JPS6352031B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description
本発明は式（）：
（式中、R1は炭素数１〜５の直鎖状または分岐
鎖状アルキル基であり、ひとつの水素原子がアル
コキシ基によつて置換されていてもよい；R2は
フエニルまたはニトロフエニル基；R3はピリミ
ジル基またはチアゾリル基；Ｘは炭素数２〜５の
直鎖状または分岐鎖状アルキレン基であり、ひと
つの水素原子がアルコキシ基によつて置換されて
いてもよい）で示される塩基性エステルおよびそ
のラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステ
レオアイソマーまたはそれらの薬理学的に許容し
うる酸との付加塩に関する。
本発明はまた、以下に示すような新規な中間体
を公知の反応条件下、とくにミハエル付加および
環化反応で反応させてなる式（）のエステルの
製造法に関する。前記中間体とは、
式（ａ）：
CH3−CO−CH2−COOP （ａ）
または式（ｂ）：
CH3−CO−CH2−COOQ （ｂ）
で示されるアセトアセテート、
式（ａ）：
または式（ｂ）：
で示される３−アミノクロトネート、
式（ａ）：
または式（ｂ）：
で示される２−アラルキリデン−３−ケトブタノ
エート［式中、R2は前記と同じ、ＰおよびＱは
R1またはＹであり、一方がR1のとき他方はＹで
ある（R1およびＹは前記と同じ）］である。本発
明の製造法における反応はつぎに示す反応式(A)、
(B)、(C)および後述する(b)にしたがつて進行する。
さらに反応式(A)はつぎに示すように反応式(a)ま
たは(b)、反応式(B)は反応式(c)または(d)および反応
式(C)は反応式(e)または(f)に分けられる。
ただし、R1、R2およびＹは前記と同じである
式（ａ）または式（ｂ）の新規な塩基性ア
セテートは相当する塩基性アルコールおよびジケ
テンから公知の方法によつて製造される。式（
ａ）または式（ｂ）の３−アミノクロトネート
は式（ａ）または式（ｂ）の中間体をアルコ
ール溶液中、約０℃で気体アンモニアとともに反
応させることによつて製造してもよい。
式（ａ）または式（ｂ）の塩基性イリデン
アセトアセテートはクネベナゲル縮合によつて式
（ａ）または式（ｂ）の中間体から製造して
もよい。
さらに、式（）の化合物は式（）のピペラ
ジンと式（）クロロアルキルエステルとを反応
させることによつて製造してもよい。式（）の
クロロアルキルエステルはつぎに要約する反応式
に示すように縮合および環化してえられる。
ただし、式中のR1、R2、R3およびＸは前記と
同じである。
前記(a)〜(g)の反応式に関して反応条件は１，４
−ジヒドロピリジンの合成に一般的に用いられる
条件と同じである。したがつて反応式(A)の式（
ａ）のアセトアセテート、R2−CHOのアルデヒ
ドおよび式（ａ）のアルキル３−アミノ−クロ
トネートの間の縮合は通常、低級アルコール、た
とえばエタノール、プロパノール、イソプロパノ
ールなどの中で混合物の沸点で２〜20時間かけて
行なう。同様にして反応式(b)〜(f)の反応を行なつ
てもよい。一方、反応式(g)においては式（）と
（）の化合物の間の反応は酸受容体、たとえば
トリエチルアミン、ピリジンまたは類似化合物の
存在下に行なうのが好ましい。
本発明の式（）の化合物の具体例としてはつ
ぎのようなものがあげられる。
２−［４−（２−チアゾリル）］ピペラジノ−エ
チル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボキシレート、２−［４−
（２−ピリミジル）］ピペラジノ−エチル２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−５−メト
キシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボキシレートなどである。
つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明する。
参考製造例 １
〔２−（４−フエニル）ピペラジノ−エチル２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−５
−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボキシレートの製造〕
(a) １−フエニル−４−（２−ヒドロキシエチル）
−ピペラジン20.63ｇ（0.1モル）をトルエン中
に溶かし75〜80℃に加熱した溶液に撹拌下ジケ
テン8.83ｇ（0.105モル）を約１時間かけて滴
下した。反応経過を高速液体クロマトグラフイ
ー（以下、HPLCという）で追跡した。75〜80
℃で２時間半撹拌後、反応が完了した。溶媒の
真空下に除去し、２−（４−フエニル）ピペラ
ジノ−エチル３−オキソブタノエートからなる
残渣を精製なしで用いることができる程度まで
充分に精製した。
PRMスペクトル分析値（δ値：ppm）：
（CDCl3）2.23（ｓ、3H、CH3CO）、2.67（ｍ、
6H）、3.17（ｍ、4H）、3.47（ｓ、2H、
COCH2CO）、4.23（ｔ、2H、OCH2）
(b) (a)でえられたケトエステル32.69ｇ（0.1126
モル）、３−ニトロベンズアルデヒド20.38ｇ
（0.135モル）およびメチル３−アミノクロトネ
ート14.2ｇ（0.123モル）の混合物をイソプロ
パノール93ml中で加熱還流した。数分以内で完
全に混合物が溶解し、溶液を約４時間還流し
た。反応経過をHPLCで追跡した。微量の不溶
性の原料を過して除き、溶液を真空下蒸発さ
せた。油状残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカ
ゲルカラム（酢酸エチルで溶出）に吸着させて
精製した。目的物質を含むフラクシヨンを真空
下蒸発乾固した。残渣を少量のジエチルエーテ
ルから結晶化して淡黄色の結晶をえた（mp128
〜130℃、収率48％）。
UV：λ238nｍ（ε＝36.338）、λmax352nｍ
（ε＝7.012）
PMR（δ値：ppm）：（CDCl3）2.38（ｓ、6H、＝
Ｃ−CH3）、2.66（ｍ、6H）、3.18（ｍ、4H）、
3.67（ｓ、3H、OCH3）、4.27（ｔ、2H、
OCH2）、5.20（ｓ、1H、C4H）、6.47（ｓ、
1H、NH）、6.67〜8.27（ｍ、9H、CHar）
元素分析値：C28H32N4O6（MW520.59として）
理論値（％）：C64.60 H6.18 N10.76
実測値（％）：C64.48 H6.28 N10.92
実施例 １
〔２−〔４−（２−チアゾリル）〕ピペラジノ−
エチル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（以
下、0240Aという）の製造）
２−〔４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル３−オキソ−ブタノエートを用いたほ
かは参考製造例１と同様にしてジエチルエーテル
から結晶化することによつて淡黄色の目的物質を
えた（mp155〜157℃）。
UV：λ237nｍ（ε＝29.536）、λ263nｍ（ε＝
19.562）、λmax352nｍ（ε＝7.131）
PRM（δ値：ppm）：（CDCl3）2.37（ｓ、6H、＝Ｃ
−CH3）、2.63（ｍ、6H）、3.46（ｔ、4H）、3.67
（ｓ、3H、OCH3）、4.23（ｔ、2H、OCH2）、
5.13（ｓ、1H、C4H）、6.53（ｓ、1H、NH）、
6.58（ｄ、1H、＝CH−Ｓ）、7.17（ｄ、1H、＝CH
−Ｎ）、7.27〜8.23（ｍ、4H、＝CHar）
元素分析値：C25H29N5O6S
理論値（％）：C56.91 H5.54 N13.27
実測値（％）：C56.77 H5.64 N13.18
実施例 ２
〔２−〔４−（２−ピリミジル）〕−ピペラジノ−
エチル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−５−メトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（以
下、0241Aという）の製造〕
３−ニトロベンズアルデヒド、メチル３−アミ
ノクロトネートおよびエチル２−〔４−（２−ピリ
ミジル）−１−ピペラジニル〕−３−オキソブタノ
エートをイソプロパノール中で還流し、塩酸で精
製し、塩基を再生することによつて淡黄色の固体
をえた。エチルエーテルから再結晶して目的化合
物をえた（mp145〜147℃）。
UV：λ240nｍ（ε＝48.086）、λmax348nｍ（ε
＝7.135）
PRM（δ値：ppm）：（CDCl3）2.37（ｓ、6H、＝Ｃ
−CH3）、2.60（ｍ、6H）、3.67（ｓ、3H、
OCH3）、3.80（ｔ、4H）、4.23（ｔ、2H、
OCH2）、5.13（ｓ、1H、C4H）、6.23（ｓ、1H、
NH）、6.47（ｔ、1H、＝CHpyrim）、7.17〜8.20
（ｍ、4H、＝CHar）、8.30（ｄ、2H、＝
CHpyrim）、
元素分析値：C26H30N6O6（MW522.56として）
理論値（％）：C59.76 H5.79 N16.07
実測値（％）：C59.62 H5.88 N16.28
参考製造例 ６
〔２−（４−フエニル）ピペラジノ−エチル２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−５
−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボキシレートの製造〕
(a) ２−クロロエチルアセトアセテート18.53ｇ
（112ミリモル）、３−ニトロベンズアルデヒド
20.38ｇ（134ミリモル）およびメチル３−アミ
ノクロトネート14.2ｇ（123ミリモル）の混合
物をイソプロパノール93ml中に溶かし、４時間
加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣
を少量の塩化メチレンに溶かし、シリカゲルカ
ラム（塩化メチレンで溶出）上でクロマトグラ
フイーを行なつた。
目的物質を含むフラクシヨンを集め、溶媒を
蒸発させ、残渣をジエチルエーテルおよびイソ
プロピルエーテル１：１から再結晶して２−ク
ロロエチル５−カルボメトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−３−ピリジンカルボキシレート16ｇ
（収率36％）をえた（mp130〜132℃）（文献
値：130〜131℃（エム・イワナミらChem.
Fharm.Bull.27、1426（1979））。
酢酸エチルでひきつづき溶出すると、クロマ
トグラフのカラムからより極性の物質が単離さ
れ、このものは２−ヒドロキシエチル２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−５−メ
トキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボキシレートであると判明した
（German Offenlegungsschrift2.629.892）。
つぎに示す中間体は前記と同様な方法で製造
した。
２−クロロエチル２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−５−エトキシ−カルボ
ニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシレート、収率79％、mp150〜153℃
（Chem.Pharm.Bull.27、1426（1979））；
２−クロロエチル２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−５−（２−メトキシ）
エトキシ−カルボニル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボキシレート、収率61％、
mp136〜139℃；
２−クロロエチル２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−５−イソブトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボキシレート、収率26％、mp150〜153℃。
これらの化合物の分析データおよび分光学的
データはそれらの構造と一致するものであつ
た。
(b) ２−クロロエチル−５−カルボメトキシ−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３−ピリジンカルボキ
シレート3.95ｇ（10ミリモル）、１−フエニル
ピペラジン1.62ｇ（10ミリモル）、トリエチル
アミン1.45ml（10ミリモル）およびヨウ化ナト
リウム1.5ｇ（10ミリモル）の混合物をイソプ
ロパノール40ml中で４時間加熱還流した。一晩
放置後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を塩化
メチレン100mlに溶かし、水で洗浄し、N2SO4
で乾燥した。
溶媒蒸発後えられた油状物８ｇをシリカゲル
カルムクロマトグラフイー（酢酸エチルと塩化
メチレンの混合物を用い、酢酸エチル量を増加
させて溶出）によつて精製した。
目的物質を含むフラクシヨンを濃縮し、残渣
をジエチルエーテルから結晶化して目的物質
2.35ｇ（収率45.2％、mp128〜130℃）をえた。
このものは参考製造例１の生成物と同一であつ
た。
適当な中間体を出発物質として用い叙上の参
考製造例および実施例と実質的に同じ方法によ
つて種々の本発明の化合物を製造した。
本発明の化合物を一連の薬理試験に供した。つ
ぎにその方法および結果をまとめて示す。
〔マウスにおける静脈投与したばあいの毒性〕
チヤールズリバー社（イタリア）から入手した
雄性CD1マウス、体重25ｇを用いた。供試化合物
をジメチルスルホキシドに溶解し、体重10ｇあた
り0.01mlを静脈投与した。投与後７日のLD50値を
リツチフイールド−ウイルコクソン（Litchfield
−Wilcoxon）（イクスペリメンタル セラピユー
テツクス（Experimental Therapeutics、96、99
（1949））の方法にしたがつて算出した。
〔モルモツトの結腸紐におけるカルシウムに対す
る拮抗作用〕
平均体重450ｇのハートレイ アルビノ
（Hartley albino）モルモツトを用いた。予め脱
分極した結腸紐（taenia coli）をNaunyn
Schmied.Arch.Pharmacol.318、235（1982）の方
法にしたがつてCaCl2のシングルサブマキシマー
ル（submaximal）濃度10-3Mで20分毎に刺激す
ることによつてカルシウムの拮抗作用を測定し
た。供試化合物を10分間叙上のプレパレーシヨン
と接触させた。最大抑制の割合（％）からED50
値を算出した。
〔自然発生高血圧症ラツトにおける低血圧作用〕
70〜100日令の雄性自然発生高血圧症ラツト
（spontaneous hypertensive rat、以下SHRとい
う）を用いた。被験動物の尾にスリーブ
（sleeve）付の血圧記録計（BP−Recorcler、Ｗ
−Ｗエレクトロニツク社製、バーゼル）で圧力を
誘引して収縮期の動脈血圧（systolic arterial
blood pressure、以下SABPという）を測定し
た。被験動物は換気されたチヤンバー中で予め39
℃で15〜20分間加温した。
また被験動物は、基本の記録、薬理投与、それ
にひきつづいて投与後１および３時間で行なう記
録からなる試験の前１〜２日に予め試験の訓練を
しておいた。
供試化合物はすべて0.4％カルボキシメチルセ
ルロース（Methocel）中に懸濁して経口投与し
た。なお担体こみで体重１Kgあたり２mlを投与し
た。
化合物（）を３種の投与量で試験し、ED25
％を求めた。
〔結果〕
結果をまとめて第１表に示す。
The present invention is based on the formula (): (In the formula, R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and one hydrogen atom may be substituted with an alkoxy group; R 2 is a phenyl or nitrophenyl group; R 3 is a pyrimidyl group or a thiazolyl group; X is a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, and one hydrogen atom may be substituted with an alkoxy group) esters and their racemates, enantiomers and diastereoisomers or their addition salts with pharmacologically acceptable acids. The present invention also relates to a process for preparing esters of formula () by reacting novel intermediates as shown below under known reaction conditions, in particular in a Michael addition and cyclization reaction. The intermediates are acetoacetate represented by formula (a): CH 3 -CO-CH 2 -COOP (a) or formula (b): CH 3 -CO-CH 2 -COOQ (b); ): Or formula (b): 3-aminocrotonate represented by formula (a): Or formula (b): 2-Aralkylidene-3-ketobutanoate represented by [wherein R 2 is the same as above, P and Q are
R 1 or Y, and when one is R 1 , the other is Y (R 1 and Y are the same as above)]. The reaction in the production method of the present invention is shown in the following reaction formula (A),
Proceed according to (B), (C), and (b) described below. Furthermore, reaction formula (A) is represented by reaction formula (a) or (b), reaction formula (B) is represented by reaction formula (c) or (d), and reaction formula (C) is represented by reaction formula (e) or ( f). However, R 1 , R 2 and Y are the same as above. The novel basic acetate of formula (a) or formula (b) is prepared from the corresponding basic alcohol and diketene by known methods. formula(
3-Aminocrotonates of formula a) or formula (b) may be prepared by reacting intermediates of formula (a) or formula (b) with gaseous ammonia in alcoholic solution at about 0°C. Basic ylidene acetoacetates of formula (a) or formula (b) may be prepared from intermediates of formula (a) or formula (b) by Knevenagel condensation. Furthermore, a compound of formula () may be prepared by reacting a piperazine of formula () with a chloroalkyl ester of formula (). The chloroalkyl ester of formula () can be obtained by condensation and cyclization as shown in the reaction scheme summarized below. However, R 1 , R 2 , R 3 and X in the formula are the same as above. Regarding the reaction formulas (a) to (g) above, the reaction conditions are 1,4
-The same conditions commonly used for the synthesis of dihydropyridines. Therefore, the equation of reaction formula (A) (
The condensation between the acetoacetate of a), the aldehyde of R 2 -CHO and the alkyl 3-amino-crotonate of formula (a) is usually carried out in a lower alcohol such as ethanol, propanol, isopropanol etc. at the boiling point of the mixture. It will take 20 hours. Reactions of reaction formulas (b) to (f) may be carried out in the same manner. On the other hand, in reaction scheme (g), the reaction between the compounds of formulas () and () is preferably carried out in the presence of an acid acceptor, such as triethylamine, pyridine or a similar compound. Specific examples of the compound of formula () of the present invention include the following. 2-[4-(2-thiazolyl)]piperazino-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate, 2-[4-
(2-pyrimidyl)]piperazino-ethyl 2,6-
Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3
- carboxylates, etc. Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Reference production example 1 [2-(4-phenyl)piperazino-ethyl 2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5
-Production of methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate] (a) 1-phenyl-4-(2-hydroxyethyl)
- To a solution of 20.63 g (0.1 mol) of piperazine dissolved in toluene and heated to 75-80°C, 8.83 g (0.105 mol) of diketene was added dropwise over about 1 hour with stirring. The progress of the reaction was followed by high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC). 75-80
After stirring for 2.5 hours at °C, the reaction was complete. The solvent was removed in vacuo and the residue consisting of 2-(4-phenyl)piperazino-ethyl 3-oxobutanoate was sufficiently purified to the extent that it could be used without purification. PRM spectrum analysis value (δ value: ppm):
(CDCl 3 ) 2.23 (s, 3H, CH 3 CO), 2.67 (m,
6H), 3.17 (m, 4H), 3.47 (s, 2H,
COCH 2 CO), 4.23 (t, 2H, OCH 2 ) (b) 32.69 g (0.1126
mole), 3-nitrobenzaldehyde 20.38g
(0.135 mol) and 14.2 g (0.123 mol) of methyl 3-aminocrotonate was heated to reflux in 93 ml of isopropanol. The mixture completely dissolved within a few minutes and the solution was refluxed for about 4 hours. The reaction progress was followed by HPLC. Traces of insoluble material were filtered off and the solution was evaporated under vacuum. The oily residue was dissolved in ethyl acetate and purified by adsorption onto a silica gel column (eluted with ethyl acetate). The fraction containing the target substance was evaporated to dryness under vacuum. The residue was crystallized from a small amount of diethyl ether to give pale yellow crystals (mp128
~130°C, yield 48%). UV: λ238nm (ε=36.338), λmax352nm
(ε=7.012) PMR (δ value: ppm): (CDCl 3 ) 2.38 (s, 6H, =
C- CH3 ), 2.66 (m, 6H), 3.18 (m, 4H),
3.67 (s, 3H, OCH 3 ), 4.27 (t, 2H,
OCH 2 ), 5.20 (s, 1H, C 4 H), 6.47 (s,
1H, NH), 6.67-8.27 (m, 9H, CHar) Elemental analysis value: C 28 H 32 N 4 O 6 (as MW520.59) Theoretical value (%): C64.60 H6.18 N10.76 Actual value (%): C64.48 H6.28 N10.92 Example 1 [2-[4-(2-thiazolyl)]piperazino-
Ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-1,4-
Production of dihydropyridine-3-carboxylate (hereinafter referred to as 0240A) Diethyl 2-[4-(2-thiazolyl)-1-piperazinyl]ethyl 3-oxo-butanoate was used in the same manner as in Reference Production Example 1. The pale yellow target material was obtained by crystallization from ether (mp 155-157°C). UV: λ237nm (ε=29.536), λ263nm (ε=
19.562), λmax352nm (ε=7.131) PRM (δ value: ppm): (CDCl 3 ) 2.37 (s, 6H, =C
-CH 3 ), 2.63 (m, 6H), 3.46 (t, 4H), 3.67
(s, 3H, OCH 3 ), 4.23 (t, 2H, OCH 2 ),
5.13 (s, 1H, C 4 H), 6.53 (s, 1H, NH),
6.58 (d, 1H, = CH-S), 7.17 (d, 1H, = CH
-N), 7.27 to 8.23 (m, 4H, = CHar) Elemental analysis value: C 25 H 29 N 5 O 6 S Theoretical value (%): C56.91 H5.54 N13.27 Actual value (%): C56 .77 H5.64 N13.18 Example 2 [2-[4-(2-pyrimidyl)]-piperazino-
Ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-1,4-
Production of dihydropyridine-3-carboxylate (hereinafter referred to as 0241A) 3-nitrobenzaldehyde, methyl 3-aminocrotonate and ethyl 2-[4-(2-pyrimidyl)-1-piperazinyl]-3-oxobutanoate Refluxing in isopropanol, purification with hydrochloric acid, and regeneration of the base gave a pale yellow solid. The desired compound was obtained by recrystallization from ethyl ether (mp 145-147°C). UV: λ240nm (ε=48.086), λmax348nm (ε
= 7.135) PRM (δ value: ppm): (CDCl 3 ) 2.37 (s, 6H, =C
-CH 3 ), 2.60 (m, 6H), 3.67 (s, 3H,
OCH 3 ), 3.80 (t, 4H), 4.23 (t, 2H,
OCH 2 ), 5.13 (s, 1H, C 4 H), 6.23 (s, 1H,
NH), 6.47 (t, 1H, = CHpyrim), 7.17-8.20
(m, 4H, = CHar), 8.30 (d, 2H, =
CHpyrim), elemental analysis value: C 26 H 30 N 6 O 6 (as MW522.56) Theoretical value (%): C59.76 H5.79 N16.07 Actual value (%): C59.62 H5.88 N16. 28 Reference production example 6 [2-(4-phenyl)piperazino-ethyl 2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5
-Production of methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate] (a) 18.53 g of 2-chloroethylacetoacetate
(112 mmol), 3-nitrobenzaldehyde
A mixture of 20.38 g (134 mmol) and 14.2 g (123 mmol) of methyl 3-aminocrotonate was dissolved in 93 ml of isopropanol and heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness, the residue was dissolved in a small amount of methylene chloride and chromatographed on a silica gel column (eluting with methylene chloride). Fractions containing the target substance were collected, the solvent was evaporated, and the residue was recrystallized from diethyl ether and isopropyl ether 1:1 to give 2-chloroethyl 5-carbomethoxy-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-3-pyridinecarboxylate 16g
(yield 36%) (mp 130-132℃) (Literature value: 130-131℃ (M. Iwanami et al. Chem.
Pharm.Bull.27, 1426 (1979)). Subsequent elution with ethyl acetate isolates a more polar substance from the chromatographic column, which is 2-hydroxyethyl 2,6-
It was found to be dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (German Offenlegungsschrift 2.629.892). The following intermediates were produced in the same manner as above. 2-chloroethyl 2,6-dimethyl-4-
(3-Nitrophenyl)-5-ethoxy-carbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate, yield 79%, mp 150-153℃
(Chem.Pharm.Bull.27, 1426 (1979)); 2-chloroethyl 2,6-dimethyl-4-
(3-nitrophenyl)-5-(2-methoxy)
Ethoxy-carbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate, yield 61%,
mp136-139℃; 2-chloroethyl 2,6-dimethyl-4-
(3-Nitrophenyl)-5-isobutoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate, yield 26%, mp 150-153°C. Analytical and spectroscopic data for these compounds were consistent with their structures. (b) 2-chloroethyl-5-carbomethoxy-
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-
A mixture of 3.95 g (10 mmol) (3-nitrophenyl)-3-pyridinecarboxylate, 1.62 g (10 mmol) 1-phenylpiperazine, 1.45 ml (10 mmol) triethylamine and 1.5 g (10 mmol) sodium iodide was added. The mixture was heated under reflux for 4 hours in 40 ml of isopropanol. After standing overnight, the reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was dissolved in 100 ml of methylene chloride, washed with water and evaporated with N2SO4 .
It was dried. After evaporation of the solvent, 8 g of the oil obtained was purified by silica gel column chromatography (elution using a mixture of ethyl acetate and methylene chloride with increasing amounts of ethyl acetate). The fraction containing the target substance is concentrated, and the residue is crystallized from diethyl ether to obtain the target substance.
2.35g (yield 45.2%, mp128-130°C) was obtained.
This product was the same as the product of Reference Preparation Example 1. Various compounds of the present invention were prepared using appropriate intermediates as starting materials in substantially the same manner as in the Reference Preparations and Examples described above. Compounds of the invention were subjected to a series of pharmacological tests. Next, the method and results will be summarized. [Toxicity after intravenous administration in mice] Male CD1 mice, weighing 25 g, obtained from Charles River (Italy) were used. The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, and 0.01 ml per 10 g of body weight was administered intravenously. The LD50 value 7 days after administration was calculated using the Litchfield-Wilcoxon (Litchfield-Wilcoxon) method.
-Wilcoxon) (Experimental Therapeutics, 96 , 99
(1949)). [Antagonistic effect on calcium in the colon cord of guinea pigs] Hartley albino guinea pigs with an average weight of 450 g were used. Naunyn pre-depolarized colonic cord (taenia coli)
Calcium antagonism was determined by stimulation every 20 minutes with a single submaximal concentration of CaCl2 , 10 -3 M, according to the method of Schmied.Arch.Pharmacol. 318 , 235 (1982). did. The test compound was contacted with the above preparation for 10 minutes. Percentage of maximum inhibition (%) to ED 50
The value was calculated. [Hypotensive effect in spontaneously hypertensive rats] Male spontaneously hypertensive rats (spontaneous hypertensive rats, hereinafter referred to as SHR) aged 70 to 100 days were used. A blood pressure recorder (BP-Recorcler, W) with a sleeve attached to the tail of the test animal was used.
- Systolic arterial blood pressure (systolic arterial blood pressure) is
Blood pressure (hereinafter referred to as SABP) was measured. The test animals were preliminarily housed in a ventilated chamber at 39°C.
Warmed at ℃ for 15-20 minutes. The test animals were also pretrained for the test 1-2 days prior to the test, which consisted of basic recordings, pharmacological administration, and subsequent recordings 1 and 3 hours after administration. All test compounds were suspended in 0.4% carboxymethyl cellulose (Methocel) and administered orally. In addition, 2 ml of the carrier was administered per 1 kg of body weight. Compound () was tested at three doses and the ED25
% was calculated. [Results] The results are summarized in Table 1.
【表】
第１表に示したように、本発明の化合物はカル
シウム拮抗昨用を示し、それゆえ高血圧症、種々
の型のアンギナ（angina）、虚血、その他の心臓
血管疾患などの治療および予防に有用である。
化合物0241Aのみを除いては、本発明の化合物
は組織をくり返し洗浄してもどんどん増加する
CaCl2による収縮（contractions）を抑制した。
化合物0241Aおよびニフエジピン
（Nifedipine）の収縮に対する作用は供試化合物
と組織との接触を妨害すると容易に逆転した。組
織洗浄後においてされ該抑制現象がみられるた
め、ED50値は抑制出現時間から独立してえられ
る最大抑制を考慮して求めた。低血圧作用は、比
較例のニフエジピンと同程度であつた。
毒性に関しては、本発明の化合物（）は一般
的にニフエジピンよりも毒性は低かつた。
またいまひとつの比較例のニカルジピン
（Nicardipine）と比較して、本発明の化合物
（）はカルシウム拮抗作用の強さに関してはほ
ぼ同程度であつたが、in vitroのテストでは作用
の持続時間が長かつた。
本発明はまた式（）で示されるエステルの治
療用途に関連した産業上の目的をすべて包含する
ものである。したがつて、本発明は予め決められ
た量の本発明のエステルまたはその塩を含有する
医薬の処方に関する。本発明の化合物は経口投与
されても非経口投与されてもよく、たとえば錠
剤、カプセル剤、水分散性粉末剤を含む小分包
剤、注射用バイアル剤などの形態があげられる。
本発明の化合物は成人に１日１〜３回、５〜50mg
投与しうる。[Table] As shown in Table 1, the compounds of the present invention exhibit calcium antagonistic properties and are therefore useful in the treatment of hypertension, various types of angina, ischemia, other cardiovascular diseases, etc. Useful for prevention. With the exception of compound 0241A, the compounds of the present invention increase rapidly even after repeated washing of tissues.
Contractions caused by CaCl 2 were suppressed. The effects of Compound 0241A and Nifedipine on contraction were readily reversed when contact of the test compounds with the tissue was interrupted. Since the suppression phenomenon was observed after tissue washing, the ED 50 value was determined by considering the maximum suppression that can be obtained independently of the time at which suppression appears. The hypotensive effect was comparable to that of the comparative example nifedipine. Regarding toxicity, the compounds of the present invention () were generally less toxic than nifedipine. In addition, compared to Nicardipine, another comparative example, the compound of the present invention () had almost the same strength of calcium antagonistic action, but in vitro tests showed that the duration of action was longer and Ta. The present invention also encompasses all industrial objects related to the therapeutic use of esters of formula (). The invention therefore relates to a pharmaceutical formulation containing a predetermined amount of an ester of the invention or a salt thereof. The compounds of the present invention may be administered orally or parenterally, and may be in the form of tablets, capsules, sachets including water-dispersible powders, vials for injection, and the like.
The compound of the present invention is administered to adults at 5 to 50 mg 1 to 3 times a day.
Can be administered.
Claims (1)
いるかまたは置換されていない炭素数１〜５の直
鎖状または分岐鎖状アルキル基； R2はフエニルまたはニトロフエニル基； R3はピリミジル基またはチアゾリル基；Ｘは
アルコキシ基で置換されているかまたは置換され
ていない炭素数２〜５の炭鎖状または分岐鎖状ア
ルキレン基である）で示される１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸の塩基性エステ
ルおよびそのラセミ化合物、エナンチオマーおよ
びジアステレオアイソマーまたはそれらの薬理学
的に許容しうる酸との付加塩。 ２ 式（ａ）で示されるアセトアセテートをア
ルデヒドおよび式（ａ）で示される３−アミノ
クロトネートとつぎに示す反応式(A)： ［式中、R2はフエニルまたはニトロフエニル基
ならびにＰおよびＱはR1またはＹであり、一方
がR1のとき他方はＹである。ここで、R1はアル
コキシ基によつて置換されているかまたは置換さ
れていない炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状
アルキル基およびＹは式：【式】 （R3はピリミジル基またはチアゾリル基およびＸ
はアルコキシ基で置換されているかまたは置換さ
れていない炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状
アルキレン基）である］にしたがつて反応させる
ことを特徴とする式（）： （式中、R1、R2、R3およびＸは前記と同じ）で
示される１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸の塩基性エステルおよびそのラセミ化
合物、エナンチオマーおよびジアステレオアイソ
マーまたはそれらの薬理学的に許容しうる酸との
付加塩の製造法。 ３ 式（ａ）で示される２−アラルキリデン−
３−ケトブタノエートを式（ｂ）で示される３
−アミノクロトネートとつぎに示す反応式(B)： ［式中、R2はフエニルまたはニトロフエニル基
ならびにＰおよびＱはR1またはＹであり、一方
がR1のとき他方はＹである。ここで、R1はアル
コキシ基によつて置換されているかまたは置換さ
れていない炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状
アルキル基およびＹは式：【式】 （R3はピリミジル基またはチアゾリル基およびＸ
はアルコキシ基で置換されているかまたは置換さ
れていない炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状
アルキレン基）である］にしたがつて反応させる
ことを特徴とする式（）： （式中、R1、R2、R3およびＸは前記と同じ）で
示される１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸の塩基性エステルおよびそのラセミ化
合物、エナンチオマーおよびジアステレオアイソ
マーまたはそれらの薬理学的に許容しうる酸との
付加塩の製造法。 ４ 式（ｂ）で示される２−アラルキリデン−
３−ケトブタノエートを式（ｂ）で示されるア
セトアセテートおよびアンモニアとつぎに示す反
応式(C)： ［式中、R2はフエニルまたはニトロフエニル基
ならびにＰおよびＱはR1またはＹであり、一方
がR1のとき他方はＹである。ここで、R1はアル
コキシ基によつて置換されているかまたは置換さ
れていない炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状
アルキル基およびＹは式：【式】 （R3はピリミジル基またはチアゾリル基およびＸ
はアルコキシ基で置換されているかまたは置換さ
れていない炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状
アルキレン基）である］にしたがつて反応させる
ことを特徴とする式（）：（式中、R1、R2、R3
およびＸは前記と同じ） で示される１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸の塩基性エステルおよびそのラセミ
化合物、エナンチオマーおよびジアステレオアイ
ソマーまたはそれらの薬理学的に許容しうる酸と
の付加塩の製造法。 ５ 式（）で示される化合物を式（）で示さ
れるピペラジンとつぎに示す反応式(g)： （式中、R1はアルコキシ基によつて置換されて
いるかまたは置換されていない炭素数１〜５の直
鎖状または分岐鎖状アルキル基；R2はフエニル
またはニトロフエニル基；R3はピリミジル基ま
たはチアゾリル基；Ｘはアルコキシ基で置換され
ているかまたは置換されていない炭素数２〜５の
直鎖状または分岐鎖状アルキレン基である）にし
たがつて反応させることを特徴とする式（）： （式中、R1、R2、R3およびＸは前記と同じ）で
示される１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸の塩基性エステルおよびそのラセミ化
合物、エナンチオマーおよびジアステレオアイソ
マーまたはそれらの薬理学的に許容しうる酸との
付加塩の製造法。 ６ 式（）： （式中、R1はアルコキシ基によつて置換されて
いるかまたは置換されていない炭素数１〜５の直
鎖状または分岐鎖状アルキル基； R2はフエニルまたはニトロフエニル基； R3はピリミジル基またはチアゾリル基；Ｘは
アルコキシ基で置換されているかまたは置換され
ていない炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状ア
ルキレン基である）で示される１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸の塩基性エステ
ルおよびそのラセミ化合物、エナンチオマーおよ
びジアステレオアイソマーまたはそれらの薬理学
的に許容しうる酸との付加塩の少なくともひとつ
の有効成分量を含有してなるカルシウムに拮抗す
る医薬。 ７ 投与形態が錠剤、カプセル剤、小分包剤、粉
末剤またはバイアル剤である特許請求の範囲第６
項記載の医薬。[Claims] 1 Formula (): (In the formula, R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, substituted or unsubstituted by an alkoxy group; R 2 is a phenyl or nitrophenyl group; R 3 is a pyrimidyl group or 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic group represented by a thiazolyl group; Basic esters of acids and their racemates, enantiomers and diastereoisomers or their addition salts with pharmacologically acceptable acids. 2 Acetoacetate represented by formula (a) is reacted with aldehyde and 3-aminocrotonate represented by formula (a) in the following reaction formula (A): [wherein R 2 is a phenyl or nitrophenyl group, and P and Q are R 1 or Y, and when one is R 1 , the other is Y. Here, R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted or unsubstituted by an alkoxy group, and Y is the formula: [Formula] (R 3 is a pyrimidyl group or Thiazolyl group and X
is a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms substituted with an alkoxy group or not substituted with an alkoxy group)] Basic ester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid represented by the formula (wherein R 1 , R 2 , R 3 and A method for producing an addition salt of with a pharmacologically acceptable acid. 3 2-Aralkylidene represented by formula (a)
3-ketobutanoate represented by formula (b)
-Aminocrotonate and the following reaction formula (B): [wherein R 2 is a phenyl or nitrophenyl group, and P and Q are R 1 or Y, and when one is R 1 , the other is Y. Here, R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted or unsubstituted by an alkoxy group, and Y is the formula: [Formula] (R 3 is a pyrimidyl group or Thiazolyl group and X
is a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms substituted with an alkoxy group or not substituted with an alkoxy group)] Basic ester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid represented by the formula (wherein R 1 , R 2 , R 3 and A method for producing an addition salt of with a pharmacologically acceptable acid. 4 2-Aralkylidene represented by formula (b)
3-ketobutanoate is reacted with acetoacetate represented by formula (b) and ammonia in the following reaction formula (C): [wherein R 2 is a phenyl or nitrophenyl group, and P and Q are R 1 or Y, and when one is R 1 , the other is Y. Here, R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted or unsubstituted by an alkoxy group, and Y is the formula: [Formula] (R 3 is a pyrimidyl group or Thiazolyl group and X
is a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms substituted with an alkoxy group or not substituted with an alkoxy group]. , R 1 , R 2 , R 3
and X are the same as above) 1,4-dihydropyridine-3,5-
A process for producing basic esters of dicarboxylic acids and their racemates, enantiomers and diastereoisomers or their addition salts with pharmacologically acceptable acids. 5 Reaction formula (g) shown below between a compound represented by formula () and piperazine represented by formula (): (In the formula, R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, substituted or unsubstituted by an alkoxy group; R 2 is a phenyl or nitrophenyl group; R 3 is a pyrimidyl group. or a thiazolyl group; X is a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms substituted with an alkoxy group or not substituted. : Basic ester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid represented by the formula (wherein R 1 , R 2 , R 3 and A method for producing an addition salt of with a pharmacologically acceptable acid. 6 Formula (): (In the formula, R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, substituted or unsubstituted by an alkoxy group; R 2 is a phenyl or nitrophenyl group; R 3 is a pyrimidyl group or thiazolyl group; X is a linear or branched alkylene group having 2 to 5 carbon atoms substituted with an alkoxy group or not) A calcium antagonizing medicament comprising an active ingredient amount of at least one of a basic ester of an acid and its racemates, enantiomers and diastereoisomers or their addition salts with pharmacologically acceptable acids. 7. Claim 6, wherein the dosage form is a tablet, capsule, sachet, powder, or vial.
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