JP3829266B2 - 光学活性アミノ酸エステル、その製造方法および光学活性2−メトキシシクロヘキサノールの製造方法 - Google Patents
光学活性アミノ酸エステル、その製造方法および光学活性2−メトキシシクロヘキサノールの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3829266B2 JP3829266B2 JP17458597A JP17458597A JP3829266B2 JP 3829266 B2 JP3829266 B2 JP 3829266B2 JP 17458597 A JP17458597 A JP 17458597A JP 17458597 A JP17458597 A JP 17458597A JP 3829266 B2 JP3829266 B2 JP 3829266B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optically active
- amino acid
- methoxycyclohexanol
- active amino
- acid ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬の原料として重要な光学活性アルコール類の製造方法に関するものであり、更に詳しくはラセミアルコール類と光学活性アミノ酸類から得られるアミノ酸エステル類をジアステレオマー分割した後に加水分解する事による光学活性アルコール類の製造法である。
【0002】
【従来の技術】
従来から光学活性アルコール類の製造法は種々知られている。例えば(1)ラセミアルコールのカルボン酸エステルを酵素で不斉加水分解する方法 (Agric.Biol.Chem., 46,757(1982))、(2)前駆体のケトン類を酵素で不斉水素化する方法(日化誌、1315(1983))、(3)前駆体のケトン類を不斉触媒と水素を用いて不斉還元する方法(J.Am.Chem.Soc.,101,3129(1979))、(4)ラセミアルコールとフタル酸無水物を反応させ、得られたラセミカルボン酸を光学活性α−フェニルエチルアミンで光学分割した後、加水分解して光学活性アルコールを得る方法(EP656344)等が知られている。これらの方法は光学活性アルコール類を製造する優れた方法であるが、それぞれ欠点もある。(1)の方法は高価な酵素を使用すること、また酵素の光学選択性が目的化合物によって大きく異なり、高い光学純度のアルコール類を得る事が難しい場合が多い。(2)では高価な酵素を使用すること、また酵素活性が一般に高くない。(3)では高価な不斉触媒を使用すること、また高い光学純度のアルコール類を得ることが難しい。(4)ではフタル酸誘導体にしてから改めてジアステレオマー塩分割をしなければならず煩雑である、等の欠点がある。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は高い光学純度の光学活性の2−メトキシシクロヘキサノールを生産するに当たり、安価で、簡便な工業的製造法を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは光学活性アルコール類の製造法を鋭意検討した結果、光学活性アミノ酸類とラセミの2−メトキシシクロヘキサノールから合成されるアミノ酸エステル類をジアステレオマー分割し、次いで加水分解することにより、高い光学純度の光学活性2−メトキシシクロヘキサノールを効率よく製造出来ることを見いだし、本発明を完成させた。即ち、本発明はラセミの2−メトキシシクロヘキサノールと下記一般式(I)または(II)で表される光学活性アミノ酸類と反応させて得られるアミノ酸エステル類をジアステレオマー分割することによる光学活性アミノ酸エステルの製造法、およびその光学活性アミノ酸エステル、更に得られた光学活性アミノ酸エステルを加水分解する事による光学活性2−メトキシシクロヘキサノールの製造方法である。
【化7】
(式中、R 1 が無置換のアラルキル基であるとき、R 2 は無置換のアリール基を示す。R 1 が無置換の炭素数1のアルキル基であるとき、R 2 はニトロ基で置換されたアリール基を示す。)
【化8】
(式中、R 3 は芳香環が無置換のアラルキル基を示し、R 4 は炭素数1のアルキル基で置換されたアリール基を示す。)
【0005】
【発明の実施の形態】
原料のラセミアルコール類は2−メトキシシクロヘキサノールである(以下これをラセミアルコール類と称する場合もある)。また、ラセミアルコール類とはR体とS体が等量含まれる混合物だけでなく、S体、或いはR体が50%以上、99%以下の混合物も含む。
【0006】
光学活性アミノ酸類の立体構造は目的に応じてS−構造、R−構造の化合物が使用できる。工業的に大量に、且つ安価に入手できる点から天然型のL−α−アミノ酸類が好ましいが、これらに限定されず、非天然型のアミノ酸類でも使用できる。例えば、L−アラニン、L−フェニルアラニン、L−バリン、L−イソロイシン、L−ロイシン等の天然型アミノ酸類、D−アラニン、D−フェニルアラニン、D−バリン、D−イソロイシン、D−ロイシン等の非天然型アミノ酸等が挙げられる。
【0007】
本発明においてアミノ酸類は反応性や分割効率を考慮してアミノ基をN−置換したアシル誘導体やスルホニル誘導体に変換してから使用する。例えばベンゾイル、トルオイル、クロロベンゾイル等のアリールカルボニル基で修飾したアミノ酸のアシル誘導体が挙げられる。また、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル等のアリールスルホニル基で修飾したアミノ酸のスルホニル誘導体が挙げられる。
【0008】
光学活性アミノ酸類とラセミアルコール類のエステルは通常の方法で製造できる。例えば光学活性アミノ酸類の酸ハロゲン化物とラセミアルコール類を反応させる方法、光学活性アミノ酸類とラセミアルコール類をエステル化触媒共存下で加熱脱水する方法、光学活性アミノ酸類の酸無水物とラセミアルコール類を反応させる方法等が挙げられる。
【0009】
かくして製造された光学活性アミノ酸類とラセミアルコール類のエステルをジアステレオマー分割する。光学分割の方法には、それぞれの光学異性体の溶解度差を利用して晶析分離する方法、それぞれの光学異性体をカラム分離する方法、それぞれの光学異性体を擬似移動床を使用して分離する方法等が挙げられ、目的に応じて分割法を選択する事ができる。晶析分離する場合には、晶析溶媒はそれぞれのエステルにより異なるが、一般には水、アルコール類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、エーテル類、或いはそれらの混合溶媒が使用できる。カラム分割する場合には、カラム充填剤としてシリカゲル、修飾シリカゲル等が使用できる。特に、工業生産をする場合には、カラム分離を擬似移動床で実施するとより効果的である。
【0010】
ジアステレオマー分割された光学活性アミノ酸エステル類を加水分解することで、目的の光学活性アルコール類を製造できる。エステル類の加水分解は酸、アルカリの何れでも可能であるが、目的化合物のアルコール類がラセミ化を併発しない条件が必須である。例えば硫酸、塩酸等の鉱酸水溶液、或いは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ水溶液と反応させればよい。その際に、溶媒として水以外にも、メタノール、イソプロパノール、アセトン、トルエン、クロロホルム等の有機溶媒を共存させて加水分解させる事もできる。反応温度はそれぞれの化合物によって加水分解速度が異なる為に一概に云えないが、ラセミ化を併発しない範囲内で加熱してもよく、室温から100℃が好ましい。かくして得られた光学活性アルコール類を反応液から回収するには、例えば溶媒抽出で光学活性アミノ酸類と分離した後、蒸留する事で光学活性2−メトキシシクロヘキサノールを得ることができる。
【0011】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、HPLCでの光学純度分析は、対象化合物により溶離液組成は異なるが、基本的分析条件は以下の通りである。
【0012】
カラム:Inertsil ODS(ジーエル サイエンス製)、溶離液:0.5%燐酸水溶液/アセトニトリル=20〜80/80〜20、流速:2ml/min.
実施例1
温度計、滴下ロート、コンデンサー、攪拌機を装着した500mlの4つ口フラスコにN−ベンゾイル−L−フェニルアラニン27g(0.1モル)とトルエン300mlを仕込んだ。次いで、80〜85℃で攪拌しながら塩化チオニル13gを30分間で滴下し、更に1時間攪拌を継続した。反応終了後、減圧濃縮し、未反応の塩化チオニルと塩酸を除去した。濃縮液にトランス−2−メトキシシクロヘキサノール14.3g(0.11モル)とトルエン100mlを加え、80〜90℃で2時間反応させた後、減圧濃縮して(1S)−(N−ベンゾイル−L−フェニルアラニルオキシ)−(2S)−メトキシシクロヘキサンと(1R)−(N−ベンゾイル−L−フェニルアラニルオキシ)−(2R)−メトキシシクロヘキサンの混合物を得た。濃縮液にメタノール150mlを加えて加熱溶解させた後、室温まで冷却して析出物を濾過した。乾燥して15.2gの結晶を得た。組成分析したところ、(1S)−(N−ベンゾイル−L−フェニルアラニルオキシ)−(2S)−メトキシシクロヘキサンと(1R)−(N−ベンゾイル−L−フェニルアラニルオキシ)−(2R)−メトキシシクロヘキサンのモル比が4.6/1であった。この結晶を200mlのメタノールで再結晶して、(1S)−(N−ベンゾイル−L−フェニルアラニルオキシ)−(2S)−メトキシシクロヘキサンと(1R)−(N−ベンゾイル−L−フェニルアラニルオキシ)−2R−メトキシシクロヘキサンのモル比が100/1の結晶を11.2g得た。この(1S)−(N−ベンゾイル−L−フェニルアラニルオキシ)−(2S)−メトキシシクロヘキサンのNMRおよびIRチャートを図1および図2に示す。NMR測定は、日本電子製JMMN−EX90を用いて、測定サンプルをCDCl3溶液で測定した。IR測定は、パーキンエルマー社製SYSTEM2000を用いて、KBr錠剤法で行なった。
【0013】
この結晶を1規定水酸化ナトリウム水溶液44mlとメタノール20mlに希釈し、40℃ で2時間反応させて加水分解した。反応液を減圧濃縮して大部分のメタノールを除去した後、20mlのクロロホルムで3回抽出し、濃縮して(1S)−ヒドロキシ−(2S)−メトキシシクロヘキサン3.7gを得た。光学純度は98%eeであった。
【0014】
また、抽残水層を硫酸で酸性にしたのち、析出結晶を濾過してN−ベンゾイル−L−フェニルアラニンを回収した。このN−ベンゾイル−L−フェニルアラニンは乾燥後、再使用した結果、同様の分割結果を与えた。
【0016】
実施例2
実施例1と同様の装置にN−パラニトロベンゾイル−L−アラニン23.8g(0.1モル)、トランス−2−メトキシシクロヘキサノール14.3g(0.11モル)、トルエン200mlを仕込み80〜85℃で攪拌した。塩化チオニル13gを1時間で滴下し、更に1時間攪拌した。次いで減圧濃縮し、残査にイソプロパノール100mlを添加し1時間室温中で攪拌した。析出結晶を濾過し、2規定水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、トランス−2−メトキシシクロヘキサノール5.2g得た。(R,R)−体の光学純度は58%eeであった。
【0017】
実施例3
実施例1と同様の装置にNートシル−L−フェニルアラニン31.9g(0.1モル)、トランスー2ーメトキシシクロヘキサノール14.3g(0.11モル)、トルエン200mlおよびパラトルエンスルホン酸1gを仕込み、5時間加熱環流して反応させた。濃縮後残査を50mlのイソプロパノールで2回再結晶し、光学純度99%eeの(1S)−(N−トシル−L−フェニルアラニルオキシ)−(2S)−メトキシシクロヘキサン12.5gを得た。このNMRおよびIRチャートを図3および図4に示す。測定条件は実施例1と同様である。
【0019】
【発明の効果】
本発明によれば、ラセミの2−メトキシシクロヘキサノールから光学純度の高い光学活性2−メトキシシクロヘキサノールを容易に製造することが出来る。また、回収した光学活性アミノ酸類はリサイクル使用することが出来る。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例1で得た(1S)−(N−ベンゾイル−L−フェニルアラニルオキシ)−(2S)−メトキシシクロヘキサンのNMRチャートを示す図である。
【図2】実施例1で得た(1S)−(N−ベンゾイル−L−フェニルアラニルオキシ)−(2S)−メトキシシクロヘキサンのIRチャートを示す図である。
【図3】実施例3で得た(1S)−(N−トシル−L−フェニルアラニルオキシ)−(2S)−メトキシシクロヘキサンのNMRチャートを示す図である。
【図4】実施例3で得た(1S)−(N−トシル−L−フェニルアラニルオキシ)−(2S)−メトキシシクロヘキサンのIRチャートを示す図である。
Claims (6)
- 光学活性アミノ酸類がN−ベンゾイル−L−フェニルアラニン、N−パラニトロベンゾイル−L−アラニン、N−トシル−L−フェニルアラニンから選択されるものであることを特徴とする請求項1記載の光学活性アミノ酸エステル類の製造方法。
- ラセミの2−メトキシシクロヘキサノールと光学活性アミノ酸類と反応させて得られるアミノ酸エステル類のジアステレオマー分割を晶析分離、カラム分離、擬似移動床を用いた分離、のいずれかの方法で行うことを特徴とする請求項1または2記載の光学活性アミノ酸エステル類の製造方法。
- 下記一般式(V)または(VI)で表される、光学活性2−メトキシシクロヘキサノールと光学活性アミノ酸類とのエステルであって、かつ光学純度が50%ee以上であることを特徴とする光学活性アミノ酸エステル。
- 光学純度が80%ee以上であることを特徴とする請求項4記載の光学活性アミノ酸エステル。
- 請求項1から3のいずれか1項に記載の製造方法で得られた光学活性アミノ酸エステル類または請求項4または5のいずれか1項記載の光学活性アミノ酸エステルを加水分解することを特徴とする光学活性2−メトキシシクロヘキサノールの製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17458597A JP3829266B2 (ja) | 1996-07-02 | 1997-06-30 | 光学活性アミノ酸エステル、その製造方法および光学活性2−メトキシシクロヘキサノールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17271196 | 1996-07-02 | ||
JP8-172711 | 1996-07-02 | ||
JP17458597A JP3829266B2 (ja) | 1996-07-02 | 1997-06-30 | 光学活性アミノ酸エステル、その製造方法および光学活性2−メトキシシクロヘキサノールの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH1072388A JPH1072388A (ja) | 1998-03-17 |
JP3829266B2 true JP3829266B2 (ja) | 2006-10-04 |
Family
ID=26494978
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP17458597A Expired - Fee Related JP3829266B2 (ja) | 1996-07-02 | 1997-06-30 | 光学活性アミノ酸エステル、その製造方法および光学活性2−メトキシシクロヘキサノールの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3829266B2 (ja) |
-
1997
- 1997-06-30 JP JP17458597A patent/JP3829266B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH1072388A (ja) | 1998-03-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010229157A (ja) | S−(−)−クロロコハク酸またはその誘導体からr−(−)−カルニチンを調製するための方法 | |
US6372941B1 (en) | Processes for producing β-halogeno-α-amino-carboxylic acids and phenylcysteine derivatives and intermediates thereof | |
CN117886708A (zh) | 一种苯磺酸米洛巴林的合成方法 | |
KR20170034281A (ko) | 라코사마이드의 제조방법 | |
CN102911107B (zh) | 米格列奈钙的制备方法 | |
US4005088A (en) | Process for the chemical separation of racemic modifications of α-aminocarboxylic acid derivatives, and cinchonidine salt intermediates | |
US6310242B1 (en) | Process for preparing D-alloisoleucine and intermediates for preparation | |
JP3829266B2 (ja) | 光学活性アミノ酸エステル、その製造方法および光学活性2−メトキシシクロヘキサノールの製造方法 | |
JP2011098975A (ja) | キラル純n−(トランス−4−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル)−d−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 | |
US20060135784A1 (en) | Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives | |
HU204247B (en) | Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives | |
US3796748A (en) | Dehydroabietylammonium d-(-)-2-chloroacetylamino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetate | |
JPH10218847A (ja) | タートラニル酸の製造法 | |
JP4005168B2 (ja) | 光学活性な2−アリールオキシプロピオン酸の製造法 | |
US5243070A (en) | Process for resolution of racemates of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
JPH09143173A (ja) | 光学活性な5,5−ジフェニル−2−オキサゾリジノン誘導体 | |
JP4126921B2 (ja) | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
WO2007055180A1 (ja) | 光学活性トランス-2-アミノシクロヘキサノールおよびその誘導体の製造方法 | |
JPS63139179A (ja) | Dl−パントラクトンの光学分割法 | |
JP3790325B2 (ja) | N−アセチルシステイン誘導体の製造方法 | |
JP3888402B2 (ja) | 光学活性N−カルボベンゾキシ−tert−ロイシンの製造法 | |
JP2877976B2 (ja) | 光学活性2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オール及びその製法 | |
JP3603151B2 (ja) | カルボン酸類またはその誘導体の製造法 | |
JPH09241227A (ja) | 新規光学分割剤 | |
JP2000044521A (ja) | α―位に第三級炭化水素基を有するアミノ酢酸エステルの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20050225 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050412 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20050602 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050613 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20050602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060328 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060529 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060627 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060629 |
|
R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100721 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110721 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120721 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120721 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130721 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130721 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140721 Year of fee payment: 8 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |