetoacetic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Aminocrotonic acid 2- (4-methyl-5-thiazolyl) ethyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.83 (3H, t), 1.19 (8H, m), 1.86 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.45 (10H, m) 3.12 (2H, t), 3.91 (1H, t), 4.14 (2H, m), 4.20 (1H, s), 4.28 (2H, t), 5.54 (1H, br), 7.15-7.28 (6H, m ), 7.40 (4H, m), 8.59 (1H, s)
[0032]
Example 14
(Compound 14) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -(3-Pyridylmethyl) ester
material
Acetoacetic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Aminocrotonic acid 3-pyridylmethyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.80 (3H, t), 1.20 (8H, m), 1.84 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.38 (10H, m), 3.92 (1H, t) 4.14 (2H, m), 4.20 (1H, s), 5.18 (2H, m), 5.56 (1H, br), 7.22 (7H, m), 7.41 (4H, d), 7.70 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.63 (1H, m)
[0033]
Example 15
(Compound 15) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl] ester, 5- [ 3- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester
material
Acetoacetic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Aminocrotonic acid 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.82 (3H, t), 1.12 (8H, m), 1.81 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.42 (10, m) 2.72 (2H, t), 3.56 (2H, s), 3.92 (1H, t), 4.09 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.25 (2H, m), 5.50 (1H, br), 7.15-7.30 (11H, m), 7.41 (4H, d)
[0034]
Example 16
(Compound 16) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl] ester, 5- [ 3- [4-[(Phenyl-3-pyridyl) methyl] piperazin-1-yl] propyl] ester
material
Acetoacetic acid 3- [4-[(phenyl-3-pyridyl) methyl] piperazin-1-yl] propyl ester
Aminocrotonic acid 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.82 (3H, t), 1.22 (8H, m), 1.81 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.43 (10H, m), 2.72 (2H, t) , 3.56 (2H, s), 3.92 (1H, t), 4.10 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.26 (3H, m), 5.52 (1H, br), 7.18-7.30 (9H, m ), 7.38 (2H, d), 7.73 (1H, d), 8.43 (1H, m), 8.64 (1H, d)
[0035]
Example 17
(Compound 17) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] ester, 5- [2- (N-Benzyl-N-methylamino) ethyl] ester
material
Acetoacetic acid 2- (N, N-dimethylamino) ethyl ester
Aminocrotonic acid 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.83 (3H, t), 1.20 (8H, m), 2.28 (9H, s), 2.29 (6H, s), 2.58 (2H, t), 2.73 (2H, t), 3.57 (2H, s) 3.94 (1H, t), 4.23 (4H, m), 5.52 (1H, br), 7.27 (5H, m)
[0036]
Example 18
(Compound 18) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl] ester, 5- [ (1-Methylpiperidin-3-yl) methyl] ester
material
Acetoacetic acid (1-methylpiperidin-3-yl) methyl ester
Aminocrotonic acid 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.83 (3H, t), 1.00 (1H, m), 1.24 (8H, m), 1.58-2.23 (5H, m), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.28 (6H, s), 2.75 (3H, m), 2.86 (1H, m), 3.57 (2H, s), 3.91 (3H, m), 4.05 (1H, m), 4.26 (2H, m), 5.53 (1H, br ), 7.27 (5H, m)
[0037]
Example 19
(Compound 19) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] ester, 5- [3- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester
material
Acetoacetic acid 2- (N, N-dimethylamino) ethyl ester
Aminocrotonic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.83 (3H, t), 1.23 (8H, m), 1.84 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.45 (10H, m) 2.60 (2H, t), 3.90 (1H, t), 4.13 (2H, m), 4.21 (3H, m), 5.59 (1H, br), 7.17 (2H, m), 7.25 (3H, m), 7.41 (5H, d)
[0038]
Example 20
(Compound 20) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl] ester, 5- [ 3- (4-Diphenylacetylpiperazin-1-yl) propyl] ester
material
Acetoacetic acid 3- (4-diphenylacetylpiperazin-1-yl) propyl ester aminocrotonic acid 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.82 (3H, t), 1.21 (8H, m), 1.76 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.26 (9H, s), 2.35 (4H, m), 2.72 (2H, t) , 3.42 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.68 (2H, m), 3.91 (1H, t), 4.11 (2H, m), 4.26 (2H, m), 5.18 (1H, s), 5.57 (1H, br), 7.20-7.32 (15H, m)
[0039]
Example 21
(Compound 21) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4,4-diphenyl-1-piperidinyl) propyl] ester, 5- [3- (3-Pyridyl) -2-propenyl] ester
material
Acetoacetic acid 3- (4,4-diphenyl-1-piperidinyl) propyl ester
Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) -2-propenyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.80 (3H, t), 1.17-1.30 (8H, m), 1.84 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.37 (2H, t), 2.45-2.50 ( 8H, m), 3.95 (1H, t), 4.14 (2H, m), 4.80 (2H, m), 5.72 (1H, s), 6.36-6.43 (1H, m), 6.63 (1H, d), 7.11 -7.28 (11H, m), 7.70 (1H, m), 8.48 (1H, m), 8.60 (1H, m)
[0040]
Example 22
(Compound 22) 2,6-Dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- [4- (3,4-dichlorophenyl) piperazin-1-yl] propyl ] Ester, 5- [3- (3-pyridyl) -2-propenyl] ester
material
Acetoacetic acid 3- [4- (3,4-dichlorophenyl) piperazin-1-yl] propyl ester
Aminocrotonic acid 3- (3-pyridyl) -2-propenyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.82 (3H, t), 1.20-1.34 (8H, m), 1.89 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.47-2.56 (6H, m), 3.11- 3.13 (4H, m), 3.98 (1H, t), 4.20 (2H, m), 4.83 (2H, m), 6.10 (1H, s), 6.40-6.44 (1H, m), 6.63-6.72 (2H, m), 6.92 (1H, d), 7.23-7.29 (2H, m), 7.71 (1H, m), 8.47 (1H, m), 8.60 (1H, m)
[0041]
Example 23
(Compound 23) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -[2- (1-Aziridinyl) ethyl] ester
material
Acetoacetic acid 2- (1-aziridinyl) ethyl ester
Aminocrotonic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.83 (3H, t), 1.17-1.30 (8H, m), 1.83 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.44 (12H, m), 3.94 (1H, t), 4.12 (2H, m), 4.21 (1H, s), 4.28 (2H, m), 7.15-7.42 (10H, m)
[0042]
Example 24
(Compound 24) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -[2- (1-Pyrrolidinyl) ethyl] ester
material
Acetoacetic acid 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl ester
Aminocrotonic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.83 (3H, t), 1.16 to 1.29 (8H, m), 1.77 (4H, m), 1.84 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.45 (10H, m), 3.91 (1H, t), 4.12 (2H, m), 4.21 (1H, s), 4.25 (2H, m), 7.14-7.42 (10H, m)
[0043]
Example 25
(Compound 25) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -[2- (1-Piperidinyl) ethyl] ester
material
Acetoacetic acid 2- (1-piperidinyl) ethyl ester
Aminocrotonic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.83 (3H, t), 1.16-1.59 (18H, m), 1.84 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.45 (10H, m), 2.64 (2H, m), 3.89 (1H, t), 4.10 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.19 (1H, s), 4.26 (2H, m), 7.14-7.42 (10H, m)
[0044]
Example 26
(Compound 26) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -[2- (N, N-diethylamino) ethyl] ester
material
Acetoacetic acid 2- (N, N-diethylamino) ethyl ester
Aminocrotonic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.83 (3H, t), 1.03 (6H, t), 1.16 to 1.30 (8H, m), 1.82 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.44 (10H, m), 2.58 (4H, q), 2.74 (2H, m), 3.90 (1H, t), 4.10-4.19 (6H, m), 4.20 (1H, s), 7.16-7.42 (10H, m)
[0045]
Example 27
(Compound 27) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -(2-Methoxyethyl) ester
material
Acetoacetic acid 2-methoxyethyl ester
Aminocrotonic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.83 (3H, t), 1.17 to 1.28 (8H, m), 1.85 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.46 (10H, m), 3.38 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.91 (1H, t), 4.14 (2H, m), 4.21 (1H, s), 4.26 (2H, m), 7.16 to 7.41 (10H, m)
[0046]
Example 28
(Compound 28) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -(2-morpholinoethyl) ester
material
Acetoacetic acid 2-morpholinoethyl ester
Aminocrotonic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.83 (3H, t), 1.16 to 1.28 (8H, m), 1.84 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.45 (10H, m), 2.51 (4H, m), 2.65 (2H, m), 3.69 (4H, m), 3.89 (1H, t), 4.16 (2H, m), 4.21 (1H, s), 4.26 (2H, m), 7.15 to 7.42 (10H) , m)
[0047]
Example 29
(Compound 29) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -[2- (2-Pyridine) ethyl] ester
material
Acetoacetic acid 2- (2-pyridine) ethyl ester
Aminocrotonic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.82 (3H, t), 1.18 to 1.28 (8H, m), 1.84 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.45 (10H, m), 3.15 (2H, m), 3.84 (1H, t), 4.14 (2H, m), 4.21 (1H, s), 4.49 (2H, m), 7.16 to 8.54 (14H, m)
[0048]
Example 30
(Compound 30) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -(2-Pyridylmethyl) ester
material
Acetoacetic acid 2-pyridylmethyl ester
Aminocrotonic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.81 (3H, t), 1.17 to 1.33 (8H, m), 1.83 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.43 (10H, m), 4.01 (1H, t), 4.14 (2H, m), 4.20 (1H, s), 5.30 (2H, s), 7.16 to 8.54 (14H, m)
[0049]
Example 31
(Compound 31) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -(4-Pyridylmethyl) ester
material
Acetoacetic acid 4-pyridylmethyl ester
Aminocrotonic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.81 (3H, t), 1.17 to 1.31 (8H, m), 1.85 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.44 (10H, m), 3.99 (1H, t), 4.14 (2H, m), 4.20 (1H, s), 5.17 (2H, q), 7.15-8.58 (14H, m)
[0050]
Example 32
(Compound 32) 2,6-dimethyl-4-n-pentyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl] ester, 5 -(4-Imidazolylmethyl) ester
material
Acetoacetic acid 4-imidazolylmethyl ester
Aminocrotonic acid 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl ester
Capronaldehyde
NMR: 0.80 (3H, t), 1.12 to 1.28 (8H, m), 1.86 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.48 (10H, m), 3.91 (1H, t), 4.13 (2H, m), 4.22 (1H, s), 5.14 (2H, s), 7.16-7.56 (12H, m)
[0051]
Tables 1 to 3 show the structures of the substituents of the compounds (Compound 1 to Compound 32) obtained in the above Examples.
[0052]
[Table 1]

[0053]
[Table 2]

[0054]
[Table 3]

[0055]
(Formulation example)
Example 33 (Preparation of tablets)
Compound of the present invention (Compound 1) 25g
Lactose 62g
Corn starch 40g
Hydroxypropylcellulose 2g
Magnesium stearate 1g
The above compound of the present invention, lactose and corn starch are mixed until uniform, and then a 5 W / V% ethanol solution of hydroxypropylcellulose is added to knead and granulate. After sizing through a 16-mesh sieve, the tablets were compressed by a conventional method to give tablets each having a weight of 130 mg, a diameter of 7 mm, and an active ingredient content of 25 mg.
[0056]
(Test example)
Test example 1
In vitro test of cancer cell growth inhibitory effect in combination with doxorubicin: Human nasopharyngeal carcinoma-derived KB cells (sensitive cells) and VJ-300 cells (resistant cells), a multidrug resistant clone, were tested. Used as cells. As the culture solution, Eagle MEM medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical) containing 10% fetal bovine serum (manufactured by Flow Laboratories) and 0.292 mg / ml L-glutamine (manufactured by Flow Laboratories) was used. The anticancer drug resistance-overcoming action or anticancer drug effect enhancing action by the combined use of doxorubicin (adriamycin, ADM), which is an anticancer drug, and a test compound was performed as follows.
Each test cell is suspended in the culture medium, and the cell density is adjusted to about 200 cells / ml. Dispense 2 ml of this cell suspension into a petri dish and use a carbon dioxide incubator (5% CO2). ₂ , 95% air) at 37 ° C. for 24 hours. Thereafter, 5 to 10 μl each of a predetermined concentration of an ADM aqueous solution and a predetermined concentration of a test compound in DMSO are added, and the culture is further continued for 7 days. After completion of the culture, the cells were fixed with methanol, stained with Giemsa, the number of colonies in each petri dish was counted, and a volume response curve was prepared. From this, 50% cell viability ADM concentration (LD ₅₀ ) Was calculated, and the anticancer drug resistance overcoming effect and the anticancer agent effect enhancing effect were determined. The result is the LD of ADM in the ADM alone group in KB cells. ₅₀ Concentration is shown as tolerance level 1, each LD ₅₀ The degree of resistance with the concentration as a relative ratio was calculated and shown in Tables 4 to 6. In the table, ADM alone (control) is the ADM alone group, ADM + compound 1 is the ADM and compound 1 (1 μg / ml) combination group, and ADM + compound 32 is the ADM and compound 32 (1 μg / ml) combination group. (However, Compound 24 is 0.3 μg / ml). Table 4 shows the results of using verapamil as a control compound. In Table 4, ADM + verapamil represents a combination group of ADM and verapamil (1 μg / ml).
[0057]
[Table 4]

[0058]
[Table 5]

[0059]
[Table 6]

[0060]
Test example 2
In vitro test of cancer cell growth inhibitory effect in combination with vincristine In the same manner as in Test Example 1, test using vincristine (VCR) as an anticancer drug, create a volume response curve, The results are shown in Table 7. In Table 7, VCR alone (control) is VCR alone group, VCR + compound 2 is VCR and compound 2 (1 μg / ml) combined group, VCR + compound 8 is VCR and compound 8 (1 μg / ml) combined group. To express. VCR + verapamil represents a combination group of VCR and verapamil (1 μg / ml).
[0061]
[Table 7]

[0062]
Test example 3
In vivo test of cancer cell growth inhibitory effect in combination with anticancer drugs
Vincristine (VCR) resistant mouse leukemia cell-bearing mouse anticancer drug resistance overcoming effect
6 CDFs per group ₁ 10 for male mice ⁶ VCR-resistant mouse leukemia (P388 / VCR) cells were transplanted intraperitoneally, the compound of the present invention (100 mg / kg) and VCR (100 μg / kg) were administered intraperitoneally for 5 days, and the survival days of each were determined. The survival rate (T / C) relative to the control was determined. The anticancer drug resistance overcoming effect (T / V) was determined by the following equation [Equation 1]. The VCR was dissolved in a physiological saline solution, and the compound of the present invention was used after suspending in a 0.5% sodium carboxymethylcellulose solution containing 0.1% Tween 80. The results are shown in Tables 8 to 11. In the table, the control is the non-administration group, the VCR alone is the VCR (100 μg / kg) administration group, the VCR + compound 7 is the VCR (100 μg / kg) and compound 7 (100 mg / kg) combination group, and so on. 20 represents a VCR (100 μg / kg) and compound 20 (100 mg / kg) combination group.
VCR + compound 13 * and VCR + compound 14 * marked with * are VCR (100 μg / kg) and compound 13 (10 mg / kg) combined group, and VCR (100 μg / kg) and compound 14 (10 mg / kg). Represents a combination group.
[0063]
[Expression 1]

[0064]
[Table 8]

[0065]
[Table 9]

[0066]
[Table 10]

[0067]
[Table 11]

[0068]
Test example 4
Relaxing effect on KCl contraction in rat aorta
A ring specimen with a length of about 2 mm was prepared from the rat thoracic aorta, and the specimen was prepared at 37 ° C and 95% O. ₂ -5% CO ₂ Was suspended in a Magnus tube filled with Krebs solution. After the specimen is stabilized for about 60 minutes, a potassium chloride solution is injected into the Manugus tube so that the final concentration is 50 μM, and when the contraction reaction occurring at that time reaches equilibrium, the positive control compound or the compound of the present invention is dissolved in dimethyl sulfoxide. 1 × 10 ^-Ten 1 × 10 from M ^-Four Cumulative infusion up to M. The shrinkage force was recorded via an FD-pickup (manufactured by Nihon Kohden) and a polygraph (manufactured by Nihon Kohden). The results are shown in Tables 12 and 13, where 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ Value).
[0069]
[Table 12]

[0070]
[Table 13]

[0071]
Test Example 5
Acute toxicity test
Animals used: ddY male mice (Japan SLC Co., Ltd.) 4-5 weeks old, 3-5 animals in each group were used.
Test method: The compound of the present invention is suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na) containing 0.1% Tween 80 or 0.1% Tween 80 / 0.5% CMC-Na containing 10% ethanol. The mice were administered intraperitoneally from 1000 mg / kg to a common ratio 1 / Route 2 until 3-5 animals per group ceased to die. Animal life and death are observed up to 7 days after administration, and LD is performed using the Probit method. ₅₀ The value was calculated.
The test results are shown below.

[0072]
【The invention's effect】
The dihydropyridine compound according to the present invention enhances its action when used in combination with an anticancer agent. The effect is particularly remarkable for clones that have acquired resistance to anticancer agents. For example, as apparent from Table 7, VJ-300 cells, which are multidrug resistant clones of human nasopharyngeal carcinoma-derived KB cells, have a concentration of 917.4 times that of cells that have not acquired resistance. While the same effect (50% cell viability) cannot be obtained without using an anticancer agent, the same effect can be obtained at a concentration of 1.4 times when the compound 4 of the present invention (compound 1 μg / ml) is used in combination. can get.
In addition, since the compound of the present invention has low toxicity and is effective in both in vitro and in vivo tests, it is useful as an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer agent effect enhancer.

Claims

式(Ｉ)

（式中、Ｒ₁は二置換アミノアルキル基、ベンジル基；エトキシカルボニル基；ベンズヒドリル基；メチル基；ジフェニルアセチル基；又は３，４−ジクロロフェニル基を有するピペラジニルアルキル基、チアゾリルアルキル基、ピペリジニルアルキル基、モルホリニルアルキル基、アジリジニルアルキル基、イミダゾリルアルキル基、又はピロリジニルアルキル基を表し、Ｒ₂は、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、２−メチル−１−プロペニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、１−ヘプチニル基を表し、Ｒ₃はＲ₁と同一範囲の基、又は低級アルキル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基又はアルコキシアルキル基を表す。）で表されるジヒドロピリジン化合物。Formula (I)

(Wherein R ₁ is a disubstituted aminoalkyl group, a benzyl group; an ethoxycarbonyl group; a benzhydryl group; a methyl group; a diphenylacetyl group; or a piperazinylalkyl group or a thiazolylalkyl group having a 3,4-dichlorophenyl group. Represents a piperidinylalkyl group, a morpholinylalkyl group, an aziridinylalkyl group, an imidazolylalkyl group, or a pyrrolidinylalkyl group, and R ₂ represents an n-butyl group, an n-pentyl group, or an n-hexyl group. N-heptyl group, n-octyl group, 1-methylpropyl group, 1-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1-ethylpentyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 2,4,4-trimethylpentyl Group, 2-methyl-1-propenyl group, 2,6-dimethyl-5-heptenyl group, 1-heptynyl group, R ₃ represents R _{1 represents} a group having the same range as ₁ or a lower alkyl group, a pyridylmethyl group, a pyridylethyl group or an alkoxyalkyl group.

Ｒ₁が二置換アミノアルキル基、ベンジル基；エトキシカルボニル基；ベンズヒドリル基；メチル基；ジフェニルアセチル基；又は３，４−ジクロロフェニル基を有するピペラジニルアルキル基、チアゾリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピロリジニルアルキル基又はピペリジニルアルキル基である請求項１記載のジヒドロピリジン化合物。R ₁ is a disubstituted aminoalkyl group, benzyl group; ethoxycarbonyl group; benzhydryl group; methyl group; diphenylacetyl group; or piperazinylalkyl group, thiazolylalkyl group, morpholinyl having 3,4-dichlorophenyl group The dihydropyridine compound according to claim 1, which is an alkyl group, a pyrrolidinylalkyl group or a piperidinylalkyl group.

Ｒ₁が２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基、２−モルホリノエチル基、２−（１−ピロリジニル）エチル基又は２−（１−ピペリジニル）エチル基である請求項２記載のジヒドロピリジン化合物。R ₁ is 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl group, 3- (4-benzylpiperazin-1-yl) propyl group, 3- (4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl) propyl group, 3 -(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl group, 3- (4-diphenylacetylpiperazin-1-yl) propyl group, 2- (4-methyl-5-thiazolyl) ethyl group, 2-morpholinoethyl The dihydropyridine compound according to claim 2, which is a 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl group or a 2- (1-piperidinyl) ethyl group.

Ｒ₃がＲ₁と同一範囲の基又はピリジルメチル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載のジヒドロピリジン化合物。The dihydropyridine compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R ₃ is a group in the same range as R ₁ or a pyridylmethyl group.

Ｒ₂がｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物。R ₂ is n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, 1-methylpropyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1-ethylpentyl The 1,4-dihydropyridine compound according to claim 1, which is a 2,2-dimethylpropyl group or a 2,4,4-trimethylpentyl group.

Ｒ₁が３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基で、Ｒ₂がｎ−ペンチル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物。 The 1,4-dihydropyridine compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R ₁ is a 3- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) propyl group and R ₂ is an n-pentyl group .

請求項１〜６のいずれか１項に記載のジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物と担体とを含んでなる医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the dihydropyridine compound according to any one of claims 1 to 6 or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof and a carrier.

請求項１〜６のいずれか１項に記載のジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。 The anticancer drug resistance overcoming agent which uses the dihydropyridine compound of any one of Claims 1-6, or its pharmacologically acceptable salt or hydrate as an active ingredient.

請求項１〜６のいずれか１項に記載のジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。 The anticancer agent effect enhancer which uses the dihydropyridine compound of any one of Claims 1-6, or its pharmacologically acceptable salt or hydrate as an active ingredient.