JPH1149774A - ポドフィロトキシンの脱メチル化方法 - Google Patents
ポドフィロトキシンの脱メチル化方法Info
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- JPH1149774A JPH1149774A JP21837397A JP21837397A JPH1149774A JP H1149774 A JPH1149774 A JP H1149774A JP 21837397 A JP21837397 A JP 21837397A JP 21837397 A JP21837397 A JP 21837397A JP H1149774 A JPH1149774 A JP H1149774A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】有害なハロゲン系溶媒を使用せずポドフィロト
キシンを効率よく脱メチル化し４’−デメチル−４−エ
ピポドフィロトキシンを得る。 【解決手段】ポドフィロトキシンの１重量部に対して１
ないし９容量部の非ハロゲン系有機溶媒中、臭化水素に
より脱メチル化して下記式（２）で示される反応中間体
を得、これを加水分解することを特徴とする下記式
（３）で示される４’−デメチル−４−エピポドフィロ
トキシンの製造法。
キシンを効率よく脱メチル化し４’−デメチル−４−エ
ピポドフィロトキシンを得る。 【解決手段】ポドフィロトキシンの１重量部に対して１
ないし９容量部の非ハロゲン系有機溶媒中、臭化水素に
より脱メチル化して下記式（２）で示される反応中間体
を得、これを加水分解することを特徴とする下記式
（３）で示される４’−デメチル−４−エピポドフィロ
トキシンの製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗腫瘍剤として広く
使用されている４’ーデメチルー４ーエピポドフィロト
キシンーβーＤ−エチリデングルコシド（一般名エトポ
シド）の主要原料である４’ーデメチルー４ーエピポド
フィロトキシンの製造法に関するものである。
使用されている４’ーデメチルー４ーエピポドフィロト
キシンーβーＤ−エチリデングルコシド（一般名エトポ
シド）の主要原料である４’ーデメチルー４ーエピポド
フィロトキシンの製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】後記式（１）で示されるポドフィロトキ
シンを臭化水素により４’位のメチル基を脱離し、次い
で加水分解して後記式（３）で示される４’ーデメチル
ー４ーエピポドフィロトキシンを得る方法において、臭
化水素による処理の際に用いる溶媒としてジクロロエタ
ン等のハロゲン系溶媒が好適に使用されている。（特公
昭４３ー６４６９）
シンを臭化水素により４’位のメチル基を脱離し、次い
で加水分解して後記式（３）で示される４’ーデメチル
ー４ーエピポドフィロトキシンを得る方法において、臭
化水素による処理の際に用いる溶媒としてジクロロエタ
ン等のハロゲン系溶媒が好適に使用されている。（特公
昭４３ー６４６９）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】近年、ハロゲン系溶媒
の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系
有機溶媒への変換が望まれている。しかしながら本反応
の場合、臭化水素を高濃度に安定的に溶解し、反応をス
ムーズに進行させるためにはハロゲン系溶媒を使用する
必要があると考えられていた。
の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系
有機溶媒への変換が望まれている。しかしながら本反応
の場合、臭化水素を高濃度に安定的に溶解し、反応をス
ムーズに進行させるためにはハロゲン系溶媒を使用する
必要があると考えられていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は該反応に使用
される溶媒としてハロゲン系溶媒に替わる非ハロゲン系
有機溶媒での反応を種々検討した結果、ケトン化合物等
の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒と
の混合溶媒が特に優れており、非ハロゲン系有機溶媒中
でも反応を行うことが可能であることを見い出し本発明
の完成にいたった。
される溶媒としてハロゲン系溶媒に替わる非ハロゲン系
有機溶媒での反応を種々検討した結果、ケトン化合物等
の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒と
の混合溶媒が特に優れており、非ハロゲン系有機溶媒中
でも反応を行うことが可能であることを見い出し本発明
の完成にいたった。
【０００５】即ち、本発明は次の（１）〜（９）に関す
る。 （１）式（１）
る。 （１）式（１）
【０００６】
【化４】
【０００７】で示されるポドフィロトキシンを非ハロゲ
ン系有機溶媒中、臭化水素により脱メチル化して式
（２）
ン系有機溶媒中、臭化水素により脱メチル化して式
（２）
【０００８】
【化５】
【０００９】で示される反応中間体を得、これを加水分
解することを特徴とする式（３）
解することを特徴とする式（３）
【００１０】
【化６】
【００１１】で示される４’ーデメチルー４ーエピポド
フィロトキシンの製造法。
フィロトキシンの製造法。
【００１２】（２）非ハロゲン系有機溶媒が非ハロゲン
系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒で
ある（１）記載の製造法。
系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒で
ある（１）記載の製造法。
【００１３】（３）非ハロゲン系脂肪族溶媒がケトン化
合物である（２）記載の製造法。
合物である（２）記載の製造法。
【００１４】（４）ケトン化合物がカルボニル基の両側
に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物
である（３）記載の製造法。
に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物
である（３）記載の製造法。
【００１５】（５）非ハロゲン系芳香族溶媒が、置換基
として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ
基を１ないし３個有していてもよいベンゼンである
（２）、（３）又は（４）記載の製造法。
として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ
基を１ないし３個有していてもよいベンゼンである
（２）、（３）又は（４）記載の製造法。
【００１６】（６）非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲ
ン系芳香族溶媒との混合比（容量比）が０．５：９．５
から８：２の範囲内である（２）、（３）、（４）又は
（５）記載の製造法。
ン系芳香族溶媒との混合比（容量比）が０．５：９．５
から８：２の範囲内である（２）、（３）、（４）又は
（５）記載の製造法。
【００１７】（７）非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲ
ン系芳香族溶媒との混合溶媒の使用量が式（１）で示さ
れる化合物１重量部に対して１ないし９容量部の範囲内
である（２）、（３）、（４）、（５）又は（６）記載
の製造法。
ン系芳香族溶媒との混合溶媒の使用量が式（１）で示さ
れる化合物１重量部に対して１ないし９容量部の範囲内
である（２）、（３）、（４）、（５）又は（６）記載
の製造法。
【００１８】（８）臭化水素の使用量が溶媒１容量部に
対して０．１〜１．０重量部の範囲内である（１）、
（２）、（３）、（４）、（５）、（６）又は（７）記
載の製造法。
対して０．１〜１．０重量部の範囲内である（１）、
（２）、（３）、（４）、（５）、（６）又は（７）記
載の製造法。
【００１９】（９）式（２）で示される反応中間体をア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または
炭酸塩の水溶液により加水分解する（１）記載の製造
法。
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または
炭酸塩の水溶液により加水分解する（１）記載の製造
法。
【００２０】（１０）式（１）の化合物を非ハロゲン系
有機溶媒中、臭化水素により脱メチル化して式（２）で
示される反応中間体を得る行程を含むことを特徴とする
式（３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィ
ロトキシンの製造法。
有機溶媒中、臭化水素により脱メチル化して式（２）で
示される反応中間体を得る行程を含むことを特徴とする
式（３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィ
ロトキシンの製造法。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明の反応は系内の水分により
大きく阻害される。式（１）で示される化合物は通常数
パーセントの水分を含有しているので予め十分脱水して
使用するのが好ましい。例えば１００℃ないし１０５℃
で十分脱水した該化合物を用いるとよい。非ハロゲン系
有機溶媒としては、臭化水素の溶解性に優れているもの
であれば特に制限されないが、非ハロゲン系脂肪族溶媒
と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒が好ましい。
大きく阻害される。式（１）で示される化合物は通常数
パーセントの水分を含有しているので予め十分脱水して
使用するのが好ましい。例えば１００℃ないし１０５℃
で十分脱水した該化合物を用いるとよい。非ハロゲン系
有機溶媒としては、臭化水素の溶解性に優れているもの
であれば特に制限されないが、非ハロゲン系脂肪族溶媒
と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒が好ましい。
【００２２】非ハロゲン系脂肪族溶媒としてはケトン化
合物が好ましく、特にカルボニル基の両側の脂肪族炭化
水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基であるものが
好ましく、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルプロピルケトン（２ーペンタノン）、メチルイソプロ
ピルケトン、３ーペンタノン、メチルイソブチルケト
ン、メチルブチルケトン（２ーヘキサノン）または３ー
ヘキサノン等が挙げられる。また非ハロゲン系芳香族溶
媒としては非置換ベンゼンまたは置換基として炭素数１
ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１〜３個有
するベンゼンが挙げられ、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチル
ベンゼン類、トリメチルベンゼン類、ニトロベンゼン、
およびニトロトルエン類が挙げられる。上記の反応溶媒
中、特に好ましくは非ハロゲン系脂肪族溶媒はメチルエ
チルケトン、２ーペンタノン、メチルイソプロピルケト
ン、３ーペンタノン、メチルイソブチルケトン、２ーヘ
キサノンおよび３ーヘキサノンからなる群から選ばれる
溶媒であり、非ハロゲン系芳香族溶媒はトルエン、キシ
レン、エチルベンゼンおよびニトロベンゼンからなる群
から選ばれる溶媒である。
合物が好ましく、特にカルボニル基の両側の脂肪族炭化
水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基であるものが
好ましく、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルプロピルケトン（２ーペンタノン）、メチルイソプロ
ピルケトン、３ーペンタノン、メチルイソブチルケト
ン、メチルブチルケトン（２ーヘキサノン）または３ー
ヘキサノン等が挙げられる。また非ハロゲン系芳香族溶
媒としては非置換ベンゼンまたは置換基として炭素数１
ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１〜３個有
するベンゼンが挙げられ、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチル
ベンゼン類、トリメチルベンゼン類、ニトロベンゼン、
およびニトロトルエン類が挙げられる。上記の反応溶媒
中、特に好ましくは非ハロゲン系脂肪族溶媒はメチルエ
チルケトン、２ーペンタノン、メチルイソプロピルケト
ン、３ーペンタノン、メチルイソブチルケトン、２ーヘ
キサノンおよび３ーヘキサノンからなる群から選ばれる
溶媒であり、非ハロゲン系芳香族溶媒はトルエン、キシ
レン、エチルベンゼンおよびニトロベンゼンからなる群
から選ばれる溶媒である。
【００２３】ここでケトン化合物は臭化水素を極めて大
量に溶解する溶媒である。ケトン化合物のカルボニル基
と臭化水素は付加体を形成しこのものが臭化水素に対す
る良好な溶媒となっていると考えられる。しかし、ケト
ン化合物を大量に使用するとこの付加体形成により臭化
水素が大量に費やされるために反応をスムーズに進行さ
せるためには極めて大量の臭化水素が必要となる。従っ
て、ケトン化合物はできるだけ少なく使用することが望
ましい。一方、反応溶媒は反応操作を円滑に進めるため
には一定の容量および反応物に対する溶解性が必要であ
る。臭化水素のケトン化合物に対する溶解性を活用しこ
れらの条件を満足する希釈溶媒として非ハロゲン系芳香
族化合物が優れている。
量に溶解する溶媒である。ケトン化合物のカルボニル基
と臭化水素は付加体を形成しこのものが臭化水素に対す
る良好な溶媒となっていると考えられる。しかし、ケト
ン化合物を大量に使用するとこの付加体形成により臭化
水素が大量に費やされるために反応をスムーズに進行さ
せるためには極めて大量の臭化水素が必要となる。従っ
て、ケトン化合物はできるだけ少なく使用することが望
ましい。一方、反応溶媒は反応操作を円滑に進めるため
には一定の容量および反応物に対する溶解性が必要であ
る。臭化水素のケトン化合物に対する溶解性を活用しこ
れらの条件を満足する希釈溶媒として非ハロゲン系芳香
族化合物が優れている。
【００２４】非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳
香族溶媒との混合比（容量比）は反応性および反応物の
溶解性から０．５：９．５から８：２の範囲内が好まし
く、特に好ましくは、１：９から６：４である。溶媒の
使用量は、臭化水素の濃度が高いほど反応速度が速くな
るので、少ないほど臭化水素の使用量が相対的に少なく
なり好ましいが、操作性を考慮して式（１）で示される
化合物１重量部に対して１ないし９容量部が好ましく、
特に１．５ないし７容量部が好ましい。ケトン化合物等
の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒と
の混合溶媒に式（１）の化合物を懸濁させる。そこに臭
化水素ガスを導入すると内容物は溶解し反応が進行す
る。反応の進行につれて式（２）の化合物が結晶として
析出するため副反応が防止できる。
香族溶媒との混合比（容量比）は反応性および反応物の
溶解性から０．５：９．５から８：２の範囲内が好まし
く、特に好ましくは、１：９から６：４である。溶媒の
使用量は、臭化水素の濃度が高いほど反応速度が速くな
るので、少ないほど臭化水素の使用量が相対的に少なく
なり好ましいが、操作性を考慮して式（１）で示される
化合物１重量部に対して１ないし９容量部が好ましく、
特に１．５ないし７容量部が好ましい。ケトン化合物等
の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒と
の混合溶媒に式（１）の化合物を懸濁させる。そこに臭
化水素ガスを導入すると内容物は溶解し反応が進行す
る。反応の進行につれて式（２）の化合物が結晶として
析出するため副反応が防止できる。
【００２５】臭化水素の使用量は溶媒の種類、使用量、
混合比（容量比）および反応温度によって異なるが、溶
媒１容量部に対して通常０．１ないし１．０重量部が好
ましく、特に０．２ないし０．６重量部が好ましい。反
応温度は通常ー１５℃ないし４０℃、好ましくはー１０
℃ないし３０℃、より好ましくはー５℃ないし２０℃で
ある。式（１）で示される化合物を脱メチル化して得ら
れた式（２）で示される反応中間体を加水分解すること
により式（３）で示される目的物を得る。加水分解は通
常の方法によりおこなわれる。例えば式（１）で示され
る化合物を脱メチル化して得られた反応液にアセトン等
の水溶性の溶媒を添加し、炭酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、炭酸バリウム等の炭酸塩あるいは炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩の水溶液を加
え、加熱することにより容易に加水分解される。
混合比（容量比）および反応温度によって異なるが、溶
媒１容量部に対して通常０．１ないし１．０重量部が好
ましく、特に０．２ないし０．６重量部が好ましい。反
応温度は通常ー１５℃ないし４０℃、好ましくはー１０
℃ないし３０℃、より好ましくはー５℃ないし２０℃で
ある。式（１）で示される化合物を脱メチル化して得ら
れた式（２）で示される反応中間体を加水分解すること
により式（３）で示される目的物を得る。加水分解は通
常の方法によりおこなわれる。例えば式（１）で示され
る化合物を脱メチル化して得られた反応液にアセトン等
の水溶性の溶媒を添加し、炭酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、炭酸バリウム等の炭酸塩あるいは炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩の水溶液を加
え、加熱することにより容易に加水分解される。
【００２６】
【実施例】次に本発明を実施例により更に具体的に説明
する。 実施例１ ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕１．００ｇを
トルエン５ｍｌおよびメチルエチルケトン１ｍｌの混合
溶媒に懸濁し、反応器を氷浴中に浸した。反応器にガス
導入管を通して臭化水素２．１２ｇを導入した。吹き込
み終了後氷浴中８時間反応した。反応液を高速液体クロ
マトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチ
ル体が６０．４％の収率（液クロ面比純度）で生成して
いた。尚、これを用い実施例４と同様に行うことによ
り、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式
（３）の化合物〕の目的物を得ることができる。
する。 実施例１ ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕１．００ｇを
トルエン５ｍｌおよびメチルエチルケトン１ｍｌの混合
溶媒に懸濁し、反応器を氷浴中に浸した。反応器にガス
導入管を通して臭化水素２．１２ｇを導入した。吹き込
み終了後氷浴中８時間反応した。反応液を高速液体クロ
マトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチ
ル体が６０．４％の収率（液クロ面比純度）で生成して
いた。尚、これを用い実施例４と同様に行うことによ
り、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式
（３）の化合物〕の目的物を得ることができる。
【００２７】実施例２ ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕１．００ｇを
トルエン３．０ｍｌおよびメチルイソブチルケトン２．
０ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を氷浴中に浸した。
反応器にガス導入管を通して臭化水素２．２１ｇを導入
した。吹き込み終了後氷浴中９時間反応した。反応液を
高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式
（２）の脱メチル体が７３．０％の収率（液クロ面比純
度）で生成していた。尚、これを用い実施例４と同様に
行うことにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロ
トキシン〔式（３）の化合物〕の目的物を得ることがで
きる。
トルエン３．０ｍｌおよびメチルイソブチルケトン２．
０ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を氷浴中に浸した。
反応器にガス導入管を通して臭化水素２．２１ｇを導入
した。吹き込み終了後氷浴中９時間反応した。反応液を
高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式
（２）の脱メチル体が７３．０％の収率（液クロ面比純
度）で生成していた。尚、これを用い実施例４と同様に
行うことにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロ
トキシン〔式（３）の化合物〕の目的物を得ることがで
きる。
【００２８】実施例３ ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕２．００ｇを
トルエン４．２ｍｌおよびメチルイソブチルケトン１．
８ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を１５℃とした。反
応器にガス導入管を通して臭化水素１．６９ｇを導入し
た。吹き込み終了後反応液を１５℃に保ち、８時間反応
した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析
した結果、式（２）の脱メチル体が６５．３％の収率
（液クロ面比純度）で生成していた。尚、これを用い実
施例４と同様に行うことにより、４’ーデメチルー４ー
エピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の目的物
を得ることができる。
トルエン４．２ｍｌおよびメチルイソブチルケトン１．
８ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を１５℃とした。反
応器にガス導入管を通して臭化水素１．６９ｇを導入し
た。吹き込み終了後反応液を１５℃に保ち、８時間反応
した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析
した結果、式（２）の脱メチル体が６５．３％の収率
（液クロ面比純度）で生成していた。尚、これを用い実
施例４と同様に行うことにより、４’ーデメチルー４ー
エピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の目的物
を得ることができる。
【００２９】実施例４ ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕２．００ｇを
トルエン４．２ｍｌおよびメチルイソブチルケトン１．
８ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を氷浴中に浸した。
反応器にガス導入管を通して臭化水素２．７０ｇを導入
した。吹き込み終了後８時間反応した。反応液を高速液
体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の
脱メチル体が７０．８％の収率で生成していた。反応器
を冷蔵庫に入れ、翌日、反応液を高速液体クロマトグラ
フィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が７
６．８％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。反
応液にアセトン５ｍｌ添加し、１０％炭酸ソーダ水溶液
を２０ｍｌ滴下し、４０℃、３時間加水分解し、反応物
を濾過することにより、４’ーデメチルー４ーエピポド
フィロトキシン〔式（３）の化合物〕の粗結晶１．０２
ｇが得られた。純度８８．５％、目的物の含量０．８３
ｇ（収率４４．５％）であった。
トルエン４．２ｍｌおよびメチルイソブチルケトン１．
８ｍｌの混合溶媒に懸濁し、反応器を氷浴中に浸した。
反応器にガス導入管を通して臭化水素２．７０ｇを導入
した。吹き込み終了後８時間反応した。反応液を高速液
体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の
脱メチル体が７０．８％の収率で生成していた。反応器
を冷蔵庫に入れ、翌日、反応液を高速液体クロマトグラ
フィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が７
６．８％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。反
応液にアセトン５ｍｌ添加し、１０％炭酸ソーダ水溶液
を２０ｍｌ滴下し、４０℃、３時間加水分解し、反応物
を濾過することにより、４’ーデメチルー４ーエピポド
フィロトキシン〔式（３）の化合物〕の粗結晶１．０２
ｇが得られた。純度８８．５％、目的物の含量０．８３
ｇ（収率４４．５％）であった。
【００３０】
【発明の効果】本発明によって、有害なハロゲン系溶媒
を使用せずエトポシドの原料である４’ーデメチルー４
ーエピポドフィロトキシンを公知の方法に比べて副反応
生成物含量が少ない高純度でかつ高収率で得ることがで
きる。
を使用せずエトポシドの原料である４’ーデメチルー４
ーエピポドフィロトキシンを公知の方法に比べて副反応
生成物含量が少ない高純度でかつ高収率で得ることがで
きる。
Claims (10)
- 【請求項１】式（１） 【化１】 で示されるポドフィロトキシンを非ハロゲン系有機溶媒
中、臭化水素により脱メチル化して式（２） 【化２】 で示される反応中間体を得、これを加水分解することを
特徴とする式（３） 【化３】 で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシ
ンの製造法。 - 【請求項２】非ハロゲン系有機溶媒が非ハロゲン系脂肪
族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒である請
求項１記載の製造法。 - 【請求項３】非ハロゲン系脂肪族溶媒がケトン化合物で
ある請求項２記載の製造法。 - 【請求項４】ケトン化合物が、カルボニル基の両側に炭
素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物であ
る請求項３記載の製造法。 - 【請求項５】非ハロゲン系芳香族溶媒が、置換基として
炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１
ないし３個有していてもよいベンゼンである請求項２、
３又は４記載の製造法。 - 【請求項６】非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳
香族溶媒との混合比（容量比）が０．５：９．５から
８：２の範囲内である請求項２、３、４又は５記載の製
造法。 - 【請求項７】非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳
香族溶媒との混合溶媒の使用量が式（１）で示される化
合物１重量部に対して１ないし９容量部の範囲内である
請求項２、３、４、５又は６記載の製造法。 - 【請求項８】臭化水素の使用量が溶媒１容量部に対して
０．１〜１．０重量部の範囲内である請求項１、２、
３、４、５、６又は７記載の製造法。 - 【請求項９】式（２）で示される反応中間体をアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩
の水溶液により加水分解する請求項１記載の製造法。 - 【請求項１０】式（１）の化合物を非ハロゲン系有機溶
媒中、臭化水素により脱メチル化して式（２）で示され
る反応中間体を得る行程を含むことを特徴とする式
（３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロ
トキシンの製造法。
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1997
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