JPH0699458B2 - Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester - Google Patents
Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic esterInfo
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- JPH0699458B2 JPH0699458B2 JP1023087A JP1023087A JPH0699458B2 JP H0699458 B2 JPH0699458 B2 JP H0699458B2 JP 1023087 A JP1023087 A JP 1023087A JP 1023087 A JP1023087 A JP 1023087A JP H0699458 B2 JPH0699458 B2 JP H0699458B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は狭心症、脳血行障害、高血圧などの循環器系疾
病の改善に有効な新しいタイプの1,4−ジヒドロピリジ
ン誘導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a new type of 1,4-dihydropyridine derivative effective in improving cardiovascular diseases such as angina, cerebral blood circulation, and hypertension.
従来から1,4−ジヒドロピリジン誘導体には、強い血管
拡張作用があるため、狭心症、脳血行障害、高血圧など
の循環器系疾病を改善することが知られている。特にジ
メチル2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（一
般名：ニフェジピン）や、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チル）アミノエチル2,6−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−５−メトキシカ
ルボニル−３−カルボキシレート（一般名：ニカルジピ
ン）などが臨床的に広く利用されている。しかしこれら
の薬剤は、血圧低下による反射性の頻脈があらわれた
り、また作用時間が短いなどいくつかの欠点を有してい
る。Conventionally, 1,4-dihydropyridine derivatives have been known to improve cardiovascular diseases such as angina, cerebral blood circulation disorder, and hypertension because of their strong vasodilatory action. Especially dimethyl 2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl)-
1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (generic name: nifedipine) and 2- (N-benzyl-N-methyl) aminoethyl 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1 , 4-Dihydropyridine-5-methoxycarbonyl-3-carboxylate (generic name: nicardipine) and the like are widely used clinically. However, these drugs have some drawbacks such as reflex tachycardia due to hypotension and short duration of action.
本発明者らは、狭心症、脳血行障害、高血圧などの循環
器系疾病改善作用を有する新規な化合物を探索した結
果、一般式（Ｉ） 〔式中、Ar1は （式中、X1およびX2は、お互いに同一または異なり、水
素原子、ニトロ基、塩素原子またはトリフルオロメチル
基を意味する） を意味し； R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素原子と炭素数１〜３
個のアルキル基の中から任意に選択されたものを意味
し； Ａは、分枝してもよいC1〜C6のアルキレンを意味し； Ar2およびAr3は、お互いに同一または異なり、アルキル
基、アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニ
ル基を意味し； ｍは、０〜３の整数値を意味する〕 で表される化合物およびその薬理的に許容される塩およ
びこれらの溶媒和物に優れた降圧作用を有することを見
い出して本発明を完成した。The present inventors searched for a novel compound having an effect of improving cardiovascular diseases such as angina, cerebral blood circulation disorder, and hypertension, and as a result, the compound of the general formula (I) [In the formula, Ar 1 is Wherein X 1 and X 2 are the same or different from each other and mean a hydrogen atom, a nitro group, a chlorine atom or a trifluoromethyl group; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms and 1 to 3 carbon atoms
Means an optionally selected from among alkyl groups; A means optionally branched C 1 -C 6 alkylene; Ar 2 and Ar 3 are the same or different from each other, A phenyl group which may be substituted with an alkyl group or an alkoxy group; m represents an integer of 0 to 3], a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate thereof. The present invention has been completed by finding that the product has an excellent antihypertensive effect.
一般式（Ｉ）で表わされる化合物は１個以上の不整炭素
原子を有するが、本発明はこれらの光学異性体の全てを
包含する。The compound represented by the general formula (I) has one or more asymmetric carbon atoms, but the present invention includes all of these optical isomers.
一般式（Ｉ）の各置換基について更に説明する。Each substituent of the general formula (I) will be further described.
R1、R2、R3、R4、R5およびR6の例としては、水素原子、
メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルがあ
り、就中、水素原子またはメチルが好ましい。一般式
（Ｉ）中の-C(R1)(R2)-C(R3)(R4)-C(R5)(R6)-の好まし
い例としては、-C(CH3)2CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-
と-CH(CH3)CH2CH(CH3)-が挙げられる。Examples of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 include a hydrogen atom,
There are methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, among which a hydrogen atom or methyl is preferred. Preferred examples of -C (R 1 ) (R 2 ) -C (R 3 ) (R 4 ) -C (R 5 ) (R 6 )-in the general formula (I) include -C (CH 3 ). 2 CH 2 C (CH 3 ) 2- , -CH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2-
And -CH (CH 3) CH 2 CH (CH 3) - and the like.
一般式（Ｉ）中のX1及びX2の好ましい例としては、水素
原子、ニトロ基と塩素原子が挙げられる。更に好ましい
例として、X1＝NO2、X2＝Ｈ及びX1＝X2＝C1の組み合せ
がある。Preferred examples of X 1 and X 2 in the general formula (I) include a hydrogen atom, a nitro group and a chlorine atom. A more preferred example is the combination of X 1 = NO 2 , X 2 = H and X 1 = X 2 = C 1 .
一般式（Ｉ）中のＡの例としては、 -(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、
-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-と-CH2
C(CH3)2CH2-が挙げられ、好ましいＡの例としては-(C
H2)2-、-(CH2)3-と-CH(CH3)-CH2-が挙げられる。Examples of A in the general formula (I), - (CH 2 ) 2 -, - (CH 2) 3 -, - (CH 2) 4 -, - (CH 2) 5 -, - (CH 2) 6- ,
-CH (CH 3 ) CH 2- , -CH (CH 3 ) CH (CH 3 )-, -C (CH 3 ) 2 CH 2 -and -CH 2
C (CH 3 ) 2 CH 2 — and preferred examples of A include — (C
H 2) 2 -, - ( CH 2) 3 - and -CH (CH 3) -CH 2 - and the like.
Ar2、Ar3の例としては、フェニル基、アルキルフェニル
基、アルコキシフェニル基が挙げられ、好ましい例とし
てはフェニル基、メトキシフェニル基が挙げられる。Examples of Ar 2 and Ar 3 include a phenyl group, an alkylphenyl group, and an alkoxyphenyl group, and preferable examples include a phenyl group and a methoxyphenyl group.
ｍの好ましい例としては、０または１が挙げられる。A preferred example of m is 0 or 1.
一般式（Ｉ）によって示される化合物のうち、特に好ま
しいものとして、 が挙げられる。なお、本明細書中Phはフェニル基を意味
する。Among the compounds represented by the general formula (I), particularly preferred are: Is mentioned. In the present specification, Ph means a phenyl group.
本発明化合物は特開昭60-69089号公報の極めて広範な記
載の中に含まれるが、該公報の中には、本発明化合物に
関わる具体的な事項については一切記載されていない。
また、該公報中に具体的に記載された化合物と比較する
と、本発明化合物はきわめて強力な降圧活性を有し、ま
た作用の持続も長いという臨床的に優れた性質を有して
いる。また、本発明化合物は、高い利尿活性を示した
（後記の試験例参照）。The compound of the present invention is included in the extremely broad description of JP-A-60-69089, but no specific matter relating to the compound of the present invention is described therein.
Further, in comparison with the compounds specifically described in this publication, the compound of the present invention has extremely potent antihypertensive activity and has clinically excellent properties that it has a long duration of action. In addition, the compound of the present invention showed high diuretic activity (see Test Example described below).
本発明化合物は一般式（II） （式中Ar1、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記一般式
（Ｉ）の説明と同じ意味である）で表わされるα−アセ
チルスチリルホスホネート誘導体と一般式（III） （式中、Ar2、Ar3、Ａ、ｍは一般式（Ｉ）の説明と同じ
意味である）で表わされる３−アミノクロトン酸誘導体
を適当な不活性溶媒中で反応させて合成することができ
る。The compound of the present invention has the general formula (II) (Wherein Ar 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as described in the above general formula (I)) and an α-acetylstyrylphosphonate derivative represented by the general formula (III) (Wherein Ar 2 , Ar 3 , A, and m have the same meanings as described in the general formula (I)), and are synthesized by reacting a 3-aminocrotonic acid derivative in a suitable inert solvent. You can
化合物（II）は一般式（IV） （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記説明と同じ
意味である）で表わされるアセトニルホスホネート誘導
体と一般式Ar1CHO（Ar1は上記説明と同じ意味である）
で表わされる芳香族アルデヒド誘導体との反応から得る
ことができ、反応系内で生成させてもよく、必ずしも単
離する必要はない。Compound (II) has the general formula (IV) (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as described above) and an acetonylphosphonate derivative represented by the general formula Ar 1 CHO (Ar 1 is as described above). Have the same meaning)
It can be obtained by reaction with an aromatic aldehyde derivative represented by and may be produced in the reaction system, and does not necessarily have to be isolated.
不活性溶媒とは、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、1,2−
ジメトキシエタン、THFなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、
アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶
媒、DAM、DMF、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶
媒、DMSOやスルホランなどのスルホキシド系溶媒、酢酸
エチルやブチロラクトンなどのエステル系溶媒の他にピ
リジンなども利用することが可能である。The inert solvent is an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, 1,2-
Dimethoxyethane, THF and other ether solvents, benzene, toluene, xylene and other aromatic hydrocarbon solvents,
In addition to nitrile solvents such as acetonitrile and benzonitrile, amide solvents such as DAM, DMF and N-methylpyrrolidone, sulfoxide solvents such as DMSO and sulfolane, ester solvents such as ethyl acetate and butyrolactone, and pyridine. It is possible.
反応は、室温〜200℃の間、好ましくは60〜140℃の間
で、１時間〜100時間、好ましくは５時間〜20時間加温
することによって行われる。The reaction is carried out by heating at room temperature to 200 ° C, preferably at 60 to 140 ° C for 1 hour to 100 hours, preferably 5 hours to 20 hours.
上述の反応の工程を下記のスキーム１に示した。The steps of the above reaction are shown in Scheme 1 below.
（スキーム中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、Ar1、Ar2、Ar
3、ｍおよびＡは上述の一般式（Ｉ）の説明と同意味で
ある。） 生成する一般式（Ｉ）の化合物は、用いる溶媒の種類と
生成する一般式（Ｉ）の化合物の種類によって、一般式
（VI）の溶媒和物として生成することがある。（実施例
20を参照） 一般式（IV）の塩は、一般式（Ｉ）または一般式（VI）
の化合物を、不活性溶媒の存在下、酸と反応させること
により生成する。用いられる酸の例としては、薬理学的
に許容される酸例えば塩酸、硫酸、硝酸、コハク酸また
は乳酸等が挙げられる。ただし、式（Ｉ）の化合物の精
製を許容にするために、他の強酸類例えば臭化水素、ト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を
使用することもある。 (R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Ar 1 , Ar 2 , Ar in the scheme
3 , m and A have the same meanings as described above for the general formula (I). The produced compound of the general formula (I) may be produced as a solvate of the general formula (VI) depending on the kind of the solvent used and the kind of the produced compound of the general formula (I). (Example
20) The salt of the general formula (IV) is a salt of the general formula (I) or the general formula (VI)
The compound of 1 is produced by reacting with an acid in the presence of an inert solvent. Examples of the acid used include pharmacologically acceptable acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, succinic acid and lactic acid. However, it is also possible to use other strong acids such as hydrogen bromide, trifluoroacetic acid, methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, toluenesulphonic acid or naphthalenesulphonic acid to allow the purification of the compounds of formula (I). is there.
一般式（Ｉ）の化合物の種類と塩を生成する時の反応溶
媒の種類によって、一般式（IV）の塩に換えて、一般式
（Ｖ）の塩・溶媒和物を生成することもある。Depending on the kind of the compound of the general formula (I) and the kind of reaction solvent for forming the salt, the salt of the general formula (V) may be replaced with the salt / solvate of the general formula (V). .
（実施例21を参照） 前述したように、一般式（VI）の化合物は、一般式
（Ｉ）の化合物の溶媒和物であり、溶媒和する溶媒の例
としては、エタノール、ベンゼン、トルエン等が挙げら
れる。キシレン類も付加溶媒として予測される。(See Example 21) As described above, the compound of the general formula (VI) is a solvate of the compound of the general formula (I), and examples of the solvating solvent include ethanol, benzene, toluene and the like. Is mentioned. Xylenes are also expected as additional solvents.
スキーム２に示された式（VI−５−トルエン）の溶媒和
物は、式（II−５）の化合物と式（III−５）の化合物
のトルエン中の反応によって合成され、析出する。式
（VI−５−トルエン）は、式（Ｉ−１）の化合物（下記
の式を参照）１モルに対するトルエン１モルの溶媒和物
である。この溶媒和物のトルエン中の溶解度は20℃で約
0.02％と著しく低く、トルエン反応溶液からこの付加物
を析出せしめて取得、トルエン洗浄することにより、他
のトルエン溶解性の不純物を容易に除去し得る。また、
トルエンに対する溶解度が低いのでこの溶解和物をトル
エン反応液から高い収率で取得できる。The solvate of formula (VI-5-toluene) shown in scheme 2 is synthesized by the reaction of the compound of formula (II-5) and the compound of formula (III-5) in toluene and is precipitated. Formula (VI-5-toluene) is a solvate of 1 mol of toluene per 1 mol of the compound of formula (I-1) (see formula below). The solubility of this solvate in toluene is about 20 ° C.
The content is extremely low at 0.02%, and other toluene-soluble impurities can be easily removed by precipitating and obtaining this adduct from the toluene reaction solution and washing with toluene. Also,
Due to its low solubility in toluene, this soluble solvate can be obtained in a high yield from the toluene reaction solution.
式（VI）の溶媒和物を、例えば酢酸エチルまたはエタノ
ールから再結晶することにより、溶媒和していない式
（Ｉ）の化合物が得られる。この実例として、式（VI−
５−トルエン）のトルエン付加物を酢酸エチルまたはエ
タノール中で再結すると式（Ｉ−５）の化合物が取得さ
れる例がある。（実施例20を参照） 式（VI−５−HC1）の塩酸塩の結晶形には、α、β、γ
型の３種類がある。これらの結晶形の相互間の差異は、
実施例22と23に記載した取得法の差異によって示され
る。また、Ｘ線回折図の差異によっても示された。現時
点では、これら３種の結晶形の薬理上の差異は見出され
ていない。 Recrystallization of the solvate of formula (VI), for example from ethyl acetate or ethanol, provides the unsolvated compound of formula (I). As an example of this, the formula (VI-
In some cases, the toluene adduct of (5-toluene) is recrystallized in ethyl acetate or ethanol to obtain the compound of formula (I-5). (See Example 20) The crystalline forms of the hydrochloride salt of formula (VI-5-HC1) include α, β, γ
There are three types of molds. The difference between these crystal forms is
This is demonstrated by the difference in acquisition methods described in Examples 22 and 23. It was also shown by the difference in the X-ray diffraction pattern. At present, no pharmacological difference between these three crystal forms has been found.
本発明化合物は、後記の降圧試験の結果から明らかなよ
うに血管拡張作用があるのでほ乳動物の狭心症、脳血行
障害、高血圧症等の循環器系疾病の治療に有用である。Since the compound of the present invention has a vasodilatory action as is clear from the results of the antihypertensive test described below, it is useful for the treatment of cardiovascular diseases such as angina, cerebral blood circulation disorder and hypertension in mammals.
特に、実施例22に記載の（IV−５−HC1）は、後述する
試験結果から明らかな様に血圧を緩徐に低下させ、しか
もその作用の持続時間が長いという優れた特長を有して
いる。また、この化合物は血管に対する選択性が高く、
心筋収縮力に対する影響が少ない上、安全性が高い。ま
た、この化合物は用量依存的な利尿作用を示す。また、
耐性発現による降圧効果の減弱は認められない等、抗高
血圧薬として極めて優れた特長を有していることがわか
った。In particular, (IV-5-HC1) described in Example 22 has an excellent feature that it slowly lowers blood pressure as is clear from the test results described later, and has a long duration of action. . In addition, this compound is highly selective for blood vessels,
It has little effect on myocardial contraction and is highly safe. The compound also exhibits a dose-dependent diuretic effect. Also,
It was found that the antihypertensive drug has extremely excellent characteristics such as no decrease in antihypertensive effect due to the development of tolerance.
本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場合、この
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤または担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。When the compound of the present invention is used for the above therapeutic purposes, it is formed into a pharmaceutical or veterinary composition comprising dihydropyridines of this type and a pharmaceutically or veterinarily acceptable diluent or carrier. To be done.
これらの組成物は経口投与に適した形たとえば錠剤また
はカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏または
湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適したエ
アゾルまたは溶液、非経口投与に適した形たとえば注射
剤として使用するのに適した無菌の水溶液剤、または肛
門または膣、直腸等内に使用するのに適した坐剤の形で
使用することができる。These compositions may be in a form suitable for oral administration such as tablets or capsules, for transdermal administration such as ointments or poultices, for inhalation such as aerosols or solutions suitable for spraying, suitable for parenteral administration. It can be used in the form of a sterile aqueous solution suitable for use as an injection or as a suppository suitable for use in the anus or vagina, the rectum and the like.
本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成物の重量
に対して、本発明化合物を約0.1〜99.5％、好ましくは
約0.5〜95％を含有する。The composition containing the compound of the present invention contains the compound of the present invention in an amount of about 0.1 to 99.5%, preferably about 0.5 to 95%, based on the total weight of the composition.
本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。Other pharmaceutically or veterinary active compounds can be included in addition to the compounds of the present invention or compositions containing the compounds of the present invention. In addition, these compositions may contain a plurality of compounds of the present invention.
本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬量は、治
療する症状の種類と程度および個人差（年令、性別、感
受性等）によって差がある。静脈内投与による１日当り
の投薬量は、体重1kg当り活性成分0.0001〜10mg、好ま
しくは0.0005〜1mgである。経口投与および経皮投与に
よる１日当りの投薬量は同様に、体重1kg当り活性成分
0.001〜100mgである。また、膣、直腸等内に坐薬の形で
投与する場合の１日当りの投薬量は、体重1kg当り活性
成分0.001〜200mg、好ましくは0.005〜100mgである。吸
入剤の活性成分の含有量は0.1〜10％好ましくは0.1〜２
％である。これら１日当りの投薬量を必要に応じて、１
日当り２回以上に分けて投与することができる。The daily dosage of the drug containing the compound of the present invention varies depending on the type and degree of symptoms to be treated and individual differences (age, sex, sensitivity, etc.). The daily dose by intravenous administration is 0.0001 to 10 mg, preferably 0.0005 to 1 mg of active ingredient per kg of body weight. The daily dosage by oral administration and percutaneous administration is the same as that of the active ingredient per 1 kg of body weight.
It is 0.001 to 100 mg. When administered in the form of suppositories in the vagina, rectum, etc., the daily dose is 0.001 to 200 mg, preferably 0.005 to 100 mg of active ingredient per kg of body weight. The content of the active ingredient in the inhalant is 0.1-10%, preferably 0.1-2
%. These daily dosages can be adjusted to 1
The daily dose can be divided into two or more doses.
本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができ
る。The above composition containing the compound of the present invention can be produced by a conventional method, and a conventional excipient can be added thereto.
以下に本発明を薬理試験例、実施例、および製剤例によ
り具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに制限さ
れるものではない。The present invention will be specifically described below with reference to pharmacological test examples, examples, and formulation examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
試験例1.降圧試験 自然発症高血圧ラット（SHR）に対し、被検化合物を経
口投与し、血圧は尾動脈から非観血的に測定した。血圧
の変化を投与前に対する変化率（降下率）として表１に
示した。Test Example 1. Antihypertensive test A test compound was orally administered to spontaneously hypertensive rats (SHR), and blood pressure was measured noninvasively from the tail artery. The change in blood pressure is shown in Table 1 as the change rate (decrease rate) before administration.
以上のように、本発明化合物は特開昭60-69089号公報に
記載された具体的化合物（対照化合物）に比較し、活
性、持続性ともに著しく優れていることが明らかであ
る。 As described above, it is apparent that the compound of the present invention is remarkably excellent in both activity and durability as compared with the specific compound (control compound) described in JP-A-60-69089.
試験例2.毒性試験 ４週令の雄性ddY系マウス３〜５匹に被検化合物を0.5％
−MC（メチルセルロース）水溶液に懸濁して、胃ゾンデ
で経口投与して７日間観察した。LD50値を表２に示し
た。Test Example 2. Toxicity test 0.5% test compound was added to 3 to 5 4-week-old male ddY mice.
-Suspended in MC (methyl cellulose) aqueous solution, orally administered by gastric sonde, and observed for 7 days. LD 50 values are shown in Table 2.
試験例3.カルシウム拮抗作用 モルモット摘出盲腸紐を栄養液中に1gの張力をかけてつ
るし、安定するを待つ。栄養液をカルシウムフリー高カ
リウム溶液に置換し10〜20分後塩化カルシウム10mMを加
えて収縮させ、張力が安定してから被検薬を累計的に投
与し、50％弛緩させるのに必要な被検薬の濃度ID
50（Ｍ）を求め、その逆対数根（pID50）を算出した。
その結果を表２に記載した。Test Example 3. Calcium Antagonism The guinea pig excised cecal cord is suspended in a nutrient solution by applying a tension of 1 g and waiting for stabilization. Replace the nutrient solution with calcium-free high-potassium solution, and after 10 to 20 minutes, add 10 mM calcium chloride to cause contraction, and after the tension stabilizes, administer the test drug cumulatively and administer the test substance necessary for 50% relaxation. Concentration ID of test drug
50 (M) was calculated and its antilogarithmic root (pID 50 ) was calculated.
The results are shown in Table 2.
実施例1. ５−（2,2−ジメチルプロピレンジオキシホスフィニ
ル）−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
３−カルボン酸 ２−（N,N−ジフェニル）−アミノエ
チルエステルの合成 α−アセチル−（３−ニトロスチリル）−ホスホン酸
2,2−ジメチルプロピレン環状エステル1.0gと３−アミ
ノクロトン酸２−（N,N−ジフェニル）−アミノエチル
エステル0.89gをトルエン20mlに溶解して10時間還流し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：エタノール＝9:
1（v/v））に付して表記化合物0.81g（収率44％）を得
た。 Example 1.5- (2,2-Dimethylpropylenedioxyphosphinyl) -2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-
Synthesis of 3-carboxylic acid 2- (N, N-diphenyl) -aminoethyl ester α-acetyl- (3-nitrostyryl) -phosphonic acid
1.0 g of 2,2-dimethylpropylene cyclic ester and 0.89 g of 3-aminocrotonic acid 2- (N, N-diphenyl) -aminoethyl ester were dissolved in 20 ml of toluene and refluxed for 10 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: ethanol = 9 :).
1 (v / v)) to give 0.81 g (yield 44%) of the title compound.
同様な方法で実施例２〜19の化合物を合成した。得られ
た化合物の構造、収率、性状およびマススペクトルデー
タを表３〜６に記載した。The compounds of Examples 2 to 19 were synthesized by the same method. The structures, yields, properties and mass spectrum data of the obtained compounds are shown in Tables 3 to 6.
〔試験例と効果、実施例、製剤例〕 以下に、化合物（Ｉ−５）と化合物（IV−５−HCl）を
試験例と効果、実施例および製剤例により更に具体的に
説明する。なお、下記構造式中のPhはフェニル基を意味
する。 [Test Examples and Effects, Examples, Formulation Examples] Compound (I-5) and compound (IV-5-HCl) will be described in more detail below with reference to Test Examples and Effects, Examples and Formulation Examples. In the structural formula below, Ph means a phenyl group.
（試験例と効果） １）降圧作用 実施例22の方法で合成した化合物（γ体）（以下化合物
Ａという）をPEG-400:H2O＝3:1（v/v）の溶媒に溶解
し、一群８匹の雄性自然発症高血圧ラット（SHR）に経
口投与（10mg/kg）した。血圧の測定は、tail-cuff法
（理研開発製,PS−100を使用）で行った。(Test Examples and Effects) 1) Antihypertensive action The compound (γ-form) synthesized by the method of Example 22 (hereinafter referred to as compound A) was dissolved in a solvent of PEG-400: H 2 O = 3: 1 (v / v). Then, each group was orally administered (10 mg / kg) to 8 male spontaneously hypertensive rats (SHR). Blood pressure was measured by the tail-cuff method (PS-100, manufactured by Riken Development Co., Ltd.).
対照薬とした塩酸ニカルジピン（Nicardipine Hydrochl
oride）の結果も合わせて記載した。試験結果を第１図
に示した。Nicardipine Hydrochl as a contrast drug
oride) results are also shown. The test results are shown in FIG.
第１図から化合物Ａは血圧を緩徐に低下させ、しかもそ
の作用の持続時間が長いことが判る。It can be seen from FIG. 1 that Compound A slowly lowers blood pressure and has a long duration of action.
２）心筋・血管選択性 摘出血管に対する作用 50mM塩化カリウムで収縮を惹起した摘出ウサギ大動脈標
本に対し化合物Ａは対照のニフェジピン（nifedipin
e）、塩酸ニカルジピンに比べ明らかに緩徐な弛緩作用
を示し、また洗浄による回復も著しく遅かった。一方摘
出ウサギ大動脈標本に、塩化カルシウムを累積的に投与
することにより得た収縮反応に対し、化合物Ａ、塩酸ニ
カルジピンおよびニフェジピンは拮抗作用を示した。特
に化合物Ａは、標本との前処理時間を延長すると一層強
い拮抗作用を示した。2) Myocardial / vascular selectivity Action on isolated blood vessel Compound A was used as a control for nifedipin (nifedipin) in isolated rabbit aorta specimens contracted with 50 mM potassium chloride.
e), it showed a gradual relaxation effect compared with nicardipine hydrochloride, and the recovery by washing was significantly slow. On the other hand, Compound A, nicardipine hydrochloride and nifedipine exhibited antagonistic effects on the contractile response obtained by cumulatively administering calcium chloride to the isolated rabbit aortic preparation. In particular, Compound A showed a stronger antagonism when the pretreatment time with the sample was extended.
表７に塩化カルシウムの用量一作用曲線を２倍だけ高濃
度側に平行移動させるのに要する各化合物のモル濃度の
逆対数（pA2）を示した。Table 7 shows the inverse logarithm (pA 2 ) of the molar concentration of each compound required to translate the dose-effect curve of calcium chloride into the high concentration side by a factor of 2 .
上記試験結果により、化合物Ａは摘出血管においてすぐ
れたカルシウム拮抗作用を有し、この摘出血管における
反応より、化合物Ａが緩徐で持続の長い降圧作用を示す
ことが期待される。 From the above test results, it is expected that the compound A has an excellent calcium antagonistic action in the isolated blood vessel, and the reaction in the isolated blood vessel shows that the compound A exhibits a slow and long-lasting hypotensive action.
心筋に対する作用 摘出モルモット心筋に対する作用を検討した。心拍動数
は右心房筋の自動拍動を計数し、心筋収縮力は矩形波電
気刺激による左心房筋の収縮力を測定することにより求
めた。表８に化合物適用３時間後の心拍動数および心筋
収縮力の抑制率を示した。Action on myocardium The action on the isolated guinea pig myocardium was examined. The heart rate was calculated by counting the automatic pulsation of the right atrial muscle, and the myocardial contractile force was obtained by measuring the contractile force of the left atrial muscle by square wave electrical stimulation. Table 8 shows the inhibition rate of heart rate and myocardial contraction force 3 hours after the application of the compound.
上記試験結果より化合物Ａは心拍動数に対し、対照の塩
酸ニカルジピンと同程度の抑制作用を示したが、心筋収
縮力に対しては塩酸ニカルジピンに比べ非常に弱い抑制
作用を示した。 From the above-mentioned test results, Compound A showed an inhibitory effect on heart rate similar to that of the control nicardipine hydrochloride, but exhibited a much weaker inhibitory effect on myocardial contractile force as compared with nicardipine hydrochloride.
以上の結果より化合物Ａは血管に対する選択性が高く心
筋収縮力にほとんど影響をおよぼさないことが期待され
る。From the above results, it is expected that the compound A has high selectivity for blood vessels and hardly affects the myocardial contractile force.
３）急性毒性 ４週令の雄性ddY系マウス３匹または６週令の雄性SD系
ラット５匹に化合物Ａを0.5％‐MC（メチルセルロー
ス）水溶液に懸濁し、胃ゾンデで経口投与した。投与７
日後までの死亡例を観察した。その結果を表９に示し
た。3) Acute toxicity Compound A was suspended in a 0.5% -MC (methylcellulose) aqueous solution in three 4-week-old male ddY mice or five 6-week-old male SD rats and orally administered by gastric sonde. Administration 7
We observed death cases up to day later. The results are shown in Table 9.
以上の様に化合物Ａは安定性が高いことがわかる。 As described above, it is understood that the compound A has high stability.
４）利尿作用 投与18時間前より絶食した雄性SHR（10〜11週令）を用
いた。被験化合物を経口投与後にただちに生理食塩水
（0.9％NaCl液）25ml/kgの負荷経口投与を行ない、投与
10時間後までの尿を採取した。尿中ナトリウム含量は炎
光光度計（FPF-3A,平沼製作所製）により測定した。そ
の結果を表10に示した。4) Diuretic effect Male SHR (10 to 11 weeks old) fasted from 18 hours before administration was used. Immediately after oral administration of the test compound, physiological saline (0.9% NaCl solution) was loaded orally at 25 ml / kg and administered.
Urine was collected up to 10 hours later. The sodium content in urine was measured by a flame photometer (FPF-3A, manufactured by Hiranuma Seisakusho). The results are shown in Table 10.
上記データより化合物Ａは利尿薬フロセミドより強力な
利尿作用と尿中ナトリウム***促進作用を有しているこ
とがわかる。 From the above data, it can be seen that Compound A has a stronger diuretic action and a urinary sodium excretion promoting action than the diuretic furosemide.
（実施例） 実施例20 α−（３−ニトロベンジリデン）−アセトニルホスホン
酸 2,2−ジメチルプロピレンエステル（１）13gと３−
アミノクロトン酸 ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニ
ル）アミノエチルエステル（２）11.9gをトルエン100g
に混合し、共沸脱水法により生成する水を除去しながら
２時間還流した。反応液を室温まで冷却すると、５−
（5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−
イル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−オキシ
ド ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノエチル
エステル（３）のトルエン１分子溶媒和物が結晶として
得られた。(Example) Example 20 α- (3-Nitrobenzylidene) -acetonylphosphonic acid 2,2-dimethylpropylene ester (1) 13 g and 3-
Aminocrotonic acid 2- (N-benzyl-N-phenyl) aminoethyl ester (2) 11.9 g and toluene 100 g
And was refluxed for 2 hours while removing water produced by the azeotropic dehydration method. When the reaction solution is cooled to room temperature, 5-
(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-
Yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -3-pyridinecarboxylic acid 2-oxide 2- (N-benzyl-N-phenyl) aminoethyl ester (3) Toluene monomolecular solvate was obtained as crystals.
黄色結晶，収量23.6g（収率85％） ３は、トルエンの他にベンゼンとも溶媒和物を生成し
た。また、キシレン類とも溶媒和物を生成すると予想さ
れる。Yellow crystals, yield 23.6 g (yield 85%) 3, formed a solvate with benzene as well as toluene. It is also expected to form solvates with xylenes.
また、これらの溶媒和物を酢酸エチル、エタノールなど
から再結晶すると、溶媒（トルエンまたはベンゼン）を
溶媒和していない化合物が得られた。溶媒和していない
化合物の融点と吸収スペクトルを下記した。Further, when these solvates were recrystallized from ethyl acetate, ethanol, etc., a compound in which the solvent (toluene or benzene) was not solvated was obtained. The melting points and absorption spectra of the unsolvated compounds are shown below.
mp 156〜158℃ NMR（CDCl3） δ:0.66（3H,s）,0.99（3H,s）,2.25（3H,s）,2.3（3H,
d,J＝2.5Hz）,3.5〜3.7（4H,m）,4.1〜4.4（4H,m）,4.5
1（2H,s）,4.9（1H,d,J＝10.9Hz）,6.47（1H,d,J＝4.2H
z）,6.67（3H,m）,7.1〜7.35（8H,m）,7.58（1H,d,J＝
6.6Hz）,7.96（1H,m）,8.07（1H,t,J＝1.9Hz） 実施例21 実施例20で得られた３の１トルエン溶媒和物193.1gをエ
タノール996gに加熱溶解し、21％塩酸−エタノール液51
gを加えた。これを室温まで冷却すると３の塩酸塩の１
エタノール溶媒和物185.2g（収率97.2％）が得られた。mp 156-158 ° C NMR (CDCl 3 ) δ: 0.66 (3H, s), 0.99 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.3 (3H, s)
d, J = 2.5Hz), 3.5 to 3.7 (4H, m), 4.1 to 4.4 (4H, m), 4.5
1 (2H, s), 4.9 (1H, d, J = 10.9Hz), 6.47 (1H, d, J = 4.2H
z), 6.67 (3H, m), 7.1 to 7.35 (8H, m), 7.58 (1H, d, J =
6.6 Hz), 7.96 (1 H, m), 8.07 (1 H, t, J = 1.9 Hz) Example 21 193.1 g of 1-toluene solvate of 3 obtained in Example 20 was dissolved by heating in 996 g of ethanol, and 21 % Hydrochloric acid-ethanol solution 51
g was added. When this is cooled to room temperature, 1 of 3 hydrochloride
185.2 g (yield 97.2%) of ethanol solvate was obtained.
黄色結晶 mp 149〜155℃（分解） 実施例22 実施例20で得られた３の１トルエン溶媒和物135gをアセ
トン783gに加熱溶解し、35％塩酸21.4gをゆっくり滴下
した。滴下終了後、反応液を室温まで冷却すると３の塩
酸塩の121.6g（収率97.6％）が得られた。Yellow crystals mp 149 to 155 ° C (decomposition) Example 22 135 g of 1-toluene solvate of 3 obtained in Example 20 was dissolved in 783 g of acetone by heating, and 21.4 g of 35% hydrochloric acid was slowly added dropwise. After completion of the dropping, the reaction solution was cooled to room temperature to obtain 121.6 g (yield 97.6%) of the hydrochloride salt of 3.
帯緑黄色針状晶（γ体）（化合物Ａ） mp 149〜156℃（分解） 実施例23 実施例22で得られた結晶を、エタノール：クロロホルム
＝1:9（v/v）に溶解し、溶媒を留去した。残渣をアセト
ンに溶解して室温に静置すると結晶形の異なる３の塩酸
塩（α体）が得られた。α体は加熱（70℃）することで
異なる結晶形（β体）に転移させることができた。Greenish-yellow needle crystals (γ-form) (Compound A) mp 149 to 156 ° C. (decomposition) Example 23 The crystals obtained in Example 22 are dissolved in ethanol: chloroform = 1: 9 (v / v), The solvent was distilled off. When the residue was dissolved in acetone and allowed to stand at room temperature, 3 hydrochlorides (α-form) having different crystal forms were obtained. The α-form could be transformed into a different crystal form (β-form) by heating (70 ° C).
実施例24 実施例20で得られた３のトルエン付加物7.24gをアセト
ニリル30gに加熱溶解し、35％塩酸2gを加えて室温まで
冷却して、５時間放置すると３の塩酸塩の１アセトニト
リル溶媒和物4.52g（収率63.8％）が得られた。Example 24 7.24 g of the toluene adduct of 3 obtained in Example 20 was dissolved in 30 g of acetoniryl by heating, 2 g of 35% hydrochloric acid was added, and the mixture was cooled to room temperature and left standing for 5 hours. 4.52 g of Japanese products (yield 63.8%) were obtained.
黄色結晶 mp 149〜156℃（分解） 本化合物を70℃で加熱するとアセトニトリルが脱離して
β体の結晶が得られた。Yellow crystals mp 149-156 ° C (decomposition) When this compound was heated at 70 ° C, acetonitrile was desorbed and β-form crystals were obtained.
（製剤例） （注）化合物Ａは実施例22のγ体を意味する。(Formulation Example) (Note) Compound A means the γ-form of Example 22.
製剤例1:錠剤 成分（1,000錠） 化合物Ａ 20.0（ｇ） 乳糖 70.0 コーンスターチ 25.0 微結晶セルロース 25.0 ポリビニルピロリドン 8.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 150.0 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。一錠当た
りの重量は150mgである。Formulation Example 1: Tablets Ingredients (1,000 tablets) Compound A 20.0 (g) Lactose 70.0 Corn starch 25.0 Microcrystalline cellulose 25.0 Polyvinylpyrrolidone 8.0 Magnesium stearate 2.0 150.0 Weigh the above ingredients and put in a V-type mixer and mix evenly. This mixed powder is directly compressed into tablets. The weight per tablet is 150 mg.
製剤例2:カプセル剤 成分（1,000カプセル） 化合物Ａ 20.0（ｇ） コーンスターチ 65.0 微結晶セルロース 60.0 ステアリン酸マグネシウム 5.0 150.0 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を硬カプセルに充填する。１カプセル
当りの内容物は150mgである。Formulation Example 2: Capsule component (1,000 capsules) Compound A 20.0 (g) Corn starch 65.0 Microcrystalline cellulose 60.0 Magnesium stearate 5.0 150.0 Weigh the above components, put in a V-type mixer and mix uniformly. A hard capsule is filled with this mixed powder. The content per capsule is 150 mg.
製剤例3:シロップ剤 成分（２％液） 化合物Ａ 2.0（ｇ） 白糖 30.0 グリセリン 5.0 香味剤 0.1 96％エタノール 10.0 ｐ−オキシ安息香酸メチル 0.03 蒸溜水 全量100.0gにする量 100.0 白糖および化合物Ａを50gの温水に懸濁した後、冷却
後、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味剤溶液
を加えた。ついでこの混合物に水を加えて全量100.0gに
した。Formulation Example 3: Syrup Component (2% liquid) Compound A 2.0 (g) White sugar 30.0 Glycerin 5.0 Flavoring agent 0.1 96% Ethanol 10.0 Methyl p-oxybenzoate 0.03 Distilled water Total amount 100.0g 100.0 White sugar and compound A After suspending in 50 g of warm water, after cooling, a flavoring agent solution dissolved in glycerin and ethanol was added. Then, water was added to this mixture to make the total amount 100.0 g.
製剤例4:散剤 化合物Ａ 1.0（ｇ） 乳糖 88.0 微結晶セルロース 10.0 メチルセルロース 1.0 100.0 上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ均一に混合し
た。Formulation Example 4: Powder Compound A 1.0 (g) Lactose 88.0 Microcrystalline cellulose 10.0 Methylcellulose 1.0 100.0 The amounts of the above components were measured, put into a V-type mixer and mixed uniformly.
第１図は、化合物Ａと塩酸ニカルジピンの降圧作用を示
す。FIG. 1 shows the antihypertensive effect of compound A and nicardipine hydrochloride.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 増田 幸則 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物化学研究所内 審査官 一色 由美子 (56)参考文献 特開 昭60−248693（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−161392（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−69089（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−169795（ＪＰ，Ａ) 特公 平５−4396（ＪＰ，Ｂ２) ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Yukinori Masuda 1470 Shiraoka, Shiraoka-cho, Minamisaitama-gun, Saitama Pref. Yumiko Isshiki, Examiner, Biochemical Research Laboratory, Nissan Chemical Industries, Ltd. (56) Reference A) JP-A-59-161392 (JP, A) JP-A-60-69089 (JP, A) JP-A-62-169795 (JP, A) JP-B-5-4396 (JP, B2)
Claims (6)
素原子、ニトロ基、塩素原子またはトリフルオロメチル
基を意味する） を意味し； R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素原子と炭素数１〜３
個のアルキル基の中から任意に選択されたものを意味
し； Ａは、分枝してもよいC1〜C6のアルキレンを意味し； Ar2およびAr3は、お互いに同一または異なり、アルキル
基、アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニ
ル基を意味し； ｍは、０〜３の整数値を意味する〕 で表される化合物およびその薬理的に許容される塩およ
びこれらの溶媒和物。1. A general formula (I) [In the formula, Ar 1 is Wherein X 1 and X 2 are the same or different from each other and mean a hydrogen atom, a nitro group, a chlorine atom or a trifluoromethyl group; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms and 1 to 3 carbon atoms
Means an optionally selected from among alkyl groups; A means optionally branched C 1 -C 6 alkylene; Ar 2 and Ar 3 are the same or different from each other, A phenyl group which may be substituted with an alkyl group or an alkoxy group; m represents an integer of 0 to 3], a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate thereof. object.
またはメチル基である特許請求の範囲第（１）項記載の
化合物。2. The compound according to claim 1 , wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms or methyl groups.
の範囲第（１）項または第（２）項記載の化合物。 3. The compound according to claim 1 or 2, wherein Ar 2 and Ar 3 are phenyl groups.
酸塩のエタノール溶媒和物である特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。4. The general formula (I) is The compound according to claim (1), which is an ethanol solvate of a hydrochloride of a compound represented by the formula: wherein Ph represents a phenyl group.
素原子、ニトロ基、塩素原子またはトリフルオロメチル
基を意味する） を意味し； R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素原子と炭素数１〜３
個のアルキル基の中から任意に選択されたものを意味す
る。〕 で表される化合物と 一般式（III） 〔式中、Ａは、分枝してもよいC1〜C6のアルキレンを意
味し； Ar2およびAr3は、お互いに同一または異なり、アルキル
基、アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニ
ル基を意味し； ｍは、０〜３の整数値を意味する〕 で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式
（Ｉ） （式中、Ar1、Ar2、Ar3、Ａ、Ｎ、ｍ、R1、R2、R3、
R4、R5およびR6は、上記説明と同意味である）で表され
る化合物の製法。5. The general formula (II) [In the formula, Ar 1 is Wherein X 1 and X 2 are the same or different from each other and mean a hydrogen atom, a nitro group, a chlorine atom or a trifluoromethyl group; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms and 1 to 3 carbon atoms
Means any selected from among the alkyl groups. ] And a compound represented by the general formula (III) [In the formula, A represents optionally branched C 1 to C 6 alkylene; Ar 2 and Ar 3 are the same or different from each other, and are phenyl optionally substituted by an alkyl group or an alkoxy group. Group means a group; m means an integer value of 0 to 3], and a compound represented by the general formula (I) (Wherein, Ar 1 , Ar 2 , Ar 3 , A, N, m, R 1 , R 2 , R 3 ,
R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as described above).
素原子、ニトロ基、塩素原子またはトリフルオロメチル
基を意味する） を意味し； R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素原子と炭素数１〜３
個のアルキル基の中から任意に選択されたものを意味
し； Ａは、分枝してもよいC1〜C6のアルキレンを意味し； Ar2およびAr3は、お互いに同一または異なり、アルキル
基、アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニ
ル基を意味し； ｍは、０〜３の整数値を意味する〕 で表される化合物およびその薬理的に許容される塩およ
びこれらの溶媒和物を含有することを特徴とする血管拡
張剤。6. General formula (I) [In the formula, Ar 1 is Wherein X 1 and X 2 are the same or different from each other and mean a hydrogen atom, a nitro group, a chlorine atom or a trifluoromethyl group; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms and 1 to 3 carbon atoms
Means an optionally selected from among alkyl groups; A means optionally branched C 1 -C 6 alkylene; Ar 2 and Ar 3 are the same or different from each other, A phenyl group which may be substituted with an alkyl group or an alkoxy group; m represents an integer of 0 to 3], a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate thereof. A vasodilator comprising a substance.
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