JP4005168B2 - 光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造法 - Google Patents
光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4005168B2 JP4005168B2 JP08813197A JP8813197A JP4005168B2 JP 4005168 B2 JP4005168 B2 JP 4005168B2 JP 08813197 A JP08813197 A JP 08813197A JP 8813197 A JP8813197 A JP 8813197A JP 4005168 B2 JP4005168 B2 JP 4005168B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- optically active
- aryloxypropionic
- halogenopropionic
- mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は従来使用されてきた酒石酸やその誘導体と異なり光学異性体の両方の異性体を利用でき、目的化合物のいずれの光学異性体を得ることが容易にできる産業上の多様なニーズに対応可能な酸性分割剤の製造方法、特に、光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法に関するものである。
本発明によって合成された光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）はそれ自体が医薬、農薬、液晶等の分野で用いられ、有用なキラル源として不斉化合物の合成に用いられる。さらに、光学活性塩基類を得るための光学分割剤としての用途が期待される重要な化合物である。医薬、農薬、食品および液晶等の分野での光学活性化合物の必要性が高まっている現在、これらの光学活性化合物を得るひとつの方法である光学分割法において必要な光学分割剤を提供することは極めて重要となっている。
【０００２】
【従来の技術】
ＲＳ−２−アリールオキシプロピオン酸は工業的に利用される化合物であり、その光学活性体、すなわちＳ−、およびＲ−２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）もそれぞれ公知である。しかし、従来これら両異性体を効率よく得る方法がなかった。これは、従来の技術が主として基礎分野にとどまり、それらの工業的規模での応用がなされなかったためと考えられる。しかし、光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）の誘導体は植物ホルモンの作用を有し、またペニシラン酸のアミノ基修飾に用いられる等有用な用途が開発されている。
一方、本発明者らが知る限り光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（１）を光学分割剤として利用している文献は少数である（ベルギー国特許６５５７０９号）。
本発明者らは先に（特願平８−２０４９７７）においてＲ−およびＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノールの製造法を出願し、またＲ−およびＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノールによるＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸の光学分割法を出願した。（特願平８−３３９８７６）。
【０００３】
光学活性２−アリールオキシプロピオン酸 (Ｉ) を得る方法にはラセミ体を光学分割する方法と光学活性物質を原料とする化学合成法がある。以下に示すように、光学分割法としては（１）〜（３）、化学合成法としては（４）が挙げられる。
（１）ＲＳ−２−アリールオキシプロピオン酸のヨヒンビンによる光学分割
(E.Fourneau,Bull.Soc.Chim.France.,31,988,(1922).)
（２）ＲＳ−２−アリールオキシプロピオン酸のデヒドロアビエチルアミンによる光学分割
(W.J.Gottstein,J.Org.Chem., 30,1267,(1965),)
（３）ＲＳ−２−アリールオキシプロピオン酸の酵素による光学分割
(A.Ornella,Farmaco, 50,221,(1995),)
（４）ＲまたはＳ−２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）とフェノール類 (VI-1,VI-2)による化学合成（式３）
(G.Bettoni,J.Med.Chem., 30,1267,(1987), 特公昭６４−１０５０６号公報）
【０００４】
このうち（１）および（２）は古くから知られているアルカロイド、アミノ酸誘導体を用いる古典的なものである。この方法は分割剤が高価で大量供給が困難であり、なおかつ人体に対する毒性が強いため工業的に用いることはできない。また、酵素を用いる（３）の方法は近年著しい進歩を遂げているものの、酵素の大量供給体制が不備であり、現時点で経済的に有効であるとは言い難い。
（４）の光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）を用いる化学合成法は一般にＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ反応として知られている。原料に用いられる光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）の中でＳ−２−クロロプロピオン酸は比較的よく知られている。この化合物は現在農薬原料として微生物による合成がおこなわれている。
しかし、Ｓ−２−クロロプロピオン酸は高価であり入手しやすいとは言えない。しかも、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ反応で得られる光学活性２−アリールオキシプロピオン酸 (Ｉ) はＲ−体のみである。
このため合成の容易な光学活性２−クロロプロピオン酸エチル（ III ） からの製造法も提案されている。例えば、前記の特公昭６４−１０５０６号公報に開示されている方法は、加熱下で反応系内を減圧しながらフェノール類のアルカリ金属塩水溶液中に２−ハロゲノプロピオン酸エステルと水酸化ナトリウム水溶液を同時に滴下することにより光学活性なアリールオキシアルカン酸のアルカリ金属塩を得ることを特徴としている。しかしこの方法では、反応系内を減圧にしなければならず、操作が複雑であり目的とする生成物の光学純度も充分とはいい難い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記従来技術の欠点を解消するために開発されたもので、緩和された条件で単純かつ実際的操作で光学純度の高い２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）の製造方法を提供することを目的とするものである。
本発明はまたＲＳ−２−メチルピペラジンの光学分割に好結果を与えるＲまたはＳ−２−フェノキシプロピオン酸（特願平８−７８４７６号）に代表される光学活性２−アリールオキシプロピオン酸 (Ｉ) の有用な製造方法を提供することを目的とする。
とりわけ、本発明は安価な光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸エステル(II)より容易に合成が可能な光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) または光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸エステルのスルホン酸誘導体(IV)を原料としてフェノール類（VI-1,VI-2)と反応させて光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）の両方の光学異性体をエステルの加水分解反応を新たに実施することなく製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記の目的は以下の各発明により効率良く達成されることが分かった。すなわち、
（１）Ｒ又はＳ−２−ハロゲノプロピオン酸エステルと下記一般式〔ＶＩ−１〕または〔ＶＩ−２〕で示されるフェノール類を混合させ、これに常圧で水酸化アルカリまたはその溶液を４０〜６０℃で加えて、更に８０〜９０℃で加熱することを特徴とする、出発原料と逆の立体配置をもつ光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法、
【化２】
（２）Ｒ又はＳ−２−ハロゲノプロピオン酸エステルのスルホン酸誘導体と上記一般式〔ＶＩ−１〕または〔ＶＩ−２〕で示されるフェノール類を混合させ、これに常圧で水酸化アルカリまたはその溶液を４０〜６０℃で加えて、更に８０〜９０℃で加熱することを特徴とする、出発原料と逆の立体配置をもつ光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法及び
（３）Ｓ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルより合成されるＳ−２−クロロプロピオン酸エチルを用いる上記（１）に記載の光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法。
上記（１）又は（２）の方法において、水酸化アルカリまたはその溶液の温度を４０〜６０℃とするのは、４０℃未満では反応液が固まり攪拌不能となり、６０℃を越えると、目的物がラセミ化を起こす。加熱温度を８０〜９０℃とするのは８０℃未満では反応が十分進行しないためであり、９０℃を越えると、水分の流失が始まるからである。
【０００７】
本発明の方法で得られる光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）は次の一般式で表される。
【０００８】
【化１】
ただしＲは次の一般式で表される置換若しくは非置換のフェニル基又はナフチル基である。
【０００９】
【化２】
ここでＲ1,Ｒ2 及びＲ3 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2 、アルキル基、アリール基及びアルコキシ基を表す。
【００１０】
前述したように２−メチルピペラジンの光学分割に光学活性２−フェノキシプロピオン酸の需要があり、また光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）の有用物への転換の可能性も考えられたので、Ｒ−体、Ｓ−体いずれもが得られる合成法を研究した結果、安価な光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸エステル(II)より公知の方法で得ることができ、なおかつ２−位の立体配置の保持、反転が容易にコントロールできる光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) および光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸スルホン酸誘導体(IV)を出発原料としてＲ−およびＳ−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）のいずれもが得られることを見いだし本発明を完成した。この間の反応を反応式で示すと次のとおりである。
【００１１】
【化３】
【化４】
このように、本発明によれば光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) または光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸スルホン酸誘導体(IV)から２−アリールオキシプロピオン酸エステルを経ることなく、目的とする光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）が得られ、ラセミ化の極めて少ない方法であることが分かった。
【００１２】
本発明は一般的に以下のように実施される。
（１）ＲまたはＳ−２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) とフェノール類(VI-1,VI-2) を混合し、必要ならばアルコール、ケトン、エーテル、アミド、炭化水素などの有機溶媒を加える。これに水酸化アルカリまたはその溶液を４０〜６０℃で滴下し、これを８０〜９０℃で加熱攪拌する。反応終了後生じたアルコールを留去したのち塩酸、硫酸などの強酸を用いて溶液を酸性として結晶を分離して粗結晶を得る。またはジクロロメタン、トルエンなどの有機溶媒で抽出、水洗、乾燥する。有機溶媒を留去して粗結晶を得る。粗結晶はトルエン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒で精製し、目的物（Ｉ）を得る。
（２）ＲまたはＳ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルスルホン酸誘導体 8IV) とフェノール類(VI-1,VI-2) を混合し、（１）と同様の操作をおこない目的物（Ｉ）を得る。
【００１３】
すでに述べたように、下記一般式で示すように、光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）は光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）と、下記一般式で示されるフェノール類 (VI-1,VI-2)との反応でも得ることができる。その原料である光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）は光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) を加水分解して得られると考えられる。
【００１４】
【化５】
【化６】
ここでＲ1,Ｒ2 及びＲ3 はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2 、アルキル基、アリール基及びアルコキシ基を表す。
しかし、光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) の加水分解は分解やラセミ化が起こりやすく、高純度の光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）を得ることは困難である。また、これ以外にも光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）を得る方法には光学活性ナフチルエチルアミンによる光学分割、光学活性アラニンのジアゾニウム塩を置換する方法があるがいずれも原料、分割剤が高価で経済的とはいい難い。
【００１５】
一方、本発明者らの製造法は安価な光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸エステル(II)より合成でき、反応時の立体配置の反転、保持の容易な光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) および２−ヒドロキシプロピオン酸エステルスルホン酸誘導体(IV)より直接目的物（Ｉ）を合成できるため工業的、経済的なメリットは非常に大きいと考えられる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明において、光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）は具体的には以下のようにして得られる。
フェノール類 (VI-1,VI-2)１当量と光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) または光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸エステルスルホン酸誘導体(IV)０．５〜５．０当量を混合する。必要ならば溶媒としてアルコール、ケトン、エーテル、アミド、炭化水素等の有機溶媒を加える。
これに水酸化アルカリまたはその溶液１．０〜６．０当量を常圧で加えて４０〜６０℃に加熱する。その後８０〜９０℃に加熱攪拌後、生じたアルコール、および使用した有機溶媒をのぞき、溶液を酸性にして、粗結晶を分離、または有機溶媒で抽出する。結晶または抽出溶液を乾燥後、溶媒は減圧留去して、目的物（Ｉ）を得る。必要ならば炭化水素系溶媒で再結晶をおこなう。
【００１７】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明する。
（実施例１）
Ｓ−２−クロロプロピオン酸ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）およびフェノール１６．０ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合する。
これに、５０％水酸化ナトリウム水溶液２８．２ｇ（０．３５２ｍｏｌ）を６０℃以下を保ちながら滴下する。終了後、溶液を５時間かけて９０℃まで加温する。９０℃で１時間攪拌したのち脱イオン水４０ｍｌを加える。溶媒を減圧留去したのち脱イオン水１５０ｍｌを加え残さを溶解し、３５％塩酸２５ｍｌを加える。室温まて冷却後、溶液をジクロロメタン７５ｍｌで二回抽出する。有機層は脱イオン水７５ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを留去して、Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸を得た。
【００１８】
（実施例２）
Ｒ−２−クロロプロピオン酸ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）およびフェノール１６．０ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸を得た。
収量 ２７．２ｇ 収率 ９２．７％
ｍ．Ｐ ８５．５〜８７．０℃
旋光度〔α〕D −３４．５°（Ｃ．０．５ ＥｔＯＨ ２５℃）
光学純度 ８５．０％ｅｅ
（ダイセル社製ＨＰＬＣカラム ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤで測定）
ＮＭＲシグナル（実施例１）と同様
【００１９】
（実施例３）
Ｒ−２−クロロプロピオン酸エチル２５．４ｇ（０．１８２ｍｏｌ）およびフェノール１６．０ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸を得た。
収量 ２６．４ｇ 収率 ９３．７％
ｍ．Ｐ ８５．５〜８７．０℃
旋光度〔α〕D −３３．６°（Ｃ．０．５ ＥｔＯＨ ２５℃）
光学純度 ８５．０％ｅｅ
（ダイセル社製ＨＰＬＣカラム ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤで測定）
ＮＭＲシグナル（実施例１）と同様
【００２０】
（実施例４）
Ｒ−２−クロロプロピオン酸ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）および４−クロロフェノール２１．９ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−（４′−クロロフェノキシ）−プロピオン酸を得た。
収量 ２９．２ｇ 収率 ８５．８％
ｍ．Ｐ １０１．０〜１０２．０℃
旋光度〔α〕D −３３．２°（Ｃ．０．５ ＥｔＯＨ ２５℃）
【００２１】
（実施例５）
Ｒ−２−クロロプロピオン酸ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）および４−ニトロフェノール２３．６ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−（４′−ニトロフェノキシ）−プロピオン酸を得た。
収量 ３２．５ｇ 収率 ８４．５％
ｍ．Ｐ １０１．０〜１０２．０℃
旋光度〔α〕D ＋４５．０°（Ｃ．０．５ ＭｅＯＨ ２５℃）
【００２２】
（実施例６）
Ｒ−２−クロロプロピオン酸ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）および２−ナフトール２４．５ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−（２′−ナフトキシ）−プロピオン酸を得た。
収量 ２９．０ｇ 収率 ７９．３％
ｍ．Ｐ １１６．０〜１１７．０℃
旋光度〔α〕D −７５．３°（Ｃ．０．５ ＭｅＯＨ ２５℃）
【００２３】
（実施例７）
Ｒ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチル−ｐ−トルエンスルホン酸エステル４０．０ｇ（０．１４７ｍｏｌ）およびフェノール１２．９ｇ（０．１３７ｍｏｌ）を混合し、（実施例１）と同様の操作をおこなってＲ−２−フェノキシプロピオン酸を得た。
収量 １８．０ｇ 収率 ７８．９％
ｍ．Ｐ ８６．５〜８７．５℃
旋光度〔α〕D −３０．８°（Ｃ．０．５ ＥｔＯＨ ２５℃）
光学純度 ７６．３％ｅｅ
（ダイセル社製ＨＰＬＣカラム ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤで測定）
ＮＭＲシグナル（実施例１）と同様
【００２４】
（実施例８）
Ｒ−２−クロロプロピオン酸エチル２５．４ｇ（０．１８２ｍｏｌ）およびフェノール１６．０ｇ（０．１７０ｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパノール１２０ｍｌを混合し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸を得た。
収量 ２６．０ｇ 収率 ９２．０％
ｍ．Ｐ ８５．５〜８６．２℃
旋光度〔α〕D −３４．３°（Ｃ．０．５ ＥｔＯＨ ２５℃）
光学純度 ８５．８％ｅｅ
（ダイセル社製ＨＰＬＣカラム ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤで測定）
ＮＭＲシグナル（実施例１）と同様
【発明の属する技術分野】
本発明は従来使用されてきた酒石酸やその誘導体と異なり光学異性体の両方の異性体を利用でき、目的化合物のいずれの光学異性体を得ることが容易にできる産業上の多様なニーズに対応可能な酸性分割剤の製造方法、特に、光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法に関するものである。
本発明によって合成された光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）はそれ自体が医薬、農薬、液晶等の分野で用いられ、有用なキラル源として不斉化合物の合成に用いられる。さらに、光学活性塩基類を得るための光学分割剤としての用途が期待される重要な化合物である。医薬、農薬、食品および液晶等の分野での光学活性化合物の必要性が高まっている現在、これらの光学活性化合物を得るひとつの方法である光学分割法において必要な光学分割剤を提供することは極めて重要となっている。
【０００２】
【従来の技術】
ＲＳ−２−アリールオキシプロピオン酸は工業的に利用される化合物であり、その光学活性体、すなわちＳ−、およびＲ−２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）もそれぞれ公知である。しかし、従来これら両異性体を効率よく得る方法がなかった。これは、従来の技術が主として基礎分野にとどまり、それらの工業的規模での応用がなされなかったためと考えられる。しかし、光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）の誘導体は植物ホルモンの作用を有し、またペニシラン酸のアミノ基修飾に用いられる等有用な用途が開発されている。
一方、本発明者らが知る限り光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（１）を光学分割剤として利用している文献は少数である（ベルギー国特許６５５７０９号）。
本発明者らは先に（特願平８−２０４９７７）においてＲ−およびＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノールの製造法を出願し、またＲ−およびＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プロパノールによるＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸の光学分割法を出願した。（特願平８−３３９８７６）。
【０００３】
光学活性２−アリールオキシプロピオン酸 (Ｉ) を得る方法にはラセミ体を光学分割する方法と光学活性物質を原料とする化学合成法がある。以下に示すように、光学分割法としては（１）〜（３）、化学合成法としては（４）が挙げられる。
（１）ＲＳ−２−アリールオキシプロピオン酸のヨヒンビンによる光学分割
(E.Fourneau,Bull.Soc.Chim.France.,31,988,(1922).)
（２）ＲＳ−２−アリールオキシプロピオン酸のデヒドロアビエチルアミンによる光学分割
(W.J.Gottstein,J.Org.Chem., 30,1267,(1965),)
（３）ＲＳ−２−アリールオキシプロピオン酸の酵素による光学分割
(A.Ornella,Farmaco, 50,221,(1995),)
（４）ＲまたはＳ−２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）とフェノール類 (VI-1,VI-2)による化学合成（式３）
(G.Bettoni,J.Med.Chem., 30,1267,(1987), 特公昭６４−１０５０６号公報）
【０００４】
このうち（１）および（２）は古くから知られているアルカロイド、アミノ酸誘導体を用いる古典的なものである。この方法は分割剤が高価で大量供給が困難であり、なおかつ人体に対する毒性が強いため工業的に用いることはできない。また、酵素を用いる（３）の方法は近年著しい進歩を遂げているものの、酵素の大量供給体制が不備であり、現時点で経済的に有効であるとは言い難い。
（４）の光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）を用いる化学合成法は一般にＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ反応として知られている。原料に用いられる光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）の中でＳ−２−クロロプロピオン酸は比較的よく知られている。この化合物は現在農薬原料として微生物による合成がおこなわれている。
しかし、Ｓ−２−クロロプロピオン酸は高価であり入手しやすいとは言えない。しかも、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ反応で得られる光学活性２−アリールオキシプロピオン酸 (Ｉ) はＲ−体のみである。
このため合成の容易な光学活性２−クロロプロピオン酸エチル（ III ） からの製造法も提案されている。例えば、前記の特公昭６４−１０５０６号公報に開示されている方法は、加熱下で反応系内を減圧しながらフェノール類のアルカリ金属塩水溶液中に２−ハロゲノプロピオン酸エステルと水酸化ナトリウム水溶液を同時に滴下することにより光学活性なアリールオキシアルカン酸のアルカリ金属塩を得ることを特徴としている。しかしこの方法では、反応系内を減圧にしなければならず、操作が複雑であり目的とする生成物の光学純度も充分とはいい難い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記従来技術の欠点を解消するために開発されたもので、緩和された条件で単純かつ実際的操作で光学純度の高い２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）の製造方法を提供することを目的とするものである。
本発明はまたＲＳ−２−メチルピペラジンの光学分割に好結果を与えるＲまたはＳ−２−フェノキシプロピオン酸（特願平８−７８４７６号）に代表される光学活性２−アリールオキシプロピオン酸 (Ｉ) の有用な製造方法を提供することを目的とする。
とりわけ、本発明は安価な光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸エステル(II)より容易に合成が可能な光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) または光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸エステルのスルホン酸誘導体(IV)を原料としてフェノール類（VI-1,VI-2)と反応させて光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）の両方の光学異性体をエステルの加水分解反応を新たに実施することなく製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記の目的は以下の各発明により効率良く達成されることが分かった。すなわち、
（１）Ｒ又はＳ−２−ハロゲノプロピオン酸エステルと下記一般式〔ＶＩ−１〕または〔ＶＩ−２〕で示されるフェノール類を混合させ、これに常圧で水酸化アルカリまたはその溶液を４０〜６０℃で加えて、更に８０〜９０℃で加熱することを特徴とする、出発原料と逆の立体配置をもつ光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法、
【化２】
（３）Ｓ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルより合成されるＳ−２−クロロプロピオン酸エチルを用いる上記（１）に記載の光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法。
上記（１）又は（２）の方法において、水酸化アルカリまたはその溶液の温度を４０〜６０℃とするのは、４０℃未満では反応液が固まり攪拌不能となり、６０℃を越えると、目的物がラセミ化を起こす。加熱温度を８０〜９０℃とするのは８０℃未満では反応が十分進行しないためであり、９０℃を越えると、水分の流失が始まるからである。
【０００７】
本発明の方法で得られる光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）は次の一般式で表される。
【０００８】
【化１】
【０００９】
【化２】
【００１０】
前述したように２−メチルピペラジンの光学分割に光学活性２−フェノキシプロピオン酸の需要があり、また光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）の有用物への転換の可能性も考えられたので、Ｒ−体、Ｓ−体いずれもが得られる合成法を研究した結果、安価な光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸エステル(II)より公知の方法で得ることができ、なおかつ２−位の立体配置の保持、反転が容易にコントロールできる光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) および光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸スルホン酸誘導体(IV)を出発原料としてＲ−およびＳ−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）のいずれもが得られることを見いだし本発明を完成した。この間の反応を反応式で示すと次のとおりである。
【００１１】
【化３】
【００１２】
本発明は一般的に以下のように実施される。
（１）ＲまたはＳ−２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) とフェノール類(VI-1,VI-2) を混合し、必要ならばアルコール、ケトン、エーテル、アミド、炭化水素などの有機溶媒を加える。これに水酸化アルカリまたはその溶液を４０〜６０℃で滴下し、これを８０〜９０℃で加熱攪拌する。反応終了後生じたアルコールを留去したのち塩酸、硫酸などの強酸を用いて溶液を酸性として結晶を分離して粗結晶を得る。またはジクロロメタン、トルエンなどの有機溶媒で抽出、水洗、乾燥する。有機溶媒を留去して粗結晶を得る。粗結晶はトルエン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒で精製し、目的物（Ｉ）を得る。
（２）ＲまたはＳ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルスルホン酸誘導体 8IV) とフェノール類(VI-1,VI-2) を混合し、（１）と同様の操作をおこない目的物（Ｉ）を得る。
【００１３】
すでに述べたように、下記一般式で示すように、光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）は光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）と、下記一般式で示されるフェノール類 (VI-1,VI-2)との反応でも得ることができる。その原料である光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）は光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) を加水分解して得られると考えられる。
【００１４】
【化５】
しかし、光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) の加水分解は分解やラセミ化が起こりやすく、高純度の光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）を得ることは困難である。また、これ以外にも光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）を得る方法には光学活性ナフチルエチルアミンによる光学分割、光学活性アラニンのジアゾニウム塩を置換する方法があるがいずれも原料、分割剤が高価で経済的とはいい難い。
【００１５】
一方、本発明者らの製造法は安価な光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸エステル(II)より合成でき、反応時の立体配置の反転、保持の容易な光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) および２−ヒドロキシプロピオン酸エステルスルホン酸誘導体(IV)より直接目的物（Ｉ）を合成できるため工業的、経済的なメリットは非常に大きいと考えられる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明において、光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）は具体的には以下のようにして得られる。
フェノール類 (VI-1,VI-2)１当量と光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) または光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸エステルスルホン酸誘導体(IV)０．５〜５．０当量を混合する。必要ならば溶媒としてアルコール、ケトン、エーテル、アミド、炭化水素等の有機溶媒を加える。
これに水酸化アルカリまたはその溶液１．０〜６．０当量を常圧で加えて４０〜６０℃に加熱する。その後８０〜９０℃に加熱攪拌後、生じたアルコール、および使用した有機溶媒をのぞき、溶液を酸性にして、粗結晶を分離、または有機溶媒で抽出する。結晶または抽出溶液を乾燥後、溶媒は減圧留去して、目的物（Ｉ）を得る。必要ならば炭化水素系溶媒で再結晶をおこなう。
【００１７】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明する。
（実施例１）
Ｓ−２−クロロプロピオン酸ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）およびフェノール１６．０ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合する。
これに、５０％水酸化ナトリウム水溶液２８．２ｇ（０．３５２ｍｏｌ）を６０℃以下を保ちながら滴下する。終了後、溶液を５時間かけて９０℃まで加温する。９０℃で１時間攪拌したのち脱イオン水４０ｍｌを加える。溶媒を減圧留去したのち脱イオン水１５０ｍｌを加え残さを溶解し、３５％塩酸２５ｍｌを加える。室温まて冷却後、溶液をジクロロメタン７５ｍｌで二回抽出する。有機層は脱イオン水７５ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを留去して、Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸を得た。
（実施例２）
Ｒ−２−クロロプロピオン酸ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）およびフェノール１６．０ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸を得た。
収量 ２７．２ｇ 収率 ９２．７％
ｍ．Ｐ ８５．５〜８７．０℃
旋光度〔α〕D −３４．５°（Ｃ．０．５ ＥｔＯＨ ２５℃）
光学純度 ８５．０％ｅｅ
（ダイセル社製ＨＰＬＣカラム ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤで測定）
ＮＭＲシグナル（実施例１）と同様
【００１９】
（実施例３）
Ｒ−２−クロロプロピオン酸エチル２５．４ｇ（０．１８２ｍｏｌ）およびフェノール１６．０ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸を得た。
収量 ２６．４ｇ 収率 ９３．７％
ｍ．Ｐ ８５．５〜８７．０℃
旋光度〔α〕D −３３．６°（Ｃ．０．５ ＥｔＯＨ ２５℃）
光学純度 ８５．０％ｅｅ
（ダイセル社製ＨＰＬＣカラム ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤで測定）
ＮＭＲシグナル（実施例１）と同様
【００２０】
（実施例４）
Ｒ−２−クロロプロピオン酸ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）および４−クロロフェノール２１．９ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−（４′−クロロフェノキシ）−プロピオン酸を得た。
収量 ２９．２ｇ 収率 ８５．８％
ｍ．Ｐ １０１．０〜１０２．０℃
旋光度〔α〕D −３３．２°（Ｃ．０．５ ＥｔＯＨ ２５℃）
【００２１】
（実施例５）
Ｒ−２−クロロプロピオン酸ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）および４−ニトロフェノール２３．６ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−（４′−ニトロフェノキシ）−プロピオン酸を得た。
収量 ３２．５ｇ 収率 ８４．５％
ｍ．Ｐ １０１．０〜１０２．０℃
旋光度〔α〕D ＋４５．０°（Ｃ．０．５ ＭｅＯＨ ２５℃）
【００２２】
（実施例６）
Ｒ−２−クロロプロピオン酸ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）および２−ナフトール２４．５ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−（２′−ナフトキシ）−プロピオン酸を得た。
収量 ２９．０ｇ 収率 ７９．３％
ｍ．Ｐ １１６．０〜１１７．０℃
旋光度〔α〕D −７５．３°（Ｃ．０．５ ＭｅＯＨ ２５℃）
【００２３】
（実施例７）
Ｒ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチル−ｐ−トルエンスルホン酸エステル４０．０ｇ（０．１４７ｍｏｌ）およびフェノール１２．９ｇ（０．１３７ｍｏｌ）を混合し、（実施例１）と同様の操作をおこなってＲ−２−フェノキシプロピオン酸を得た。
収量 １８．０ｇ 収率 ７８．９％
ｍ．Ｐ ８６．５〜８７．５℃
旋光度〔α〕D −３０．８°（Ｃ．０．５ ＥｔＯＨ ２５℃）
光学純度 ７６．３％ｅｅ
（ダイセル社製ＨＰＬＣカラム ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤで測定）
ＮＭＲシグナル（実施例１）と同様
【００２４】
（実施例８）
Ｒ−２−クロロプロピオン酸エチル２５．４ｇ（０．１８２ｍｏｌ）およびフェノール１６．０ｇ（０．１７０ｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパノール１２０ｍｌを混合し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸を得た。
収量 ２６．０ｇ 収率 ９２．０％
ｍ．Ｐ ８５．５〜８６．２℃
旋光度〔α〕D −３４．３°（Ｃ．０．５ ＥｔＯＨ ２５℃）
光学純度 ８５．８％ｅｅ
（ダイセル社製ＨＰＬＣカラム ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤで測定）
ＮＭＲシグナル（実施例１）と同様
Claims (3)
- Ｒ又はＳ−２−ハロゲノプロピオン酸エステルと下記一般式〔ＶＩ−１〕または〔ＶＩ−２〕で示されるフェノール類を混合させ、これに常圧で水酸化アルカリまたはその溶液を４０〜６０℃で加えて、更に８０〜９０℃で加熱することを特徴とする、出発原料と逆の立体配置をもつ光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法。
- Ｒ又はＳ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルのスルホン酸誘導体と上記一般式〔ＶＩ−１〕または〔ＶＩ−２〕で示されるフェノール類を混合させ、これに常圧で水酸化アルカリまたはその溶液を４０〜６０℃で加えて、更に８０〜９０℃で加熱することを特徴とする、出発原料と逆の立体配置をもつ光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法。
- Ｓ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルより合成されるＲ−２−クロロプロピオン酸エチルを用いる請求項１に記載の光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08813197A JP4005168B2 (ja) | 1997-04-07 | 1997-04-07 | 光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08813197A JP4005168B2 (ja) | 1997-04-07 | 1997-04-07 | 光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10279521A JPH10279521A (ja) | 1998-10-20 |
| JP4005168B2 true JP4005168B2 (ja) | 2007-11-07 |
Family
ID=13934380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08813197A Expired - Lifetime JP4005168B2 (ja) | 1997-04-07 | 1997-04-07 | 光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4005168B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4728636B2 (ja) * | 2004-12-15 | 2011-07-20 | 大東化学株式会社 | 光学活性アミノ酸類の製造方法 |
| CN109111355A (zh) * | 2018-08-31 | 2019-01-01 | 浙江工业大学 | 一种(r)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法 |
-
1997
- 1997-04-07 JP JP08813197A patent/JP4005168B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10279521A (ja) | 1998-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0610154B2 (ja) | 光学活性２−（４−ヒドロキシフエノキシ）プロピオン酸の製法 | |
| JP4005168B2 (ja) | 光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造法 | |
| EP0169688B1 (en) | Process for preparing anti-inflammatory cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives | |
| EP0320096B1 (en) | Process for asymmetrically reducing carbonyl compounds | |
| JP4793976B2 (ja) | 光学活性ヒドラジン化合物および光学活性アミン化合物の製造方法 | |
| JP4029992B2 (ja) | タートラニル酸の製造法 | |
| JP4397987B2 (ja) | 光学活性ピペコリン酸の製造法 | |
| EP0554636A1 (fr) | Procédé de préparation d'acides arylacétiques et de leurs sels de métaux alcalins | |
| CA2684476A1 (en) | Method for producing optically active trans-2-aminocyclohexanol and intermediate of optically active trans-2-aminocyclohexanol | |
| US6639095B1 (en) | Process for preparing optically active α-hydroxy acids and derivatives thereof | |
| EP0179487B1 (en) | 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
| JPH03204838A (ja) | 光学活性４―フェニル酪酸エステル誘導体のラセミ化方法 | |
| JP4093608B2 (ja) | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の製造方法 | |
| US7385080B2 (en) | Method for producing optically active β-phenylalanine compounds | |
| JP4255249B2 (ja) | 回収再使用の容易な光学活性アミノアルコールの塩、および該塩を使用する光学活性アルコールの製造方法 | |
| JP2687939B2 (ja) | ジヒドロジャスモン酸の光学分割方法 | |
| JPH11322665A (ja) | 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法 | |
| JPS63139179A (ja) | Ｄｌ−パントラクトンの光学分割法 | |
| JPH085840B2 (ja) | ジャスモン酸の光学分割方法 | |
| KR100320772B1 (ko) | (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법 | |
| JPH11106363A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造方法 | |
| JP3829266B2 (ja) | 光学活性アミノ酸エステル、その製造方法および光学活性２−メトキシシクロヘキサノールの製造方法 | |
| JP4608938B2 (ja) | 光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸及び光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルの製造方法 | |
| JP3588762B2 (ja) | ラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルおよびラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造方法 | |
| JPH04230235A (ja) | ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸のラセミ体の光学分割方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040402 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20070411 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070417 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070618 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20070618 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070724 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070823 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100831 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110831 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110831 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120831 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120831 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130831 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |