JP4046379B2 - ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新規なジヒドロピリジン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ジヒドロピリジン誘導体については既に多くの化合物が知られている。これらの公知ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有するものが少数報告されているに過ぎない。
一方、現在、癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤（ニカルジピン等のジヒドロピリジン化合物など）の併用投与が有効であることが報告されている。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕
更に、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報、特公平６−９２３９１号公報、及び特公平６−９２４０１号公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化合物が、特開平５−１１７２３５公報及び特開平２−１３８２２１公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にフェニル基等の芳香環が結合した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有することが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕に記載されている発明は、カルシウム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすことが避けられないという欠点がある。
また、前述の公報に記載の１，４−ジヒドロピリジンの中には、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど有しないため、それなりに好ましい化合物もあるが、これらの化合物は抗癌剤耐性克服作用の効果の点で充分満足のできるものではない。更に、これらの公報に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも４位の置換基として、ジオキセン環、ジチエン環などの複素環基やフェニル基などの芳香環基を有するものであり、アルキル基、アルケニル基又はシクロアルキル基等を有する化合物については全く記載がない。
【０００４】
本発明者らは、種々の置換基を有するジヒドロピリジン化合物を合成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無等について広範にスクリーニングを行った。その結果、新規化合物である式(Ｉ)で表されるジヒドロピリジン化合物が抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用（抗癌剤耐性克服作用）を有することを見出した。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低いとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式(Ｉ)
【０００６】
【化２】
【０００７】
（式中、Ｒ1は二置換アミノアルキル基、ピペラジニルアルキル基、チアゾリルアルキル基、ピペリジニルアルキル基、モルホリニルアルキル基、アジリジニルアルキル基、イミダゾリルアルキル基、ピロリジニルアルキル基又はピリジルアルケニル基を表し、Ｒ2はＣ3−Ｃ10のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、Ｒ3はＲ1と同一範囲の基、又は低級アルキル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基又はアルコキシアルキル基を表す。）で表されるジヒドロピリジン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強薬に関する。
【０００８】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
式(Ｉ)で表されるジヒドロピリジン化合物において、Ｒ1としては、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基等の二置換アミノアルキル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル基等のピペラジニルアルキル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基等のチアゾリルアルキル基、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチル基、３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プロピル基、２−（１−ピペリジニル）エチル基等のピペリジニルアルキル基、２−（１−アジリジニル）エチル基等のアジリジニルアルキル基、２−（１−ピロリジニル）エチル基等のピロリジニルアルキル基、２−モルホリノエチル基等のモルホリニルアルキル基、４−イミダゾリルメチル基等のイミダゾリルアルキル基、３−（３−ピリジル）−２−プロペニル基等のピリジルアルケニル基等を挙げることができる。このうち、好ましい置換基として、二置換アミノアルキル基、ピペラジニルアルキル基、チアゾリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピロリジニルアルキル基又はピペリジニルアルキル基を挙げることができる。また、好ましい置換基の具体例として、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基、２−（１−ピロリジニル）エチル基、２−（１−ピペリジニル）エチル基、２−モルホリノエチル基等を挙げることができる。
【０００９】
Ｒ3としては、Ｒ1と同一範囲の基、又はメチル基、エチル基等の低級アルキル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、メトキシメチル基等のアルコキシアルキル基等を挙げることができる。また、Ｒ3の好ましい基としては、Ｒ1と同一範囲の基又はピリジルメチル基を挙げることができる。
Ｒ2としては、Ｃ3−Ｃ10のアルキル、アルケニル基、又はアルキニル基、好ましくは、Ｃ3−Ｃ8のアルキル基、特にＣ4−Ｃ5のアルキル基を挙げることができる。具体的にはｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、２−メチル−１−プロペニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、１−ヘプチニル基等を挙げることができる。好ましくは、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基等、特にｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等を挙げることができる。
【００１０】
本発明では、好ましい化合物の具体例として、実施例に記載の化合物（化合物１〜化合物３２）を挙げることができる。また、特に好ましい化合物として化合物１〜化合物４、化合物６、化合物９〜化合物１４、化合物２０、化合物２４、化合物２５、化合物２８及び化合物３１を挙げることができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明によって提供される式(Ｉ)で示されるジヒドロピリジン化合物は、いずれも従来からジヒドロピリジン化合物の製造に利用されている周知の方法に従って製造することができる。
即ち、式(Ｉ)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で示されるアセト酢酸エステルおよび式(IV)で示される３−アミノクロトン酸エステルを有機溶媒の存在下または不存在下に反応させるか(方法Ａ)または式(II)のアルデヒド類と式(III)のアセト酢酸エステルをアンモニア水の存在下有機溶媒中で反応させる(方法Ｂ)等により製造することができる。
【００１２】
【化３】
【００１３】
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3等は式(Ｉ)のそれと同一意味を表す。)
これらの製造方法に用いられる反応は、従来からジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知の方法(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報等に記載されている方法)と基本的に同一である。従って本発明のジヒドロピリジン化合物は上記の方法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用することによっても製造することが可能である。 これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも公知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来るものである。例えば、アセト酢酸エステルはジケテンとアルコール類を反応させることによって製造することが出来る。また、３−アミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用させることによって製造することが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製造できる。
本方法で得られた式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製することができる。
【００１４】
式(Ｉ)で示されるジヒドロピリジン化合物の内、不斉炭素原子を有するものは光学異性体が存在するが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、アルケニル基を有する化合物には光学異性体の他に更に幾何異性体が存在する場合があるが、本発明ではいずれの異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混合物は、必要に応じ、分別結晶化法又はクロマトグラフィー等によって、それぞれの異性体に分離することができる。
本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビンクリスチン耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射剤、坐剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製することができる。
【００１５】
例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００１６】
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００１７】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。
（合成例）
以下に合成例を示すが、ＮＭＲのデータは、主にＣＤＣｌ3溶媒で測定した1Ｈ−ＮＭＲのシグナルをδ値で示す。他の溶媒で測定した時はその都度、実施例中に示す。
【００１８】
実施例１
2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-(3-ピリジルメチル)エステル(化合物１)の合成
アセト酢酸 3-ピリジルメチルエステル2.0g とアミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル2.6g、n-バレルアルデヒド0.81g をイソプロパノール10 ml中で6時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を1N塩酸に溶かし, クロロホルムで洗浄し、その後炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物2.4 g(52%)を得た。
NMR：0.78(3H,t)、1.11-1.34(6H,m)、2.23(3H,s)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.71(2H,t)、3.55(2H,s)、3.97(1H,t)、4.26(2H,t)、5.16(2H,m)、5.67(1H,br)、7.23-7.30(6H,m)、7.68(1H,d)、8.54(1H,m)、8.62(1H,m)
【００１９】
実施例２
2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル(化合物２)の合成
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル3.13gとカプロンアルデヒド0.57gを酢酸10ml中で18時間、室温攪拌する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶かし, クロロホルムで洗浄し、その後炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物0.94g(29%)を得た。
NMR：0.81(3H,t)、1.15-1.29(8H,m)、2.28(6H,s)、2.29(6H,s)、2.77(4H,m)、3.62(4H,s)、3.93(1H,t)、4.28(4H,m)、5.61(1H,br)、7.25-7.31(10H,m)
【００２０】
実施例３
2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル(化合物３)の合成
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル4.6gとノニルアルデヒド1.0gを濃アンモニア水3.0mlの存在下、イソプロパノール10ml中で6時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を１Ｎ塩酸に溶かし、クロロホルムで洗浄し、その後炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物1.7g(33%)を得た。
NMR：0.85(3H,t)、1.17-1.27(14H,m)、1.85(4H,m)、2.26(6H,s)、2.43-2.46(20H,m)、3.50(4H,s)、3.88(1H,t)、4.14(4H,m)、5.53(1H,br)、7.21-7.31(10H,m)
【００２１】
以下に、実施例１ないし実施例３に準じて合成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びＮＭＲの分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行った。
【００２２】
実施例４
(化合物４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
アンモニア水
NMR：0.83(3H,t)、1.16-1.27(8H,m)、1.85(4H,m)、2.27(6H,s)、2.43-2.46(20H,m)、3.50(4H,s)、3.88(1H,t)、4.15(4H,m)、5.54(1H,br)、7,22-7.31(10H,m)
【００２３】
実施例５
(化合物５) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
2-メチル-n-バレルアルデヒド
アンモニア水
NMR:0.69(3H,d)、0.81(3H,t)、0.93(1H,m)、1.15-1.39(4H,m)、1.85(4H,m)、2.27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.31-2.46(20H,m)、3.50(4H,s)、3.96(1H,d)、4.14(4H,m)、5.57(1H,br)、7.22-7.34(10H,m)
【００２４】
実施例６
(化合物６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(4-エトキシカルボニルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-エトキシカルボニルピペラジン-1-イル)プロピルエステルカプロンアルデヒド
アンモニア水
NMR：0.84(3H,t)、1.17-1.28(14H,m)、1.86(4H,m)、2.28(6H,s)、2.39-2.48(12H,m)、3.48(8H,m)、3.89(1H,t)、4.11-4.23(8H,m)、5.77(1H,br)
【００２５】
実施例７
(化合物７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-メチルエステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 メチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.22(8H,m)、1.85(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.53(10H,m)、3.69(3H,s)、3.89(1H,t)、4.14(2H,m)、4.21(1H,s)、5.58(1H,br)、7.15-7.42(10H,m)
【００２６】
実施例８
(化合物８) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR(溶媒:DMSO)：0.69(3H,m)、1.16(8H,m)、2.23(6H,s)、4.75(4H,m)、6.53(2H,m)、6.68(2H,d)、7.31(2H,m)、7.85(2H,d)、8.42(2H,d)、8.58(2H,s)、8.78(1H,br)
【００２７】
実施例９
(化合物９) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(3-ピリジルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-ピリジルメチルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR：0.78(3H,t)、1.09-1.32(6H,m)、1.85(2H,m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.31-2.45(10H,m)、3.51(2H,s)、3.93(1H,t)、4.15(2H,m)、5.19(2H,m)、5.68(1H,br)、7.23-7.32(6H,m)、7.71(1H,m)、8.54(1H,m)、8.64(1H,m)
【００２８】
実施例１０
(化合物１０) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.41(8H,m)、1.83(2H,m)、2.27(3H,s)、2.31(3H,s)、2.40(10H,m)、3.95(1H,t)、4.14(2H,m)、4.19(1H,s)、4.80(2H,m)、5.57(1H,br)、6.39(1H,m)、6.63(1H,d)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,m)、7.68(1H,m)、8.45(1H,m)、8.58(1H,d)
【００２９】
実施例１１
(化合物１１) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.21(8H,m)、2.26(3H,s)、2.32(3H,s)、2.41(3H,s)、3.14(2H,t)、3.98(1H,t)、4.29(2H,m)、4.84(2H,m)、5.73(1H,br)、6.43(1H,m)、6.66(1H,d)、7.25(1H,m)、7.72(1H,d)、8.48(1H,d)、8.52(1H,s)、8.61(1H,d)
【００３０】
実施例１２
(化合物１２) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.21(8H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.28(3H,s)、2.41(3H,s)、2.74(2H,t)、3.10(2H,t)、3.57(2H,s)、3.95(1H,t)、4.29(4H,m)、5.62(1H,br)、7.27(5H,m)、8.54(1H,s)
【００３１】
実施例１３
(化合物１３) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.19(8H,m)、1.86(2H,m)、2.25(3H,s)、2.27(3H,s)、2.42(3H,s)、2.45(10H,m)、3.12(2H,t)、3.91(1H,t)、4.14(2H,m)、4.20(1H,s)、4.28(2H,t)、5.54(1H,br)、7.15-7.28(6H,m)、7.40(4H,m)、8.59(1H,s)
【００３２】
実施例１４
(化合物１４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(3-ピリジルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-ピリジルメチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.20(8H,m)、1.84(2H,m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.38(10H,m)、3.92(1H,t)、4.14(2H,m)、4.20(1H,s)、5.18(2H,m)、5.56(1H,br)、7.22(7H,m)、7.41(4H,d)、7.70(1H,d)、8.53(1H,d)、8.63(1H,m)
【００３３】
実施例１５
(化合物１５) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.12(8H,m)、1.81(2H,m)、2.26(3H,s)、2.27(3H,s)、2.27(3H,s)、2.42(10,m)、2.72(2H,t)、3.56(2H,s)、3.92(1H,t)、4.09(1H,m)、4.15(1H,m)、4.20(1H,s)、4.25(2H,m)、5.50(1H,br)、7.15-7.30(11H,m)、7.41(4H,d)
【００３４】
実施例１６
(化合物１６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-[4-[(フェニル-3-ピリジル)メチル]ピペラジン-1-イル]プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-[4-[(フェニル-3-ピリジル)メチル]ピペラジン-1-イル]プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.22(8H,m)、1.81(2H,m)、2.26(3H,s)、2.27(6H,s)、2.43(10H,m)、2.72(2H,t)、3.56(2H,s)、3.92(1H,t)、4.10(1H,m)、4.15(1H,m)、4.26(3H,m)、5.52(1H,br)、7.18-7.30(9H,m)、7.38(2H,d)、7.73(1H,d)、8.43(1H,m)、8.64(1H,d)
【００３５】
実施例１７
(化合物１７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル、5-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.20(8H,m)、2.28(9H,s)、2.29(6H,s)、2.58(2H,t)、2.73(2H,t)、3.57(2H,s)、3.94(1H,t)、4.23(4H,m)、5.52(1H,br)、7.27(5H,m)
【００３６】
実施例１８
(化合物１８) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[(1-メチルピペリジン-3-イル)メチル]エステル
原料
アセト酢酸 (1-メチルピペリジン-3-イル)メチルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.00(1H,m)、1.24(8H,m)、1.58-2.23(5H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.28(6H,s)、2.75(3H,m)、2.86(1H,m)、3.57(2H,s)、3.91(3H,m)、4.05(1H,m)、4.26(2H,m)、5.53(1H,br)、7.27(5H,m)
【００３７】
実施例１９
(化合物１９) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.23(8H,m)、1.84(2H,m)、2.26(3H,s)、2.27(3H,s)、2.29(6H,s)、2.45(10H,m)、2.60(2H,t)、3.90(1H,t)、4.13(2H,m)、4.21(3H,m)、5.59(1H,br)、7.17(2H,m)、7.25(3H,m)、7.41(5H,d)
【００３８】
実施例２０
(化合物２０) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イル)プロピルエステルアミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.21(8H,m)、1.76(2H,m)、2.13(2H,m)、2.26(9H,s)、2.35(4H,m)、2.72(2H,t)、3.42(2H,m)、3.56(2H,s)、3.68(2H,m)、3.91(1H,t)、4.11(2H,m)、4.26(2H,m)、5.18(1H,s)、5.57(1H,br)、7.20-7.32(15H,m)
【００３９】
実施例２１
(化合物２１) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.17-1.30(8H,m)、1.84(2H,t)、2.27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.37(2H,t)、2.45-2.50(8H,m)、3.95(1H,t)、4.14(2H,m)、4.80(2H,m)、5.72(1H,s)、6.36-6.43(1H,m)、6.63(1H,d)、7.11-7.28(11H,m)、7.70(1H,m)、8.48(1H,m)、8.60(1H,m)
【００４０】
実施例２２
(化合物２２) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-[4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-[4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.20-1.34(8H,m)、1.89(2H,m)、2.30(3H,s)、2.32(3H,s)、2.47-2.56(6H,m)、3.11-3.13(4H,m)、3.98(1H,t)、4.20(2H,m)、4.83(2H,m)、6.10(1H,s)、6.40-6.44(1H,m)、6.63-6.72(2H,m)、6.92(1H,d)、7.23-7.29(2H,m)、7.71(1H,m)、8.47(1H,m)、8.60(1H,m)
【００４１】
実施例２３
(化合物２３) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-［3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(1-アジリジニル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(1-アジリジニル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.17〜1.30(8H,m)、1.83(2H,m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.44(12H,m)、3.94(1H,t)、4.12(2H,m)、4.21(1H,s)、4.28(2H,m)、7.15〜7.42(10H,m)
【００４２】
実施例２４
(化合物２４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(1-ピロリジニル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(1-ピロリジニル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.16〜1.29(8H,m)、1.77(4H,m)、1.84(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.45(10H,m)、3.91(1H,t)、4.12(2H,m)、4.21(1H,s)、4.25(2H,m)、7.14〜7.42(10H,m)
【００４３】
実施例２５
(化合物２５) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(1-ピペリジニル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(1-ピペリジニル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.16〜1.59(18H,m)、1.84(2H,m)、2.27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.45(10H,m)、2.64(2H,m)、3.89(1H,t)、4.10(2H,m)、4.14(2H,m)、4.19(1H,s)、4.26(2H,m)、7.14〜7.42(10H,m)
【００４４】
実施例２６
(化合物２６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-［2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(N,N-ジエチルアミノ)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.03(6H,t)、1.16〜1.30(8H,m)、1.82(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.44(10H,m)、2.58(4H,q)、2.74(2H,m)、3.90(1H,t)、4.10〜4.19(6H,m)、4.20(1H,s)、7.16〜7.42(10H,m)
【００４５】
実施例２７
(化合物２７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(2-メトキシエチル)エステル
原料
アセト酢酸 2-メトキシエチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.17〜1.28(8H,m)、1.85(2H,m)、2.26(3H,s)、2.27(3H,s)、2.46(10H,m)、3.38(3H,s)、3.62(2H,m)、3.91(1H,t)、4.14(2H,m)、4.21(1H,s)、4.26(2H,m)、7.16〜7.41(10H,m)
【００４６】
実施例２８
(化合物２８) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(2-モルホリノエチル)エステル
原料
アセト酢酸 2-モルホリノエチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.16〜1.28(8H,m)、1.84(2H,m)、2.27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.45(10H,m)、2.51(4H,m)、2.65(2H,m)、3.69(4H,m)、3.89(1H,t)、4.16(2H,m)、4.21(1H,s)、4.26(2H,m)、7.15〜7.42(10H,m)
【００４７】
実施例２９
(化合物２９) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(2-ピリジン)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(2 -ピリジン)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.18〜1.28(8H,m)、1.84(2H,m)、2.20(3H,s)、2.25(3H,s)、2.45(10H,m)、3.15(2H,m)、3.84(1H,t)、4.14(2H,m)、4.21(1H,s)、4.49(2H,m)、7.16〜8.54(14H,m)
【００４８】
実施例３０
(化合物３０) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(2-ピリジルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 2-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.81(3H,t)、1.17〜1.33(8H,m)、1.83(2H,m)、2.28(3H,s)、2.32(3H,s)、2.43(10H,m)、4.01(1H,t)、4.14(2H,m)、4.20(1H,s)、5.30(2H,s)、7.16〜8.54(14H,m)
【００４９】
実施例３１
(化合物３１) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(4-ピリジルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.81(3H,t)、1.17〜1.31(8H,m)、1.85(2H,m)、2.29(3H,s)、2.31(3H,s)、2.44(10H,m)、3.99(1H,t)、4.14(2H,m)、4.20(1H,s)、5.17(2H,q)、7.15〜8.58(14H,m)
【００５０】
実施例３２
(化合物３２) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(4-イミダゾリルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 4-イミダゾリルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.12〜1.28(8H,m)、1.86(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.48(10H,m)、3.91(1H,t)、4.13(2H,m)、4.22(1H,s)、5.14(2H,s)、7.16〜7.56(12H,m)
【００５１】
上記の実施例で得られた化合物（化合物１〜化合物３２）の各置換基の構造を表１から表３に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】
【表３】
【００５５】
（製剤例）
実施例３３（錠剤の調製）
本発明化合物（化合物１） ２５ｇ
乳糖 ６２ｇ
コーンスターチ ４０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｇ
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mgの錠剤とした。
【００５６】
（試験例）
試験例１
ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞（感受性細胞）とその多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞（耐性細胞）を供試細胞として用いた。培養液は１０％牛胎児血清（フロー・ラボラトリーズ社製）、０.２９２mg/ml Ｌ-グルタミン（フロー・ラボラトリーズ社製）を含むイーグルＭＥＭ培地（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるドキソルビシン（アドリアマイシン、ＡＤＭ）と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行った。
各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約２００個/mlに調整する。この細胞浮遊液を２ｍｌずつシャーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター（５％ＣＯ2、９５％空気）中で３７℃において２４時間培養する。その後所定濃度のＡＤＭ水溶液と所定濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ５〜１０μｌずつ加え、更に７日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固定し、ギムザ染色をおこない、各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより５０％細胞生存率のＡＤＭ濃度（ＬＤ50）を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結果はＫＢ細胞でＡＤＭ単独群でのＡＤＭのＬＤ50濃度を耐性度１として示し、以下各ＬＤ50濃度を相対的比率とした耐性度を算出し表４から表６に示した。表中、ＡＤＭ単独（対照）はＡＤＭ単独群を、ＡＤＭ＋化合物１はＡＤＭと化合物１（１μg/ml）併用群を、以下同様にＡＤＭ＋化合物３２はＡＤＭと化合物３２（１μg/ml）併用群を表す（但し、化合物２４は０.３μg/ml）。また、対照化合物として、ベラパミルを用いた結果を表４に示した。表４中ＡＤＭ＋ベラパミルはＡＤＭとベラパミル（１μg/ml）併用群を表す。
【００５７】
【表４】
【００５８】
【表５】
【００５９】
【表６】
【００６０】
試験例２
ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（ＶＣＲ）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性度を算出し、その結果を表７に示した。表７中ＶＣＲ単独（対照）はＶＣＲ単独群を、ＶＣＲ＋化合物２はＶＣＲと化合物２（１μg/ml）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物８はＶＣＲと化合物８（１μg/ml）併用群を表す。また、ＶＣＲ＋ベラパミルはＶＣＲとベラパミル（１μg/ml）併用群を表す。
【００６１】
【表７】
【００６２】
試験例３
抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(in vivo)試験
ビンクリスチン（ＶＣＲ）耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤耐性克服効果
一群６匹のＣＤＦ1雄性マウスに１０6個のＶＣＲ耐性マウス白血病（Ｐ３８８／ＶＣＲ）細胞を腹腔内に移植し、本発明化合物（１００mg/kg）とＶＣＲ（１００μg/kg）を５日間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を求めた。抗癌剤耐性克服効果（Ｔ／Ｖ）は下式［数１］によって求めた。ＶＣＲは生理食塩液に溶解し、本発明化合物は０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液に懸濁して用いた。その結果を表８から表１１に示す。表中、対照は無投与群を、ＶＣＲ単独はＶＣＲ（１００μg/kg）投与群を、ＶＣＲ＋化合物７はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物７（１００mg／kg）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物２０はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物２０（１００mg／kg）併用群を表す。
尚、＊印を付したＶＣＲ＋化合物１３＊及びＶＣＲ＋化合物１４＊は、ＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物１３（１０mg／kg）併用群及び、ＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物１４（１０mg／kg）併用群を表す。
【００６３】
【数１】
【００６４】
【表８】
【００６５】
【表９】
【００６６】
【表１０】
【００６７】
【表１１】
【００６８】
試験例４
ラット大動脈におけるＫＣｌ収縮に対する弛緩作用
ラットの胸部大動脈から長さ約２mmのリング標本を作成し、３７℃、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を通気したクレブス液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約６０分間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が５０μＭとなるよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、１×１０-10Ｍより１×１０-4Ｍまで累積的に注入した。収縮力はＦＤ−ピックアップ（日本光電社製）、ポリグラフ（日本光電社製）を介して記録した。結果は表１２、表１３に高カリウム収縮の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）で示した。
【００６９】
【表１２】
【００７０】
【表１３】
【００７１】
試験例５
急性毒性試験
使用動物：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社）４〜５週齢、各群３〜５匹を用いた。
試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）あるいは１０％エタノールを含む０.１％ツィーン８０／０.５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁し、１０００mg/kgから公比１／ルート２まで１群３〜５匹で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後７日まで観察を行ない、Probit法にてＬＤ50値を算出した。
試験結果を以下に示す。
【００７２】
【発明の効果】
本発明に係るジヒドロピリジン化合物は抗癌剤と併用することによりその作用を増強する。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対して特に著しい。例えば、前記表７から明らかなように、ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞の多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞は、耐性を獲得していない細胞に比べると、９１７.４倍の濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果（５０％細胞生存率）が得られないのに対し、本発明の化合物４（化合物１μg/ml）を併用したものでは１.４倍の濃度で同一の効果が得られる。
また、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新規なジヒドロピリジン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ジヒドロピリジン誘導体については既に多くの化合物が知られている。これらの公知ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有するものが少数報告されているに過ぎない。
一方、現在、癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤（ニカルジピン等のジヒドロピリジン化合物など）の併用投与が有効であることが報告されている。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕
更に、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報、特公平６−９２３９１号公報、及び特公平６−９２４０１号公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化合物が、特開平５−１１７２３５公報及び特開平２−１３８２２１公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にフェニル基等の芳香環が結合した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有することが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法 11巻 750-759(1984)〕に記載されている発明は、カルシウム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすことが避けられないという欠点がある。
また、前述の公報に記載の１，４−ジヒドロピリジンの中には、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど有しないため、それなりに好ましい化合物もあるが、これらの化合物は抗癌剤耐性克服作用の効果の点で充分満足のできるものではない。更に、これらの公報に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも４位の置換基として、ジオキセン環、ジチエン環などの複素環基やフェニル基などの芳香環基を有するものであり、アルキル基、アルケニル基又はシクロアルキル基等を有する化合物については全く記載がない。
【０００４】
本発明者らは、種々の置換基を有するジヒドロピリジン化合物を合成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無等について広範にスクリーニングを行った。その結果、新規化合物である式(Ｉ)で表されるジヒドロピリジン化合物が抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用（抗癌剤耐性克服作用）を有することを見出した。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低いとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式(Ｉ)
【０００６】
【化２】
（式中、Ｒ1は二置換アミノアルキル基、ピペラジニルアルキル基、チアゾリルアルキル基、ピペリジニルアルキル基、モルホリニルアルキル基、アジリジニルアルキル基、イミダゾリルアルキル基、ピロリジニルアルキル基又はピリジルアルケニル基を表し、Ｒ2はＣ3−Ｃ10のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、Ｒ3はＲ1と同一範囲の基、又は低級アルキル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基又はアルコキシアルキル基を表す。）で表されるジヒドロピリジン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容しうる塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強薬に関する。
【０００８】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
式(Ｉ)で表されるジヒドロピリジン化合物において、Ｒ1としては、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基等の二置換アミノアルキル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル基等のピペラジニルアルキル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基等のチアゾリルアルキル基、（１−メチル−ピペリジン−３−イル）メチル基、３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プロピル基、２−（１−ピペリジニル）エチル基等のピペリジニルアルキル基、２−（１−アジリジニル）エチル基等のアジリジニルアルキル基、２−（１−ピロリジニル）エチル基等のピロリジニルアルキル基、２−モルホリノエチル基等のモルホリニルアルキル基、４−イミダゾリルメチル基等のイミダゾリルアルキル基、３−（３−ピリジル）−２−プロペニル基等のピリジルアルケニル基等を挙げることができる。このうち、好ましい置換基として、二置換アミノアルキル基、ピペラジニルアルキル基、チアゾリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピロリジニルアルキル基又はピペリジニルアルキル基を挙げることができる。また、好ましい置換基の具体例として、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基、２−（１−ピロリジニル）エチル基、２−（１−ピペリジニル）エチル基、２−モルホリノエチル基等を挙げることができる。
【０００９】
Ｒ3としては、Ｒ1と同一範囲の基、又はメチル基、エチル基等の低級アルキル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、メトキシメチル基等のアルコキシアルキル基等を挙げることができる。また、Ｒ3の好ましい基としては、Ｒ1と同一範囲の基又はピリジルメチル基を挙げることができる。
Ｒ2としては、Ｃ3−Ｃ10のアルキル、アルケニル基、又はアルキニル基、好ましくは、Ｃ3−Ｃ8のアルキル基、特にＣ4−Ｃ5のアルキル基を挙げることができる。具体的にはｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、２−メチル−１−プロペニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、１−ヘプチニル基等を挙げることができる。好ましくは、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基等、特にｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等を挙げることができる。
【００１０】
本発明では、好ましい化合物の具体例として、実施例に記載の化合物（化合物１〜化合物３２）を挙げることができる。また、特に好ましい化合物として化合物１〜化合物４、化合物６、化合物９〜化合物１４、化合物２０、化合物２４、化合物２５、化合物２８及び化合物３１を挙げることができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明によって提供される式(Ｉ)で示されるジヒドロピリジン化合物は、いずれも従来からジヒドロピリジン化合物の製造に利用されている周知の方法に従って製造することができる。
即ち、式(Ｉ)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で示されるアセト酢酸エステルおよび式(IV)で示される３−アミノクロトン酸エステルを有機溶媒の存在下または不存在下に反応させるか(方法Ａ)または式(II)のアルデヒド類と式(III)のアセト酢酸エステルをアンモニア水の存在下有機溶媒中で反応させる(方法Ｂ)等により製造することができる。
【００１２】
【化３】
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3等は式(Ｉ)のそれと同一意味を表す。)
これらの製造方法に用いられる反応は、従来からジヒドロピリジン化合物の製造に使用されている公知の方法(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報等に記載されている方法)と基本的に同一である。従って本発明のジヒドロピリジン化合物は上記の方法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用することによっても製造することが可能である。 これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも公知の化合物であり、当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来るものである。例えば、アセト酢酸エステルはジケテンとアルコール類を反応させることによって製造することが出来る。また、３−アミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用させることによって製造することが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製造できる。
本方法で得られた式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製することができる。
【００１４】
式(Ｉ)で示されるジヒドロピリジン化合物の内、不斉炭素原子を有するものは光学異性体が存在するが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、アルケニル基を有する化合物には光学異性体の他に更に幾何異性体が存在する場合があるが、本発明ではいずれの異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混合物は、必要に応じ、分別結晶化法又はクロマトグラフィー等によって、それぞれの異性体に分離することができる。
本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビンクリスチン耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射剤、坐剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製することができる。
【００１５】
例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００１６】
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００１７】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。
（合成例）
以下に合成例を示すが、ＮＭＲのデータは、主にＣＤＣｌ3溶媒で測定した1Ｈ−ＮＭＲのシグナルをδ値で示す。他の溶媒で測定した時はその都度、実施例中に示す。
【００１８】
実施例１
2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-(3-ピリジルメチル)エステル(化合物１)の合成
アセト酢酸 3-ピリジルメチルエステル2.0g とアミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル2.6g、n-バレルアルデヒド0.81g をイソプロパノール10 ml中で6時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を1N塩酸に溶かし, クロロホルムで洗浄し、その後炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物2.4 g(52%)を得た。
NMR：0.78(3H,t)、1.11-1.34(6H,m)、2.23(3H,s)、2.28(3H,s)、2.29(3H,s)、2.71(2H,t)、3.55(2H,s)、3.97(1H,t)、4.26(2H,t)、5.16(2H,m)、5.67(1H,br)、7.23-7.30(6H,m)、7.68(1H,d)、8.54(1H,m)、8.62(1H,m)
【００１９】
実施例２
2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル(化合物２)の合成
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル3.13gとカプロンアルデヒド0.57gを酢酸10ml中で18時間、室温攪拌する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残さを1N塩酸に溶かし, クロロホルムで洗浄し、その後炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物0.94g(29%)を得た。
NMR：0.81(3H,t)、1.15-1.29(8H,m)、2.28(6H,s)、2.29(6H,s)、2.77(4H,m)、3.62(4H,s)、3.93(1H,t)、4.28(4H,m)、5.61(1H,br)、7.25-7.31(10H,m)
【００２０】
実施例３
2,6-ジメチル-4-n-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル(化合物３)の合成
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル4.6gとノニルアルデヒド1.0gを濃アンモニア水3.0mlの存在下、イソプロパノール10ml中で6時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を１Ｎ塩酸に溶かし、クロロホルムで洗浄し、その後炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出を行う。抽出した溶液は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物1.7g(33%)を得た。
NMR：0.85(3H,t)、1.17-1.27(14H,m)、1.85(4H,m)、2.26(6H,s)、2.43-2.46(20H,m)、3.50(4H,s)、3.88(1H,t)、4.14(4H,m)、5.53(1H,br)、7.21-7.31(10H,m)
【００２１】
以下に、実施例１ないし実施例３に準じて合成した各実施例の化合物を使用原料、収率及びＮＭＲの分析値とともに掲げる。尚、化合物の精製は、得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行った。
【００２２】
実施例４
(化合物４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
アンモニア水
NMR：0.83(3H,t)、1.16-1.27(8H,m)、1.85(4H,m)、2.27(6H,s)、2.43-2.46(20H,m)、3.50(4H,s)、3.88(1H,t)、4.15(4H,m)、5.54(1H,br)、7,22-7.31(10H,m)
【００２３】
実施例５
(化合物５) 2,6-ジメチル-4-(1-メチルブチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
2-メチル-n-バレルアルデヒド
アンモニア水
NMR:0.69(3H,d)、0.81(3H,t)、0.93(1H,m)、1.15-1.39(4H,m)、1.85(4H,m)、2.27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.31-2.46(20H,m)、3.50(4H,s)、3.96(1H,d)、4.14(4H,m)、5.57(1H,br)、7.22-7.34(10H,m)
【００２４】
実施例６
(化合物６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(4-エトキシカルボニルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-エトキシカルボニルピペラジン-1-イル)プロピルエステルカプロンアルデヒド
アンモニア水
NMR：0.84(3H,t)、1.17-1.28(14H,m)、1.86(4H,m)、2.28(6H,s)、2.39-2.48(12H,m)、3.48(8H,m)、3.89(1H,t)、4.11-4.23(8H,m)、5.77(1H,br)
【００２５】
実施例７
(化合物７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-メチルエステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 メチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.22(8H,m)、1.85(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.53(10H,m)、3.69(3H,s)、3.89(1H,t)、4.14(2H,m)、4.21(1H,s)、5.58(1H,br)、7.15-7.42(10H,m)
【００２６】
実施例８
(化合物８) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 ビス[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR(溶媒:DMSO)：0.69(3H,m)、1.16(8H,m)、2.23(6H,s)、4.75(4H,m)、6.53(2H,m)、6.68(2H,d)、7.31(2H,m)、7.85(2H,d)、8.42(2H,d)、8.58(2H,s)、8.78(1H,br)
【００２７】
実施例９
(化合物９) 2,6-ジメチル-4-n-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(3-ピリジルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-ピリジルメチルエステル
n-バレルアルデヒド
NMR：0.78(3H,t)、1.09-1.32(6H,m)、1.85(2H,m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.31-2.45(10H,m)、3.51(2H,s)、3.93(1H,t)、4.15(2H,m)、5.19(2H,m)、5.68(1H,br)、7.23-7.32(6H,m)、7.71(1H,m)、8.54(1H,m)、8.64(1H,m)
【００２８】
実施例１０
(化合物１０) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.41(8H,m)、1.83(2H,m)、2.27(3H,s)、2.31(3H,s)、2.40(10H,m)、3.95(1H,t)、4.14(2H,m)、4.19(1H,s)、4.80(2H,m)、5.57(1H,br)、6.39(1H,m)、6.63(1H,d)、7.15-7.28(7H,m)、7.40(4H,m)、7.68(1H,m)、8.45(1H,m)、8.58(1H,d)
【００２９】
実施例１１
(化合物１１) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.21(8H,m)、2.26(3H,s)、2.32(3H,s)、2.41(3H,s)、3.14(2H,t)、3.98(1H,t)、4.29(2H,m)、4.84(2H,m)、5.73(1H,br)、6.43(1H,m)、6.66(1H,d)、7.25(1H,m)、7.72(1H,d)、8.48(1H,d)、8.52(1H,s)、8.61(1H,d)
【００３０】
実施例１２
(化合物１２) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.21(8H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.28(3H,s)、2.41(3H,s)、2.74(2H,t)、3.10(2H,t)、3.57(2H,s)、3.95(1H,t)、4.29(4H,m)、5.62(1H,br)、7.27(5H,m)、8.54(1H,s)
【００３１】
実施例１３
(化合物１３) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(4-メチル-5-チアゾリル)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.19(8H,m)、1.86(2H,m)、2.25(3H,s)、2.27(3H,s)、2.42(3H,s)、2.45(10H,m)、3.12(2H,t)、3.91(1H,t)、4.14(2H,m)、4.20(1H,s)、4.28(2H,t)、5.54(1H,br)、7.15-7.28(6H,m)、7.40(4H,m)、8.59(1H,s)
【００３２】
実施例１４
(化合物１４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(3-ピリジルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-ピリジルメチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.20(8H,m)、1.84(2H,m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.38(10H,m)、3.92(1H,t)、4.14(2H,m)、4.20(1H,s)、5.18(2H,m)、5.56(1H,br)、7.22(7H,m)、7.41(4H,d)、7.70(1H,d)、8.53(1H,d)、8.63(1H,m)
【００３３】
実施例１５
(化合物１５) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.12(8H,m)、1.81(2H,m)、2.26(3H,s)、2.27(3H,s)、2.27(3H,s)、2.42(10,m)、2.72(2H,t)、3.56(2H,s)、3.92(1H,t)、4.09(1H,m)、4.15(1H,m)、4.20(1H,s)、4.25(2H,m)、5.50(1H,br)、7.15-7.30(11H,m)、7.41(4H,d)
【００３４】
実施例１６
(化合物１６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-[4-[(フェニル-3-ピリジル)メチル]ピペラジン-1-イル]プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-[4-[(フェニル-3-ピリジル)メチル]ピペラジン-1-イル]プロピルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.22(8H,m)、1.81(2H,m)、2.26(3H,s)、2.27(6H,s)、2.43(10H,m)、2.72(2H,t)、3.56(2H,s)、3.92(1H,t)、4.10(1H,m)、4.15(1H,m)、4.26(3H,m)、5.52(1H,br)、7.18-7.30(9H,m)、7.38(2H,d)、7.73(1H,d)、8.43(1H,m)、8.64(1H,d)
【００３５】
実施例１７
(化合物１７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル、5-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.20(8H,m)、2.28(9H,s)、2.29(6H,s)、2.58(2H,t)、2.73(2H,t)、3.57(2H,s)、3.94(1H,t)、4.23(4H,m)、5.52(1H,br)、7.27(5H,m)
【００３６】
実施例１８
(化合物１８) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[(1-メチルピペリジン-3-イル)メチル]エステル
原料
アセト酢酸 (1-メチルピペリジン-3-イル)メチルエステル
アミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.00(1H,m)、1.24(8H,m)、1.58-2.23(5H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.28(6H,s)、2.75(3H,m)、2.86(1H,m)、3.57(2H,s)、3.91(3H,m)、4.05(1H,m)、4.26(2H,m)、5.53(1H,br)、7.27(5H,m)
【００３７】
実施例１９
(化合物１９) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.23(8H,m)、1.84(2H,m)、2.26(3H,s)、2.27(3H,s)、2.29(6H,s)、2.45(10H,m)、2.60(2H,t)、3.90(1H,t)、4.13(2H,m)、4.21(3H,m)、5.59(1H,br)、7.17(2H,m)、7.25(3H,m)、7.41(5H,d)
【００３８】
実施例２０
(化合物２０) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチル]エステル、5-[3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4-ジフェニルアセチルピペラジン-1-イル)プロピルエステルアミノクロトン酸 2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)エチルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.21(8H,m)、1.76(2H,m)、2.13(2H,m)、2.26(9H,s)、2.35(4H,m)、2.72(2H,t)、3.42(2H,m)、3.56(2H,s)、3.68(2H,m)、3.91(1H,t)、4.11(2H,m)、4.26(2H,m)、5.18(1H,s)、5.57(1H,br)、7.20-7.32(15H,m)
【００３９】
実施例２１
(化合物２１) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-(4,4-ジフェニル-1-ピペリジニル)プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.17-1.30(8H,m)、1.84(2H,t)、2.27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.37(2H,t)、2.45-2.50(8H,m)、3.95(1H,t)、4.14(2H,m)、4.80(2H,m)、5.72(1H,s)、6.36-6.43(1H,m)、6.63(1H,d)、7.11-7.28(11H,m)、7.70(1H,m)、8.48(1H,m)、8.60(1H,m)
【００４０】
実施例２２
(化合物２２) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-[4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル]エステル、5-[3-(3-ピリジル)-2-プロペニル]エステル
原料
アセト酢酸 3-[4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピルエステル
アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.20-1.34(8H,m)、1.89(2H,m)、2.30(3H,s)、2.32(3H,s)、2.47-2.56(6H,m)、3.11-3.13(4H,m)、3.98(1H,t)、4.20(2H,m)、4.83(2H,m)、6.10(1H,s)、6.40-6.44(1H,m)、6.63-6.72(2H,m)、6.92(1H,d)、7.23-7.29(2H,m)、7.71(1H,m)、8.47(1H,m)、8.60(1H,m)
【００４１】
実施例２３
(化合物２３) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-［3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(1-アジリジニル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(1-アジリジニル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.17〜1.30(8H,m)、1.83(2H,m)、2.27(3H,s)、2.29(3H,s)、2.44(12H,m)、3.94(1H,t)、4.12(2H,m)、4.21(1H,s)、4.28(2H,m)、7.15〜7.42(10H,m)
【００４２】
実施例２４
(化合物２４) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(1-ピロリジニル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(1-ピロリジニル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.16〜1.29(8H,m)、1.77(4H,m)、1.84(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.45(10H,m)、3.91(1H,t)、4.12(2H,m)、4.21(1H,s)、4.25(2H,m)、7.14〜7.42(10H,m)
【００４３】
実施例２５
(化合物２５) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(1-ピペリジニル)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(1-ピペリジニル)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.16〜1.59(18H,m)、1.84(2H,m)、2.27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.45(10H,m)、2.64(2H,m)、3.89(1H,t)、4.10(2H,m)、4.14(2H,m)、4.19(1H,s)、4.26(2H,m)、7.14〜7.42(10H,m)
【００４４】
実施例２６
(化合物２６) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-［2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(N,N-ジエチルアミノ)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.03(6H,t)、1.16〜1.30(8H,m)、1.82(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.44(10H,m)、2.58(4H,q)、2.74(2H,m)、3.90(1H,t)、4.10〜4.19(6H,m)、4.20(1H,s)、7.16〜7.42(10H,m)
【００４５】
実施例２７
(化合物２７) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(2-メトキシエチル)エステル
原料
アセト酢酸 2-メトキシエチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.17〜1.28(8H,m)、1.85(2H,m)、2.26(3H,s)、2.27(3H,s)、2.46(10H,m)、3.38(3H,s)、3.62(2H,m)、3.91(1H,t)、4.14(2H,m)、4.21(1H,s)、4.26(2H,m)、7.16〜7.41(10H,m)
【００４６】
実施例２８
(化合物２８) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(2-モルホリノエチル)エステル
原料
アセト酢酸 2-モルホリノエチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.83(3H,t)、1.16〜1.28(8H,m)、1.84(2H,m)、2.27(3H,s)、2.28(3H,s)、2.45(10H,m)、2.51(4H,m)、2.65(2H,m)、3.69(4H,m)、3.89(1H,t)、4.16(2H,m)、4.21(1H,s)、4.26(2H,m)、7.15〜7.42(10H,m)
【００４７】
実施例２９
(化合物２９) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-[2-(2-ピリジン)エチル]エステル
原料
アセト酢酸 2-(2 -ピリジン)エチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.82(3H,t)、1.18〜1.28(8H,m)、1.84(2H,m)、2.20(3H,s)、2.25(3H,s)、2.45(10H,m)、3.15(2H,m)、3.84(1H,t)、4.14(2H,m)、4.21(1H,s)、4.49(2H,m)、7.16〜8.54(14H,m)
【００４８】
実施例３０
(化合物３０) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(2-ピリジルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 2-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.81(3H,t)、1.17〜1.33(8H,m)、1.83(2H,m)、2.28(3H,s)、2.32(3H,s)、2.43(10H,m)、4.01(1H,t)、4.14(2H,m)、4.20(1H,s)、5.30(2H,s)、7.16〜8.54(14H,m)
【００４９】
実施例３１
(化合物３１) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(4-ピリジルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 4-ピリジルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.81(3H,t)、1.17〜1.31(8H,m)、1.85(2H,m)、2.29(3H,s)、2.31(3H,s)、2.44(10H,m)、3.99(1H,t)、4.14(2H,m)、4.20(1H,s)、5.17(2H,q)、7.15〜8.58(14H,m)
【００５０】
実施例３２
(化合物３２) 2,6-ジメチル-4-n-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピル]エステル、5-(4-イミダゾリルメチル)エステル
原料
アセト酢酸 4-イミダゾリルメチルエステル
アミノクロトン酸 3-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)プロピルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.80(3H,t)、1.12〜1.28(8H,m)、1.86(2H,m)、2.26(3H,s)、2.28(3H,s)、2.48(10H,m)、3.91(1H,t)、4.13(2H,m)、4.22(1H,s)、5.14(2H,s)、7.16〜7.56(12H,m)
【００５１】
上記の実施例で得られた化合物（化合物１〜化合物３２）の各置換基の構造を表１から表３に示す。
【００５２】
【表１】
【表２】
【表３】
（製剤例）
実施例３３（錠剤の調製）
本発明化合物（化合物１） ２５ｇ
乳糖 ６２ｇ
コーンスターチ ４０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｇ
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mgの錠剤とした。
【００５６】
（試験例）
試験例１
ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞（感受性細胞）とその多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞（耐性細胞）を供試細胞として用いた。培養液は１０％牛胎児血清（フロー・ラボラトリーズ社製）、０.２９２mg/ml Ｌ-グルタミン（フロー・ラボラトリーズ社製）を含むイーグルＭＥＭ培地（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるドキソルビシン（アドリアマイシン、ＡＤＭ）と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行った。
各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約２００個/mlに調整する。この細胞浮遊液を２ｍｌずつシャーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター（５％ＣＯ2、９５％空気）中で３７℃において２４時間培養する。その後所定濃度のＡＤＭ水溶液と所定濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ５〜１０μｌずつ加え、更に７日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固定し、ギムザ染色をおこない、各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより５０％細胞生存率のＡＤＭ濃度（ＬＤ50）を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結果はＫＢ細胞でＡＤＭ単独群でのＡＤＭのＬＤ50濃度を耐性度１として示し、以下各ＬＤ50濃度を相対的比率とした耐性度を算出し表４から表６に示した。表中、ＡＤＭ単独（対照）はＡＤＭ単独群を、ＡＤＭ＋化合物１はＡＤＭと化合物１（１μg/ml）併用群を、以下同様にＡＤＭ＋化合物３２はＡＤＭと化合物３２（１μg/ml）併用群を表す（但し、化合物２４は０.３μg/ml）。また、対照化合物として、ベラパミルを用いた結果を表４に示した。表４中ＡＤＭ＋ベラパミルはＡＤＭとベラパミル（１μg/ml）併用群を表す。
【００５７】
【表４】
【表５】
【表６】
試験例２
ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（ＶＣＲ）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性度を算出し、その結果を表７に示した。表７中ＶＣＲ単独（対照）はＶＣＲ単独群を、ＶＣＲ＋化合物２はＶＣＲと化合物２（１μg/ml）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物８はＶＣＲと化合物８（１μg/ml）併用群を表す。また、ＶＣＲ＋ベラパミルはＶＣＲとベラパミル（１μg/ml）併用群を表す。
【００６１】
【表７】
試験例３
抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(in vivo)試験
ビンクリスチン（ＶＣＲ）耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤耐性克服効果
一群６匹のＣＤＦ1雄性マウスに１０6個のＶＣＲ耐性マウス白血病（Ｐ３８８／ＶＣＲ）細胞を腹腔内に移植し、本発明化合物（１００mg/kg）とＶＣＲ（１００μg/kg）を５日間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を求めた。抗癌剤耐性克服効果（Ｔ／Ｖ）は下式［数１］によって求めた。ＶＣＲは生理食塩液に溶解し、本発明化合物は０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液に懸濁して用いた。その結果を表８から表１１に示す。表中、対照は無投与群を、ＶＣＲ単独はＶＣＲ（１００μg/kg）投与群を、ＶＣＲ＋化合物７はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物７（１００mg／kg）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物２０はＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物２０（１００mg／kg）併用群を表す。
尚、＊印を付したＶＣＲ＋化合物１３＊及びＶＣＲ＋化合物１４＊は、ＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物１３（１０mg／kg）併用群及び、ＶＣＲ（１００μg/kg）と化合物１４（１０mg／kg）併用群を表す。
【００６３】
【数１】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
試験例４
ラット大動脈におけるＫＣｌ収縮に対する弛緩作用
ラットの胸部大動脈から長さ約２mmのリング標本を作成し、３７℃、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を通気したクレブス液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約６０分間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が５０μＭとなるよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、１×１０-10Ｍより１×１０-4Ｍまで累積的に注入した。収縮力はＦＤ−ピックアップ（日本光電社製）、ポリグラフ（日本光電社製）を介して記録した。結果は表１２、表１３に高カリウム収縮の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）で示した。
【００６９】
【表１２】
【表１３】
試験例５
急性毒性試験
使用動物：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社）４〜５週齢、各群３〜５匹を用いた。
試験方法：本発明化合物を０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）あるいは１０％エタノールを含む０.１％ツィーン８０／０.５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁し、１０００mg/kgから公比１／ルート２まで１群３〜５匹で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与した。動物の生死は投与後７日まで観察を行ない、Probit法にてＬＤ50値を算出した。
試験結果を以下に示す。
【発明の効果】
本発明に係るジヒドロピリジン化合物は抗癌剤と併用することによりその作用を増強する。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対して特に著しい。例えば、前記表７から明らかなように、ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞の多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞は、耐性を獲得していない細胞に比べると、９１７.４倍の濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果（５０％細胞生存率）が得られないのに対し、本発明の化合物４（化合物１μg/ml）を併用したものでは１.４倍の濃度で同一の効果が得られる。
また、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
Claims (9)
- 式(Ｉ)
- Ｒ1が二置換アミノアルキル基、ベンジル基；エトキシカルボニル基；ベンズヒドリル基；メチル基；ジフェニルアセチル基；又は３，４−ジクロロフェニル基を有するピペラジニルアルキル基、チアゾリルアルキル基、モルホリニルアルキル基、ピロリジニルアルキル基又はピペリジニルアルキル基である請求項１記載のジヒドロピリジン化合物。
- Ｒ1が２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基、３−（４−ジフェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピル基、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル基、２−モルホリノエチル基、２−（１−ピロリジニル）エチル基又は２−（１−ピペリジニル）エチル基である請求項２記載のジヒドロピリジン化合物。
- Ｒ3がＲ1と同一範囲の基又はピリジルメチル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載のジヒドロピリジン化合物。
- Ｒ2がｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２，４，４−トリメチルペンチル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物。
- Ｒ1が３−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）プロピル基で、Ｒ2がｎ−ペンチル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載のジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物と担体とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載のジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載のジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
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