CN109111355A - 一种(r)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法 - Google Patents

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CN109111355A CN201811009516.7A CN201811009516A CN109111355A CN 109111355 A CN109111355 A CN 109111355A CN 201811009516 A CN201811009516 A CN 201811009516A CN 109111355 A CN109111355 A CN 109111355A
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李作
李一作
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Abstract

本发明公开了一种(R)‑2‑苯氧基丙酸的化学合成方法，以L‑丙氨酸为起始原料，经重氮化、氯化得到(S)‑2‑氯丙酸，再经醚化反应，得到(R)‑2‑苯氧基丙酸((R)‑PPA)。本发明涉及一种以L‑丙氨酸为起始原料，经重氮化、氯化得到(S)‑2‑氯丙酸，再经醚化反应，得到(R)‑PPA的方法，(R)‑2‑苯氧基丙酸的摩尔转化率高达92.45％。本发明首次提出了(R)‑PPA的化学合成方法，具有原料价廉易得、工艺简单和产品纯度较高等优点。

Description

一种(R)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法
技术领域
本发明涉及一种以L-丙氨酸为起始原料，经重氮化、氯化得到(S)-2-氯丙酸，再经醚化反应，得到(R)-2-苯氧基丙酸((R)-PPA)的方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
(R)-PPA是生物法合成芳氧苯氧丙酸类除草剂关键中间体(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸((R)-HPPA)的重要底物。芳氧苯氧丙酸类除草剂是一类具有旋光活性的新型除草剂，它是20世纪60年代由Hoechst公司在研究开发的化合物禾草灵的基础上逐渐发展起来的，主要通过抑制禾本科植物体内的乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA Carboxylase,ACCase,EC6.4.1.2)的活性，进而抑制脂肪酸的合成，使油酸、亚油酸、亚麻酸、蜡质层和角质层的合成过程受阻，导致植物的膜结构迅速破坏，透性增强，最终导致植物的死亡。该类除草剂因其具有高效、低毒、杀草谱广、施用期长、易于生物降解以及对后茬作物安全等特点，近几年不断得到开发和应用，其市场销售额稳步上升。而(R)-HPPA是合成对映体纯的苯氧基丙酸类除草剂(如骠马、高效盖草能、精稳杀得、精喹禾灵、炔草酯等)的关键中间体。
目前，该中间体主要通过化学法合成，以L-乳酸和L-丙氨酸为起始原料与对二苯酚发生单醚化反应制得。由于对二苯酚极易氧化且两个羟基的活性相同，很容易发生双醚化，反应过程难以控制，且存在能耗高、副产物多和环境污染大等缺点。生物法合成(R)-HPPA具有反应条件温和、立体选择性高和产物易分离提取等优点，因此逐渐受到关注。生物法合成(R)-HPPA的主要方法是利用球孢白僵菌、黑曲霉和齐整小核菌等微生物胞内的羟化酶将底物(R)-PPA一步反应转化为(R)-HPPA。因此，底物(R)-PPA的充足供给对于生物法生产(R)-HPPA的工业化具有重要的作用。
此外，(R)-PPA还可应用于羧基苯氧羧酸化合物的制备。羧基苯氧羧酸是一类兼具刚柔结构特性的桥配体，可以用作次级构筑单元来制备新型的超分子金属有机骨架配合物，这些配合物往往具有新颖的拓扑结构，并且在光、电、磁、催化、分子识别、吸附、离子交换、气体储存和生物活性等领域展现出潜在的应用前景。因此(R)-PPA合成方法的建立对芳氧苯氧丙酸类除草剂以及超分子金属有机骨架配合物的开发和应用具有重要的意义。
发明内容
本发明目的是提供一种具有较高的应用价值、低成本和高效率的(R)-PPA的合成方法，合成路线如图1。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种(R)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法，所述方法按如下步骤进行：
(1)以L-丙氨酸为原料，以亚硝酸钠为重氮化试剂，在盐酸、氯化钾和碳酸钠的作用下进行重氮化和氯化反应，反应结束后，反应液分离纯化，获得(S)-2-氯丙酸钠；
(2)(S)-2-氯丙酸钠在苯酚、氢氧化钠和催化剂作用下，在45-125℃、pH值为12-13条件下进行醚化反应，反应完全后，反应液后处理，获得(R)-2-苯氧基丙酸；所述催化剂为无水乙醇或碘化钾。
进一步，步骤(1)所述重氮化和氯化反应方法为：将L-丙氨酸、盐酸、氯化钾混合，搅拌降温至0℃后，逐滴滴加亚硝酸钠水溶液，滴加结束后，继续搅拌使反应充分(优选反应0.5～2.5h，更优选1h)，然后升至室温(25-30℃)，加入碳酸钠，室温搅拌反应结束(优选反应1～3h，更优选2h)后，反应液分离纯化，获得(S)-2-氯丙酸钠。所述盐酸以8.0mol/L水溶液的形式加入，所述盐酸水溶液中盐酸与L-丙氨酸物质的量之比为2-3:1(优选2.5:1)，所述氯化钾与L-丙氨酸物质的量之比为0.5～0.9:1(优选0.7：1)；所述亚硝酸钠以8mol/L亚硝酸钠水溶液形式加入，所述亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠与L-丙氨酸物质的量之比为1.0-1.5:1(优选1.2:1)；所述碳酸钠与L-丙氨酸物质的量之比为0.5～1.0:1(优选0.5：1)，碳酸钠对反应本身无影响，只起到促进该反应生成的气体排出的作用，所以，碳酸钠的用量不做严格要求。
进一步，步骤(1)反应液分离纯化方法为：反应结束后，反应液用异丙醚萃取，合并有机相，加入300g/L氢氧化钠水溶液，使生成的(S)-2-氯丙酸变成(S)-2-氯丙酸钠，静置分层去掉有机相，保留水相，获得(S)-2-氯丙酸钠；所述氢氧化钠水溶液体积用量以L-丙氨酸物质的量计为60.0～100.0ml/mol，氢氧化钠的量不影响(S)-2-氯丙酸的转化率，目的是使其转化成盐，从有机相转入到水相中，所以，其用量未做具体考察，适当过量即可。
进一步，步骤(2)醚化反应方法为：将苯酚、氢氧化钠混合后在室温(25-30℃)无氧条件下搅拌(优选500rpm)使苯酚转化为苯酚钠，(优选用恒压分液漏斗缓慢滴加)缓慢滴加步骤(1)制备的(S)-2-氯丙酸钠，再加入催化剂，45-125℃、pH值为12-13(优选100～125℃，更优选125℃)反应完全后(优选反应0.5～3.0h，更优选1.5h)，反应液后处理，获得(R)-2-苯氧基丙酸。所述氢氧化钠以300g/L氢氧化钠水溶液的形式加入，所述氢氧化钠与苯酚物质的量之比为1.2-2.0:1(优选1.25:1)，所述(S)-2-氯丙酸钠与苯酚物质的量之比0.9～1.3:1(优选1.2:1)，所述催化剂与苯酚物质的量之比为0.1～0.5:1(优选0.25:1)。
进一步，步骤(2)反应液后处理的方法为：反应完全后，反应液调pH＝4.0(优选用质量浓度8.0mol/L盐酸调节)，静置分层，取水相调pH≤2.0(优选用8.0mol/L盐酸调节)，抽滤，滤饼烘干，得(R)-2-苯氧基丙酸。
更进一步，本发明所述(R)-2-苯氧基丙酸的合成方法按如下步骤进行：(1)L-丙氨酸重氮化、氯化合成(S)-2-氯丙酸钠：将L-丙氨酸、盐酸、氯化钾混合，搅拌(优选500rpm)降温至0℃后，逐滴滴加8mol/L亚硝酸钠水溶液(滴加时间约为3h，滴加过程中溶液变黄，有气体冒出)，滴加结束后，继续搅拌使反应充分(优选反应0.5～2.5h，更优选1h)，然后升温至室温；再分批加入碳酸钠，碳酸钠与反应体系中过量的酸反应生成的二氧化碳气体可以破坏氮氧化物与产物的结合，使反应体系中的氮氧化物排出，反应结束后，反应液用异丙醚萃取，合并有机相，加入300g/L氢氧化钠水溶液，使生成的氯丙酸变成氯丙酸钠，静置分层去掉有机相，保留水相，获得(S)-2-氯丙酸钠；所述盐酸以8.0mol/L盐酸水溶液的形式加入，所述盐酸与L-丙氨酸物质的量之比为2-3:1(优选2.5:1)，所述氯化钾与L-丙氨酸物质的量之比为0.5～0.9:1(优选0.7：1)；所述亚硝酸钠以8mol/L亚硝酸钠水溶液形式加入，所述亚硝酸钠与L-丙氨酸物质的量之比为1.0-1.5:1(优选1.2:1)；所述碳酸钠与L-丙氨酸物质的量之比为0.5～1.0:1(优选0.5：1)；所述氢氧化钠水溶液体积用量以L-丙氨酸物质的量计为60.0～100.0ml/mol；
(2)(S)-2-氯丙酸醚化合成(R)-2-苯氧基丙酸：将苯酚、氢氧化钠混合后在室温无氧条件下搅拌(优选500rpm)使苯酚转化为苯酚钠，(优选用恒压分液漏斗缓慢滴加)缓慢滴加步骤(1)制备的(S)-2-氯丙酸钠，再加入催化剂，45-125℃、pH值为12-13反应完全后，反应液调pH＝4.0，静置分层，取水相调pH≤2.0，抽滤，滤饼烘干，得(R)-2-苯氧基丙酸；所述氢氧化钠以300g/L氢氧化钠水溶液的形式加入，所述氢氧化钠与苯酚物质的量之比为1.2-2.0:1(优选1.25:1)，所述(S)-2-氯丙酸钠与苯酚物质的量之比0.9～1.3:1(优选1.2:1)，所述催化剂与苯酚物质的量之比为0.1～0.5:1(优选0.25:1)，所述催化剂为无水乙醇或碘化钾。
本发明合成(R)-PPA反应机理主要是：亚硝酸经可逆反应②生成亚硝酰正离子，亚硝酰正离子和质子化的亚硝酸作为重氮化试剂与L-丙氨酸中的氨基N原子上的孤对电子进行结合生成N-亚硝基活性中间体，然后通过④⑤⑥⑦等一系列质子转移，生成2-叠氮基丙酸，反应体系中的Cl-对2-叠氮基丙酸中α-C进行单分子亲核取代(SN1)，最终生成(S)-2-氯丙酸。(S)-2-氯丙酸中α-C显正电，可以被苯氧负离子进行双分子亲核取代(SN2)，由于苯环的空间位阻较大，其亲核进攻从Cl-背面进行，苯氧负离子与(S)-2-氯丙酸中α-C结合后，Cl-离去，完成取代反应，取代过程成发生构型翻转，最终得到(R)-2-苯氧基丙酸(如图2)。
与现有技术相比，本发明方法有益效果主要体现在：
本发明涉及一种以L-丙氨酸为起始原料，经重氮化、氯化得到(S)-2-氯丙酸，再经醚化反应，得到(R)-PPA的方法，(R)-2-苯氧基丙酸的摩尔转化率高达92.45％。本发明首次提出了(R)-PPA的化学合成方法，具有原料价廉易得、工艺简单和产品纯度较高等优点。
此外本方法的建立对生物法制备芳氧苯氧丙酸类除草剂中间体(R)-HPPA工业化具有重要的作用以及超分子金属有机骨架配合物的开发和应用具有重要的意义。
附图说明
图1为(R)-PPA合成路线。
图2为(R)-PPA合成反应机理。
图3为不同L-丙氨酸与盐酸摩尔比对(S)-2-氯丙酸合成的影响。
图4为不同L-丙氨酸与亚硝酸摩尔比对(S)-2-氯丙酸合成的影响。
图5为不同L-丙氨酸与氯化钾摩尔比对(S)-2-氯丙酸合成的影响。
图6为不同温度对合成(R)-PPA的影响。
图7为不同催化剂对(R)-PPA摩尔转化率的影响。
图8为不同苯酚与碘化钾摩尔比对(R)-PPA合成的影响。
图9为不同苯酚与(S)-2-氯丙酸钠摩尔比对(R)-PPA合成的影响。
图10为实施例1(S)-2-氯丙酸气相色谱检测标准曲线。
图11为实施例1(R)-PPA高效液相色谱检测标准曲线。
图12为实施例1(R)-PPA标准品(a)和合成产物(b)的1H NMR谱图。
图13为实施例1(R)-PPA标准品(a)和合成产物(b)的13C NMR谱图。
图14为实施例1(R)-PPA标准品(a)和合成产物(b)的傅里叶红外光谱图。
图15实施例1合成产物(a)和(R)-PPA标准品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
1、试剂和仪器
仪器：Waters 2695型高效液相色谱仪；Autopol IV-T旋光仪；Bruker AVANCEIII500MHz型核磁共振谱仪；Nicolet 6700傅立叶变换红外光谱仪。
试剂：L-丙氨酸(AR)，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司；苯酚(AR)，国药集团化学试剂有限公司；碳酸钠(AR)，太仓美达试剂有限公司；氯化钾(AR)，国药集团化学试剂有限公司；碘化钾(AR)，国药集团化学试剂有限公司；盐酸(36-38％，AR)，西陇科学股份有限公司；亚硝酸钠(AR)，广东光华科技股份有限公司；氢氧化钠(AR)，西陇科学股份有限公司。
2、(S)-2-氯丙酸气相色谱检测标准曲线的绘制
气相色谱柱：毛细管柱(30m×0.25mm)；检测器：FID；N2流速：30mL/min；H2流速：40mL/min；O2流速：400mL/min：柱温：100℃；汽化室温度：220℃；检测器温度：250℃；进样量：5μL，程序升温：于100℃保持4min，再以20℃/min的速度升温至200℃。
配制0.2、0.4、0.6、0.8和1.0g/L的(S)-2-氯丙酸标准乙酸乙酯溶液，通过气相色谱仪检测，绘制(S)-2-氯丙酸峰面积为X轴，(S)-2-氯丙酸浓度为Y轴的X-Y标准曲线，如图10。
3、(R)-PPA高效液相色谱检测标准曲线的绘制
HPLC检测条件：C18色谱柱：250mm×4.6mm；流动相：磷酸水溶液(磷酸水溶液pH＝2)：乙腈＝6:4；流速，1mL/min；检测器DAD；检测波长：220nm；进样量，5μL；柱温：30℃。
配制0.2、0.4、0.6、0.8和1.0g/L的(R)-PPA标准水溶液，通过HPLC检测，绘制(R)-PPA峰面积为X轴，(R)-PPA浓度为Y轴的X-Y标准曲线，如图11。
4、(R)-PPA合成
(1)L-丙氨酸重氮化、氯化合成(S)-2-氯丙酸
在1000mL的三口烧瓶中加入53.46g(0.6mol)L-丙氨酸，187.5mL盐酸(8.0mol/L)，44.76g(0.7mol)氯化钾，500rpm搅拌降温至0℃后，逐滴缓慢滴加8mol/L亚硝酸钠水溶液90.0mL，滴加时间约为3h，滴加过程中溶液变黄，有气体冒出；滴加结束后，为了使反应充分，继续在0℃条件下搅拌2h；然后自然升温至室温(25-30℃，下同)，该过程中不断搅拌，时间至少6h；分批加入63.6g(0.6mol)碳酸钠固体，搅拌1h，反应结束后用异丙醚萃取，合并有机相130ml，加入60mL 300g/L氢氧化钠水溶液，搅拌反应1h，静置分层，分出水相，获得(S)-2-氯丙酸钠(取样加入盐酸酸化，配成乙酸乙酯溶液，经气相检测，结合(S)-2-氯丙酸气相色谱检测标准曲线，其总量为46.98g)，用于下一步反应。
(2)(S)-2-氯丙酸醚化合成(R)-PPA
在1000mL的三口烧瓶中加入28.23g苯酚(0.3mol)，50mL 300g/L氢氧化钠水溶液，室温无氧条件下500rpm搅拌反应1h，用恒压分液漏斗缓慢滴加入0.36mol步骤(1)制备的(S)-2-氯丙酸钠，加入0.075mol碘化钾，125℃回流反应1.5h，回流过程中，反应体系pH值为12-13，反应结束后反应液用盐酸酸化至pH＝4.0，有黄色油状物析出，趁热分出水相，水相用盐酸酸化至pH≤2.0，析出大量白色粉末状固体，趁热抽滤，烘干，得(R)-PPA 23.52g，摩尔产率42.61％。
(3)合成产物的表征
1)合成产物和(R)-PPA标准品的1H NMR分析
从1H NMR谱图(图12)可以看出，化合物中有6种质子，其质子比为3:1:2:1:2:1，总的质子数为10个。化学位移δ＝1-5ppm之间有明显CH3－CH－的峰形，化学位移δ＝1.5ppm为CH3－CH－中甲基峰，3个质子一个甲基，被邻接叔基***为两重峰；化学位移δ＝4.8ppm为CH3－CH－中叔基峰，1个质子一个叔基，可能连接氧原子，所以在较低场共振，同时被邻接甲基***为四重峰。化学位移化学位移δ＝6-9ppm之间有明显苯环峰形，有3种质子，且质子数为5个，说明苯环上有一个取代基，化学位移δ＝6.8ppm处有两重峰，说明与其相连的碳上仅有1个质子，且该处的质子数为2个，即化学位移δ＝6.8ppm处的质子为苯环上的邻位质子；化学位移δ＝6.9ppm处有三重峰，说明与其相连的碳上有两个相同的质子，且该处的质子数为1个，即化学位移δ＝6.9ppm处的质子为苯环上的对位质子；化学位移δ＝7.2ppm处有四重峰，说明与其相连的碳上有两个不相同的质子，且该处的质子数为2个，即化学位移δ＝7.2ppm处的质子为苯环上的间位质子。化学位移δ＝13ppm处有明显-COOH的峰形，且为一重峰，说明羧基碳上没有质子。经分析，该化合物上有甲基质子、叔基质子、羧基质子和苯环质子，与标准样1H NMR谱图对比，该化合物即为2-苯氧基丙酸。
2)合成产物和(R)-PPA标准品的13C NMR分析
从13C NMR谱图(图13)可以看出，共有8组峰，其中在化学位移δ＝39-41ppm处的7重峰为溶剂氘代二甲基亚砜中碳的特征峰；其它的7组峰说明化合物中存在7种不同环境的含碳基团。化学位移δ＝173.149ppm处的峰为羧基碳的特征峰；化学位移δ＝157.477ppm处的峰为苯环上被取代碳的特征峰，化学位移δ＝129.515、120.946、114.749ppm处的峰都为苯环上未被取代碳的特征峰，且苯环的总的13C的谱线数为4，小于苯环分子式中的C数，说明苯环上存在两组环境相同的含碳基团，即苯环为单取代；化学位移δ＝71.416ppm处的峰为C-O中碳的特征峰；化学位移δ＝18.340ppm处的峰为甲基碳的特征峰。经分析，该化合物上总共有9个碳原子，有甲基碳、叔基碳、羧基碳和苯环碳，结合该化合物的1H NMR谱图，并与标准样13C NMR谱图对比，该化合物即为2-苯氧基丙酸。
3)合成产物和(R)-PPA标准品的傅里叶红外光谱分析
从FTIR谱图(图14)可以看出，在3064.1cm-1和1600-1450cm-1(1674.7cm-1、1589cm-1、1487.3cm-1和1453cm-1)处产生的吸收峰为芳环的特征吸收峰，其中3064.1cm-1为C-H伸缩振动的特征吸收峰，1600-1450cm-1为C＝C骨架振动的特征吸收峰，说明所得化合物中存在苯环结构；在1227cm-1和1043.7cm-1处产生的吸收峰为芳香醚中两个C-O伸缩振动的特征吸收峰，其中1227cm-1为Ar-O伸缩吸收峰，1043.7cm-1为R-O伸缩吸收峰，这可以说明反应生成了芳香醚结构；1713cm-1、1291.4cm-1和915cm-1处产生的吸收峰为羧基的特征吸收峰，其中1713cm-1为C＝O伸缩吸收峰，1291.4cm-1为C-O伸缩吸收峰，915cm-1为O-H键的弯曲振动吸收峰，说明化合物中存在羧基官能团；2939.6cm-1处产生的吸收峰为饱和C-H伸缩振动特征吸收峰，说明化合物中存在甲基；691cm-1处出峰，表现为单取代，说明苯环上只有一个H被取代。结合该化合物的1H NMR谱图和13C NMR谱图，并与标样的FTIR谱图进行对比分析，可以初步确定合成了2-苯氧基丙酸，结合旋光仪测定的旋光值(C＝1，CH3OH；标样值)可以确定为R构型，即所得合成物为(R)-PPA。
4)合成产物和(R)-2-苯氧基丙酸标准品的高效液相色谱分析
产物经盐酸酸化析出抽滤后，经65℃烘箱烘干后(烘至恒重)，取适量样品用超纯水配制成浓度小于1.0g/L的溶液，经0.22μm微孔滤膜过滤后进行液相检测。同样条件下以(R)-2-苯氧基丙酸标准品为对照。
经检测(如图15)，通过(R)-2-苯氧基丙酸标准曲线计算出结果，确定初步提取后产物的纯度为95.24％。
实施例2(S)-2-氯丙酸合成条件优化
1、L-丙氨酸与盐酸的摩尔比优化
实验操作同实施例1，将实施例1步骤(1)L-丙氨酸与盐酸的摩尔比改为1:2、1:2.5和1:3，亚硝酸钠滴加完毕后，分别反应2.5h，每隔0.5h取样，经气相检测L-丙氨酸的转化率，考察L-丙氨酸与盐酸的摩尔比对(S)-2-氯丙酸合成的影响，结果如图3，从而选出最佳盐酸用量。
由图3可知，增加盐酸的量，有利于(S)-2-氯丙酸的合成，当L-丙氨酸:盐酸为1:2.5(mol/mol)时，(S)-2-氯丙酸的摩尔转化率最高，为60.50％，当进一步提高盐酸的量，L-丙氨酸:盐酸为1:3.0(mol/mol)时，不利于(S)-2-氯丙酸的合成，产物摩尔转化率降低。可能是因为过多的盐酸使L-丙氨酸生成铵盐，铵盐水解生成游离胺，且亚硝酸在酸性环境中易发生电离，不利于重氮化反应的进行。所以本实验的最佳物料比为L-丙氨酸:盐酸为1:2.5(mol/mol)。
2、L-丙氨酸与亚硝酸的摩尔比优化
实验操作同实施例1，将实施例1步骤(1)L-丙氨酸与亚硝酸的摩尔比改为1:1.0、1:1.2和1:1.5，亚硝酸钠滴加完毕后，分别反应2.5h，每隔0.5h取样，经气相检测L-丙氨酸的转化率，考察L-丙氨酸与亚硝酸钠的摩尔比对(S)-2-氯丙酸合成的影响，结果如图4，从而选出最佳亚硝酸钠用量。
由图4可知，增加亚硝酸的量，有利于(S)-2-氯丙酸的合成，当L-丙氨酸:亚硝酸钠为1:1.2(mol/mol)时，(S)-2-氯丙酸的摩尔转化率最高，为65.10％，当进一步提高亚硝酸的量，L-丙氨酸:亚硝酸为1:1.5(mol/mol)时，不利于(S)-2-氯丙酸的合成，产物摩尔转化率降低。可能是因为过量的亚硝酸钠会使偶合组分亚硝化、氧化或发生其他反应，不利于重氮化反应的进行。所以本实验的最佳物料比为L-丙氨酸:亚硝酸为1:1.2(mol/mol)。
3、L-丙氨酸与氯化钾的摩尔比优化
实验操作同实施例1，将实施例1步骤(1)L-丙氨酸与氯化钾的摩尔比改为1:0.5、1:0.7和1:0.9，亚硝酸钠滴加完毕后，分别反应2.5h，每隔0.5h取样，经气相检测L-丙氨酸的转化率，考察L-丙氨酸与氯化钾的摩尔比对(S)-2-氯丙酸合成的影响，结果如图5，从而选出最佳亚硝酸钠用量。
由图5可知，增加氯化钾的量，有利于(S)-2-氯丙酸的合成，当L-丙氨酸:氯化钾为1:0.7(mol/mol)时，(S)-2-氯丙酸的摩尔转化率最高，为65.10％，当进一步提高亚硝酸的量，L-丙氨酸:氯化钾为1:0.9(mol/mol)时，不利于(S)-2-氯丙酸的合成，产物摩尔转化率降低。可能是因为反应体系中氯化钾浓度过高会降低其他试剂的溶解度，不利于重氮化反应的进行。所以本实验的最佳物料比为L-丙氨酸:氯化钾为1:0.7(mol/mol)。
实施例3(R)-PPA合成条件优化
1、醚化反应温度的优化
实验操作同实施例1，将实施例1步骤(2)的醚化反应温度改为25、45、65、85和125℃，分别反应3h，间隔0.5h取样，经HPLC检测底物转化率，考察醚化反应温度对(R)-2-苯氧基丙酸合成的影响，结果如图6，从而选出最佳反应温度。
由图6可知，温度升高有利于(R)-2-苯氧基丙酸的合成，当达到125℃回流时，不同反应时间的(R)-2-苯氧基丙酸摩尔转化率均高于其它温度。这可能是因为回流一方面可以提高活化分子数，另一方面有助于反应体系中各反应物的充分混匀，可以使反应进行的更充分。在125℃加热回流1.5h时，(R)-2-苯氧基丙酸摩尔转化率达到92.45％(以苯酚计)。回流2.5h后，随着回流时间的增加，(R)-2-苯氧基丙酸摩尔转化率逐渐降低。实验选择最佳温度为125℃，回流时间为1.5h。
2、醚化反应催化剂的优化
实验操作同实施例1，将实施例1步骤(2)催化剂碘化钾改为0.075mol乙二醇，同时以不添加催化剂为对照，考察催化剂对醚化反应的影响，结果如图7，从而选出最佳的催化剂。
由图7可以看出，乙二醇和碘化钾两种催化剂对醚化反应有明显的促进作用，(R)-PPA摩尔转化率均有提高。在125℃回流条件下，催化剂为乙二醇时，(R)-PPA摩尔转化率由对照的70.21％提高到83.40％(以苯酚计)；以碘化钾为催化剂时，(R)-PPA摩尔转化率由对照的70.21％提高到92.45％(以苯酚计)。所以选择碘化钾作为醚化反应的催化剂。
3、苯酚与碘化钾摩尔比的优化
实验操作同实施例1，将实施例1步骤(2)苯酚与碘化钾的摩尔比改为1:0.1、1:0.25和1:0.5，维持初始反应体系pH值为12-13，分别反应1.5h，考察不同的苯酚与碘化钾的摩尔比对(R)-2-苯氧基丙酸合成的影响，结果如图8。
由图8可知，增加碘化钾的量，有利于(R)-2-苯氧基丙酸的合成，当苯酚:碘化钾为1:0.25(mol/mol)时，(R)-2-苯氧基丙酸的摩尔转化率最高，为92.45％，当进一步提高碘化钾的量，苯酚:碘化钾为1:0.5(mol/mol)时，产物摩尔转化率没有明显提高。说明当苯酚:碘化钾为1:0.25(mol/mol)时，碘化钾的量已经足够。所以本实验的最佳物料比为苯酚:碘化钾＝1:0.25(mol/mol)。
4、苯酚与(S)-2-氯丙酸摩尔比的优化
实验操作同实施例1，将实施例1步骤(2)苯酚与(S)-2-氯丙酸的摩尔比改为1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2和1:1.3，维持初始反应体系pH值为12-13，分别反应1.5h，考察不同的苯酚与(S)-2-氯丙酸的摩尔比对(R)-2-苯氧基丙酸合成的影响，结果如图9。
由图8可知，增加(S)-2-氯丙酸的量，有利于(R)-2-苯氧基丙酸的合成，当苯酚:(S)-2-氯丙酸为1:1.2(mol/mol)时，(R)-2-苯氧基丙酸的摩尔转化率最高，为92.45％，当进一步提高(S)-2-氯丙酸的量，苯酚:(S)-2-氯丙酸为1:1.3(mol/mol)时，不利于(R)-2-苯氧基丙酸的合成，产物摩尔转化率降低。可能是因为过多的(S)-2-氯丙酸在碱性环境中易发生水解反应，生成乳酸，降低反应体系的pH值，不利于苯酚进行亲核取代反应。所以本实验的最佳物料比为苯酚:(S)-2-氯丙酸＝1:1.2(mol/mol)。
实施例4丙酸为原料合成(S)-2-氯丙酸
先将148g丙酸(2mol)和3.7g红磷(0.12mol，助催化剂)在1000ml反应釜中加热到120-122℃，然后通人42.24gSO2和184.34gCl2，待反应进行完全后，减压精馏混合液，收集84℃/1.6kPa的馏分为2-氯丙酸，总量为183.83g。反应条件为：丙酸:SO2:Cl2(摩尔)＝1:0.33:1.3，反应温度120-122℃，气体导入速度：SO2为0.16g/min，Cl2为0.7g/min。由于氯代过程中生成(S)-2-氯丙酸和(R)-2-氯丙酸两种异构体，且难以拆分出纯的(S)-2-氯丙酸，所得产物2-氯丙酸不适合作为合成(R)-PPA的原料。
实施例5乳酸为原料合成(R)-PPA
在1000mL的三口烧瓶中加入28.23g苯酚(0.3mol)，50.0mL 300g/L氢氧化钠水溶液，室温无氧条件下500rpm搅拌反应1h，用恒压分液漏斗缓慢滴加入0.36mol乳酸，加入0.075mol碘化钾，125℃回流反应3h，每隔0.5取样。经液相检测，无(R)-PPA生产。

Claims (10)

1.一种(R)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：
(1)以L-丙氨酸为原料，以亚硝酸钠为重氮化试剂，在盐酸、氯化钾和碳酸钠的作用下进行重氮化和氯化反应，反应结束后，反应液分离纯化，获得(S)-2-氯丙酸钠；
(2)(S)-2-氯丙酸钠在苯酚、氢氧化钠和催化剂作用下，在45-125℃、pH值为12-13条件下进行醚化反应，反应完全后，反应液后处理，获得(R)-2-苯氧基丙酸；所述催化剂为无水乙醇或碘化钾。
2.如权利要求1所述(R)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法，其特征在于步骤(1)所述重氮化和氯化反应方法为：将L-丙氨酸、盐酸、氯化钾混合，搅拌降温至0℃后，逐滴滴加亚硝酸钠，滴加结束后，继续搅拌使反应充分，然后升至室温，加入碳酸钠，室温搅拌反应结束后，反应液分离纯化，获得(S)-2-氯丙酸钠。
3.如权利要求2所述(R)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法，其特征在于步骤(1)所述盐酸以8.0mol/L水溶液的形式加入，所述盐酸与L-丙氨酸物质的量之比为2-3:1，所述氯化钾与L-丙氨酸物质的量之比为0.5～0.9:1；所述亚硝酸钠以8mol/L亚硝酸钠水溶液形式加入，所述亚硝酸钠与L-丙氨酸物质的量之比为1.0-1.5:1；所述碳酸钠与L-丙氨酸物质的量之比为0.5～1.0:1。
4.如权利要求2所述(R)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法，其特征在于步骤(1)反应液分离纯化方法为：反应结束后，反应液用异丙醚萃取，合并有机相，加入氢氧化钠水溶液，使生成的(S)-2-氯丙酸变成(S)-2-氯丙酸钠，静置分层去掉有机相，保留水相，获得(S)-2-氯丙酸钠。
5.如权利要求1所述(R)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法，其特征在于步骤(2)醚化反应方法为：将苯酚、氢氧化钠混合后在室温无氧条件下搅拌使苯酚转化为苯酚钠，缓慢滴加步骤(1)制备的(S)-2-氯丙酸钠，再加入催化剂，在45-125℃、pH值为12-13下反应完全后，反应液后处理，获得(R)-2-苯氧基丙酸。
6.如权利要求5所述(R)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法，其特征在于步骤(2)所述氢氧化钠以300g/L氢氧化钠水溶液的形式加入，所述氢氧化钠与苯酚物质的量之比为1.2-2.0:1，所述(S)-2-氯丙酸钠与苯酚物质的量之比0.9～1.3:1，所述催化剂与苯酚物质的量之比为0.1～0.5:1。
7.如权利要求6所述(R)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法，其特征在于步骤(2)所述(S)-2-氯丙酸与苯酚物质的量之比为1.2:1。
8.如权利要求6所述(R)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法，其特征在于步骤(2)所述催化剂与苯酚物质的量之比为0.25:1。
9.如权利要求5所述(R)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法，其特征在于步骤(2)反应液后处理的方法为：反应完全后，反应液调pH＝4.0，静置分层，取水相调pH pH≤2.0，抽滤，滤饼烘干，得(R)-2-苯氧基丙酸。
10.如权利要求1所述(R)-2-苯氧基丙酸的化学合成方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：(1)L-丙氨酸重氮化、氯化合成(S)-2-氯丙酸钠：将L-丙氨酸、8mol/L盐酸水溶液、氯化钾混合，500rpm搅拌降温至0℃后，逐滴滴加8mol/L亚硝酸钠水溶液，滴加结束后，继续搅拌使反应充分，然后升温至室温；再分批加入碳酸钠，反应结束后，反应液用异丙醚萃取，合并有机相，加入300g/L氢氧化钠水溶液，使生成的氯丙酸变成氯丙酸钠，静置分层去掉有机相，保留水相，获得(S)-2-氯丙酸钠；所述盐酸水溶液中盐酸与L-丙氨酸物质的量计之比为2.5:1，所述氯化钾与L-丙氨酸物质的量之比为0.7:1；所述亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠与L-丙氨酸物质的量之比为1.2:1，所述碳酸钠与L-丙氨酸物质的量之比为0.5:1；所述氢氧化钠水溶液体积用量以L-丙氨酸物质的量计为60.0～100.0ml/mol；
(2)(S)-2-氯丙酸钠醚化合成(R)-2-苯氧基丙酸：
将苯酚、300g/L氢氧化钠水溶液混合后在室温无氧条件下500rpm搅拌使苯酚转化为苯酚钠，缓慢滴加步骤(1)制备的(S)-2-氯丙酸钠，再加入催化剂，45-125℃、pH值为12-13反应完全后，反应液调pH＝4.0，静置分层，取水相调pH≤2.0，抽滤，滤饼烘干，得(R)-2-苯氧基丙酸；所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠与苯酚物质的量之比为1.25:1，所述(S)-2-氯丙酸钠与苯酚物质的量之比为1.2:1，所述催化剂为无水乙醇或碘化钾，所述催化剂与苯酚物质的量之比为0.25:1。
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