JP3829266B2 - 光学活性アミノ酸エステル、その製造方法および光学活性２−メトキシシクロヘキサノールの製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬の原料として重要な光学活性アルコール類の製造方法に関するものであり、更に詳しくはラセミアルコール類と光学活性アミノ酸類から得られるアミノ酸エステル類をジアステレオマー分割した後に加水分解する事による光学活性アルコール類の製造法である。
【０００２】
【従来の技術】
従来から光学活性アルコール類の製造法は種々知られている。例えば(1)ラセミアルコールのカルボン酸エステルを酵素で不斉加水分解する方法 （Agric.Biol.Chem., 46,757(1982)）、(2)前駆体のケトン類を酵素で不斉水素化する方法（日化誌、1315（1983)）、(3)前駆体のケトン類を不斉触媒と水素を用いて不斉還元する方法（J.Am.Chem.Soc.,101,3129(1979)）、(4)ラセミアルコールとフタル酸無水物を反応させ、得られたラセミカルボン酸を光学活性α−フェニルエチルアミンで光学分割した後、加水分解して光学活性アルコールを得る方法（EP656344）等が知られている。これらの方法は光学活性アルコール類を製造する優れた方法であるが、それぞれ欠点もある。(1)の方法は高価な酵素を使用すること、また酵素の光学選択性が目的化合物によって大きく異なり、高い光学純度のアルコール類を得る事が難しい場合が多い。(2)では高価な酵素を使用すること、また酵素活性が一般に高くない。(3)では高価な不斉触媒を使用すること、また高い光学純度のアルコール類を得ることが難しい。(4)ではフタル酸誘導体にしてから改めてジアステレオマー塩分割をしなければならず煩雑である、等の欠点がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は高い光学純度の光学活性の２−メトキシシクロヘキサノールを生産するに当たり、安価で、簡便な工業的製造法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは光学活性アルコール類の製造法を鋭意検討した結果、光学活性アミノ酸類とラセミの２−メトキシシクロヘキサノールから合成されるアミノ酸エステル類をジアステレオマー分割し、次いで加水分解することにより、高い光学純度の光学活性２−メトキシシクロヘキサノールを効率よく製造出来ることを見いだし、本発明を完成させた。即ち、本発明はラセミの２−メトキシシクロヘキサノールと下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される光学活性アミノ酸類と反応させて得られるアミノ酸エステル類をジアステレオマー分割することによる光学活性アミノ酸エステルの製造法、およびその光学活性アミノ酸エステル、更に得られた光学活性アミノ酸エステルを加水分解する事による光学活性２−メトキシシクロヘキサノールの製造方法である。
【化７】
【化８】
【０００５】
【発明の実施の形態】
原料のラセミアルコール類は２−メトキシシクロヘキサノールである（以下これをラセミアルコール類と称する場合もある）。また、ラセミアルコール類とはＲ体とＳ体が等量含まれる混合物だけでなく、Ｓ体、或いはＲ体が５０％以上、９９％以下の混合物も含む。
【０００６】
光学活性アミノ酸類の立体構造は目的に応じてＳ−構造、Ｒ−構造の化合物が使用できる。工業的に大量に、且つ安価に入手できる点から天然型のＬ−α−アミノ酸類が好ましいが、これらに限定されず、非天然型のアミノ酸類でも使用できる。例えば、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン等の天然型アミノ酸類、Ｄ−アラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ロイシン等の非天然型アミノ酸等が挙げられる。
【０００７】
本発明においてアミノ酸類は反応性や分割効率を考慮してアミノ基をＮ−置換したアシル誘導体やスルホニル誘導体に変換してから使用する。例えばベンゾイル、トルオイル、クロロベンゾイル等のアリールカルボニル基で修飾したアミノ酸のアシル誘導体が挙げられる。また、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル等のアリールスルホニル基で修飾したアミノ酸のスルホニル誘導体が挙げられる。
【０００８】
光学活性アミノ酸類とラセミアルコール類のエステルは通常の方法で製造できる。例えば光学活性アミノ酸類の酸ハロゲン化物とラセミアルコール類を反応させる方法、光学活性アミノ酸類とラセミアルコール類をエステル化触媒共存下で加熱脱水する方法、光学活性アミノ酸類の酸無水物とラセミアルコール類を反応させる方法等が挙げられる。
【０００９】
かくして製造された光学活性アミノ酸類とラセミアルコール類のエステルをジアステレオマー分割する。光学分割の方法には、それぞれの光学異性体の溶解度差を利用して晶析分離する方法、それぞれの光学異性体をカラム分離する方法、それぞれの光学異性体を擬似移動床を使用して分離する方法等が挙げられ、目的に応じて分割法を選択する事ができる。晶析分離する場合には、晶析溶媒はそれぞれのエステルにより異なるが、一般には水、アルコール類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、エーテル類、或いはそれらの混合溶媒が使用できる。カラム分割する場合には、カラム充填剤としてシリカゲル、修飾シリカゲル等が使用できる。特に、工業生産をする場合には、カラム分離を擬似移動床で実施するとより効果的である。
【００１０】
ジアステレオマー分割された光学活性アミノ酸エステル類を加水分解することで、目的の光学活性アルコール類を製造できる。エステル類の加水分解は酸、アルカリの何れでも可能であるが、目的化合物のアルコール類がラセミ化を併発しない条件が必須である。例えば硫酸、塩酸等の鉱酸水溶液、或いは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ水溶液と反応させればよい。その際に、溶媒として水以外にも、メタノール、イソプロパノール、アセトン、トルエン、クロロホルム等の有機溶媒を共存させて加水分解させる事もできる。反応温度はそれぞれの化合物によって加水分解速度が異なる為に一概に云えないが、ラセミ化を併発しない範囲内で加熱してもよく、室温から１００℃が好ましい。かくして得られた光学活性アルコール類を反応液から回収するには、例えば溶媒抽出で光学活性アミノ酸類と分離した後、蒸留する事で光学活性２−メトキシシクロヘキサノールを得ることができる。
【００１１】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、ＨＰＬＣでの光学純度分析は、対象化合物により溶離液組成は異なるが、基本的分析条件は以下の通りである。
【００１２】
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ（ジーエル サイエンス製）、溶離液：０．５％燐酸水溶液／アセトニトリル＝２０〜８０／８０〜２０、流速：２ｍｌ／ｍｉｎ.
実施例１
温度計、滴下ロート、コンデンサー、攪拌機を装着した５００ｍｌの４つ口フラスコにＮ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン２７ｇ（０．１モル）とトルエン３００ｍｌを仕込んだ。次いで、８０〜８５℃で攪拌しながら塩化チオニル１３ｇを３０分間で滴下し、更に１時間攪拌を継続した。反応終了後、減圧濃縮し、未反応の塩化チオニルと塩酸を除去した。濃縮液にトランス−２−メトキシシクロヘキサノール１４．３ｇ（０．１１モル）とトルエン１００ｍｌを加え、８０〜９０℃で２時間反応させた後、減圧濃縮して（１Ｓ）−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−（２Ｓ）−メトキシシクロヘキサンと（１Ｒ）−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−（２Ｒ）−メトキシシクロヘキサンの混合物を得た。濃縮液にメタノール１５０ｍｌを加えて加熱溶解させた後、室温まで冷却して析出物を濾過した。乾燥して１５．２ｇの結晶を得た。組成分析したところ、（１Ｓ）−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−（２Ｓ）−メトキシシクロヘキサンと（１Ｒ）−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−（２Ｒ）−メトキシシクロヘキサンのモル比が４．６／１であった。この結晶を２００ｍｌのメタノールで再結晶して、（１Ｓ）−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−（２Ｓ）−メトキシシクロヘキサンと（１Ｒ）−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−２Ｒ−メトキシシクロヘキサンのモル比が１００／１の結晶を１１．２ｇ得た。この（１Ｓ）−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−（２Ｓ）−メトキシシクロヘキサンのＮＭＲおよびＩＲチャートを図１および図２に示す。ＮＭＲ測定は、日本電子製ＪＭＭＮ−ＥＸ９０を用いて、測定サンプルをＣＤＣｌ3溶液で測定した。ＩＲ測定は、パーキンエルマー社製ＳＹＳＴＥＭ２０００を用いて、ＫＢｒ錠剤法で行なった。
【００１３】
この結晶を１規定水酸化ナトリウム水溶液４４ｍｌとメタノール２０ｍｌに希釈し、４０℃ で２時間反応させて加水分解した。反応液を減圧濃縮して大部分のメタノールを除去した後、２０ｍｌのクロロホルムで３回抽出し、濃縮して（１Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−メトキシシクロヘキサン３．７ｇを得た。光学純度は９８％ｅｅであった。
【００１４】
また、抽残水層を硫酸で酸性にしたのち、析出結晶を濾過してＮ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニンを回収した。このＮ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニンは乾燥後、再使用した結果、同様の分割結果を与えた。
【００１６】
実施例２
実施例１と同様の装置にＮ−パラニトロベンゾイル−Ｌ−アラニン２３．８ｇ（０．１モル）、トランス−２−メトキシシクロヘキサノール１４．３ｇ（０．１１モル）、トルエン２００ｍｌを仕込み８０〜８５℃で攪拌した。塩化チオニル１３ｇを１時間で滴下し、更に１時間攪拌した。次いで減圧濃縮し、残査にイソプロパノール１００ｍｌを添加し１時間室温中で攪拌した。析出結晶を濾過し、２規定水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、トランス−２−メトキシシクロヘキサノール５．２ｇ得た。（Ｒ，Ｒ）−体の光学純度は５８％ｅｅであった。
【００１７】
実施例３
実施例１と同様の装置にＮートシル−Ｌ−フェニルアラニン３１．９ｇ（０．１モル）、トランスー２ーメトキシシクロヘキサノール１４．３ｇ（０．１１モル）、トルエン２００ｍｌおよびパラトルエンスルホン酸１ｇを仕込み、５時間加熱環流して反応させた。濃縮後残査を５０ｍｌのイソプロパノールで２回再結晶し、光学純度９９％ｅｅの（１Ｓ）−（Ｎ−トシル−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−（２Ｓ）−メトキシシクロヘキサン１２．５ｇを得た。このＮＭＲおよびＩＲチャートを図３および図４に示す。測定条件は実施例１と同様である。
【００１９】
【発明の効果】
本発明によれば、ラセミの２−メトキシシクロヘキサノールから光学純度の高い光学活性２−メトキシシクロヘキサノールを容易に製造することが出来る。また、回収した光学活性アミノ酸類はリサイクル使用することが出来る。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得た（１Ｓ）−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−（２Ｓ）−メトキシシクロヘキサンのＮＭＲチャートを示す図である。
【図２】実施例１で得た（１Ｓ）−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−（２Ｓ）−メトキシシクロヘキサンのＩＲチャートを示す図である。
【図３】実施例３で得た（１Ｓ）−（Ｎ−トシル−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−（２Ｓ）−メトキシシクロヘキサンのＮＭＲチャートを示す図である。
【図４】実施例３で得た（１Ｓ）−（Ｎ−トシル−Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−（２Ｓ）−メトキシシクロヘキサンのＩＲチャートを示す図である。
Claims (6)
- ラセミの２−メトキシシクロヘキサノールと下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される光学活性アミノ酸類と反応させて得られるアミノ酸エステル類をジアステレオマー分割することを特徴とする光学活性アミノ酸エステル類の製造方法。
- 光学活性アミノ酸類がＮ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−パラニトロベンゾイル−Ｌ−アラニン、Ｎ−トシル−Ｌ−フェニルアラニンから選択されるものであることを特徴とする請求項１記載の光学活性アミノ酸エステル類の製造方法。
- ラセミの２−メトキシシクロヘキサノールと光学活性アミノ酸類と反応させて得られるアミノ酸エステル類のジアステレオマー分割を晶析分離、カラム分離、擬似移動床を用いた分離、のいずれかの方法で行うことを特徴とする請求項１または２記載の光学活性アミノ酸エステル類の製造方法。
- 下記一般式（Ｖ）または（ＶＩ）で表される、光学活性２−メトキシシクロヘキサノールと光学活性アミノ酸類とのエステルであって、かつ光学純度が５０％ｅｅ以上であることを特徴とする光学活性アミノ酸エステル。
- 光学純度が８０％ｅｅ以上であることを特徴とする請求項４記載の光学活性アミノ酸エステル。
- 請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法で得られた光学活性アミノ酸エステル類または請求項４または５のいずれか１項記載の光学活性アミノ酸エステルを加水分解することを特徴とする光学活性２−メトキシシクロヘキサノールの製造方法。
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